Подкожные имплантаты, высвобождающие активный компонент в течение продолжительного периода времени

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента ПОДКОЖНЫЕ ИМПЛАНТАТЫ, ВЫСВОБОЖДАЮЩИЕ АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ В ТЕЧЕНИЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОГО ПЕРИОДА ВРЕМЕНИ Подкожные имплантаты, полученные с помощью прессования, содержащие активный ингредиент,диспергированный в PLGA-матриксе, полученном с помощью размалывания спрессованного продукта, состоящего из смеси по меньшей мере двух PLGA, имеющих различные молярные соотношения молочной кислоты/гликолевой кислоты и различные усредненные молекулярные массы, или PLGA и PLA, имеющих различную усредненную молекулярную массу. 015795 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к подкожным имплантатам, высвобождающим активный компонент в течение продолжительного периода времени, содержащим активный ингредиент, диспергированный в полимерном PLGA (полимер молочной и гликолевой кислот) матриксе, полученном путем размалывания спрессованного продукта смеси по меньшей мере двух PLGA, имеющих различные соотношения молочной кислоты/гликолевой кислоты и различные усредненные молекулярные массы; к PLGA иPLA (полимолочная кислота), имеющим различную усредненную молекулярную массу, и к соответствующему способу получения указанных имплантатов. Предшествующий уровень техники Многие терапевтические средства быстро метаболизируются и разрушаются в организме человека или млекопитающих, поэтому для поддержания достаточной терапевтической концентрации требуется частое введение лекарственного средства. Преимущество применения имплантатов, содержащих лекарственные средства с контролируемым высвобождением, хорошо известны в этой области техники. Среди множества подкожных имплантатов, известных в этой области техники, в патентной заявкеWO 00/33809 описаны такие, которые демонстрируют действительное преимущество по отношению к предшествующим подкожным имплантатам, содержащим в качестве активного компонента полипептид,диспергированный в матриксе полимолочной-гликолевой кислоты, в котором они способны высвобождать указанный выше активный компонент в течение 6 месяцев. Подкожные имплантаты, описанные в указанной выше патентной заявке, также отличаются тем, что они демонстрируют преимущественно трехфазный, а не двухфазный профиль высвобождения, то есть высвобождение с помощью чистой диффузии, контролируемой диффузии с последующим набуханием и высвобождением при разрушении полимера. Эта последовательность событий делает возможным увеличение продолжительности времени высвобождения. Действительно, если эти имплантаты помещают в водную среду, то вода диффундирует через полимерный матрикс, достигая частицы пептида, находящиеся в непосредственной близости к поверхности, и затем внутренние зоны. Имплантат остается в значительной степени немодифицированным примерно в течение 6 недель и за это время высвобождает около 30% пептида. Продолжительность этой стадии чистой диффузии преимущественно определяется уровнем гетерогенности размеров пептида, а скорость существенно зависит от содержания частиц в PLGA-матриксе. Так как активный компонент представляет собой гетерогенные по размерам частицы, значительное количество пептида сохраняется после первой стадии растворения и может высвобождаться в указанных выше последующих стадиях, то есть при высвобождении с помощью диффузии и набухания и высвобождении с помощью разрушения полимера. Все подкожные имплантаты, включая те, которые были указаны ранее, страдают от недостатка, который вызван, главным образом, тем, что как только их вводят в организм человека, в основном в первые дни они суммарно в течение дня высвобождают очень большое количество активного компонента (в некоторых случаях, несомненно, превышающее максимально разрешенные суточные дозировки). Это главным образом вызвано немедленным растворением активного компонента, это явление, которое не прекращается в последующие дни, а иногда усиливается в скалярной прогрессии, известно как начальный всплеск. Поэтому в таких случаях можно убедиться, что количество лекарственного средства, высвобождаемого из таких систем, хотя и является низким по сравнению с общим количеством активного компонента, содержащегося во введенных подкожных имплантатах, может в некоторых случаях рассматриваться как опасное, если из-за начального всплеска достигается или превышается максимально разрешенная суточная дозировка. Подкожные имплантаты, обладающие ограниченным начальным высвобождением активного компонента и, следовательно, линейно изменяющимся высвобождением этого компонента, состоящие из ядра (i), включающего активный компонент, диспергированный в полимерном матриксе сополимера полимолочной-гликолевой кислот (PLGA),оболочки в форме пленки (ii), состоящей преимущественно из сополимера молочной-гликолевой кислот,и имеющий к ним отношение способ получения указанных имплантатов, описаны в патенте WO 2005/000278 А 1. Раскрытие изобретения К настоящему моменту заявителем неожиданно были получены композиции для подкожных имплантатов на основе PLGA, которые лишены недостатка, указанного выше, а именно отсутствия линейности в профиле высвобождения и значительной начальной скорости высвобождения или всплеска высвобождения, без необходимости покрывать указанные имплантаты оболочкой, как предписано в указанном выше патенте WO 2005/000278 A1. Настоящее изобретение, таким образом, имеет отношение к подкожным имплантатам, полученным с помощью прессования, содержащим активный ингредиент, диспергированный в PLGA-матриксе, где-1 015795 указанный матрикс получают с помощью диспергирования спрессованного продукта, состоящего из смеси по меньшей мере двух PLGA, имеющих различные молярные соотношения молочной кислоты/гликолевой кислоты и различные усредненные молекулярные массы, или PLGA и PLA, имеющих различную усредненную молекулярную массу. Такие имплантаты приводят к высвобождению их активного ингредиента фактически линейным способом или, в более общем смысле, способом, который мог бы подходить под определенную систему критериев для специфического назначения композиции (например, для увеличения общей продолжительности высвобождения путем ограничения начального всплеска высвобождения). Краткое описание фигур Фиг. 1 показывает зависимость профиля суммарного высвобождения активного ингредиента, выраженного в мг, отложенного по оси ординат, от времени, отложенного по оси абсцисс, выраженного в днях, прошедших после погружения в водную среду подкожных имплантатов, полученных, как описано в примере 1. Фиг. 2 показывает зависимость профиля суммарного высвобождения активного ингредиента, выраженного в %, от общего количества, отложенного по оси ординат, от времени, отложенного по оси абсцисс, выраженного в днях, прошедших после погружения в водную среду отдельного подкожного имплантата 13, полученного, как описано в примере 1. Фиг. 3 описывает зависимость профиля суммарного высвобождения активного ингредиента, выраженного в мг, отложенного по оси ординат, от времени, отложенного по оси абсцисс, выраженного в днях, прошедших после погружения в водную среду подкожных имплантатов, полученных, как описано в примере 2. Фиг. 4 описывает зависимость профиля суммарного высвобождения активного ингредиента, выраженного в мг, отложенного по оси ординат, от времени, отложенного по оси абсцисс, выраженного в днях, прошедших после погружения в водную среду подкожных имплантатов, полученных, как описано в примере 3. Фиг. 5 описывает зависимость профиля суммарного высвобождения активного ингредиента, выраженного в мг, отложенного по оси ординат, от времени, отложенного по оси абсцисс, выраженного в днях, прошедших после погружения в водную среду подкожных имплантатов, полученных, как описано в примере 4. Фиг. 6 описывает зависимость профиля суммарного высвобождения активного ингредиента, выраженного в мг, отложенного по оси ординат, от времени, отложенного по оси абсцисс, выраженного в днях, прошедших после погружения в водную среду подкожных имплантатов, полученных, как описано в примере 5. Осуществление изобретения Подкожные имплантаты настоящего изобретения предпочтительно содержат активные компоненты, выбираемые из группы, состоящей из пептида, активного компонента, способного увеличивать плотность костей, анальгезирующего наркотического активного компонента, стероидного гормона для гормонального лечения во время менопаузы или для контрацепции. Более предпочтительно указанный пептид выбирают из аворелина, трипторелина, гозерелина и лейпрорелина. Активный ингредиент, способный увеличивать плотность костей, предпочтительно выбирают из фарамацевтически приемлемых бис-фосфоновых кислот и их солей, витамина D или его аналогов и половых гормонов. Такими бис-фосфоновыми кислотами и их соответствующими фарамацевтически приемлемыми солями мы называем, например, соединения, имеющие общую формулу (I) в которой M1, М 2, М 3 и М 4 представляют собой моновалентные катионы и/или Н, где указанные моновалентные катионы выбирают из щелочных металлов или катионов алифатических или циклоалифатических аминов, и еще более предпочтительно указанные катионы представляют собой Na+, мы могли бы указать в качестве примера соединения, в которых группы R1 и R2 обозначены как в табл. 1, приведенной ниже. Особенно предпочтительны двунатриевый этидронат, двунатриевый алендронат и двунатриевый памидронат. Предпочтительно половые гормоны выбирают из группы эстрогенов и прогестинов и из последних предпочтительно применяют андрогенные прогестины. Эстрогены стероидного типа предпочтительно выбирают из класса, состоящего из эстрадиола, эстрадиола валерата, эстрадиола ципионата, эстрона, эстрона сульфата или эстрогенов нестероидного типа,например диэтилстилбестрола, n-n'-DDT, бис-фенила-А. Предпочтительные мужские прогестины выбирают из класса, состоящего из норетиндрона, норетинодрела, норгестрела, дезогестрела, норгестимата. Предпочтительными среди лекарственных средств с наркотической анальгезирующей активностью являются морфин и морфинаны, т.е. соединения с химической структурой и активностью, сходными с морфином, а именно агонисты -рецепторов, а также соединения с морфиноподобной активностью, другими словами, также агонисты -рецепторов, но с другой химической структурой, например принадлежащие классу фенилпиперидинов (GoodmanGilman's "The pharmacological basis of therapeutics "Ninth Edition Chapter 23 pages 521-555). Среди фенилпиперидиновых агонистов -рецепторов отметим в качестве предпочтительных по меньшей мере один активный компонент, выбираемый из класса, состоящего из меперидина, фентанила и родственных фарамацевтически приемлемых солей, конгенеров фентанила, например суфентанила,алфентанила, лофентанила, карфентанила, ремифентанила и их фарамацевтически приемлемых солей. Активный компонент, присутствующий в подкожных имплантатах изобретения, может иметь гетерогенные размеры или может иметь более гомогенное распределение частиц по размерам. Предпочтительно, если подкожные имплантаты в соответствии с настоящим изобретением содержат в качестве активного ингредиента пептид, то они могут демонстрировать гетерогенное распределение по размерам, более предпочтительно изменяющимся в диапазоне от 1 до 63 мкм или от 1 до 100 мкм. В частности, если подкожные имплантаты изобретения содержат пептиды, имеющие указанные выше гетерогенные размеры частиц, то полученный спрессованный смешанный PLGA, содержащийся в подкожных имплантатах в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно имеет молярное соотношение молочной кислоты/гликолевой кислоты в диапазоне от 50/50 до 90:10 и усредненную молекулярную массу от 50000 до 150000. Подкожные имплантаты в соответствии с настоящим изобретением получают с помощью способа,включающего следующие стадии:a) смешивание по меньшей мере двух PLGA, имеющих различную усредненную молекулярную массу и различное молярное соотношение молочной кислоты/гликолевой кислоты,b) прессование порошкообразной смеси, полученной на стадии (а), и последующее размалывание спрессованной смеси PLGA и получение, таким образом, гранул смешанного спрессованного PLGA,c) сухое смешивание активного вещества в форме частиц с гранулами смешанного спрессованногоPLGA, полученного на стадии (b), или (с') влажное гранулирование частиц указанного выше активного ингредиента и гранул смешанного спрессованного PLGA, полученного на стадии (b), в присутствии подходящего растворителя, например воды или низшего спирта,d) высушивание гранулированного продукта, полученного на стадии влажного гранулирования (с'),и получение, таким образом, остатка, содержащего максимальную концентрацию жидкости, составляющую от 0,1 до 3%,e) прессование сухой смеси, полученной на стадии (с) или продукта сухого гранулирования, полученного на стадии (d). Приведенные ниже примеры подкожных имплантатов в соответствии с настоящим изобретением даны в иллюстративных целях, но не для того, чтобы ограничить объем настоящего изобретения.-3 015795 Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Пример 1. Получение подкожных имплантатов, содержащих гозерелин (композиции 11, 12 и 13). Подкожные имплантаты, содержащие 23,5% мас./мас. гозерелина (имеющего распределение частиц по размеру в диапазоне от 1 до 63 мкм) и PLGA, имеющий состав, молярные соотношения L/G и молекулярные массы, как указано в приведенной ниже таблице, получают, как описано в патенте WO 00/33809. Фиг. 1 показывает зависимость профиля суммарного высвобождения активного ингредиента, выраженного в мг, отложенного по оси ординат, от времени, отложенного по оси абсцисс, выраженного в днях, прошедших после погружения в водную среду подкожных имплантатов, полученных, как описано в примере 1. Фиг. 2 показывает зависимость профиля суммарного высвобождения активного ингредиента, выраженного в % от общего количества, отложенного по оси ординат, от времени, отложенного по оси абсцисс, выраженного в днях, прошедших после погружения в водную среду отдельных подкожных имплантатов 13, полученных, как описано в примере 1. На фиг. 1 видно, что в первые 3-4 недели были получены профили более медленного высвобождения с помощью подкожных имплантатов 12 и 13, содержащих смешанный спрессованный PLGA,имеющий итоговую усредненную молекулярную массу, составляющую 60000 Да, и соотношение L/G,равное 59/41, по сравнению со значениями, полученными для подкожных имплантататов MedRH108,содержащих единственный PLGA, имеющий те же самые значения указанной выше средней молекулярной массы и молярного соотношения L/G, что и для полученного смешанного PLGA, применяемого в 12 и 13. В этом случае композиция (13) действительно приводит к более выраженному линейному профилю высвобождению (R2 = 0,9820 для % высвобождаемого активного ингредиента = f(t) с 1-ой по 17-ую неделю, рассчитано методом линейной регрессии - см. фиг. 2). Пример 2. Получение подкожных имплантатов, содержащих лейпрорелин (композиции 21 и 22). Подкожные имплантаты, содержащие 23,5% мас./мас. лейпрорелина (имеющего распределение частиц по размеру в диапазоне от 1 до 100 мкм) и PLGA, имеющий состав, молярные соотношения L/G и молекулярные массы, как указано в приведенной ниже таблице, получают, как описано в патенте WO 00/33809. Фиг. 3 описывает зависимость профиля суммарного высвобождения активного ингредиента, выраженного в мг, отложенного по оси ординат, от времени, отложенного по оси абсцисс, выраженного в-4 015795 днях, прошедших после погружения в водную среду подкожных имплантатов, полученных, как описано в примере 2, и в небольшой диаграмме профиля высвобождения активного ингредиента, выраженного в мг, в первые семь дней высвобождения. Было обнаружено, что добавление PLGA с более высокой пропорцией гликолидов и более низкой молекулярной массы действительно приводит к более низкой начальной скорости высвобождения и к более линейному профилю высвобождения по сравнению с тем, который был получен с однимединственным высокомолекулярным PLGA 75/25. Пример 3. Получение подкожных имплантатов, содержащих лейпрорелин (композиции 31 и 32). Подкожные имплантаты, содержащие 27% мас./мас. лейпрорелина (имеющего распределение частиц по размеру в диапазоне от 1 до 100 мкм) и PLGA, имеющий состав, молярные соотношения L/G и молекулярные массы, как указано в приведенной ниже таблице, получают, как описано в патенте WO 00/33809. Фиг. 4 описывает зависимость профиля суммарного высвобождения активного ингредиента, выраженного в мг, отложенного по оси ординат, от времени, отложенного по оси абсцисс, выраженного в днях, прошедших после погружения в водную среду подкожных имплантатов, полученных, как описано в примере 3. Было обнаружено, что добавление низкомолекулярного PLGA действительно приводит к более низкой начальной скорости высвобождения и к более продолжительному высвобождению по сравнению с тем, которое было получено при добавлении PLGA с низкой усредненной молекулярной массой и 51/49 L/G PLGA к PLGA, имеющему L/G, равное 75/25, и более высокую молекулярную массу. Пример 4. Получение подкожных имплантатов, содержащих фентанила цитрат. Подкожные имплантаты, содержащие 40,0% мас./мас. фентанила цитрата (имеющего распределение частиц по размеру в диапазоне от 1 до 63 мкм) и PLGA, имеющий состав, молярные соотношения Фиг. 5 показывает профили высвобождения активного ингредиента (% высвобожденной дозы от времени, прошедшего после погружения) различных имплантатов примера 4. Этот пример демонстрирует, что по сравнению с профилем высвобождения для одногоединственного PLGA (композиция 41), композиция (Form. 42) позволяет достичь более линейного профиля высвобождения также между 7 и 25 днем. Пример 5. Получение подкожных имплантатов, содержащих медроксипрогестерона ацетат. Подкожные имплантаты, содержащие 55% мас./мас. медроксипрогестерона ацетата (имеющего распределение частиц по размеру в диапазоне от 1 до 63 мкм) и PLGA, имеющий состав, молярные соотношения L/G и молекулярные массы, как указано в приведенной ниже таблице, получают, как описано в патенте WO 00/33809. Фиг. 6 показывает профили высвобождения активного ингредиента (% высвобожденной дозы от времени, прошедшего после погружения) для различных имплантатов примера 5. Как следует из сравнения двух профилей высвобождения, это приводит к тому, что композиция изобретения 52 позволяет достигнуть более линейного профиля высвобождения также и после 40-го дня с помощью подкожных имплантатов, содержащих смесь PLGA по сравнению с подкожными имплантатами, содержащими один-единственный PLGA, имеющий сходное молярное соотношение L/G и приблизительно такую же усредненную молекулярную массу. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Подкожный имплантат, полученный с помощью прессования, содержащий активный ингредиент,диспергированный в PLGA-матриксе (сополимер молочной и гликолевой кислот), полученный путем размалывания спрессованного продукта, состоящего из смеси по меньшей мере двух PLGA, имеющих различные молярные соотношения молочной кислоты/гликолевой кислоты и различные усредненные молекулярные массы, или PLGA и PLA (полимолочная кислота), имеющих различную усредненную молекулярную массу, где указанный активный ингредиент выбирают из группы, состоящей из пептида,активного ингредиента, способного увеличивать плотность костей, выбираемого из фармацевтически приемлемых бис-фосфоновых кислот и их солей, витамина D, половых гормонов; анальгезирующего наркотического активного компонента, стероидного гормона для гормонального лечения во время менопаузы и для контрацепции. 2. Подкожный имплантат по п.1, где пептид выбирают из группы, состоящей из аворелина, трипторелина, гозерелина и лейпрорелина. 3. Подкожный имплантат по п.1, где эти соли бис-фосфоновых кислот выбирают из двунатриевого этидроната, двунатриевого алендроната и двунатриевого памидроната. 4. Подкожный имплантат по п.1, где указанные половые гормоны выбирают из группы, состоящей из эстрогенов и андрогенных прогестинов. 5. Подкожный имплантат по п.4, где указанные эстрогены выбирают из класса, состоящего из эстрадиола, эстрадиола валерата, эстрадиола ципионата, эстрона, эстрона сульфата или эстрогенов нестероидного типа. 6. Подкожный имплантат по п.4, где указанные андрогенные прогестины выбирают из класса, состоящего из норетиндрона, норетинодрела, норгестрела, дезогестрела, норгестимата. 7. Подкожный имплантат по п.1, где активный ингредиент с наркотической анальгезирующей активностью выбирают из группы, состоящей из морфина и морфинанов и агонистов -рецепторов. 8. Подкожный имплантат по п.7, где указанные агонисты -рецепторов представляют собой фенилпиперидины, выбираемые из группы, состоящей из меперидина, фентанила и их фарамацевтически приемлемых солей, конгенеров фентанила, выбираемых из суфентанила, алфентанила, лофентанила, карфентанила, ремифентанила и их фармацевтически приемлемых солей. 9. Подкожный имплантат по любому из пп.1-8, где активный ингредиент имеет гомогенное или гетерогенное распределение частиц по размерам. 10. Подкожный имплантат по п.9, в котором активный ингредиент, представляющий собой пептид,демонстрирует гетерогенное распределение частиц по размерам от 1 до 63 мкм или от 1 до 100 мкм. 11. Подкожный имплантат по п.10, где полученный смешанный спрессованный PLGA имеет молярное соотношение молочной кислоты/гликолевой кислоты в диапазоне от 50/50 до 90:10 и диапазоны усредненной молекулярной массы от 50000 до 150000. 12. Способ получения подкожного имплантата по любому из пп.1-11, включающий следующие стадии:a) смешивание по меньшей мере двух PLGA, имеющих различную усредненную молекулярную массу и различные молярные соотношения молочной кислоты/гликолевой кислоты,b) прессование порошкообразной смеси, полученной на стадии (а), и последующее размалывание спрессованной смеси PLGA и получение, таким образом, гранул смешанного спрессованного PLGA,c) сухое смешивание активного вещества в форме частиц с гранулами указанного выше смешанного-6 015795 спрессованного PLGA, полученного на стадии (b), или (с') влажное гранулирование частиц активного ингредиента и гранул смешанного спрессованного PLGA, полученного на стадии (b), с применением подходящего растворителя,d) высушивание гранулированного продукта, полученного на стадии влажного гранулирования (с'),и получение, таким образом, остатка, содержащего максимальную концентрацию жидкости, составляющую от 0,1 до 3%,e) прессование сухой смеси, полученной на стадии (с), или продукта сухого гранулирования, полученного на стадии (d).