Имплантаты с функционализированными углеродными поверхностями
Номер патента: 9836
Опубликовано: 28.04.2008
Авторы: Бэн Андреас, Майер Бернхард, Ратенов Йорг, Кунстманн Йюрген, Асгари Соэйл
Формула / Реферат
1. Способ изготовления медицинских имплантатов, включающий следующие стадии:
а) изготовление медицинского имплантата по крайней мере с одним углеродсодержащим слоем по крайней мере на части поверхности имплантата;
б) создание пористости углеродсодержащего слоя;
в) введение в углеродсодержащий слой веществ, выбранных из фармакологически активных веществ, линкеров, микроорганизмов, растительных или животных клеток, включая человеческие клетки, или клеточных культур и тканей, минералов, солей, металлов, синтетических или природных полимеров, протеина, пептидов, аминокислот, растворителей, ионов, катионов, особенно, катионов металлов, таких как катионы кобальта, никеля, меди, цинка, антител, кальмодулина, хитина, целлюлозы, сахара, аминокислот, глютатиона, стрептавидина, стрептактина или других мутантов или S-протеина, декстранов, а также их производных, смесей и комбинаций, с формированием ковалентной или нековалентной связи указанных веществ с углеродсодержащим слоем.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что углеродсодержащий слой выбран из слоя пиролитически полученного углерода, углерода, нанесённого методом испарения, стеклообразного аморфного углерода, углерода, нанесённого методом химического или физического осаждения из паровой фазы либо методом распыления алмазоподобного углерода, графитизированного углерода, карбидов металлов, карбонитридов металлов, оксиниридов металлов или оксикарбидов металлов, а также их комбинаций.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что имплантат выполнен из материала, выбранного из углерода, углеродного композиционного материала, углеродных волокон, керамики, стекла, пластика, металлов, сплавов, костей, камня или минералов.
4. Способ по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что имплантат выбран из медицинских или терапевтических имплантатов, таких как эндопротезы сосудов, стенты, коронарные стенты, периферические стенты, хирургические или ортопедические имплантаты, протезы костей или суставов, искусственное сердце, искусственные сердечные клапаны, подкожные и/или внутримышечные имплантаты.
5. Способ по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что создание пористости углеродсодержащего слоя осуществляют соответствующими окислителями и/или восстановителями.
6. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что создание пористости углеродсодержащего слоя осуществляют посредством окисления воздухом, кислородом, закисью азота и/или окисляющими кислотами, возможно, при повышенной температуре.
7. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что создание пористости углеродсодержащего слоя осуществляют абразией в водной ультразвуковой ванне с добавкой глинозёма, силикатов и/или алюминатов.
8. Способ по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что поры углеродсодержащего слоя имеют диаметр в пределах от 0,1 до 1000 мкм, возможно также, в результате предварительного структурирования субстрата.
9. Способ по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что углеродсодержащий слой является нанопористым.
10. Способ по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что пористый углеродсодержащий слой уплотняют и/или герметизируют посредством химического парофазного осаждения углерода (CVD) и/или химической инфильтрации паров жидких органических веществ (CVI).
11. Способ по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что осуществляют адсорбцию на углеродсодержащем слое повышающих сродство добавок, причём вводимые в этот слой вещества выбирают таким образом, чтобы они могли связываться с повышающими сродство добавками.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что вещества наносят на углеродсодержащий слой или вводят в него посредством адсорбции, абсорбции, физической сорбции, хемосорбции, электростатическим, ковалентным связыванием или нековалентным связыванием.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что на углеродном слое или на углеродных слоях иммобилизируют, в основном, перманентно по меньшей мере одно вещество.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере одно нанесённое на углеродсодержащий слой вещество, особенно фармакологически активное вещество, является контролируемо высвобождающимся из слоя.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что фармакологически активные вещества инкорпорируют в микрокапсулы, липосомы, нанокапсулы, наночастицы, мицеллы, синтетические фосфолипиды, газовые дисперсии, эмульсии, микроэмульсии или наносферы, которые адсорбируются в порах или на поверхности углеродсодержащего слоя и затем высвобождаются в терапевтических целях.
16. Способ по одному из пп.13-15, отличающийся тем, что дополнительно наносят покрытие, влияющее на высвобождение биологически активного вещества, выбранное из чувствительных к pH или температуре полимеров и/или биологически активных барьеров, например энзимов.
17. Способ по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что включает нанесение на углеродсодержащий слой биологически разлагаемых или ресорбируемых полимеров, таких как коллаген, альбумин, желатин, гиалуроновая кислота, крахмалы, целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилфталатцеллюлоза; казеин, декстраны, полисахариды, фибриногены, поли(D,L-лактиды), поли(D,L-лактид-со-гликолиды), поли(гликолиды), поли(гидроксибутилаты), поли(алкилкарбонаты), поли(ортоэфир), полиэфир, поли(гидроксивалерьяновая кислота), полидиоксаноны, поли(этилентерефталаты), поли(яблочная кислота), поли(тартроновая кислота), полиангидриды, полифосфазены, полиаминокислоты и их сополимеры.
18. Способ по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что включает нанесение на углеродсодержащий слой небиологически разлагаемых или ресорбируемых полимеров, таких как полиэтиленвинилацетат, силиконы, акриловые полимеры, такие как полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, полиакрилцианоакрилат, полиэтилен, полипропилен, полиамиды, полиуретаны, полиэфируретаны на основе сложных полиэфиров или простых эфиров, полиэфирмочевины, полиэфир, такой как полиэтиленоксид, полипропиленоксид, Pluronics, политетраметиленгликоль, виниловые полимеры, такие как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поли(винилацетатфталат), а также их сополимеры.
19. Имплантат, изготовленный способом по любому из предшествующих пунктов.
20. Имплантат по п.19, отличающийся тем, что он выполнен из металлов, таких как нержавеющая сталь, титан, тантал, платина, золото, палладий, сплавы, особенно сплавы с эффектом памяти формы, такие как нитинол, или никель-титановые сплавы или из углеродных волокон, полностью карбонизированных материалов или углеродных композитов.
21. Имплантат по п.19, включающий несколько углеродных слоёв, возможно, снабжённых биологически активным веществом.
22. Имплантат по п.19, дополнительно имеющий анионные или катионные или амфотерные покрытия, выбранные из группы альгината, каррагинана, карбоксиметилцеллюлозы; поли(мет)акрилатов, хитозана, поли-L-лизинов и/или фосфорилхолина.
23. Имплантат по одному из пп.19-22, представляющий собой стент с покрытием, содержащим биологически активные вещества.
24. Имплантат по одному из пп.19-22, представляющий собой сердечный клапан с покрытием, содержащим биологически активное вещество.
25. Имплантат по одному из пп.19-22, выполненный в виде ортопедических протезов костей или суставов, заменителей костей или протезов позвонков в области грудной клетки или в поясничной области позвоночника.
26. Имплантат по одному из пп.19-25, включающий нанесённые или инкорпорированные микроорганизмы, вирусные векторы, или клетки, или ткани.
27. Применение имплантатов по любому из пп.19-22 в качестве вводимого подкожно и/или внутримышечно депо биологически активных веществ с контролируемым их высвобождением.
Текст
009836 Настоящее изобретение относится к способу изготовления медицинских имплантатов с функционализированными поверхностями с по меньшей мере одним углеродсодержащим слоем по меньшей мере на части поверхности имплантата, с активацией углеродсодержащего слоя посредством создания пористости, а также с функционализацией активированного углеродсодержащего слоя и к полученному таким образом функционализированному имплантату. Медицинские имплантаты, такие как, например, хирургические или ортопедические винты, пластины, протезы суставов, искусственные клапаны сердца, протезы сосудов, стенты, а также подкожные или внутримышечно имплантируемые депо биологически активных веществ, получают из различных видов материалов, выбираемых по специфическим биохимическим и механическим свойствам. Эти материалы должны быть пригодными для продолжительного использования в организме, не должны содержать каких-либо токсичных веществ и должны обладать определнными механическими и биохимическими свойствами. Однако используемые для изготовления стентов и протезов суставов металлы или металлические сплавы, а также керамические материалы, в особенности при длительном их использовании, часто обладают недостатками в отношении их биосовместимости или функциональности. В результате химического и/или физического раздражения имплантаты вызывают воспалительные реакции ткани и иммунные реакции, что приводит к реакциям несовместимости в смысле хронических воспалительных реакций с защитными реакциями и реакциями отторжения с излишним образованием рубцов или отторжением тканей, что в экстремальном случае должно привести к тому, что имплантат должен быть удалн или заменн, либо даже должно быть показано дополнительное терапевтическое вмешательство инвазивным или неинвазивным методом. По этой причине в уровне техники существуют различные решения с целью нанесения соответствующим образом покрытия на поверхности медицинских имплантатов для повышения биосовместимости используемых материалов или функциональной биологической активности имплантатов и предотвращения защитных реакций или реакций отторжения. В патенте США 5891507 описан, например, способ покрытия поверхности металлических стентов силиконом, политетрафторэтиленом, а также биологическими веществами, такими как гепарин или факторы роста, повышающими биосовместимость металлических стентов. Помимо покрытий из полимерных веществ особенно полезными оказались покрытия на основе углерода. Так, например, из патента ФРГ 19951477 известны коронарные стенты с покрытием из аморфного карбида кремния, которое повышает биосовместимость материала стента. В патенте США 6569107 описаны покрытые углеродом стенты, у которых углеродный материал нанесн методом химического или физического осаждения из паровой фазы (CVD или PVD). В патенте США 5163958 описаны также трубчатые эндопротезы или стенты с покрытой углеродом поверхностью, обладающей антитромбогенными свойствами. В заявке WO 02/09781 описаны внутрисосудистые стенты с покрытиями, полученными методом химического осаждения силоксанов из паровой фазы (CVD). Помимо способа осаждения углерода CVD в уровне техники описаны различные способы напыления в условиях высокого вакуума для получения слов пиролитического углерода различной структуры,см., например, патент США 6355350. Однако полученные таким образом имплантаты с модифицированными поверхностями обладают некоторыми недостатками. Так, биосовместимость не во всех случаях является удовлетворительной для полного предотвращения реакций отторжения. Кроме того, известные в технике имплантаты с поверхностными покрытиями, как правило, имеют закрытую пористость, что затрудняет срастание со смежными тканями тела или затрудняет функционализацию либо препятствует ей. Хотя эти известные в уровне техники имплантаты могут быть также покрыты, например, антибиотиками, однако биологическая активность этого вещества после введения имплантата остатся постоянной лишь на короткое время, так как наносимое количество биологически активного вещества ограничено природой имплантата и его поверхностного покрытия, либо его десорбция является неконтролируемой или же его биологическая активность ухудшается за счт физического или химического взаимодействия с покрытием. Кроме того, с медицинской точки зрения целесообразно и желательно, чтобы имплантаты могли быть использованы, не только выполняя функцию опоры, как у стентов, но и также чтобы могли предусматриваться дополнительные функции, например, продолжительного выделения лекарственных веществ в месте введения имплантата для усиления действия имплантата или же для создания дополнительного желательного с точки зрения медицины биологически активного действия. Поэтому существует потребность в простом при использовании и недорогом способе получения функционализированных имплантатов. Кроме того, существует потребность в недорогих при получении медицинских имплантатах с улучшенными свойствами. Поэтому задачей настоящего изобретения является создание способа получения имплантатов с дополнительной функциональностью. Другой задачей настоящего изобретения является получить медицинские имплантаты, которые мо-1 009836 гут принять на себя дополнительные функции, такие, например, как выделение лекарственных веществ в организме или размещение тканей и при этом обладать повышенной биосовместимостью или обладать более сильным функциональным действием. Ещ одной задачей настоящего изобретения является получить медицинские имплантаты, обеспечивающие возможностью длительного высвобождения медицинских биологически активных веществ в организме пациентов или обладающих улучшенной за счт поверхностной модификации функцией. Ещ одной задачей настоящего изобретения является получить медицинские имплантаты, которые могут целенаправленно и/или контролируемо высвобождать нанеснные или инкорпорированные фармакологически активные вещества после введения имплантата в тело человека. Следующей задачей изобретения является получить имплантируемые депо биологически активных веществ с покрытием, способным регулировать высвобождение биологически активных веществ из депо. Ещ одной задачей изобретения является получить медицинские имплантаты, содержащие нанеснные или инкорпорированные микроорганизмы, вирусные векторы либо клетки или ткани, в результате чего после введения имплантата в человеческое тело может целенаправленно достигаться терапевтическое действие или повышаться биосовместимость. В рамках настоящего изобретения найдено, что, в особенности, углеродсодержащие слои на имплантируемых медицинских устройствах различного вида могут простым способом использоваться для того, чтобы придать имплантату дополнительные медико-физиологические и терапевтические функции. В частности, согласно изобретению возможно фиксировать на поверхности имплантата или в одном из имеющихся на имплантате слов терапевтически активное количество лекарственных веществ и высвобождать их в течение контролируемого и продолжительного времени в человеческом организме. Соответственно, способ получения медицинских имплантатов с функционализированными поверхностями включает следующие стадии: а) изготовление медицинского имплантата по меньшей мере с одним углеродсодержащим слоем по меньшей мере на части поверхности имплантата; б) активацию углеродсодержащего слоя посредством создания пористости; в) функционализацию активированного углеродсодержащего слоя. Согласно изобретению имплантаты с углеродсодержащими поверхностными покрытиями могут быть подвергнуты соответствующей модификации, в результате чего возможно снабжение терапевтически активным количеством фармакологически активных соединений. Посредством создания пористости в углеродсодержащих поверхностных слоях соответствующей толщины, целенаправленного регулирования/модификации размера пор и/или пористой структуры, а также, в случае необходимости, посредством соответствующего поверхностного покрытия, модифицированного с целью высвобождения этих веществ, можно целенаправленно регулировать и варьировать содержание вводимого терапевтически активного вещества, способ и скорость его высвобождения, а также биологическо-физиологические поверхностные свойства. Таким образом, можно реализовать индивидуальные решения для каждого вида имплантата и биологически активного вещества, а также для каждого места и цели применения медицинского имплантата описанными простыми технологическими примами согласно изобретению. Имплантаты. Имплантаты с углеродсодержащим покрытием могут быть функционализированы способом по изобретению. Термины имплантируемое медицинское устройство и имплантат используются в дальнейшем как синонимы и включают медицинские и терапевтические имплантаты, такие, например, как эндопротезы сосудов, внутрипросветные эндопротезы, стенты, коронарные стенты, периферические стенты, хирургические и ортопедические имплантаты для временного использования, такие как хирургические винты,пластины, гвозди и другие средства крепления, перманентные хирургические или ортопедические имплантаты, такие как протезы костей и суставов, например, искусственные тазобедренные или коленные суставы, вкладыши суставных впадин, винты, пластины, гвозди, имплантируемые ортопедические фиксирующие средства, заменители тела позвонка, а также искусственное сердце и части для него, искусственные сердечные клапаны, камера водителя ритма сердца, электроды, подкожно и/или внутримышечно вводимые имплантаты, депо биологически активных веществ и микрочипы и т.п. Используемые в способе по изобретению имплантаты могут состоять почти из любых, предпочтительно, в основном, из термостойких материалов, в частности, из всех тех материалов, из которых изготавливают обычные имплантаты. Примером их являются аморфный и/или (частично) кристаллический углерод, полностью карбонизованный материал, пористый углерод, графит, углеродные композиционные материал, углеродные волокна, керамические материалы, такие, например, как цеолиты, силикаты, окись алюминия, силикаты алюминия, карбид кремния, нитрид кремния, карбиды металлов, окислы металлов, нитриды металлов,карбонитриды металлов, оксикарбиды металлов, оксинитриды металлов и оксикарбонитриды переходных металлов, таких как титан, цирконий, гафний, ванадий, ниобий, тантал, хром, молибден, вольфрам,марганец, рений, железо, кобальт, никель; металлы и сплавы металлов, в особенности, благородных металлов: золота, серебра, рутения, родия, палладия, осмия, иридия, платины; металлы и сплавы металлов-2 009836 на основе титана, циркония, гафния, ванадия, ниобия, тантала, хрома, молибдена, вольфрама, марганца,рения, железа, кобальта, никеля, меди; сталь, особенно, нержавеющая сталь, сплавы с эффектом памяти формы, такие как нитинол, сплав титана с никелем, стекло, камень, стеклянные волокна, минералы,природное или синтетическое костное вещество, заменители кости на основе карбонатов щелочноземельных металлов, таких как карбонат кальция, карбонат магния, карбонат стронция, вспененные материалы, такие как вспененные полимеры, вспененная керамика и т.п., а также любые комбинации названных материалов. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения используемыми имплантатами являются стенты, в особенности, металлические стенты, предпочтительно, из нержавеющей стали,из платиносодержащих непроницаемых для рентгеновских лучей стальных сплавов, так называемыхPERSS (усиленные платиной сплавы на основе нержавеющей стали, непроницаемые для рентгеновских лучей), сплавов на основе кобальта, сплавов на основе титана, высокоплавких сплавов, например, на основе ниобия, тантала, вольфрама и молибдена, сплавов на основе благородных металлов, на основе нитинола, а также из сплавов на основе магния и смесей вышеназванных материалов. Особенно предпочтительными имплантатами в рамках настоящего изобретения являются стенты из нержавеющей стали, в частности, Fe-18Cr-14Ni-2.5Mo ("316LVM" ASTM F138), Fe-21Cr-10Ni-3.5Mn2.5Mo (ASTM F1586), Fe-22Cr-13Ni-5Mn (ASTM F1314), Fe-23Mn-21Cr-1Mo-1N (нержавеющая сталь, не содержащая никеля); из сплавов на основе кобальта Co-20Cr-15W-10Ni ("L605" ASTM F90), Co-20Cr35Ni-10Mo ("MP35N" ASTM F562); Co-20Cr-16Ni-16Fe-7Mo ("Phynox" ASTM F1058); например, предпочтительными сплавами на основе титана являются СР Titanium (ASTM F67, сорт 1), Ti-6Al-4V (альфа/бета ASTM F136), Ti-6Al-7Nb (альфа/бета ASTM F1295), Ti-15Mo (ASTM F2066, сорт бета); стенты из сплавов на основе благородных металлов, в частности, из сплавов, содержащих иридий, таких как Pt10Ir); из нитиноловых сплавов, таких как мартенситные суперэластичные и подвергнутые холодной обработке (предпочтительно 40%) нитинолы, а также сплавов на основе магния, таких как Mg-3Al-1Z. Используемые по изобретению имплантируемые медицинские устройства могут иметь почти любую внешнюю форму. Способ по изобретению не ограничен определнными структурами. Имплантаты должны иметь углеродсодержащий слой по меньшей мере на части их поверхности. Этот слой может состоять из пиролитического углерода, стеклообразного аморфного углерода, нанеснного методом испарения (напылнного) углерода, нанеснного методами CVD-, PVD- или распыления,алмазоподобного углерода, графитизированного углерода, карбидов металлов, карбонитридов металлов,оксинитридов металлов или оксикарбидов металлов, а также из любых их комбинаций. Углеродсодержащий слой может быть аморфным, частично кристаллическим или кристаллическим. Предпочтительными являются слои из аморфного, пиролитического углерода, а в одном из вариантов осуществления изобретения также из алмазоподобного, например, из углерода, нанеснного методом испарения (напыления). Особенно предпочтительными являются имплантаты с углеродсодержащим покрытием, полученные нанесением на имплантат образующих углерод материалов и/или полимерных плнок и последующей карбонизацией этих материалов без доступа кислорода и при повышенной температуре. Примеры опубликованы в патенте DE 10322187 или в международной заявке РСТ/ЕР 2004/005277, в патенте DE 10324415 или заявке РСТ/ЕР 2004/004987 или в патенте DE 10333098 или в заявке РСТ/ЕР 2004/004985. Другими пригодными имплантатами с углеродсодержащим покрытием являются обычные коммерческие покрытые углеродом имплантаты, такие, например, как металлические стенты типа Radix Carbonstent(Sorin Biomedica) и тому подобные, содержащие углеродные покрытия, полученные, главным образом,способом физического осаждения из паровой фазы или способом распыления, а также напылением. Толщина одного или несколько углеродсодержащих слов может составлять, в общем случае, от 1 нм до 1 мм, возможно также несколько миллиметров, например до 10 мм, предпочтительно до 6 мм,особенно предпочтительно между 10 нм и 200 мкм. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения имплантируемые медицинские устройства могут также иметь несколько углеродсодержащих слов одинаковой или различной толщины и/или пористости. Так, например, можно комбинировать глубокорасположенные пористые слои с расположенными над ними мелкопористыми слоями, которые могут удобно замедлять отдачу депонированных в более крупнопористом слое биологически активных веществ. Активация. Согласно способу по изобретению физические и химические свойства покрытия на основе углерода дополнительно модифицируют на соответствующей стадии активации и приспосабливают к конкретной желаемой цели использования. Традиционные имплантаты с углеродным покрытием в большинстве случаев имеют, в основном, закрытые поверхности, сильно сокращающие эффективное и длительно действующее снабжение их, например, биологически активным веществом, или ограничивающее его очень большим количеством. Целью активации является создание пористости в углеродсодержащем слое или образование пористого углеродсодержащего слоя на имплантате с целью обеспечения за счт этого лучшей функционализации посредством биологически активных веществ, клеток, протеинов, микроорганизмов и т.д., а также повышения поглощающей способности углеродсодержащего слоя на единицу площади.-3 009836 Поэтому стадия активации в способе по изобретению состоит, в основном, в том, чтобы создать пористость в углеродсодержащем слое на имплантате. Для этого имеется несколько возможностей. Один из возможных методов активации углеродсодержащего слоя включает, например, стадию восстановительной или окислительной обработки, на которой слой однократно или многократно обрабатывают соответствующими восстановителями и/или окислителями, такими как водород, двуокись углерода, водяной пар, кислород, воздух, закись азота или также окисляющие кислоты, такие как азотная кислота и тому подобные, а также, возможно, их смеси. Предпочтительной является активация воздухом, особенно предпочтительно при повышенной температуре. Стадию активации можно осуществлять, в случае необходимости, при повышенной температуре,например, от 40 до 1000 С, предпочтительно от 70 до 900 С, особенно предпочтительно от 100 до 850 С,наиболее предпочтительно от 200 до 800 С и особенно при около 700 С. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения углеродсодержащий слой модифицируют посредством восстановительной или окислительной обработки либо комбинации этих постадийных обработок при комнатной температуре. Для создания пористой поверхности можно также использовать кипячение в окисляющих кислотах или в щелочах. Величину пор и их структуру можно варьировать в зависимости от вида используемых окислителей или восстановителей, температуры и продолжительности активации. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения посредством целенаправленного регулирования пористости углеродсодержащего слоя медицинский имплантат с активированным углеродсодержащим покрытием согласно изобретению может использоваться для контролируемого высвобождения биологически активного вещества из субстрата в окружающую среду. Предпочтительно покрытия после активации являются пористыми, в особенности, нанопористыми. При этом медицинские имплантаты по изобретению можно использовать, например, в качестве носителя лекарственного вещества с функцией депо, в особенности, также если имплантат дополнительно сам имеет пористую структуру, причм активированный слой имплантата на основе углерода может использоваться в качестве мембраны, регулирующей высвобождение лекарственного вещества. В предпочтительном варианте осуществления изобретения регулирование пористости может осуществляться посредством вымывания содержащихся в углеродсодержащем покрытии наполнителей, таких, например, как поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, алюминиевый порошок, жирные карбоновые кислоты, микровоска или микроэмульсии, парафины, карбонаты, растворнные газы, или солей,растворимых водой, растворителем, кислотами или щелочами или дистилляцией, либо окислительным или неокислительным термическим разложением. Пригодные для этого способы описаны в патенте DE 10322187 или в заявке РСТ/ЕР 2004/005277 того же заявителя, раскрытие содержания которых приводится здесь исключительно в качестве ссылки. В случае необходимости, пористость может также создаваться структурированием поверхности порошкообразными веществами, такими как, например, металлический порошок, сажа, порошок фенольной смолы, волокна, в особенности, углеродные или натуральные волокна. Другим возможным методом активации или создания пористости является напыление на углеродсодержащий слой соответствующих элементов или также, так называемая, ионная бомбардировка, например, ионами благородных газов или тому подобное. Активированное покрытие, в случае необходимости, может подвергаться также на последующих возможных стадиях обработки так называемому CVD-процессу (Chemical Vapour Deposition, химическому осаждению газовой фазы) или CVI-процессу (Chemical Vapour Infiltration, химической паровой инфильтрации) с целью дополнительной модификации поверхностной или пористой структуры и их свойств. Для этого карбонизированное покрытие обрабатывают при высокой температуре соответствующими разлагающимися с образованием углерода газами-предшественниками. При этом предпочтительным является последующее нанесение алмазоподобного углерода. В этом случае могут осаждаться также и другие элементы, например кремний. Такие способы известны из уровня техники. В качестве разлагающегося с образованием углерода предшественника могут использоваться почти все известные насыщенные и ненасыщенные углеводороды с достаточной летучестью в условиях CVDпроцесса (химического парофазного осаждения). Примерами их являются метан, этан, этилен, ацетилен,прямоцепочечные и разветвлнные алканы, алкены и алкины с числом углерода от C1 до С 20, ароматические углеводороды, такие как бензол, нафталин и т.д., а также однократно и многократно замещнные на алкил-, алкенил- и алкинилароматические соединения, такие как, например, толуол, ксилол, крезол, стирол и т.д. В качестве керамических предшественников могут использоваться трихлорид бора (BCl3), аммиак(NH3), силаны, такие как кремневодород (SiH4), тетраэтоксисилан (TEOS), дихлордиметилсилан (DDS),метилтрихлорсилан (MTS), трихлорсилилдихлорборан (TDADB), гексадихлорметилсилилоксид(HDMSO), хлористый алюминий (AlCl3), трххлористый титан (TiCl3) или их смеси. Эти предшественники используют при проведении CVD-способа, преимущественно, в небольших концентрациях от примерно 0,5 до 15 об.% в смеси с инертным газом, таким, например, как азот или ар-4 009836 гон и т.п. Возможно также добавление водорода к соответствующей газовой смеси для осаждения. При температуре между 500 и 2000 С, предпочтительно от 500 до 1500 С и особенно предпочтительно от 700 до 1300 С названные соединения отщепляют углеводородные фрагменты, или углерод, или керамические предшественники, осаждающиеся в пористой системе пиролизированного покрытия, в основном,равномерно распределнными, модифицирующими пористую структуру и, таким образом, приводящими, в основном, к гомогенному размеру и распределению пор. Посредством CVD-метода можно целенаправленно уменьшить размер пор в углеродсодержащем слое на имплантате, вплоть до полного закрытия/герметизации пор. Это позволяет в каждом конкретном случае индивидуально регулировать сорбционные свойства, а также механические свойства активированной поверхности имплантата. При осуществлении методов химического газофазного осаждения (CVD) силанов или силоксанов, в случае необходимости, в смеси вместе с углеводородами можно модифицировать углеродсодержащие покрытия на имплантатах, например, для повышения устойчивости к окислению за счт образования карбидов и оксикарбидов. В предпочтительном варианте осуществления изобретения имплантаты с нанеснным и активированным покрытием по изобретению могут быть дополнительно покрыты или модифицированы способом напыления. При этом углерод, кремний, или металлы, или соединения металлов могут быть нанесены известным способом из соответствующих распыляющих катодов. Так, посредством введения в углеродсодержащий слой соединений кремния, титана, циркония или тантала либо металлов методами химического или физического парофазного осаждения (CVD или PVD) могут быть образованы карбидные фазы,повышающие стабильность слоя и устойчивость его к окислению. В другом предпочтительном варианте осуществления стадии активации согласно изобретению углеродсодержащие слои, например, также напылнные углеродные слои, можно дополнительно обработать механически для создания пористой поверхности. Так, например, целенаправленная абразивная обработка этих слов соответствующим способом приводит к получению пористых слов. Предпочтительный возможный вариант представляет собой абразивная обработка таких углеродсодержащих слов в ультразвуковой ванне, в которой за счт добавления (примешивания) абразивных тврдых веществ с различной величиной частиц и степенью тврдости посредством соразмерного подвода энергии и соответствующей частоты ультразвука в ванне в зависимости от времени воздействия в слое могут создаваться целенаправленные дефекты и, таким образом, пористость. При этом предпочтительными являются водные ультразвуковые ванны с добавкой глинозма, силикатов, алюминатов и тому подобное, предпочтительно, с добавкой дисперсий глинозма. Однако вместо воды или в смеси с ней могут также использоваться любые другие пригодные для ультразвуковых ванн растворители. Посредством обработки углеродсодержащих слов на имплантатах в водной ультразвуковой ванне с добавлением глинозма, предпочтительно в виде от 1%-ных до 60%-ных дисперсий глинозма, можно получить наноабразированные углеродные слои со средней величиной пор от около 5 до 200 нм. Кроме того, посредством ионной имплантации металлов, особенно, переходных металлов и/или неметаллов можно дополнительно модифицировать поверхностные свойства имплантата. Так, например,посредством азотной имплантации могут быть введены нитриды, оксинитриды или карбонитриды, в частности, переходных металлов. Кроме того, посредством ионной имплантации углерода можно дополнительно модифицировать пористость и прочность материалов поверхности. После активации углеродсодержащий слой, предпочтительно, является пористым со средним диаметром пор в пределах от 0,1 до 1000 мкм, предпочтительно от 1 до 400 мкм. Посредством стадий активации по изобретению могут быть получены макропористые слои. Углеродсодержащие слои после активации, особенно предпочтительно, являются нанопористыми со средним диаметром пор в пределах от 1 до 1000 нм, предпочтительно от 5 до 900 нм. В одном из особенно предпочтительных вариантов осуществления изобретения активацию проводят уже на стадии получения углеродсодержащего слоя, например, посредством нанесения одного или нескольких пористых углеродсодержащих слов, карбонизации образующих углерод веществ, нанесения углеродного покрытия методами химического или физического парофазного осаждения (CVD или PVD) и/или нанесения соответствующих слов из пористых биологически разлагаемых или ресорбируемых,либо небиологически разлагаемых или ресорбируемых полимеров. Особенно предпочтительно, если один или несколько пористых углеродсодержащих слов наносят покрытием имплантата, в случае необходимости, вспененной или содержащей наполнитель полимерной плнки и последующей карбонизацией полимерной плнки при температуре от 200 до 3500 С, предпочтительно до 2000 С в не содержащей кислорода атмосфере, причм после карбонизации она может быть частично окислена в потоке воздуха. Соответствующие способы описаны, например, в патенте DE 10324415 или в заявке РСТ/ЕР 2004/004987 или в патенте DE 10333098 или в заявке РСТ/ЕР 2004/004985. Так, например, добавление полиэтиленгликоля в карбонизируемую полимерную плнку приводит к дефектам в сетке поперечно сшитого полимера, что после термической обработки или после вымывания соответствующими растворителями приводит к образованию пористых углеродных слов. Посредством-5 009836 выбора полимерной системы, молекулярной массы полиэтиленгликоля и содержания тврдого вещества полиэтиленгликоля можно регулировать использование соответствующей пористости, в частности, среднюю величину пор, распределение пор по размеру и степень пористости. Например, посредством выбора полиэтиленгликолей с молекулярной массой от 1000 до 8000000 Дальтон можно получить поры величиной от 10 до 1000 нм, в предпочтительном варианте осуществления от 50 до 1000 нм. Варьированием содержания тврдого вещества от 10 до 80% можно создать степень пористости от 5 до 80%, предпочтительно от 20 до 60%. Другой пример этого вида комбинированного образования и активации углеродсодержащего слоя представляет собой добавление в полимерную плнку сажи. Посредством выбора средней величины частиц и содержания тврдого вещества в полимерной плнке можно получить пористые матрицы, степень пористости которых и средняя величина пор могут регулироваться выбором соответствующей полимерной системы, размером частиц сажи и содержанием тврдого вещества в зависимости от целей применения. Так, например, посредством добавления частиц сажи со средней величиной частиц от 10 нм до 1 мм, предпочтительно от 10 до 1000 нм при содержании тврдого вещества от 20 до 80%, предпочтительно от 30 до 60% получают среднюю пористость 30-60%,причм полученную величину пор можно регулировать в пределах между 10 и 1000 нм, предпочтительно от 10 до 800 нм. Кроме того, посредством возможного париленирования имплантата перед или после стадии активации можно дополнительно модифицировать поверхностные свойства и пористость углеродсодержащего слоя. При этом имплантат сначала обрабатывают парациклофаном при повышенной температуре, обычно, около 600 С, причм на имплантатах образуется поверхностная полимерная плнка из поли(пксилилена). На последующей стадии карбонизации она может быть известным способом превращена в углерод. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, если необходимо, может потребоваться подвергнуть активированный имплантат дополнительной химической и/или физической поверхностной модификации. При этом может быть также предусмотрена стадия очистки для удаления случайных остатков или примесей. Для этого могут использоваться кислоты, в частности, окисляющие кислоты или растворитель. Предпочтительным является варка (кипячение) в кислотах или растворителях. Так посредством варки в окисляющих кислотах может происходить карбоксилирование этих активированных углеродных слов. Перед использованием в медицинских целях или перед снабжением биологически активными веществами имплантаты по изобретению могут подвергаться стерилизации обычными методами, например, автоклавированием, стерилизацией окисью этилена или гамма-облучением. Согласно изобретению все возможные способы активирования могут комбинироваться друг с другом, а также с любыми описываемыми в последующем стадиями функционализации. Функционализация. Посредством соответствующих примов имплантатам могут быть дополнительно приданы многочисленные функции. Ортопедические и хирургические имплантаты или сосудистые эндопротезы могут использоваться в качестве носителя лекарственного средства или депо. Биосовместимость и функциональность имплантата по изобретению могут быть подвергнуты целенаправленному воздействию и изменению по средством введения целевых добавок, наполнителей и протеинов. При этом посредством полученных по изобретению имплантатов может быть уменьшен или полностью исключн феномен отторжения имплантата в организме или повышена его биологическая активность, либо придана дополнительная биологическая активность. Под функционализацией в смысле настоящего изобретения понимают общеизвестные примы, в результате которых углеродсодержащий слой приобретает другие дополнительные функции. Функционализация по изобретению заключается во введении веществ в углеродсодержащий слой или в фиксации веществ на углеродсодержащем слое. Пригодные вещества выбирают из числа фармакологически биологически активных веществ, линкеров, микроорганизмов, растительных или животных клеток, включая человеческие клетки или клеточных культур и тканей, минералов, солей, металлов, синтетических или природных полимеров, протеинов, пептидов, аминокислот, растворителей и т.д. Согласно изобретению соответствующий активированный имплантат может быть функционализирован, если перед или после возможного снабжения его биологически активным веществом он становится биосовместимым, когда на него наносят, по меньшей мере, частично по меньшей мере один дополнительный слой биологически разлагаемых или ресорбируемых полимеров, таких как коллаген, альбумин,желатин, гиалуроновая кислота, крахмалы, целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилфталатцеллюлоза; казеин, декстраны, полисахариды, фибриногены, поли(D,L-лактиды), поли(D,L-лактид-со-гликолиды), поли(гликолиды), поли(гидроксибутилаты), поли(алкилкарбонаты), поли(ортоэфир), полиэфир, поли(гидроксивалерьяновая кислота), полидиоксанон, полиэтилен-терефталат, поли(яблочная кислота), поли(тартроновая кислота),полиангидриды, полифосфазены, полиаминокислоты и их сополимеры, или не биологически разлагаемых или ресорбируемых полимеров. Предпочтительными являются, в особенности, анионные, катионные или амфотерные покрытия, такие как, например, на основе альгината, каррагинана, карбоксиметил-6 009836 целлюлозы, хитозана, поли-L-лизина и/или фосфорилхолина. На стадии функционализации способа по изобретению на активированный углеродсодержащий слой могут быть нанесены или введены в него биологически активные вещества, такие как лекарственные средства и медикаменты. Это, в частности, целесообразно тогда, когда биологически активные вещества не могут быть введены в имплантат или нанесены на него, как это может быть у металлов. Так, например, на металлические поверхности можно наносить трудно водорастворимые липофильные биологически активные вещества, такие как паклитаксел, склонные к образованию кристаллической плнки. Обычно иммобилизируемое количество ограничено, и высвобождение не контролируемо. Непосредственное покрытие таких металлических поверхностей паклитакселом приводит к максимальному содержанию его около 3 мг/мм, высвобождение которого в физиологические буферные растворы в физиологических условиях приводит к неконтролируемой десорбции максимум 30% в течение от 1 до 5 дней. Активированные углеродные слои по изобретению, предпочтительно стеклоподобно аморфные, с толщиной слоя в пределах от 80 нм до 10 мкм, предпочтительно от 100 нм до 5 мкм, преимущественно с пористостью от 5 нм до 1 мкм, предпочтительно от 5 до 1000 нм, например, уже при пористости от 5 до 50%, предпочтительно от 10 до 50% и средней величине пор от 5 нм до 1 мкм, предпочтительно от 5 до 500 нм могут воспринимать биологически: активные вещества в стократном количестве по отношению к их неактивированным покрытым углеродам или чисто металлическим имплантатам и в зависимости от пористости или величины пор и поверхностных свойств, в случае необходимости, контролируемо высвобождать их. При содержании паклитаксела от 0,5 до 3,0 мг/мм 2 и при гидрофобных углеродных поверхностях с толщиной слоя от 200 нм в одном из вариантов осуществления изобретения с величиной пор от 50 нм и степенью пористости 5% нанеснное количество паклитаксела может, например, контролируемо высвобождаться при физиологических условиях, например, целенаправленно с постоянной степенью высвобождения его в день 70-100% в течение от 25 до 35 дней. В особенно предпочтительном варианте осуществления посредством соответствующей функционализации любого углеродсодержащего слоя могут быть иммобилизованы также пептиды и протеины, а также гликопротеины и липопротеины. Один из вариантов функционализации состоит в ковалентной или нековалентной адсорбции веществ, которые позволяют связывать снабжнные добавками, повышающими сродство, так называемыми, метками сродства или меченые пептиды, протеины, гликопротеины или липопротеины. Подобными веществами являются, например, ионы, катионы, в особенности, катионы металлов, такие как катионы кобальта, никеля, меди, цинка, антитела, кальмодулин, хитин, целлюлоза, сахар, аминокислоты, глютатион, стрептавидин, стрептактин и другие мутанты для присоединения веществ, меченых метками Strep-tag или SBP-tag, или веществ, меченых S-протеином на S-меченых веществах, а также тому подобные. Эти повышающие сродство добавки добавляют соответствующим образом к иммобилизируемым пептидам, протеинам, гликопротеинам или липопротеинам, или к оканчивающимся на С или N первичной последовательности (цепи), обычно путм рекомбинантного ген-технического получения или биотинилирования. При этом предпочтительными являются добавки сродства, особенно, добавка полиаргинина (Arg-tag), состоящая, предпочтительно, из пяти или шести аргининовых кислот, добавка полигистидина (His-tag), полигистидиновая последовательность любой длины, обычно от 2 до 10 остатков, FLAGдобавка (FLAG-tag) с последовательностью DYKDDDDK, стреп-добавка (Strep-tag), например, последовательность Strep-tag II WSHPQFEK, S-добавка (S-tag), несущая аминокислотные остатки KETAAAKFERQHMDS, связывающий кальмодулин пептид, семейство присоединяющих целлюлозу доменов, особенно, С-концевые, N-концевые или также другого положения в первичной последовательности подлежащих иммобилизации пептидов, протеинов, гликопротеинов или липопротеинов, SBP-добавок (SBPtag) с последовательностью MDEKTTGWRGGHVVEGLAGELEQLRARLEHHPQGQREP, добавка полигистидина (полигистидин-tag), связывающие хитин домены, добавка глютатион-S-трансферазы(Gluthatione-S-Transferase-tag), связывающий мальтозу протеин (Maltose-binding Protein), бактериофаг Т 7 и V5 эпитоп, а также любые другие имеющие сродство добавки. Модификация подлежащих нанесению на функционализированные углеродные поверхности веществ соответствует любым системам, которые могут существовать при очистке или, особенно, при хроматографической маркировке. При этом функционализация углеродной поверхности осуществляется посредством адсорбции в и/или на углеродсодержащем слое корреспондирующих веществ, которые могут образовывать связь с добавками сродства. Соответствующими корреспондирующими веществами являются, например, катионы, которые вводят в углеродсодержащий слой, чтобы способствовать присоединению к добавке основного полиаргинина. Например, катионы кобальта, никеля, меди и цинка, чтобы способствовать, например, присоединению добавок полигистидина. Адсорбция антител М-1 на углеродных поверхностях способствует связыванию FLAG-добавок,стрептавидина или стрептактина либо других мутантов для связывания веществ, меченых метками Strep-7 009836tag или SBP-tag, или способствует адсорбции на поверхности S-протеинов для присоединения веществ,меченых меткой S-tag. В другом варианте осуществления функционализация состоит в использовании кальмодулина, подлежащего адсорбированию на углеродной поверхности. При этом можно присоединить к углеродсодержащему слою вещества, меченые пептидом, связанным с кальмодулином. Ещ в одном варианте осуществления изобретения функционализацию осуществляют адсорбцией целлюлозы, в результате чего могут быть присоединены вещества, модифицированные связанными с целлюлозой доменами, или же адсорбцией хитина, чтобы присоединить вещества, снабжнные доменами, связанными с хитином. Специалист выбирает соответствующую систему сродства, исходя из гентехнических возможных условий, функциональных и структурных свойств пептидов, протеинов, гликопротеинов или липопротеинов. Так, например, на пористых углеродсодержащих поверхностях с величиной пор 100-900 нм, пористостью 30-60% и толщиной слоя 1-5 мкм из раствора стрептактина распылением и окунанием (погружением) получают углеродсодержащие слои, функционализированные 0,1-8 мг/мм 2 адсорбированного стрептактина. Функционализированные таким образом слои могут поглощать, например, 0,1-10 мг/мм рекомбинантного меченого меткой Strep-tag IL-2. В следующем варианте осуществления изобретения к углеродсодержащему слою примешивают ионы кобальта, получая содержание ионов кобальта в пористой углеродной матрице от 0,1 до 50% в расчте на тврдое вещество, предпочтительно до 60% в стеклообразных пористых углеродных слоях. При пористости 50%, толщине слов от 500 до 1000 нм посредством введения ионов металлов в матрице может быть адсорбировано от 0,1 до 100 мг меченого меткой полиаргинина (Polyarginin-tag) рекомбинантного IL-2. Ещ в одном варианте осуществления изобретения предусматривается, например, функционализация углеродной поверхности адсорбцией линкер-веществ (связующих веществ), предпочтительно, карбоксиметилированных декстранов, например, в виде гидрогеля, способствующих физическому связыванию веществ, предпочтительно, биомолекул или биологически активных веществ, и/или веществ, обладающих химической реакционной способностью, в результате чего такие вещества могут быть ковалентно связаны посредством ковалентных связей, предпочтительно, посредством образования амино-, тиолили альдегидных связей. Специалист выбирает соответствующий вид линкера в зависимости от типа лиганда. Для получения аминосвязей в предпочтительном варианте осуществления изобретения углеродный слой может быть функционализирован следующим образом: адсорбцией карбоксиметилированного декстрана и последующей модификацией посредством инкубации в NHS/EDC для превращения карбоксиметильных групп в N-гидроксисукцинимидный эфир. Таким образом могут быть адсорбированы лиганды, образующие ковалентные аминосвязи со сложными эфирами. Не прореагировавший сложный эфир может быть вновь инактивирован на следующей стадии, например, посредством инкубации в 1 М растворе этаноламин-гидрохлорида. Так, например, адсорбция 1 мкг карбоксиметилированного декстрана на один квадратный миллиметр пористого углеродсодержащего слоя композита из стеклообразного углерода и частиц сажи приводит к функционализации,при которой может быть ковалентно связано от 0,01 до 5000 мкг/мм 2 пептида с молекулярной массой 6090. Кроме того, на стадии функционализации способа активированные пористые слои по изобретению могут снабжаться лекарственными веществами или медикаментами, клетками и/или тканями, либо они могут также снабжаться вспомогательными диагностическими средствами, такими как маркры или контрастные средства, с целью локализации имплантатов с нанеснным покрытием в теле, например, также терапевтическим или диагностическим количеством источников радиоактивного излучения. Нанесение покрытия с биологически активным веществом. В предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению активированный по изобретению имплантат на стадии функционализации снабжают биологически активным веществом. Введение его в углеродсодержащий слой или на углеродсодержащий слой может осуществляться соответствующими сорбционными методами, такими как адсорбция, абсорбция, физическое сорбирование, химическое сорбирование, в простейшем случае, путм импрегнирования (пропитки) углеродсодержащего слоя растворами биологически активных веществ, дисперсиями биологически активных веществ или суспензиями биологически активных: веществ в подходящих растворителях. Как предпочтительный вариант возможно также ковалентное или нековалентное связывание биологически активных веществ в углеродсодержащем покрытии или на нм в зависимости от используемого биологически активного вещества и его химических свойств. В предпочтительном варианте осуществления изобретения биологически активное вещество наносят в виде раствора, дисперсии или суспензии в соответствующем растворителе или в смеси растворителей, в случае необходимости, с последующей сушкой. Пригодные растворители включают, например,метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, бутоксидигликоль, бутоксиэтанол, бутоксиизопропанол, бу-8 009836 токсипропанол, н-бутиловый спирт, трет-бутиловый спирт, бутиленгликоль, бутилоктанол, диэтиленгликоль, диметоксидигликоль, диметиловый эфир, дипропиленгликоль, этоксидигликоль, этоксиэтанол,этилгександиол, гликоль, гександиол, 1,2,6-гексантриол, гексиловый спирт, гексиленгликоль, изобутоксипропанол, изопентилдиол, 3-метоксибутанол, метоксидигликоль, метоксиэтанол, метоксиизопропанол,метоксиметилбутанол, метокси ПЭГ-10, метилаль, метилгексиловый эфир, метилпропандиол, неопентилгликоль, ПЭГ-4 (полиэтиленгликоль-4), ПЭГ-6, ПЭГ-7, ПЭГ-8, ПЭГ-9, ПЭГ-6-метиловый эфир, пентиленгликоль, ППГ-7 (полипропиленгликоль 7), ППГ-2-бутиловый эфир-3, ППГ-2-бутиловый эфир,ППГ-3-бутиловый эфир, ППГ-2-метиловый эфир, ППГ-3-метиловый эфир, ППГ-2-пропиловый эфир,пропандиол, пропиленгликоль, бутиловый эфир пропиленгликоля, пропиловый эфир пропиленгликоля,тетрагидрофуран, триметилгексанол, фенол, бензол, толуол, ксилол; а также воду, при необходимости, в смеси с вспомогательными дисперсионными добавками, а также смеси вышеназванных растворителей. Предпочтительные растворители включают один или несколько органических растворителей, выбранных из группы, включающей этанол, изопропанол, н-пропанол, метиловый эфир дипропиленгликоля и бутоксиизопропанол (н-бутиловый эфир 1,2-пропиленгилколя), тетрагидрофуран, фенол, бензол, толуол и ксилол. Предпочтительно этанол, изопропанол, н-пропанол и/или метиловый эфир дипропиленгликоля, в особенности, изопропанол и/или н-пропанол. В активированных пористых углеродсодержащих слоях соответствующие димерные биологически активные вещества могут быть также окклюдированы в порах. Биологически активные вещества могут быть введены временно, т.е. после имплантации медицинского устройства биологически активное вещество может высвобождаться или же биологически активное вещество иммобилизируют в углеродсодержащем слое или на нм на длительное время. Таким образом, могут быть получены содержащие биологически активные вещества медицинские имплантаты со статическим, динамическим или комбинированным статическим и динамическим содержанием биологически активных веществ. В результате на основе полученных по изобретению углеродсодержащих слов получаются мультифункциональные покрытия. При статическом содержании биологически активных веществ последние иммобилизируют на покрытии или в нм перманентно. Используемыми для этого биологически активными веществами являются неорганические соединения, например, гидроксилапатит(НАР), фторапатит, трифосфат кальция (TCP), цинк; и/или органические вещества, такие как пептиды,протеины, углеводы, такие как моно-, олиго- и полисахариды, липиды, фосфолипиды, стероиды, липопротеины, гликопротеины, гликолипиды, протеогликаны, дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК), рибонуклеиновая кислота (РНК), сигнальные пептиды или антитела или их фрагменты, биоресорбируемые полимеры, например, полилактоновая кислота, хитозан, а также фармакологически активные вещества или смеси веществ, их комбинации и т.п. При динамическом введении биологически активных веществ предусмотрено высвобождение нанеснных биологически активных веществ после имплантации медицинского устройства в теле. Таким образом, имплантат с нанеснным на него покрытием может использоваться в терапевтических целях, при этом нанеснные на имплантат биологически активные вещества впоследствии локально высвобождаются в месте введения имплантата. Используемыми биологически активными веществами при динамическом введении биологически активных веществ с целью их последующего высвобождения являются,например, гидроксилапатит (НАР), фторапатит, трифосфат кальция (TCP), цинк; и/или органические вещества, такие как пептиды, протеины, углеводы, такие как моно-, олиго- и полисахариды, липиды, фосфолипиды, стероиды, липопротеины, гликопротеины, гликолипиды, протеогликаны, дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК), рибонуклеиновая кислота (РНК), сигнальные пептиды или антитела или их фрагменты, биоресорбируемые полимеры, например, полилактоновая кислота, хитозан и т.п., а также фармакологически активные вещества или смеси веществ и их комбинации. Фармакологически активные вещества или смеси веществ, пригодные для статического и/или динамического введения в снабжнные покрытием имплантируемое медицинское устройство по изобретению, включают биологически активные вещества или смеси биологически активных веществ, выбранные из гепарина, синтетических аналогов гепарина (например, Fondaparinux), гирудина, антитромбина III,дротрекогина альфа; фибринолитиков, таких как альтеплаза, плазмин, лизокиназы, фактор XIIa, проурокиназа, урокиназа, анистреплаза, стрептокиназа; средства, подавляющего агрегацию тромбоцитов, такого как ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб, декстраны; кортикостероидов,таких как алклометазон, амцинонид, ауглинтированный бетаметазон, беклометазон, бетаметазон, будесонид, кортизон, клобетазол, клокортолон, десонид, дезоксиметазон, дексаметазон, флуцинолон, флуцинонид, флирандренолид, флунизолид, флутиказон, галцинонид, галобетазол, гидрокортизон, метилпреднизолон, мометазон, предникарбат, преднизон, преднизолон, триамцинолон; так называемых нестероидных противовоспалительных средств, таких как диклофенак, дифлунизал, этодолак, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамат, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, оксапрозин, пироксикам, сальсалат, сулиндак, толметин, целекоксиб, рофекоксиб; цитостатиков, таких как алкалоиды и подофиллумтоксины, такие как винбластин, винкристин; алкилантигенов (Alkylantien), таких как винбластин, винкристин; алкилирующие соединения, такие как нитрозомочевина, не содержащие азота аналоги; цитотоксичных антибиотиков, таких как даунорубицин,-9 009836 доксорубицин и другие антрациклины и родственные вещества, блеомицин, митомицин; антиметаболитов, таких как аналоги фолиевой кислоты, пуриновые или пиримидиновые аналоги; паклитаксела, доцетаксела, сиролимуса; соединений платины, таких как карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин; амсакрина, иринотекана, иматиниба, топотекана, интерферона-альфа 2 а, интерферона-альфа 2b, гидроксикарбамида, милтефозина, пентостатина, порфимера, альдеслейкина, бексаротена, третиноина; антиандрогенов и антиэстрогенов; антиаритмических лекарственных средств, особенно, антиаритмических средств класса I, таких как антиаритмические соединения хинидинового типа, например, хинидин, дисопирамид,аймалин, праймалинбитартрат, детайминбитартрат; антиаритмических средств лидокаинового типа, например, лидокаина, мексилетина, фенитоина, токаинида; антиаритмических средств класса IC, например,пропафенона, флекаинид(ацетата); антиаритмических средств класса II; блокаторов бета-рецепторов,таких как метопролол, эсмолол, пропранолол, метопролол, атенолол, окспренолол; антиаритмических средств класса III, таких как амиодарон, соталол; антиаритмических средств класса IV, таких как дилтиазем, верапамил, галлопамил; других антиаритмических средств, таких как аденозин, орципреналин, ипратропиумбромид; агентов стимуляции ангиогенеза в миокарде, таких как фактор сосудистого эндотелиального роста (VEGF), фактор роста основных фибробластов (bFGF), невирусная ДНК, вирусная ДНК,факторы эндотелиального роста: FGF-1, FGF-2, VEGF, TGF; антител, моноклональных антител, антикалинов, стволовых клеток, эндотелиальных прогениторных клеток (ЕРС); гликозидов дигиталиса, таких как ацетилдигоксин/метилдигоксин, дигитоксин, дигоксин; сердечных гликозидов, таких как квабаин,просцилларидин; гипотензивных средств, таких как действующие центрально активные антиадеренергические вещества, например, метилдопа, агонисты имидазолиновых рецепторов; блокаторов кальциевых каналов дигидропиридинового типа, таких как нифедипин, нитрендипин; ингибиторов АСЕ: квинаприлата, цилазаприла, моэксиприла, трандолаприла, спираприла; антагонистов ангиотензина-II: кандесартанцилексетила, валсартана, телмисартана, олмесатранмедоксомила, эпросартана; действующих периферически блокаторов альфа-рецепторов, таких как празозин, урапидил, доксазосин, буназосин, теразосин,индорамин; сосудорасширяющих средств, таких как дигидралазин, диизопропиламиндихлорацетат, миноксидил, нитропруссид натрия; других гипотензивных средств, таких как индапамид, кодергокринмезилат, дигидроэрготоксинметансульфонат, циклетанин, босентан, флудрокортизон; ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как милринон, эноксимон, и средств, повышающих давление, таких как особенно адренергические и допаминергические вещества, например, добутамин, эпинефрин, этилефрин,норфенефрин, норэпинефрин, оксилофрин, допамин, мидодрин, фоледрин, амезинийметил; и частичных агонистов адренорецепторов, таких как дигидроэрготамин; фибронектина, полилизина, этиленвинилацетата, воспалительных цитокинов: TGF, PDGF, VEGF, bFGF, TNF, NGF, GM-CSF, IGF-а, IL-1, IL-8, IL6, гормоны роста; а также адгезивных веществ, таких как цианакрилат, бериллий, двуокись кремния; и факторов роста, таких как эритропоетин, гормонов, таких как кортикотропин, гонадотропин, соматотропин, тиротрофин, десмопрессин, терлипрессин, окситоцин, цетрореликс, кортикорелин, лейпрорелин,трипторелин, гонадорелин, ганиреликс, бусерелин, нафарелин, госерелин, а также регуляторных пептидов, таких как соматостатин, октреотид; пептидов, стимулирующих рост кости и хрящей; костных морфогенетических белков (BMPs), особенно рекомбинантных BMPs, таких как, например, рекомбинантный человеческий ВМР-2 (rhBMP-2), биофосфонат (например, риседронат, памидронат, ибандронат, золедроновая кислота, клодроновая кислота, этидроновая кислота, алендроновая кислота, тилудроновая кислота), фторидов, таких как динатрифторфосфат, фторид натрия; кальцитонина, дигидротахистирола; факторов роста и цитокинов, таких как фактор эпидермального роста (EGF), фактор роста производных тромбоцитов (PDGF), факторы роста фибробластов (FGFs), трансформирующие факторы-b роста (TGFsb), трансформирующий фактор-а роста (TGF-a), эритропоетин (Еро), инсулиноподобный фактор-I роста(TNF-b), интерферон-g (INF-g), колониеобразующие факторы (CSFs); хемотоксического белка моноцитов, фактор-I образования фибробластов, гистамина, фибрина или фибриногена, эндотелина-1, ангиотензина-II, коллагена, бромокриптина, митилсергида, метотрексата, четырххлористого углерода, тиоацетамида, этанола; кроме того, ионов серебра, двуокиси титана, антибиотиков и противоинфекционных средств, таких как, в особенности, -лактамные антибиотики, например, чувствительный к -лактамазе пенициллин, такой как бензилпенициллин (пенициллин G), феноксиметилпенициллин (пенициллин V),чувствительные к -лактамазе пенициллины такие как аминопенициллины, например, амоксициллин,ампициллин, бакампициллин; ациламинопенициллины, такие как мезлоциллин, пиперациллин; карбоксипенициллины, цефалоспорины, такие как цефазолин, цефуроксим, цефокситин, цефотиам, цефаклор,цефадроксил, цефалексин, лоракарбеф, цефиксим, цефуроксимаксетил, цефтибутен, цефподоксимпросетил; азтреонам, эртапенем, меропенем; ингибиторы -лактамазы, такие как сулбактам, султамициллинтосилат, тетрациклины, такие как доксициклин, миноциклин, тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин; аминогликозиды, такие как гентамицин, неомицин, стрептомицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин, паромомицин, фрамицетин, спектиномицин; макролидные антибиотики, такие как азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин, спирамицин, йозамицин; линкозамиды, такие как- 10009836 клиндамицин, линкомицин; ингибиторы геразы, такие как флуорхинолоны, например, ципрофлоксацин,офлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, гатифлоксацин, эноксацин, флероксацин, левофлоксацин; хинолоны, такие как пипемидовая кислота; сульфонамидов, триметоприма, сульфадиазина, сульфалена; гликопептидных антибиотиков, таких как ванкомицин, тейкопламин; полипептидных антибиотиков, таких как полимиксины, например, колистин, полимиксин-В, производных нитроимидазола, таких как метронидазол, тинидазол; аминохинолонов, таких как хлороквин, мефлоквин, гидроксихлороквин; бигуанидинов, таких как прогуанил; хининовых алкалоидов и диаминопиримидинов, таких как пириметамин; амфениколов, таких как хлорамфеникол; рифабутина, дапасона, фузидиновой кислоты, фосфомицина, нифуратела, телитромицина, фусафунгина, фосфомицина, пентамидиндиизетионата, рифампицина,тауролидина, атоваквона, линезолида; вирусостатиков, таких как ацикловир, ганцикловир, фамцикловир,фоскарнет, инозин-(димепранол-4-ацетамидобензоат), валганцикловир, валацикловир, цидофовир, бривудин; антиретровирусных агентов (ингибиторы и производные нуклеозиданалоговой обратной транскриптазы), такие как ламивудин, залцитабин, диданозин, зидовудин, тенофовир, ставудин, абакавир; ингибиторы ненуклеозиданалоговой обратной транскриптазы: ампренавир, инденавир, саквинавир, лопинавир, ритонавир, нелфинавир; амантадин, рибавирин, занамивир, оселтамивир и ламивудин, а также любых их комбинаций и смесей. Стенты. Особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются сосудистые эндопротезы с покрытием (внутрипросветные эндопротезы), такие как стенты, коронарные стенты,внутрисосудистые стенты, периферические стенты и т.п. Они могут быть функционализированы способом по изобретению для придания биосовместимости,благодаря чему, например, может быть предотвращено возникновение рестеноза, часто появляющегося при подкожной транслюминальной пластической операции на сосудах с традиционными стентами. Так, благодаря иммобилизации соответствующих биологически активных веществ на пористых углеродсодержащих покрытиях, особенно, таких как паклитаксел, рапамицин или дексаметазон, посредством временного локального высвобождения этих биологически активных веществ предотвращается или подавляется локальная воспалительная реакция в ткани стенки сосуда. Использование таких биологически активных веществ и их биологическая активность достаточно широко известны в уровне техники. Однако возможность применения соответствующих известных в технике систем для нанесения покрытия ограничена, в частности, вследствие недостаточной способности к восприятию биологически активных веществ, что приводит к недостаточной биологической активности, недостаточному или неполному высвобождению этих веществ или к несовместимости между системой покрытия и биологически активным веществом вследствие нежелательных физических или химических взаимодействий. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения получают стеклообразные углеродсодержащие слои или слои композита с добавкой частиц сажи при толщине слов между 80 нм и 10 мкм, величиной пор от 5 нм до 1 мкм и пористостью от 1 до 70% и активируют, предпочтительно, посредством введения наполнителей и последующего их удаления из углеродсодержащего слоя либо посредством примешивания с получением пористой матрицы частиц сажи со сферической или эллиптической или палочкообразной морфологией и величиной частиц от 10 до 200 нм, в результате чего биологически активное вещество может быть поглощено в достаточном количестве. При этом поверхность имплантата стента может увеличиться до 20000 м 2/м 3. В предпочтительном варианте осуществления изобретения посредством активации углеродсодержащего слоя, например, воздухом при повышенной температуре можно повысить гидрофильность покрытия, что, с одной стороны, дополнительно повышает биосовместимость, а с другой стороны, делает слой способным поглощать биологически активное вещество, особенно гидрофильное биологически активное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления в полученные способом по изобретению стенты, особенно, в коронарные стенты или периферические стенты вводят фармакологически активные вещества или смеси веществ, либо клетки или клеточные культуры. Например, для локального подавления адгезии клеток, агрегации тромбоцитов, дополнительного активирования или подавления воспалительных реакций в тканях или пролиферации клеток поверхности стентов обрабатывают следующими биологически активными веществами: гепарин, синтетические аналоги гепарина (например, Fondaparinux), гирудин, антитромбин III, дротрекогин альфа; фибринолитики, такие как альтеплаза, плазмин, лизокиназы, фактор XIIa, проурокиназа, урокиназа, анистреплаза, стрептокиназа; средства, подавляющие агрегацию тромбоцитов, такие как ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб,декстран; кортикостероиды, таких как алклометазон, амцинонид, ауглинтированный бетаметазон, беклометазон, бетаметазон, будесонид, кортизон, клобетазол, клокортолон, десонид, дезоксиметазон, дексаметазон, флуцинолон, флуцинонид, флирандренолид, флунизолид, флутиказон, галцинонид, галобетазол,гидрокортизон, метилпреднизолон, мометазон, предникарбат, преднизон, преднизолон, триамцинолон; так называемые нестероидные противовоспалительные средства, такие как диклофенак, дифлунисал,этодолак, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамат,мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, оксапрозин, пироксикам, сальсалат, сулиндак,- 11009836 толметин, целекоксиб, рофекоксиб; цитостатики, такие как алкалоиды и подофиллумтоксины, такие как винбластин, винкристин; алкилантигены (Alkylantien), такие как нитрозомочевина, не содержащие азота аналоги; цитотоксичные антибиотики, такие как даунорубицин, доксорубицин и другие антрациклины и родственные вещества, блеомицин, митомицин; антиметаболиты, такие как аналоги фолиевой кислоты,пурина или пиримидина; паклитаксел, доцетаксел, сиролимус; соединения платины, такие как карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин; амсакрин, иринотекан, иматиниб, топотекан, интерферон-альфа 2 а,интерферон-альфа 2b, гидроксикарбамид, милтефосин, пентостатин, порфимер, альдеслейкин, бексаротен, третиноин; антиандрогены и антиэстрогены. Для системных кардиологических биологически активных веществ, активированных согласно изобретению, стенты могут содержать антиаритмические средства, особенно, антиаритмические средства класса I (антиаритмические средства хинидинового типа: хинидин, дисопирамид, аймалин, праймалинбитартрат, детайминбитартрат; антиаритмические средства лидокаинового типа: лидокаин, мексилетин,фенитоин, токаинид; антиаритмические средства класса IC: пропафенон, флекаинид(ацетат); антиаритмические средства класса II (блокаторы бета-рецепторов) (метопролол, эсмолол, пропранолол, атенолол,окспренолол); антиаритмические средства класса III (амиодарон, соталол); антиаритмические средства класса IV (дилтиазем, верапамил, галлопамил), другие антиаритмические средства, такие как аденозин,орципреналин, ипратропийбромид; стимуляторы ангиогенеза в миокарде: фактор сосудистого эндотелиального роста (VEGF), фактор роста основных фибробластов (bFGF), невирусная ДНК, вирусная ДНК,факторы эндотелиального роста: FGF-1, FGF-2, VEGF, TGF; антитела, моноклональные антитела, антикалины, стволовые клетки, энотелиальные прогениторные клетки (ЕРС). Другими сердечными средствами являются гликозиды наперстянки(ацетилдигоксин/метилдигоксин, дигитоксин, дигоксин); другие сердечные гликозиды, такие как квабаин, просцилларидин. Другие гипотензивные средства (действующие центрально антиадренергические вещества: метилдопа, агонитсты имидазолиновых рецепторов; блокаторы кальциевых каналов: дигидропиридиновые соединения, такие как нифедипин, нитрендипин; ингибиторы АСЕ: квинаприлат, цилазаприл, моэксиприл, трандолаприл, спираприл, имидаприл, трандолаприл; антагонисты ангиотензина-II: кандесартанцилексетил, валсартан, телмисартан, олмесатранмедоксомил, эпросартан; действующие периферически блокаторы альфа-рецепторов: празозин, урапидил, доксазосин, буназосин, теразосин, индорамин; сосудорасширяющие средства: дигидралазин, диизопропиламиндихлорацетат, миноксидил, нитропруссид натрия; другие гипотензивные средства, такие как индапамид, ко-дергокринмезилат, дигидроэрготоксинметансульфонат, циклетанин, босентан. Используются также другие ингибиторы фосфодиэстеразы(милринон, эноксимон) и средства, повышающие давление, в особенности, адренергические и допаминергические вещества (добутамин, эпинефрин, этилефрин, норфенефрин, норэпинефрин, оксилофрин,допамин, мидодрин, фоледрин, амезинийметил), частичные агонисты адренорецепторов (дигидроэрготамин), наконец, другие гипотензивные средства, такие как флудрокортизон. Для повышения адгезии тканей, особенно в случае периферических стентов, могут использоваться компоненты внеклеточных матриц, фибронектин, полилизин, этиленвинилацетат, воспалительные цитокины, такие как TGF, PDGF, VEGF, bFGF, TNF, NGF, GM-CSF, IGF-а, IL-1, IL-8, IL-6, гормоны роста; а также адгезивные вещества, такие как цианоакрилат, бериллий или двуокись кремния Другими пригодными веществами системного и/или локального действия являются факторы роста,эритропоетин. В покрытиях стентов могут быть также использованы гормоны, такие как, например, кортикотропин, гонадотропин, соматотропин, тиротрофин, десмопрессин, терлипрессин, окситоцин, цетрореликс,кортикорелин, лейпрорелин, трипторелин, гонадорелин, ганиреликс, бусерелин, нафарелин, госерелин, а также регуляторные пептиды, такие как соматостатин и/или октреотид. Другой вариант осуществления изобретения предусматривает функционализацию посредством снабжения углеродных поверхностей клетками, например, плюрипотентными стволовыми клетками, эндотелиальными клетками или клетками соединительных тканей. Они могут быть получены из организма,культивированы в лаборатории из клеточных структур или изменены генетически. Так, например, в одном из особых вариантов осуществления изобретения с активированными углеродными слоями предусматривается снабжение сосудистых имплантатов эндотелиальными клеточными культурами, когда они предварительно используются в биореакторе в качестве субстрата или для выращивания и в качестве системы носителя для клеточных культур. Пригодный для этого способ описан в патенте DE 10335131 или в заявке РСТ/ЕР 04/00077. Так, например, согласно изобретению нанопористые активированные углеродные слои с поверхностью от 200 до 3000 м 2/м 3 снабжают после культивирования эндотелиальными клетками, причм возможная концентрация (плотность) клеток достигает 101-1016 клеток/мл объма слоя, предпочтительно 103-1012 клеток/мл. Ортопедические имплантаты. В случае хирургических и ортопедических имплантатов может быть полезным, если имплантаты с одним или несколькими углеродсодержащими слоями активируют так, что слои являются макропористыми. Соответствующие размеры пор находятся в интервале от 0,1 до 1000 мкм, предпочтительно от 1 до- 12009836 400 мкм, чтобы обеспечить лучшую интеграцию имплантата путм врастания в прилегающие клеточные или костные ткани. Для ортопедических и неортопедических имплантатов, а также для функционализированных по изобретению сердечных клапанов или частей искусственного сердца, поскольку они должны быть снабжены биологически активными веществами, для локального подавления адгезии клеток, агрегации тромбоцитов, дополнительной активации или локального подавления воспалительных реакций в тканях или пролиферации клеток могут быть, кроме того, использованы те же самые биологически активные вещества, что и при использовании вышеназванных стентов. Кроме того, для стимуляции роста тканей, особенно, в случае ортопедических имплантатов, для лучшей интеграции имплантатов могут быть использованы следующие биологически активные вещества, выбранные из пептидов, стимулирующих рост кости и хрящей; костных морфогенетических белков(BMPs), особенно рекомбинантных BMPs, например, рекомбинантный человеческий ВМР-2 (rhBMP-2),биофосфонат (например, риседронат, полидронат, ибандронат, золедроновая кислота, клодроновая кислота, этидроновая кислота, алендроновая кислота, тилудроновая кислота), фторидов, таких как динатрифторфосфат, фторид натрия; кальцитонина, дигидротахистирола. Далее, можно применять все факторы роста и цитокины, такие как фактор эпидермального роста (EGF), фактор роста производных тромбоцитов (PDGF), факторы роста фибробластов (FGFs), трансформирующие факторы-b роста (TGFs-b),трансформирующий фактор-а роста (TGF-a), эритропоетин (Еро), инсулиноподобный фактор-I роста(TNF-b), интерферон-g (INF-g), колониеобразующие факторы (CSFs). Другими необходимыми адгезионными и способствующими интеграции веществами, кроме уже названных воспалительных цитокинов,являются также хемотаксический белок моноцитов, фактор-1 образования фибробластов, гистамин, фибрин или фибриноген, эндотелин-1, ангиотензин II, коллагены, бромокриптин, метилсергид, метотрексат,четырххлористый углерод, тиоацетамид, этанол. Особенные варианты осуществления изобретения. Помимо этого, активированные имплантаты по изобретению, стенты и т.п., вместо фармацевтических средств или дополнительно к ним могут снабжаться антибактериально-противоинфекционными покрытиями или пропитками (пропитывающими составами), для этого используют следующие вещества или смеси веществ: серебро (ионы), двуокись титана, антибиотики и антиинфекционные средства. В особенности пригодны бета-лактамные антибиотики (-лактамные антибиотики: пенициллины, чувствительные к -лактамазе, такие как бензилпенициллин (пенициллин G), феноксиметилпенициллин (пенициллин V); устойчивые к -лактамазе пенициллины, такие как аминопенициллины, например, амоксициллин, ампициллин, бакампициллин; ациламинопенициллины, такие как мезлоциллин, пиперациллин; карбоксипенициллины, цефалоспорины, такие как цефазолин, цефуроксим, цефокситин, цефотиам, цефаклор, цефадроксил, цефалексин, лоракарбеф, цефиксим, цефуроксимаксетил, цефтибутен, цефподоксимпросетил и другие, такие как азтреонам, эртапенем, меропенем. Другими антибиотиками являются ингибиторы -лактамазы (сулбактам, султамициллинтосилат), тетрациклины (доксициклин, миноциклин,тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин); аминогликозиды, такие как гентамицин, неомицин,стрептомицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин, паромомицин, фрамицетин, спектиномицин; макролидные антибиотики, такие как азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин, спирамицин, йозамицин; линкозамиды, такие как клиндамицин, линкомицин; ингибиторы геразы, такие как флуорхинолон, например, ципрофлоксацин, офлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, гатифлоксацин,эноксацин, флероксацин, левофлоксацин; другие хинолоны, такие как пипемидовая кислота; сульфонамиды и триметоприм (сульфадиазин, сульфален, триметоприм), гликопептидные антибиотики (ванкомицин, тейкопламин), полипептидные антибиотики (полимиксины, например, колистин, полимиксин-В),производные нитроимидазола (метронидазол, гинидазол), аминохинолоны (хлороквин, мефлоквин, гидроксихлороквин), бигуанидины (прогуанил), хининовые алкалоиды и диаминопиримидины (пириметамин), амфениколы (хлорамфеникол) и другие антибиотики, такие как рифабутин, дапасон, фузидиновая кислота, фосфомицин, нифурател, телитромицин, фусафунгин, фосфомицин, пентамидиндиизетионат,рифампицин, тауролидин, атоваквон, линезолид. Среди вирусостатиков можно назвать ацикловир, ганцикловир, фамцикловир, фоскарнет, инозин(димепранол-4-ацетамидобензоат), валганцикловир, валацикловир, цидофовир, бривудин. Для этой цели подходят также антиретровирусные биологически активные вещества (ингибиторы и производные нуклеозиданалоговой обратной транскриптазы: ламивудин, залцитабин, диданозин, зидовудин, тенофовир, ставудин, абакавир; ингибиторы ненуклеозиданалоговой обратной транскриптазы: ампренавир, инденавир, саквинавир, лопинавир, ритонавир, нелфинавир) и другие вирусостатики, такие как амантадин, рибавирин, занамивир, оселтамивир, ламивудин. Согласно особенно предпочтительным формам воплощения настоящего изобретения имплантаты по изобретению с углеродсодержащими покрытиями перед или после снабжения их биологически активными веществами могут быть модифицированы другими агентами соответственно их химическим и физическим свойствам, например, для придания гидрофильных или гидрофобных свойств, электрической- 13009836 проводимости, липкости и других свойств поверхности. Используемыми для этого веществами являются биоразлагаемые или небиоразлагаемые полимеры. Среди биоразлагаемых полимеров: коллаген, альбумин, желатин, полигиалуроновая кислота, крахмалы, целлюлозы, (метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилфталатцеллюлоза), далее, казеин, декстран, полисахариды, фибриноген, поли(D,L-лактид), сополи(D,L-лактид-гликолид), поли(гликолиды), поли(гидроксибутилаты), поли(алкилкарбонаты), поли(ортоэфиры), полиэфир, поли(гидроксивалерьяновая кислота), полидиоксанон, полиэтилентерефталаты, поли(яблочная кислота), политартроновая кислота,полиангидриды, полифосфазены, полиаминокислоты и все их сополимеры. В качестве небиоразлагаемых веществ пригодны полиэтиленвинилацетат, силиконы, акриловые полимеры, такие как полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, полиакрилцианоакрилат, полиэтилен, полипропилен, полиамиды, полиуретаны, полиэфируретаны на основе сложных полиэфиров или полиэфируретаны на основе простых эфиров, полиэфирмочевины, простой полиэфир, такой как полиэтиленоксид, полипропиленоксид, Pluronics, политетраметиленгликоль, виниловые полимеры, такие как поливинил-пирролидон, поливиниловый спирт, поли(винилацетат-фталат), парилены. В общем, могут быть получены полимеры с анионными (например, альгинат, каррагинан, карбоксиметилцеллюлоза) или с катионными свойствами (например, хитозан, поли-L-лизин и др.) или и теми, и другими свойствами (фосфорилхолин). Эти полимеры могут быть нанесены на поверхность имплантатов по всей поверхности или локально. С целью модификации профиля высвобождения биологически активных веществ из содержащих активные вещества имплантатов по изобретению по средством нанесения, например, других полимеров могут быть получены специфические свойства, влияющие на высвобождение биологически активных веществ и зависящие от pH или температуры. Чувствительными к pH полимерами являются, например,поли(акриловая кислота) и е производные, например, гомополимеры, такие как поли(аминокарбоновая кислота), поли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота) и их сополимеры. Это относится также к полисахаридам, таким как ацетатфталат целлюлозы, гидроксипропилметил-фталатцеллюлоза, гидроксипропилметилсукцинатцеллюлоза, ацетаттримеллитат-целлюлоза и хитозан. Термочувствительными полимерами являются, например, сополимеры N-изопропилакриламида, акрилата натрия и N-налкилакриламида, поли(N-метил-N-н-пропилакриламид), поли(N-метил-N-изопропилакриламид), поли(N-н-пропилметилакриламид), поли(N-изопропилакриламид), поли(N-н-диэтилакриламид), поли(Nизопропилметакриламид),поли(N-циклопропилакриламид),поли(N-этилакриламид),поли(Nэтилметилакриламид), поли(N-метил-N-этилакриламид), поли(N-циклопропилакриламид). Другими полимерами со свойствами термогеля являются гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза и Pluronics, такие как F-127, L-122, L-92, L-81, L-61. Биологически активные вещества, во-первых, могут быть адсорбированы в порах углеродсодержащего слоя (нековалентно, ковалентно), причм первоначально их высвобождение регулируется посредством размера пор и их геометрией. Дополнительная химическая модификация пористого углеродсодержащего слоя (анионная, катионная) позволяет модифицировать высвобождение, например, в зависимости от показателя pH. Другой вариант использования представляет собой высвобождение из содержащего биологически активные вещества носителя, а именно, из микрокапсул, липосом, нанокапсул, наночастиц, мицелл, синтетических фосфолипидов, газовых дисперсий, эмульсий, микроэмульсий, наносфер и т.д., адсорбированных в порах углеродсодержащего слоя и затем высвобождаемых в терапевтических целях. Посредством дополнительной ковалентной или нековалентной модификации углеродного слоя они могут быть окклюдированы в порах, в результате чего биологически активные вещества оказываются защищнными. Это относится к вышеназванным уже полисахаридам, липидам и т.д., а также к названным полимерам. При покрытии полученных по изобретению пористых углеродсодержащих слов дополнительными слоями различаются физические барьерные покрытия, такие как инертные биоразлагаемые соединения(например, поли-L-лизин, фибронектин, хитозан, гепарин и т.д.) и биологически активные защитные покрытия. Последние могут быть на основе веществ с пространственно затрудннными молекулами, которые биоактивируются физиологически и позволяют высвобождать биологически активные вещества или их носители. Например, ферменты способствуют высвобождению, активируют биологически активные вещества или связывают неактивные покрытия и приводят к экспозиции биологически активных веществ. Все описанные здесь механизмы и свойства относятся как к первичному полученному по изобретению углеродному слою, так и к дополнительно полученным слоям. Посредством нанесения вышеназванных полимерных слов, модифицированных в отношении способности их к высвобождению биологически активных веществ, и/или использования пористой структуры углеродсодержащего слоя можно в широких пределах регулировать высвобождение биологически активных веществ из имплантата. Достигаемый период высвобождения составляет от около 12 ч до одного или нескольких лет, предпочтительно 24 ч, 48 ч, 96 ч, 1 неделя, 2 недели, 1 месяц, 3 месяца. В особом варианте осуществления изобретения имплантаты по изобретению могут также снабжаться живыми клетками или микроорганизмами и быть при этом функционализированными. Они могут поселяться в соответствующих пористых углеродсодержащих слоях, причм такой заселнный имплантат- 14009836 может затем быть снабжн соответствующей мембранной оболочкой, проницаемой для питательных веществ и биологически активных веществ, продуцирующих клетки или микроорганизмы, однако не для самих клеток. В результате клетки или микроорганизмы могут поступать из организма через оболочку мембраны. Таким образом, при использовании технологии по изобретению можно получать, например, имплантаты, содержащие клетки, продуцирующие инсулин, которые после имплантации их в тело в зависимости от изменения уровня глюкозы продуцируют и высвобождают инсулин в окружающую среду. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ изготовления медицинских имплантатов, включающий следующие стадии: а) изготовление медицинского имплантата по крайней мере с одним углеродсодержащим слоем по крайней мере на части поверхности имплантата; б) создание пористости углеродсодержащего слоя; в) введение в углеродсодержащий слой веществ, выбранных из фармакологически активных веществ, линкеров, микроорганизмов, растительных или животных клеток, включая человеческие клетки,или клеточных культур и тканей, минералов, солей, металлов, синтетических или природных полимеров,протеина, пептидов, аминокислот, растворителей, ионов, катионов, особенно, катионов металлов, таких как катионы кобальта, никеля, меди, цинка, антител, кальмодулина, хитина, целлюлозы, сахара, аминокислот, глютатиона, стрептавидина, стрептактина или других мутантов или S-протеина, декстранов, а также их производных, смесей и комбинаций, с формированием ковалентной или нековалентной связи указанных веществ с углеродсодержащим слоем. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что углеродсодержащий слой выбран из слоя пиролитически полученного углерода, углерода, нанеснного методом испарения, стеклообразного аморфного углерода,углерода, нанеснного методом химического или физического осаждения из паровой фазы либо методом распыления алмазоподобного углерода, графитизированного углерода, карбидов металлов, карбонитридов металлов, оксиниридов металлов или оксикарбидов металлов, а также их комбинаций. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что имплантат выполнен из материала, выбранного из углерода, углеродного композиционного материала, углеродных волокон, керамики, стекла, пластика,металлов, сплавов, костей, камня или минералов. 4. Способ по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что имплантат выбран из медицинских или терапевтических имплантатов, таких как эндопротезы сосудов, стенты, коронарные стенты, периферические стенты, хирургические или ортопедические имплантаты, протезы костей или суставов, искусственное сердце, искусственные сердечные клапаны, подкожные и/или внутримышечные имплантаты. 5. Способ по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что создание пористости углеродсодержащего слоя осуществляют соответствующими окислителями и/или восстановителями. 6. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что создание пористости углеродсодержащего слоя осуществляют посредством окисления воздухом, кислородом, закисью азота и/или окисляющими кислотами, возможно, при повышенной температуре. 7. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что создание пористости углеродсодержащего слоя осуществляют абразией в водной ультразвуковой ванне с добавкой глинозма, силикатов и/или алюминатов. 8. Способ по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что поры углеродсодержащего слоя имеют диаметр в пределах от 0,1 до 1000 мкм, возможно также, в результате предварительного структурирования субстрата. 9. Способ по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что углеродсодержащий слой является нанопористым. 10. Способ по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что пористый углеродсодержащий слой уплотняют и/или герметизируют посредством химического парофазного осаждения углерода (CVD) и/или химической инфильтрации паров жидких органических веществ (CVI). 11. Способ по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что осуществляют адсорбцию на углеродсодержащем слое повышающих сродство добавок, причм вводимые в этот слой вещества выбирают таким образом, чтобы они могли связываться с повышающими сродство добавками. 12. Способ по п.1, отличающийся тем, что вещества наносят на углеродсодержащий слой или вводят в него посредством адсорбции, абсорбции, физической сорбции, хемосорбции, электростатическим,ковалентным связыванием или нековалентным связыванием. 13. Способ по п.1, отличающийся тем, что на углеродном слое или на углеродных слоях иммобилизируют, в основном, перманентно по меньшей мере одно вещество. 14. Способ по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере одно нанеснное на углеродсодержащий слой вещество, особенно фармакологически активное вещество, является контролируемо высвобождающимся из слоя.- 15009836 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что фармакологически активные вещества инкорпорируют в микрокапсулы, липосомы, нанокапсулы, наночастицы, мицеллы, синтетические фосфолипиды, газовые дисперсии, эмульсии, микроэмульсии или наносферы, которые адсорбируются в порах или на поверхности углеродсодержащего слоя и затем высвобождаются в терапевтических целях. 16. Способ по одному из пп.13-15, отличающийся тем, что дополнительно наносят покрытие,влияющее на высвобождение биологически активного вещества, выбранное из чувствительных к pH или температуре полимеров и/или биологически активных барьеров, например энзимов. 17. Способ по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что включает нанесение на углеродсодержащий слой биологически разлагаемых или ресорбируемых полимеров, таких как коллаген,альбумин, желатин, гиалуроновая кислота, крахмалы, целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилфталатцеллюлоза; казеин, декстраны,полисахариды, фибриногены, поли(D,L-лактиды), поли(D,L-лактид-со-гликолиды), поли(гликолиды),поли(гидроксибутилаты),поли(алкилкарбонаты),поли(ортоэфир),полиэфир,поли(гидроксивалерьяновая кислота), полидиоксаноны, поли(этилентерефталаты), поли(яблочная кислота), поли(тартроновая кислота), полиангидриды, полифосфазены, полиаминокислоты и их сополимеры. 18. Способ по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что включает нанесение на углеродсодержащий слой небиологически разлагаемых или ресорбируемых полимеров, таких как полиэтиленвинилацетат, силиконы, акриловые полимеры, такие как полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, полиакрилцианоакрилат, полиэтилен, полипропилен, полиамиды, полиуретаны, полиэфируретаны на основе сложных полиэфиров или простых эфиров, полиэфирмочевины, полиэфир, такой как полиэтиленоксид, полипропиленоксид, Pluronics, политетраметиленгликоль, виниловые полимеры, такие как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поли(винилацетатфталат), а также их сополимеры. 19. Имплантат, изготовленный способом по любому из предшествующих пунктов. 20. Имплантат по п.19, отличающийся тем, что он выполнен из металлов, таких как нержавеющая сталь, титан, тантал, платина, золото, палладий, сплавы, особенно сплавы с эффектом памяти формы,такие как нитинол, или никель-титановые сплавы или из углеродных волокон, полностью карбонизированных материалов или углеродных композитов. 21. Имплантат по п.19, включающий несколько углеродных слов, возможно, снабжнных биологически активным веществом. 22. Имплантат по п.19, дополнительно имеющий анионные или катионные или амфотерные покрытия, выбранные из группы альгината, каррагинана, карбоксиметилцеллюлозы; поли(мет)акрилатов, хитозана, поли-L-лизинов и/или фосфорилхолина. 23. Имплантат по одному из пп.19-22, представляющий собой стент с покрытием, содержащим биологически активные вещества. 24. Имплантат по одному из пп.19-22, представляющий собой сердечный клапан с покрытием, содержащим биологически активное вещество. 25. Имплантат по одному из пп.19-22, выполненный в виде ортопедических протезов костей или суставов, заменителей костей или протезов позвонков в области грудной клетки или в поясничной области позвоночника. 26. Имплантат по одному из пп.19-25, включающий нанеснные или инкорпорированные микроорганизмы, вирусные векторы, или клетки, или ткани. 27. Применение имплантатов по любому из пп.19-22 в качестве вводимого подкожно и/или внутримышечно депо биологически активных веществ с контролируемым их высвобождением.
МПК / Метки
МПК: B05D 3/04, A61L 27/56, A61F 2/02, A61L 31/14, A61L 27/50, A61L 31/04, B05D 3/10, A61L 27/30, A61L 31/08, A61L 31/00
Метки: имплантаты, поверхностями, углеродными, функционализированными
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/17-9836-implantaty-s-funkcionalizirovannymi-uglerodnymi-poverhnostyami.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Имплантаты с функционализированными углеродными поверхностями</a>
Предыдущий патент: Машина для трамбовки блоков
Следующий патент: Способ получения пористого материала на основе углерода
Случайный патент: Способ изготовления абсорбирующего изделия