Синергетическая растительная композиция против катаракты, включающая смесь экстрактов лекарственных растений foeniculum vulgare, murraya koenigii и triphala

СИНЕРГЕТИЧЕСКАЯ РАСТИТЕЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ПРОТИВ КАТАРАКТЫ,ВКЛЮЧАЮЩАЯ СМЕСЬ ЭКСТРАКТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ Foeniculum Изобретение относится к синергетической растительной офтальмологической композиции, которая препятствует возникновению и прогрессии катаракты. Композиция включает смесь экстрактов лекарственных растений Foeniculum vulgare в количестве от 0,1 до 2,0 мас.%, экстракт Murrayakoenigii в количестве от 0,1 до 2,0 мас.% и Triphala в количестве от 0,1 до 5 мас.%. Композиция подходит для профилактического лечения катаракты на различных стадиях. Лекарственные растения очищают, грубо измельчают, взвешивают по формуле и экстрагируют с помощью различных растворителей, предпочтительно водой, фильтруют или центрифугируют для сбора прозрачного фильтрата и приготовляют в виде стерильных офтальмологических капель, геля, мази,крема и т.д. для упомянутых терапевтических целей.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ДЕЛИ ИНСТИТЬЮТ ОФ ФАРМАСЬЮТИКАЛ САЙНС ЭНД РИСЕРЧ (ДИПСАР); ПРОУМЕД ЭКСПОРТС ПРАЙВИТ ЛИМИТЕД 017337 Область техники Настоящее изобретения относится к синергетической растительной композиции, препятствующей возникновению и прогрессии катаракты. Уровень техники Катаракта является одной из основных причин инвалидности по зрению, часто приводит к слепоте. Проблема может быть решена только хирургически, путем экстирпации пораженного катарактой хрусталика. Однако даже после хирургического вмешательства инвалидность остается у значительного числа людей. Катаракта определяется как непрозрачность хрусталика и потеря хрусталиком глаза прозрачности. В мире почти 19 миллионов человек слепы из-за катаракты. Распространение возрастной катаракты в Индии в три раза выше, чем в Соединенных Штатах. Помимо старения, известно, что риск возникновения катаракты повышают различные факторы риска, такие как дефицит питания или его недостаточность, диабет, солнечный свет, факторы окружающей среды, курение и отсутствие потребления антиоксидантов. Новые достижения в медицине, такие как хирургия и замена хрусталика, обладают высокой степенью эффективности, но не доступны или слишком дороги для большей части населения мира. По этой причине, если терапевтическое вмешательство способно задержать возникновение катаракты на 10 лет или около того, то количество случаев хирургии катаракты может быть сокращено почти наполовину. Хрусталик глаза является сосудистой тканью, наполненной белком, который обеспечивает высокий коэффициент преломления, необходимый для точной фокусировки света на сетчатку. Нарушение зрения при катаракте является результатом непрозрачности и рассеяния света, которые часто происходят из-за образования больших белковых агрегатов в хрусталике. В процесс агрегации вовлечены различные комплексные метаболические и физиологические механизмы, которые, действуя совместно, изменяют коэффициент преломления. Исследования белков хрусталика показывают, что посттрансляционные модификации, такие как окисление, гликирование, образование оснований Шиффа, фосфорилирование, увеличение уровня кальция и протеолиз, ведут к помутнению хрусталика. Эти химические изменения могут регулироваться для поддержания гомеостаза и прозрачности. Таким образом, катаракта считается болезнью, которая требует биохимического и фармакологического, а не хирургического решения. Хотя катаракта является многофакторным заболеванием, часто признается, что важным фактором,инициирующим развитие катаракты, является окислительное повреждение свободными радикалами. Окислительный стресс может привести к прямым модификациям внутренних белков хрусталика, таким как агрегация посредством кросс-сшивок и преципитация. Следовательно, окислительные механизмы через образование реактивных радикалов кислорода, как полагают, играют важную роль в прогрессирующем снижении зрения и в образовании катаракты. Исследования in vitro и in vivo на экспериментальных животных моделях, а также эпидемиологические исследования, проведенные на отобранной человеческой популяции, демонстрируют низкий уровень заболеваемости катарактой в группах, употребляющих большие количества аскорбиновой кислоты и других антиоксидантов. Предполагается, что реактивные формы кислорода (РФК), такие как пероксид водорода, супероксид радикал, синглетный кислород и гидроксид радикал, вносят свой вклад в этот процесс. РФК генерируются в глазе как энзиматически, так и фотохимически. Эндогенные защитные механизмы путем захвата РФК антиоксидантными ферментами, подобными супероксиддисмутазе, глутатион пероксидазе, каталазе и глутатион-S-трансферазе, одновременно защищают хрусталик от окислительного повреждения. С давних пор композиции на основе лекарственных растений используются для лечения различных заболеваний. Ввиду достаточных доказательств участия окислительного стресса в механизме катарактогенеза наблюдается возрастающий интерес в разработке подходящих антиоксидантных продуктов растительного происхождения, которые могли бы быть эффективными в отсрочке или в предотвращении образования катаракты. Флавоноиды и родственные полифенолы являются антиоксидантами и потенциальными ингибиторами активности альдозоредуктазы, ключевого фермента диабетической катаракты. Дальнейшее снижение риска возникновения катаракты связано с потреблением чая, основного источника флавоноида кверцетина. Было показано, что кверцетин ингибирует индуцируемое пероксидом водорода окисление белков хрусталика. Оптимизация диетического потребления защитных нутриентов является эффективным подходом, ведущим к снижению уровня заболеваемости катарактой.-1 017337 Было показано, что куркумин, действующее начало куркумы, обладает как антиоксидантной, так и противокатарактной активностью in vitro и in vivo. Зеленый чай также характеризуется противокатарактным потенциалом, обладает значительной антиоксидантной активностью и ингибирует индуцированный окислительным стрессом экспериментальный катарактогенез. Водный экстракт Ocimum sanctum защищает от катаракты в индуцированном селенитом экспериментальном катарактогенезе. Чаванпраш(Chyavanprash), препарат из большого числа лекарственных растений, защищает хрусталик куриного эмбриона от индуцированного стероидами помутнения. Для выявления противокатарактной активности множество экстрактов растений исследуются путем апробации их в различных экспериментальных моделях и путем оценки респонсивных ферментов. Однако на рынке нет свободного от побочных эффектов продукта, который мог бы эффективно использоваться для лечения катаракты. Задача изобретения Задача настоящего изобретения заключается в разработке синергетической растительной композиции и использовании е в качестве терапевтического агента, препятствующего возникновению и прогрессии катаракты. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение обеспечивает синергетическую растительную композицию, препятствующую прогрессии и возникновению катаракты, содержащую экстракт Foeniculum vulgare, Murraya koenigii и Triphala (смесь равных количеств Mbelica officinalis, Terminalia chebula и Terminalia belerica) при необходимости вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем. Синергетическая растительная композиция настоящего изобретение содержит: Синергетическая растительная композиция настоящего изобретение предпочтительно содержит: Фармацевтически приемлемый наполнитель может быть выбран из группы, включающей агенты,повышающие растворимость, такие как полисорбат, циклодекстрин и их производные, Кремофор RH 40; агенты, повышающие вязкость, такие как гидроксипропилметилцеллоза и другие соответствующие производные целлюлозы, поливиниловый спирт, повидон, карбопол карагенин; антиоксиданты, такие как лимонная кислота, EDTA и их соли, метабисульфит натрия и другие разрешенные водорастворимые антиоксиданты; буферизующие агенты, такие как цитрат, борат, фосфат, цитрофосфат; агенты, регулирующие осмолярность, такие как хлорид натрия, маннитол, глицерин; консерванты, такие как бензалкония хлорид, сорбиновая кислота, метилпарабен, пропилпарабен и их соли. Синергетическая растительная композиция настоящего изобретения предпочтительно существует в виде глазных капель, мази, крема или геля, подходящих для применения в офтальмологии. Настоящее изобретение дополнительно включает способ для приготовления упомянутой растительной композиции. Способ приготовления упомянутой растительной композиции включает следующие этапы:(а) индивидуальное лекарственное растение такое, как описано здесь, грубо размалывают и экстрагируют с помощью растворителей различной полярности, выбранных из группы, таких как вода, спирт,ацетон, этилацетат, нефтяной эфир, хлороформ или их смесь в различных соотношениях;(б) при необходимости, экстракт, полученный на этапе (а), концентрируют в вакууме и преобразуют либо в густую пасту, содержащую около 20-30% твердых веществ, либо в сухой порошок;(в) составляют фармацевтически приемлемую растительную композицию путем объединения экстрактов, полученных на этапе (а) или на этапе (б) в различных соотношениях, таких как описано здесь для получения синергетической растительной композиции в виде глазных капель, мази, крема или геля;(г) в ином случае, экстракция также может быть осуществлена с помощью дистилляции и дистиллят используют напрямую для составления синергетической растительной композиции, такой как описано здесь.-2 017337 Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не предназначены для ограничения диапазона применений изобретения в любой форме. Хотя изобретение описано со ссылкой на конкретные воплощения, данное описание не претендует на истолкование в предельном смысле. Различные модификации раскрытых воплощений, а также альтернативные воплощения изобретения будут очевидны для специалистов в данной области при ссылке на описание изобретения. Поэтому предполагается, что такие модификации могут быть сделаны без отхода от духа и сферы применения настоящего изобретения, как определено. В примерах термины "часть" и "части" означают "массовая доля" и "массовые доли" соответственно, если не указано иное. Способ приготовления растительной композиции состоит из следующих этапов:(i) экстракция растения: растения очищают, грубо размельчают и экстрагируют в 8 объемах воды нагреванием до кипячения в течение соответствующего периода времени. Экстракт фильтруют и концентрируют до состояния густой пасты с около 30% содержанием твердых веществ. Затем высушивают с помощью вакуумной сушилки при температуре около 60 С или высушивают с помощью распылительной или сублимационной сушилок. Высушенный порошок собирают, упаковывают, после просеивания, в двойной полиэтиленовый пакет. В ином случае лекарственные растения подвергают дистилляции, и дистиллят используют для дальнейшей разработки композиции;(ii) экстракты по формуле взвешивают и растворяют при перемешивании в воде, содержащей 0,25% ГПМЦ гидроксипропилметилцеллюлозы в качестве повышающего вязкость агента. Дополнительно,для улучшения растворимости может быть добавлен Кремофор RH 40;(iii) препарат центрифугируют при около 4000 об/мин в течение 30-60 мин для удаления нерастворимых веществ. В качестве альтернативы препарат может быть отфильтрован с помощью бумажного фильтра из ватмана;(iv) к очищенному фильтрату добавляют растворением подходящие консерванты (в данном случае подходящими были признаны: БКХ Бензалкония хлорид, натриевые соли метил- и пропилпарабена и сорбиновая кислота, фенилэтиловый спирт и ртутьсодержащие консерванты);(v) динатриевую EDTA и метабисульфит натрия добавляют растворением при перемешивании в качестве антиоксидантов;(vi) и наконец, рН доводят с помощью борной кислоты/буры, лимонной кислоты, цитрата натрия,фосфатов калия и натрия до значения 5-7 и объем доводят водой для инъекций;(vii) затем жидкость фильтруют с помощью 0,22-микронного фильтра "Millipore", разливают в ламинарном потоке во флаконы для глазных капель и маркируют;(viii) конечный продукт очищенный, прозрачный имеет цвет от светло-коричневого до желтоватокрасного, с осмолярностью 250-300 мосмоль и с рН 5-7. Различные растительные композиции были приготовлены с помощью следующих формул.(iv) Состав объединенной композиции из Foeniculum vulgare, Murraya koenigii и Triphala (F4) настоящего изобретения. В описании, если контекст не требует иного, слово "включать" или его вариации, такие как "включает" или "включающий", будут подразумевать включение заявленных целых или группы целых, но не исключение любых целых или группы целых.-4 017337 Технология производства композиции (F1, F2 и F3). 1. Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) растворяют в 50 мл воды при перемешивании. Как только она полностью растворится, к ней добавляют основной активный ингредиент в соответствии с приведенной выше формулой состава (F1, F2 и F3) и растворяют при перемешивании. 2. Раствор затем центрифугируют при 4000 об/мин в течение 30 мин и прозрачную жидкость отбирают. 3. Натриевые соли метил- и пропилпарабена растворяют в около 10 мл воды и добавляют к очищенному фильтрату этапа 2 при перемешивании 4. Компоненты под номерами 5 и 6 затем добавляют и растворяют в основной массе при перемешивании и проверяют рН. 5. рН затем корректируют с помощью разведенного раствора борной кислоты/буры и объем доводят до конечного. 6. Раствор асептически фильтруют с помощью 0,22-микронного фильтра и продукт разливают в 10 мл трехчастные пластиковые флаконы. Технология производства композиции (F4). 1. Гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) растворяют в 50 мл воды при перемешивании. Как только она полностью растворится, к ней добавляют основные активные ингредиенты (компоненты под номерами 1, 2 и 3) в соответствии с приведенной выше формулой композиции (F4) и растворяют при перемешивании. 2. Раствор затем центрифугируют при 4000 об/мин в течение 30 мин и отбирают прозрачную жидкость. 3. Натриевые соли метил- и пропилпарабена растворяют в около 10 мл воды и добавляются к очищенному фильтрату этапа 2 при перемешивании. 4. Компоненты под номерами 7 и 8 затем добавляют и растворяют в основной массе при перемешивании и рН проверяют. 5. рН затем корректируют с помощью разбавленного раствора буры/борной кислоты и объем доводят до конечного. 6 Раствор асептически фильтруют с помощью 0,22-микронного фильтра и продукт разливают в 10 мл трехчастные пластиковые флаконы. Активность растительной композиции оценивали in vivo в модели, индуцированной галактозой катаракты. Для исследования были использованы крысы линии "Вистар" (50-70 г) обоего пола, в рационе которых было 30% галактозы. Для оценки противокатарактной активности растительных композиций против индуцированной галактозой катаракты крысы были разделены на контрольную и экспериментальную группы. Образец в виде глазных капель (по одной капле три раза в день) начинали закапывать за одну неделю до катарактогенного инсульта галактозой и продолжали до конца эксперимента. Закапывание глазных капель существенно сдерживало возникновение и прогресс индуцированной галактозой катаракты по сравнению с контролем. Результаты этих экспериментальных испытаний приводятся ниже.-5 017337 Оценка противокатарактной активности. Таблица 1 Влияние 0,5-процентных глазных капель с Triphala на индуцированный галактозой катарактогенез у крыс Таблица 2 Влияние 0,3-процентных глазных капель с Foeniculum vulgare на индуцированный галактозой катарактогенез у крыс-6 017337 Таблица 3 Влияние 0,3-процентных глазных капель с Murraya koenigii (MK) на индуцированный галактозой катарактогенез у крыс-7 017337 Таблица 4 Влияние глазных капель с композицией F4 (содержащая 0,5% Triphala,0,3% Murraya koenigii, 0,3% Foeniculum vulgare) на индуцированный галактозой катарактогенез у крыс Сравнительные результаты композиций с отдельными растительными ингредиентами (F1, F2, F3) и комбинированной композиции (F4) по показателю снижения непрозрачности хрусталика. Таблица 5 Коэффициент непрозрачности для различных композиций в разные периоды времени Неожиданно было обнаружено, что растительная композиция настоящего изобретения, содержащаяFoeniculum vulgare, Murraya koenigii и Triphala (F4), вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителем, показала усиленное воздействие по сравнению с отдельными композициями (F1, F2 иF3). Результаты ясно показывают, что комбинированная композиция улучшает прозрачность хрусталика,а также предотвращает появление катаракты высшей степени по сравнению с отдельными композициями, следовательно, упомянутая растительная композиция обладает синергетическим эффектом.-8 017337 Таблица 6 Влияние композиции (F4) на индуцированный 30 мМ галактозой осмотический стресс в крысиных хрусталиках: исследование in vitro Р 0,01, незначимо по сравнению с контролем. Таблица 7 Влияние композиции (F4) на индуцированный 100 мкм селенитом натрия окислительный стресс в крысиных хрусталиках: исследование in vitro Композиция была изучена in vitro в индуцированном галактозой осмотическом стрессе, для определения механизма действия оценивали различные биохимические параметры. Композицию также оценивали в индуцированной селенитом натрия катаракте крысят. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Синергетическая растительная композиция против катаракты, включающая смесь экстрактов лекарственных растений Foeniculum vulgare в количестве от 0,1 до 2,0 мас.%, Murraya koenigii в количестве от 0,1 до 2,0 мас.% и Triphala в количестве от 0,1 до 5 мас.%, с фармацевтически приемлемым наполнителем. 2. Синергетическая растительная композиция по п.1, содержащая: 3. Синергетическая растительная композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемый наполнитель выбран из группы, включающей агенты, улучшающие растворимость, такие как полисорбат,циклодекстрин и их производные, Кремофор RH 40; агенты, увеличивающие вязкость, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и другие подходящие целлюлозные производные, поливиниловый спирт, повидон, карбопол карагенин; антиоксиданты, такие как лимонная кислота, EDTA и их соли, метабисульфит натрия и другие, разрешенные водорастворимые антиоксиданты; буферные агенты, такие как цитрат,борат, фосфат, цитрофосфат; агенты, корректирующие осмолярность, такие как хлорид натрия, маннитол, глицерол; консерванты, такие как хлорид бензалкония, сорбиновая кислота, метилпарабен, пропилпарабен и их соли. 4. Синергетическая растительная композиция по п.1, изготовленная в виде глазных капель, мази,крема или геля. 5. Способ приготовления синергетической растительной композиции по п.1, включающий следующие стадии:(а) грубо размалывают отдельное лекарственное растение и экстрагируют водой;(б) при необходимости, экстракт, полученный на стадии (а), концентрируют в вакуумных условиях и преобразовывают его либо в густую пасту, содержащую около 20-30% твердых веществ, либо в сухой порошок;(в) составляют фармацевтически приемлемую растительную композицию путем объединения экстрактов, полученных на стадии (а) или на стадии (б) в различных соотношениях, для получения синергетической растительной композиции в виде глазных капель, мази, крема или геля. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2