Комбинированная композиция, содержащая в качестве активного ингредиента l-карнитин или пропионил-l-карнитин, для предотвращения или лечения хронической венозной недостаточности

КОМБИНИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА L-КАРНИТИН ИЛИ ПРОПИОНИЛ-L-КАРНИТИН,ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ВЕНОЗНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Описана комбинированная композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов L-карнитин или пропионил-Lкарнитин, троксерутин, диосмин и гесперидин, подходящая для предотвращения и/или лечения хронических заболеваний вен.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: СИГМА-ТАУ ИНДУСТРИЕ ФАРМАСЬЮТИКЕ РИУНИТЕ С.П.А. Область техники Настоящее изобретение относится к комбинированной композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов L-карнитин или его производное, или их соль, троксерутин, диосмин и гесперидин,подходящей для предотвращения и/или лечения хронической венозной недостаточности (ХВН). Уровень техники У людей артерии несут богатую кислородом кровь от сердца к остальным частям тела, а вены возвращают бедную кислородом кровь обратно к сердцу. Когда вены ног человека не могут перекачивать достаточно крови к сердцу, возникает хроническая венозная недостаточность (ХВН). ХВН также иногда называют хроническим заболеванием вен или ХЗВ. У людей есть три вида вен: поверхностные вены, которые расположены близко к коже, глубокие вены, которые расположены в различных группах мышц, и перфорантные вены, которые соединяют поверхностные вены с глубокими венами. Глубокие вены ведут к полой вене, крупнейшей вене человеческого тела, которая идет прямо к сердцу. Когда люди находятся в вертикальном положении, кровь в венах ног должна течь против силы тяжести чтобы вернуться к сердцу. Для осуществления указанного движения мышцы ног сжимают глубокие вены ног и ступней, чтобы облегчить движение крови к сердцу. Односторонние заслонки в венах,называемые клапанами, обеспечивают течение крови в правильном направлении. Когда мышцы ног расслабляются, клапаны внутри вен закрываются. Указанное действие препятствует току крови в обратном направлении, вниз по ногам. Такую отправку крови обратно к сердцу в целом называют венозным насосом. Когда люди ходят и мышцы ног сжимаются, венозный насос работает хорошо. Но когда пациент сидит или стоит, особенно в течение длительного времени, может произойти скопление крови в венах ног и повышение давления венозной крови. Глубокие вены и перфорантные вены, как правило, способны выдерживать короткие периоды повышенного давления. Тем не менее, при нахождении человека в положении сидя или стоя в течение длительного времени стенки вен могут растянуться, поскольку они являются гибкими. Со временем у восприимчивых людей это может ослабить стенки вен и повредить клапаны вен, что является причиной ХВН. При ХВН могут отекать лодыжки и возможно ощущение напряжения в икроножных мышцах. Также возможно ощущение тяжести, усталости, беспокойства или слабости в ногах. Пациент может чувствовать боль во время ходьбы или вскоре после остановки. ХВН может быть связана с варикозным расширением вен. Варикозные вены представляют собой раздутые вены, которые видны через кожу. Они часто выглядят синими, выпуклыми и скрученными. Сильное варикозное расширение вен может привести к изменениям кожи, таким как сыпь, покраснение и язвы. Также ХВН может обуславливать проблемы отекания ног вследствие давления крови, скапливающейся в венах. Также, чтобы восполнить ХВН, лимфатическая система может вырабатывать жидкость,называемую лимфой. Затем ткани ног человека могут поглотить часть указанной жидкости, что может усилить тенденцию к отеканию ног. В тяжелых случаях ХВН и отек ног могут быть причиной образования язв на нижней части ног. Кровяное давление в венах ног, в течение длительного времени превышающее нормальное, обуславливает ХВН. Другие причины ХВН включают тромбоз глубоких вен (ТГВ) и флебит, каждый из которых обуславливает повышенное давление в венах путем затруднения свободного движения крови по венам. ТГВ возникает, когда сгусток крови (правильно называемый тромбом) препятствует течению крови к сердцу из глубоких или перфорантных вен. Кровь, пытаясь пройти через закупоренные вены, может повысить кровяное давление в вене, что, в свою очередь, перегружает клапаны. Венозные клапаны, которые не работают должным образом, называют несостоятельными, поскольку они растягиваются и уже не работают эффективно, а неправильная работа клапанов способствует развитию ХВН. ТГВ представляет собой потенциально серьезное заболевание, которое обуславливает отек ног и требует немедленной медицинской помощи, поскольку иногда сгустки крови в венах могут отрываться и перемещаться в легкие. Данное заболевание называют легочной эмболией. Флебит возникает, когда поверхностная или глубокая вена становится раздутой и воспаленной. Указанное воспаление обуславливает образование сгустка крови, которое также может привести к ТГВ. Факторы, которые могут увеличить риск развития ХВН, включают варикозное расширение вен в семейном анамнезе, избыточный вес, беременность, отсутствие достаточной физической нагрузки, курение и нахождение в положении стоя или сидя в течение длительных периодов времени. Несмотря на то,что ХВН может поразить любого человека, возраст и пол также могут быть факторами, которые способны усилить тенденцию к развитию ХВН: женщины старше 50 лет наиболее часто заболевают ХВН. В легких случаях ХВН врач может рекомендовать компрессионные чулки. Компрессионные чулки представляют собой эластичные чулки, которые сжимают вены и устраняют избыток крови из-за течения в обратном направлении. Таким образом, компрессионные чулки во многих случаях также могут способствовать заживлению кожных язв и предотвращать их повторное образование. Пациенту, возможно, не-1 021107 обходимо будет носить компрессионные чулки каждый день в течение оставшейся жизни. Более серьезные случаи ХВН можно лечить с помощью инъекций, называемых склеротерапией, или хирургического вмешательства. В хирургическом вмешательстве для решения данной проблемы нуждается менее 10 процентов больных ХВН. Хирургическое вмешательство включает иссечение, экстракцию вены, шунтирование, восстановление работоспособности клапана и ангиопластику или стентирование вены. Флавоноиды, троксерутин, диосмин и гесперидин, также именуемые рутинами, оксерутинами или рутозидами, широко известны своими антиоксидантными свойствами, кроме того, они также проявляют другие свойства, которые воздействуют на кровеносную систему, то есть кровь и эндотелиальные клетки капилляров (G.I.O.T. 2009, 35:23-33). Многие эпидемиологические исследования показывают, что указанные флавоноиды связаны с улучшением кровообращения и общим снижением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Механизмы, лежащие в основе указанных защитных действий, включают антитромботические, антиишемические, антиоксидантные и сосудорасширяющие свойства. В частности, указанные флавоноиды осуществляют действия, которые улучшают кровообращение путем расширения сосудов, снижения скопления тромбоцитов и предотвращения окисления липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (Journal ofAgricultural and Food Chemistiy, 2008, 56 (15), стр. 6185-6205). Указанные флавоноиды также демонстрируют сильные противовоспалительные свойства, которые,как полагают, являются результатом подавления синтеза и биологической активности различных провоспалительных медиаторов, в основном, производных арахидоновой кислоты, простагландинов Е 2, F2 и тромбоксана А 2. Указанные процессы улучшают венозный тонус и лимфатический дренаж и уменьшают повышенную проницаемость капилляров путем защиты капиллярного кровообращения от воспалительных процессов. Данный эффект также был показан в клинических исследованиях. Исследование, проведенное Belcaro и др. (Angiology, 59; 5S), показало, что указанные флавоноиды были эффективны для контроля и лечения отека и повышенной фильтрации в капиллярах при венозной гипертензии и диабетической микроангиопатии. В другом исследовании, проведенном Belcaro и др. (Angiology, 1 марта 2008 г.; 59 (1) ном. 7S-13S),также рассмотрено применение указанных флавоноидов для лечения хронического заболевания вен и признаков и симптомов хронической венозной недостаточности (ХВН), варикозного расширения вен и болезни глубоких вен. В Rev Fr Gynecol Obstet., 25 февраля 1991, 86 (ч. 2 ст 2): 209-12 сообщается, что троксерутин, принимаемый женщинами (половиной в связи с предменструальным синдромом и половиной в состоянии беременности), подходил для лечения варикозного расширения вен вульвы и венозной недостаточности нижних конечностей. В Br. J. Surg., 2000, 87; 868-872, сообщается, что диосмин обладает противовоспалительным действием, что играет важную роль в защите кровеносных сосудов, и способствует сохранению хорошей циркуляции крови, и поддерживает венозный тонус. В Farmaco, 40 (11), 709-712, сообщается, что гесперидин оказывает антиоксидантное действие, а совместно с троксерутином и диосмином способствует здоровому функционированию сосудов. В патенте США 4255449 сообщается, что L-карнитин подходит для повышения уровня холестерина ЛПВП и для лечения заболеваний, связанных с высоким уровнем холестерина. В WO 040916029 сообщается, что L-карнитин подходит для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В патенте США 5811457 сообщается, что пропионил-L-карнитин подходит для лечения облитерирующего артериосклероза. В WO 2007045639 сообщается, что пропионил-L-карнитин подходит для лечения гипертрофии левого желудочка у больных, подвергаемых диализу. В патенте США 4343816 сообщается, что пропионил-L-карнитин подходит для лечения заболеваний периферических сосудов. Кроме того, хотя имеются и другие публикации, в которых показано, что соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечение заболеваний вен, ни в одной из них нет упоминания или предположения о возможности неожиданного синергетического эффекта, проявляемого композицией согласно изобретению. Описание изобретения Согласно настоящему изобретению обнаружено, что комбинированная композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов L-карнитин или его производное (например, пропионил-L-карнитин) или соль, троксерутин, диосмин и гесперидин, обладает неожиданным синергетическим эффектом в отношении предотвращения и/или лечения заболеваний вен, выбранных из хронической венозной недостаточности (ХВН) и хронического заболевания вен (ХЗВ) или их осложнений. Например, осложнения или заболевания вен (вызванные ХВН или ХЗВ) представляют собой следующие: набухание и воспаление вен прямой кишки, ануса и вульвы; венозную гипертензию, повышен-2 021107 ную проницаемость, отек, повреждение капилляров, изменения кожи, венозные язвы на ногах, отекание лодыжек, тяжесть в ногах, варикозное расширение вен, отекание ног, язвы, венозный тромбоз; флебит,тромбофлебит, легочную эмболию, геморрой. Следовательно, одним из объектов настоящего изобретения является комбинированная композиция,содержащая в качестве активных ингредиентов L-карнитин или его соль, троксерутин, диосмин и гесперидин. Другим объектом настоящего изобретения является комбинированная композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов пропионил-L-карнитин или его соль, троксерутин, диосмин и гесперидин. Композиции, упомянутые выше, могут дополнительно содержать другие активные ингредиенты,подходящие для лечения заболеваний вен. Другим объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая:(a) L-карнитин или пропионил-L-карнитин, доза которого составляет от 10 до 3000 мг, предпочтительная доза составляет от 50 до 400 мг, наиболее предпочтительная доза составляет 136 мг;(b) троксерутин, доза которого составляет от 900 до 50 мг, предпочтительная доза составляет от 400 до 200 мг, наиболее предпочтительная доза составляет 300 мг;(c) диосмин, доза которого составляет от 900 до 50 мг, предпочтительная доза составляет от 400 до 200 мг, наиболее предпочтительная доза составляет 300 мг и(d) гесперидин, доза которого составляет от 10 до 500 мг, предпочтительная доза составляет от 50 до 200 мг, наиболее предпочтительная доза составляет 100 мг. Другим объектом настоящего изобретения является вышеупомянутая композиция для применения против хронической венозной недостаточности и ее осложнений. Другим объектом настоящего изобретения является вышеупомянутая композиция для применения против хронического заболевания вен и его осложнений. Другим объектом настоящего изобретения является применение вышеупомянутой композиции для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения хронической венозной недостаточности, хронического заболевания вен и их осложнений, при этом указанные осложнения выбраны из группы, содержащей набухание и воспаление вен прямой кишки, ануса и вульвы; венозную гипертензию,повышенную проницаемость сосудов, отек, повреждение капилляров, изменения кожи, венозные язвы на ногах, отекание лодыжек, тяжесть в ногах, варикозное расширение вен, отекание ног, язвы, венозный тромбоз; флебит, тромбофлебит, легочную эмболию, геморрой. Другим объектом настоящего изобретения является применение вышеупомянутой композиции для получения пищевой добавки для предотвращения или лечения хронической венозной недостаточности,хронического заболевания вен и их осложнений. Композиция согласно изобретению дополнительно может содержать коферменты, минеральные вещества, антиоксиданты, витамины, антикоагулирующие агенты и агенты, подходящие для лечения заболеваний вен. Под солью L-карнитина понимают любую соль последнего с кислотой, которая не вызывает токсических или побочных эффектов. Неограничивающими примерами таких солей являются хлорид, бромид, оротат, аспартат, кислый аспартат, кислый цитрат, цитрат магния, фосфат, кислый фосфат, фумарат и кислый фумарат, фумарат магния, лактат, малеат и кислый малеат, оксалат, кислый оксалат, памоат, кислый памоат, сульфат, кислый сульфат, глюкозофосфат, тартрат и кислый тартрат, глицерофосфат, мукат, тартрат магния, 2-аминоэтансульфонат, 2-аминоэтансульфонат магния, метансульфонат, тартрат холина, трихлорацетат и трифторацетат. Перечень фармацевтически приемлемых солей, одобренных FDA, приведен в публикации Int. J. ofL-карнитин, пропионил-L-карнитин, троксерутин, диосмин и гесперидин согласно настоящему изобретению могут быть введены "согласованным образом". Под введением вышеуказанных соединений"согласованным образом" в равной степени понимают либо совместное введение, то есть по существу,одновременное или последовательное добавление L-карнитина или пропионил-L-карнитина и по меньшей мере одного из троксерутина, диосмина и гесперидина, либо введение композиции, содержащей вышеуказанные активные ингредиенты в комбинации и в смеси, необязательно дополнительно содержащей один или более фармацевтически приемлемых наполнителей или разбавителей. Композиция согласно настоящему изобретению может быть введена перорально, парентерально,внутривенно, местно и/или трансдермально, в любой подходящей форме. Пероральное введение является предпочтительным. Например, форма для введения находится в жидком, полужидком или твердом виде и представляет собой саше, пилюли, ампулы, мазь, гель или липосому.L-карнитин и пропионил-L-карнитин являются известными соединениями, и способ их получения описан в патенте США 4254053. Троксерутин, диосмин и гесперидин широко доступны на рынке и имеют номера CAS 7085-55-4,-3 021107 520-27-4 и 520-26-3 соответственно. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению состоит из активных ингредиентов, которые хорошо знакомы людям, работающим в области медицины, и уже применяются. Таким образом, приобрести указанные ингредиенты очень легко, поскольку они представляют собой продукты, которые в данный момент находятся на рынке в течение длительного времени и по своему качеству подходят для введения человеку. Для любого соединения терапевтически эффективная доза первоначально может быть установлена или при исследованиях на клеточных культурах, или на животных, применяемых в качестве моделей, как правило, на мышах или крысах. Модель на животных также можно применять для определения подходящего диапазона концентрации и способа введения. Затем такая информация может быть использована для определения подходящих доз и способов введения людям. Точная эффективная доза для человека будет зависеть от степени тяжести заболевания, общего состояния здоровья субъекта, возраста, веса и пола субъекта, питания, времени и частоты введения, комбинации(й) лекарственных средств, чувствительности реакции и устойчивости/восприимчивости к лечению. Указанное количество может быть определено путем стандартных экспериментов и оценивается врачом-клиницистом. Следующие примеры, не имеющие ограничительного характера, дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение. Пример 1. Уменьшение отека прямой кишки и ануса на модели геморроя, вызванного кротоновым маслом, у крыс. Самцов крыс SD (возраст 6 недель, масса примерно 140 г) приобретали у Harlan Sprague Dawley и давали возможность акклиматизироваться в течение 1 недели. Крыс содержали в помещении, свободном от патогенов, в соответствии с "Руководством по содержанию и использованию лабораторных животных" Национального научно-исследовательского совета. Для каждого эксперимента заранее отбирали крыс, подходящих по возрасту, составлявшему 7-8 недель. Модель геморроя, вызванного кротоновым маслом, у крыс создавали согласно способу, опубликованному Nishiki (Nishiki и др. (1988) Folia Pharmacology Japan 92:215-225; Nishiki и др. (1988) Folia Pharmacol. Japan 92:227-240). Коротко говоря, ватный тампон диаметром 4 мм, пропитанный 0,16 мл индуктора (деионизированная вода:пиридин:этиловый эфир: 6%-ый раствор кротонового масла в этиловом эфире (1:4:5:10), прикладывали к анусу крыс на 12 с. Конечная концентрация кротового масла составляла 3%. Отек проявлялся постепенно в период до 7-8 ч после нанесения индуктора, и тяжесть отека сохранялась более 24 ч. 24 ч спустя крыс умерщвляли, после чего отделяли ткани прямой кишки и ануса (длиной примерно 10 мм). Массу тела крысы и отделенной части прямой кишки и ануса измеряли. Коэффициент прямой кишки и ануса (КПА) рассчитывали с применением формулы: масса прямой кишки и ануса (мг)/масса тела (г). Соединения согласно изобретению вводили перорально, суспендированными в физиологическом растворе (1 мл), один раз в день в течение пяти дней. Последнее введение соединений согласно изобретению производили в день вызывания отека с помощью кротонового масла. Соединения согласно изобретению вводили по отдельности или в комбинации в следующих дозах: 20 мг/кг пропионил-L-карнитина или L-карнитина, 30 мг/кг троксерутина, диосмина или гесперидина. Через двадцать четыре часа после вызывания геморроя с помощью кротонового масла определяли КПА крыс. Полученные результаты представлены в следующей табл. 1. Число крыс в группе равно 5; число степеней свободы равно 8. Результаты, представленные в табл. 1, показывают, что при применении композиций согласно изобретению были получены результаты, статистически значимо свидетельствующие о более высокой активности (по сравнению с применением одного компонента). Фактически результаты, представленные в табл. 1, показывают, что композиции согласно изобретению полностью подавляли отек прямой кишки и ануса, вызванный кротоновым маслом. Пример 2. Релаксирующее действие исследуемых соединений на аортальные кольца. Задачей данного исследования являлось изучение сосудорасширяющего эффекта композиций согласно изобретению с применением изолированной аорты крыс со спонтанной гипертензией. Материалы и методы Испытываемые соединения применяли в концентрации, выступавшей в качестве конечной концентрации в камере органов. Животные Самцов крыс со спонтанной гипертензией (КСГ) возрастом 10-12 недель и массой 250-300 г содержали при температуре 24+2C и относительной влажности 6020%, с 12-часовым циклом чередования света и темноты. Крысам обеспечивали свободный доступ к питанию в виде обычной пищи и воды. Все эксперименты проводили в соответствии с принципами этичного отношения к животным Европейского Союза. Крыс умерщвляли путем смещения шейных позвонков, и быстро разрезали аорту. Получение аортального кольца Нисходящую грудную аорту помещали в модифицированный раствор Кребса-Хензелайта (физиологический раствор), содержавший следующие количества (в мМ): NaCl - 118, KCl - 4,75, NaHCO3 - 25,MgSO4 - 1,2 ммоль, CaCl2 - 1,8 ммоль, KH2PO4 - 1,2 и глюкозу - 11. После удаления избыточного жира и соединительной ткани аорту разрезали на 2-3-мм кольца. Аортальные кольца закрепляли под основной нагрузкой, составлявшей 2 г, в экспериментальной камере для работы с образцами тканей объемом 20 мл, содержавшей физиологический раствор, и присоединяли к изометрическому преобразователю (Harvard UF-1); сигнал регистрировали с помощью регистрирующей аппаратуры PowerLab (AD-Instruments). В экспериментальной камере для работы с образцами тканей поддерживали температуру 37C и осуществляли барботаж с помощью газовой смеси, содержавшей 95% О 2 и 5% СО 2. Релаксирующее действие исследуемых соединений Релаксирующее действие исследуемых соединений оценивали путем добавления соединения к аортальным кольцам, предварительно сжимаемым с помощью фенилэфрина (1 мкмоль/л). После того, как аорту сжимали с применением фенилэфрина, и была достигнута ответная реакция на сжимание, в экспериментальную камеру добавляли испытываемое соединение. Все результаты выражали в процентах от максимальной реакции на сжимание, вызванное фенилэфрином. Статистический анализ Полученные результаты выражают в процентах от уровня первоначального сжимания. Статистическую значимость рассчитывали для средних значений актуального сжимания + СО (n=8 препаратов аорты в группе). Исследовали восемь препаратов из одной аорты. В качестве сравнительного критерия в статистическом анализе применяли критерий Стьюдента. Значения p0,05 считали представляющими значительные различия. Полученные результаты представлены в следующей табл. 2. Таблица 2 Результаты, представленные в табл. 2, показывают, что добавление композиций согласно изобретению к аортальным кольцам, предварительно сжимаемым с помощью фенилэфрина, вызывало эндотелийзависимую релаксацию, которая являлась статистически значимо более активной по сравнению с применением компонентов, взятых в отдельности. Ниже приведены некоторые неограничивающие примеры композиций согласно изобретению. Композиция 1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Комбинированная композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов L-карнитин, или пропионил-L-карнитин, или его соль, троксерутин, диосмин, гесперидин и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, для предотвращения или лечения заболеваний вен. 2. Комбинированная композиция по п.1, содержащаяL-карнитин или пропионил-L-карнитин, доза которого составляет от 10 до 3000 мг, предпочтительная доза составляет от 50 до 400 мг, наиболее предпочтительная доза составляет 136 мг; троксерутин, доза которого составляет от 900 до 50 мг, предпочтительная доза составляет от 400 до 200 мг, наиболее предпочтительная доза составляет 300 мг; диосмин, доза которого составляет от 900 до 50 мг, предпочтительная доза составляет от 400 до 200 мг, наиболее предпочтительная доза составляет 300 мг и гесперидин, доза которого составляет от 10 до 500 мг, предпочтительная доза составляет от 50 до 200 мг, наиболее предпочтительная доза составляет 100 мг. 3. Комбинированная композиция по п.1 в качестве пищевой добавки. 4. Комбинированная композиция по п.1 в качестве лекарственного средства. 5. Применение комбинированной композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов Lкарнитин, или пропионил-L-карнитин, или его соль, троксерутин, диосмин и гесперидин, для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболеваний вен. 6. Применение по п.5, где заболевание вен выбрано из группы, состоящей из хронической венозной недостаточности, хронического заболевания вен и их осложнения. 7. Применение по п.6, где указанное осложнение выбрано из группы, состоящей из набухания и воспаления вен прямой кишки, ануса и вульвы; венозной гипертензии, повышенной проницаемости, отека, повреждения капилляров, изменений кожи, венозных язв на ногах, отекания лодыжек, тяжести в ногах, варикозного расширения вен, отека ног, язв, венозного тромбоза; флебита, тромбофлебита, легочной эмболии или геморроя. 8. Применение по п.5, где соль L-карнитина или пропионил-L-карнитина выбрана из группы, состоящей из хлорида, бромида, оротата, аспартата, кислого аспартата, кислого цитрата, цитрата магния,-8 021107