Применение биогенных сульфаматов эстрогенов для гормонзаместительной терапии

1 Настоящее изобретение относится к применению биогенных сульфаматов эстрогенов для гормонзаместительной терапии (ГЗТ) путем периодического орального введения. Эстрогены образуются преимущественно в граафовых пузырьках и в желтом теле яичника. Наряду с этим многие органы и ткани в состоянии вырабатывать эстрогены, например, из андростендиона и дегидроэпиандростерона, которые выделяются в значительных количествах надпочечниками человека. В соответствующем превращении участвуют при определенных обстоятельствах многочисленные ферменты, а на заключительном этапе - ароматаза. Другим путем, ведущим к образованию эстрогенов в ткани, является гидролитическое расщепление конъюгатов природных эстрогенов, в первую очередь, сульфата эстрона. Отсюда следует, что образующиеся локально в ткани эстрогены играют важную роль в физиологических и патологических процессах. Однако они не в состоянии восполнить дефицит эстрогенов во всем организме, который наступает после угасания функции яичников примерно на 50-м году жизни. Эстрогены играют существенную роль в гормональной контрацепции и в гормонзаместительной терапии (ГЗТ) при климаксе, а также при лечении гинекологических заболеваний(например, карциномы молочной железы) и андрологических заболеваний (например, карциномы простаты). В случае контрацепции эстрогены, с одной стороны, необходимы для надежного подавления созревания фолликул и овуляции, а с другой стороны, они восполняют сильно подавленную эндогенную секрецию эстрадиола яичниками. Это восполнение является существенным для поддержания искусственного менструального цикла и других функций половых органов, которые не обеспечиваются в удовлетворительной степени одним только гестагеном. Кроме того, эндогенные и экзогенные эстрогены выполняют важные функции в центральной нервной системе и участвуют в метаболизме в женском организме. Нормальный уровень эстрогенов имеет решающее значение для хорошего самочувствия. Присутствие эстрогенов противодействует возникновению сердечно-сосудистых заболеваний посредством различных механизмов, а именно, за счет создания"благоприятного" баланса липопротеинов в крови, ингибирования отложения липидов на стенках сосудов, снижения кровяного давления благодаря благоприятному воздействию на тонус сосудов, уменьшения перфузионного сопротивления в важных областях сосудов, подавления сократительных раздражений в мышечной ткани сосудов. Под воздействием эстрогенов стенки сосудов высвобождают факторы, которые противодействуют образованию сгустков крови. Эстрогены необходимы женщине для поддержания структуры костной ткани. Их потеря может привести к развитию рассасывания костной 2 ткани (остеопорозу). С точки зрения ГЗТ существенными являются и последние из перечисленных воздействий эстрогенов, а именно, воздействия на центральную нервную систему и метаболизм. При всех положительных аспектах терапии с использованием эстрогенов существует нерешенная проблема, которая ограничивает терапевтическое применение эстрогенов или вызывает неблагоприятные действия и которая более подробно рассмотрена в последующем применительно к объекту изобретения. Природные эстрогены (эстрадиол, эстрон,сульфат эстрона, сложный эфир эстрадиола,эстриол) при оральном введении обладают очень низкой биологической доступностью. Эта биологическая доступность настолько сильно варьируется в зависимости от индивидуума, что разработать общие рекомендации по дозировке оказывается невозможным. Дозу эстрогена при ГЗТ очень часто необходимо подбирать индивидуально в каждом отдельном случае. Проблемой является и быстрое выведение вещества из крови. Даже при ежедневном оральном приеме препаратов действующее вещество и соответствующие метаболиты за период времени между двумя приемами выводятся настолько быстро,что невозможно исключить возможное ухудшение действия эстрогена. В исследованиях Kuhnz и др. (W. Kuhnz, С. Gansau, М. Mahler: "Pharmacokinetics of Estradiol, Free and Total Estrone,Young Women Following Single Intravenous andOral Administration of 17 -Estradiol", Arzneim.Forsch./Drug Res., 43 (2), 9, 966-973 (1993 было установлено, что концентрации эстрадиола и эстрона через 24 ч после введения различных доз эстрадиола (2, 4 и 8 мг путем однократного введения) снизились до менее 50% от максимального уровня. Это наблюдение свидетельствует о том, что повышение дозы никоим образом не позволяет решить проблему значительного колебания уровня гормонов в течение 24 часового цикла при ежедневном приеме. Правильность этого вывода также может быть подтверждена и другими наблюдениями. Эстриол даже в очень высоких дозах при оральном приеме женщинами, находящимися в постменопаузальной фазе, оказался неэффективным с точки зрения защиты от остеопороза (R. Lindsay, D.M. Hart, A. Maclean, J. Garwood, A.C.therapy in postmenopausal women", Maturitas Jun 1 (4), 279-285 (1979. Оказалось, что в женском организме он имеет особенно короткое время полужизни, составляющее приблизительно 1,55,3 ч (R. Heithecker, A.R. Aedo, B.M. Landgren,S.Z. Cekan: "Plasma Estriol Levels after Intramuscular Injection of Estriol and Two of Its Esters",Horm. Res., 35, 234-238 (1991. Было установлено, что этот эстроген оказывает защитное действие в отношении костной ткани после удаления яичников в том случае, если в крови под 3 держивается постоянный уровень действующего вещества (W. Elger, В. Schneider, М. Oettel,М. Ernst, D. Hbler, M. Dittgen: "Verwendung vonOestriol zur Behandlung von klimakterischer Osteoporose", DE-A 4209295). В последние годы развиваются методы трансдермальной терапии. Таким путем можно снизить флуктуации уровня эстрогена в крови,однако, полностью устранить их не удается. Существенный недостаток этого метода введения заключается, по-видимому, в более сложном применении по сравнению с простым оральным введением. Препараты для орального введения, несмотря на все их недостатки, как и прежде, преобладают на рынке лекарственных средств для ГЗТ. Кроме того, женщины в целом прекращают курс трансдермальной терапии, не доводя его до конца, ранее по сравнению с курсом терапии, предполагающей оральное введение препаратов. Медицинская наука не позволяла применять их в области ГЗТ, ссылаясь на их способность образовывать метаболиты. Важнейшим синтетически модифицированным эстрогенным стероидом является этинилэстрадиол (ЭЭ). Этот эстроген преобладает в области оральной гормональной контрацепции. Наряду с ЭЭ в некоторых продуктах применяют местранол, представляющий собой "пролекарство", которое в организме в результате обмена веществ превращается в ЭЭ. ЭЭ при оральном введении (человеку) обладает намного большей биологической доступностью, чем вышеназванные природные эстрогены, однако его биологическая доступность чрезвычайно сильно варьируется на уровне индивидуума. Различные авторы указывали на это обстоятельство и отчасти на нерегулярный характер изменения уровня в крови после орального введения этого вещества (J.W. Goldzieher: "Pharmacology of contraceptive steroids: A(1),1, 16-21 (1993. При оральном введении действующие вещества после поглощения из просвета кишки через печень попадают в организм. Для эстрогенных действующих веществ этот факт имеет особое значение, т.к. печень представляет собой орган-мишень для эстрогенов, а их оральное введение и обусловленное им прохождение че 003371 4 рез печень подвергает печень сильному эстрогенному действию. К секреторным активностям печени человека, которые регулируются эстрогенами, относятся среди прочего синтез транспортных протеинов, CBG (кортикостероидсвязывающий глобулин), SHBG (SH-связывающий глобулин),TBG (тироксинсвязывающий глобулин), ангиотензиногена, различных факторов, которые играют важную роль в физиологии свертывания крови, и липопротеинов. Если в женский организм ввести природные эстрогены в обход печени, например трансдермально, то указанные функции печени остаются практически без изменения. Терапевтически эквивалентные дозы природных эстрогенов при оральном введении вызывают выраженные изменения параметров, связанных с деятельностью печени: увеличение уровней SHBG, CBG,ангиотензиногена, HDL (липопротеинов высокой плотности). В случае применения смесей эстрогенов лошади, так называемых конъюгированных эстрогенов, при этом соответствующие воздействия на печень выражены намного сильнее, чем в случае введения природных эстрогенов (S. Campbell, M.I. Whitehead: "Potencyand hepatocellular effects of estrogenes after oral,percutaneous and subcutaneous administration",3-й Международный конгресс по менопаузеUtian, Vermeulen). Еще более сильными эстрогенными свойствами в отношении печени обладают этинилэстрадиол и ДЭС (диэтилстилбестерол). Благодаря антигонадотропным свойствам ЭЭ оказывает приблизительно в 4-18 раз более сильное эстрогенное действие на печень,чем в случае вводимых оральным путем природных эстрогенов (S. Campbell и др., там же). При этом наблюдается также крайне нежелательное разделение свойств, поскольку целевое системное действие (воздействие на половые органы, костную ткань, центральную нервную систему) сопровождается нежелательными воздействиями на печень. При ГЗТ и для целей контрацепции эстрогены применяют в основном в сочетании с гестагеном, например левоноргестрелом, дезогестрелом, норэтистероном, медроксипрогестеронацетатом, мегестролом, ципротеронацетатом,хлормадинонацетатом, диеногестом, дроспиреноном. Одна из таких композиций, включающая эстроген в сочетании с одним из гестагенов,описана, например, в US 5633242. При контрацепции композиция, содержащая эстроген и гестаген, позволяет достичь синергетического действия в отношении подавления овуляции. Второй важный аспект действия композиции,включающей эстроген и гестаген, заключается в изменении слизистой оболочки матки аналогично тому, как это происходит при нормальном 5 цикле физиологическим путем на фазе желтого тела. Взаимодействие обоих типов гормонов препятствует переносу действий эстрогена на ту ткань, в которой, как доказано, имеются благоприятные условия для возникновения карцином эндометрия. Кроме того, эндометрий переходит в такое состояние, которое после прекращения лечения приводит к "менструальному" кровотечению. При ГЗТ важнейшим аспектом действия комбинации, включающей гестаген, является ингибирование пролиферации эндометрия. Прочие особенности взаимодействия этой комбинации действующих веществ не требуются для терапевтических целей, или они даже являются нежелательными. В медицинской науке общепризнанным фактом является то, что у предрасположенных к этому женщин комбинация с гестагеном может существенно ухудшить положительный эффект от лечения эстрогеномGesellschaft deutschsprachiger Lander", Menopause 6, изд-во Aesopus Verlag GmbH Basel, 173177 (1993), под ред. С. Lauritzen). Примером этого может служить наступление депрессивного состояния. Возможные отрицательные действия комбинации по сравнению с терапией с применением только эстрогена являются предметом длительных дискуссий в связи с проблемами заболеваемости и смертности от сердечнососудистых болезней (R.A. Lobo, M. Whitehead:Frauenheilk. 52, 653-662 (1992. Другой проблемой является влияние комбинации эстрогена и гестагена на стимулирование находящейся в латентном состоянии карциномы молочной железы. В молочной железе прогестерон влияет на перестройку железы в период беременности. Соответственно его роль в качестве вызывающего митоз фактора для этого органа может рассматриваться как частично сходная с ролью эстрогена для матки (В. Zumoff "Biological andon breast tissue", European Journ. of Obstet.Gynaecol. and Reproductive Biol. 49, стр. 55 (1993). Для устранения обнаруженных недостатков и указанных неопределенных последствий,связанных с применением гестагена при ГЗТ, 003371 6 необходима разработка новых стратегий лечения, которые нацелены на применение гестагена в минимально возможных количествах и по возможности локально, причем следует отметить, что принципиальная необходимость применения добавки в виде гестагена не вызывает сомнений. Недостатки природных и синтетических эстрогенов с точки зрения их фармакокинетических и фармакодинамических свойств имеют важное клиническое значение. В случае терапии с использованием высоких доз эстрогена проявляются такие осложнения, как тромбоэмболия,сопровождающаяся летальным исходом. В ослабленной форме это возможное побочное действие обычных эстрогенов определяет стратегию оральной гормональной контрацепции. С учетом ожидаемого контрацептивного действия поддержание ежемесячного менструального цикла, учитывая возможные побочные воздействия, напоминает "хождение по лезвию ножа". Терапевтическое лечение природными эстрогенами с использованием современных технологий требует индивидуального подбора доз. Соответствующая терапия связана со значительными неопределенностями и конкретно сопряжена с опасностью передозировки или недостаточной дозировки. Было установлено, что терапия с использованием вводимых оральным путем природных эстрогенов (эстрадиола, валерата эстрадиола, сульфата эстрона, так называемых конъюгированных эстрогенов) также сопровождается нежелательными действиями на печень. Также следует исходить из того, что не свойственные физиологическим условиям сильные колебания уровня применяемого эстрогена в крови и его активных метаболитов оказывают негативное влияние на достижение терапевтического эффекта. Это, в частности, означает, что эффективность общепринятой ГЗТ с использованием орального пути введения остается ниже ее теоретических возможностей. ГЗТ, основанная на трансдермальном введении, или другие методы парентерального введения гормонов (имплантаты, инъекции) позволяют решить некоторые из проблем, характерных для ГЗТ, основанной на оральном введении. Однако недостаток подобных методов состоит в том, что они требуют участия квалифицированного медперсонала (для введения инъекций,имплантатов) или их применение сопровождается повышенной нагрузкой, которая заставляет отказаться от терапии, в результате чего польза от ГЗТ для здоровья и качества жизни теряется. В WO 95/01161 описана система, предназначенная для применения в гормонзаместительной терапии, при которой эстроген, прежде всего эстрадиол, вводится в форме подкожного имплантата совместно с прогестином, который вводится с помощью внутриматочной системы высвобождения. Недостаток такой системы со 7 стоит в том, что каждый раз имплантат должен вводиться врачом. В WO 97/33589 предложен еще один способ решения проблем гормонзаместительной терапии, заключающийся в применении биогенных сульфаматов эстрогена. Их положительные свойства описаны в Expert Opinion Invest. Drugs,7 (4), стр. 575-589 (1989) и в Journal of SteroidBiochemistry and Molecular Biology, 55 (3-4), стр. 395-403 (1995), при этом все выводы основаны на результатах опытов на крысах. Однако результаты опытов свидетельствуют и о наличии недостатка, связанного с необходимостью ежедневного введения лекарства или даже введения его несколько раз в день. Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача разработать эффективную схему введения биогенного сульфамата эстрогена и предложить соответствующую фармацевтическую композицию, предназначенную для применения на людях при гормонзаместительной терапии (ГЗТ). Указанная задача решается согласно изобретению за счет применения биогенных сульфаматов эстрогена при оральной гормонзаместительной терапии с интервалами от 2 до 40 дней и с помощью соответствующей фармацевтической композиции, одна стандартная дозируемая форма которой содержит 20-300 мкг биогенного сульфамата эстрогена в случае применения с интервалом 1-3 дня, 0,5-5,0 мг биогенного сульфамата эстрогена в случае применения с интервалом 5-10 дней или 2,0-20 мг биогенного сульфамата эстрогена в случае применения с интервалом 2-40 дней. Предпочтительным согласно изобретению биогенным сульфаматом эстрогена является сульфамат эстрона, сульфамат эстрадиола,сульфамат эстриола или N-ацилсульфамат эстрона, эстрадиола или эстриола, содержащий до 7 атомов углерода в ацильной цепи, или комбинация двух или большего количества указанных действующих веществ. Наиболее предпочтительными являются N-ацетильные и Nпропионильные производные сульфаматов. При применении согласно изобретению сульфаматов эстрогена, соответственно их Nацильных производных предпочтительно дополнительно вводить, по крайней мере, один из гестагенов. В данном случае в качестве гестагена предпочтительными согласно изобретению являются левоноргестрел, дезогестрел, норэтистерон, медроксипрогестеронацетат, мегестрол,ципротеронацетат, хлормадинонацетат, диеногест, дроспиренон или комбинация, включающая два или большее количество указанных действующих веществ. При этом согласно изобретению наиболее предпочтительно вводить гестаген непрерывно с помощью имплантата или с помощью внутриматочной системы высвобождения (ВМСВ), 003371(ВМУ) или с использованием комбинации указанных форм введения. У подвергнутых овариэктомии крыс после орального введения сульфамата эстрадиола наблюдалось сильное эстрогенное действие. По сравнению с эстрадиолом, взятым в эквимолярной дозе, сульфамат эстрадиола (J995) приводил к появлению более высокого и более длительно сохраняющегося уровня эстрадиола и эстрона в крови. Эти процессы высвобождения заканчивались через 24 ч. Даже очень высокие дозыJ995 не приводили к увеличению продолжительности действия эстрогена. При создании изобретения неожиданно было установлено, что высвобождение указанных гормонов из сульфаматного пролекарства у людей протекает намного медленнее, чем у крыс. Кроме того, неожиданно было установлено, что на продолжительность высвобождения эстрогена и действия гормона можно влиять варьированием дозы, не вызывая при этом избыточного уровня действующего вещества или побочных действий. Даже через 4 недели после однократного введения был выявлен значимый с точки зрения фармакодинамики уровень в крови. При ежедневном введении низких доз (100 мкг J995/день) оказалось возможным добиться постоянного уровня действующего вещества(эстрадиола, эстрона) и подтвердить их биологическую значимость. Неожиданно было установлено, что при сопоставимых уровнях эстрона и эстрадиола в крови женщин после орального введения валерата эстрадиола, соответственно сульфамата эстрадиола последний приводил к появлению приблизительно в 10 раз более низкого уровня сульфата эстрона. Поскольку существует предположение, что этот метаболит эстрогена вызывает рост находившейся в латентном состоянии карциномы молочной железы, обнаруженный низкий уровень сульфата эстрона представляет собой неожиданное преимущество перед общепринятой ГЗТ с использованием орального пути введения. В отношении увеличения уровня сульфата эстрона действие сульфамата эстрадиола сопоставимо с терапией, основанной на трансдермальном пути введения, что можно рассматривать как существенное улучшение терапевтических возможностей с использованием орального пути введения. Настоящее изобретение по сравнению с известным уровнем техники обладает рядом преимуществ. Настоящее изобретение позволяет улучшить общепринятые стратегии ГЗТ во всех рассмотренных во вводной части описания проблемных областях общепринятой ГЗТ. Предлагаемое в изобретении решение позволяет улучшить соблюдение пациентом предписанного режима лечения. Согласно изобрете 9 нию может быть определена ГЗТ, которая сохраняет преимущества введения, характерные для ГЗТ с использованием орального пути введения, или даже улучшает режим введения благодаря применению периодической терапии,например путем приема лекарства с недельным или месячным интервалами в качестве альтернативы ежедневному введению. При осуществлении изобретения также может быть существенно улучшена фармакодинамика. Высвобождение эстрадиола или эстрона из сульфаматного пролекарства приводит к тому, что при использовании терапевтических доз не следует ожидать воздействия эстрогена на печень. Исключение подобного воздействия на печень является существенным прогрессом по сравнению с общепринятой ГЗТ с использованием орального пути введения. Кроме того, уровни сульфата эстрона находятся существенно ниже соответствующих величин, характерных при общепринятой ГЗТ с использованием орального пути введения. Сульфат эстрона в случае наличия карциномы молочной железы (в латентном состоянии) расщепляется благодаря высокой активности ее сульфатазы. При этом в случае общепринятой ГЗТ с использованием орального пути введения существует опасность возникновения стимулирующего действия. При осуществлении же настоящего изобретения эта опасность снижается. Настоящее изобретение обладает существенными преимуществами и с точки зрения фармакокинетики. Благодаря медленному высвобождению из сульфаматного пролекарства согласно изобретению в организме человека могут быть достигнуты очень равномерные строго определенные уровни природного эстрогена в крови. Медленное высвобождение природных эстрогенов в сочетании с высокой согласно изобретению биологической доступностью при оральном введении стероидного компонента введенного сульфамата эстрадиола позволяет осуществлять введение через более продолжительные интервалы. Согласно изобретению путем варьирования дозы можно регулировать продолжительность действия гормона. Очень низкие дозы (20300 мкг) оптимальны для введения с 1-3 дневными интервалами, средние дозы (0,5-5,0 мг/день) пригодны согласно изобретению для введения с 5-10-дневными интервалами, а более высокие дозы (2,0-20 мг/день) пригодны согласно изобретению для введения с 20-40-дневными интервалами. Помимо этого, изобретение позволяет также улучшить соблюдение пациентом предписанного режима лечения в случае дополнительного введения гестагена. Приемлемость ГЗТ по изобретению может быть улучшена за счет введения гестагена с помощью ВМСВ или имплантата с непрерывным высвобождением гестаге 003371 10 нового действующего вещества в течение длительного времени после однократного введения врачом. Поэтому при осуществлении изобретения сохраняется преимущество, заключающееся в возможности применения периодического введения эстрогена. В случае общепринятой терапии с использованием эстрогена соответствующее преимущество не может быть достигнуто. При введении гестагена согласно изобретению также может быть улучшена фармакодинамика. Благодаря низкой скорости системного высвобождения действующего вещества (имплантат) или благодаря тому, что высвобождение действующего вещества ограничено областью матки, благоприятное действие эстрогена при ГЗТ не ухудшается, а проблемы, которые могут возникать при системных воздействиях гестагена, сводятся к минимуму. Сульфаматы биогенных эстрогенов и их Nацильные производные являются известными. Эти соединения получают известным методом путем синтеза из биогенных эстрогенов. При этом при необходимости часть свободных ОНгрупп или других реакционноспособных групп может быть защищена соответствующими защитными группами, которые можно снова отщепить по завершении синтеза. Для полученияN-ацильных производных сульфаматов при синтезе применяют соответствующиеNацилированные производные амидосерной кислоты. Специалистам в данной области известны методы приготовления фармацевтических композиций, необходимых для применения согласно изобретению. Они представляют собой методы, применяемые, например, для приготовления лекарственных средств, вводимых оральным путем при гормональной контрацепции. Лекарственные средства приготавливают по известной технологии с использованием обычных твердых или жидких носителей или разбавителей и обычно применяемых фармацевтических вспомогательных веществ, соответствующих требуемому пути введения, с соответствующей дозировкой. Предпочтительные композиции получают в форме, пригодной для орального введения. Такими формами, предназначенными для орального введения, являются,например, таблетки, таблетки с покрытием(филмтаблетки), драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы или суспензии либо депоформы. Соответствующие таблетки могут быть,например, изготовлены путем смешения действующего вещества с известными вспомогательными веществами, например с инертными разбавителями, такими как декстроза, сахар, сорбит, маннит, поливинилпирролидон, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими веществами,такими как крахмал или желатин, замасливате 11 лями, такими как стеарат магния или тальк,и/или веществами, позволяющими получить депо-форму, такими как карбоксиполиме-тилен,карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки также могут состоять из нескольких слоев. Драже соответственно могут быть изготовлены путем нанесения покрытия на ядра,приготовленные аналогично таблеткам, из веществ, общепринятых для нанесения покрытий на драже, таких как поливинилпирролидон или шеллак, гуммиарабик, тальк, диоксид титана или сахар. При этом оболочка драже также может состоять из нескольких слоев, для чего могут применяться вспомогательные вещества,указанные выше для таблеток. Кроме того, методы изготовления имплантатов или внутриматочных систем высвобождения (ВМСВ) для введения гестагена также известны. Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах. В приведенных ниже примерах уровень эстрогена в плазме определяли с помощью известных и общепринятых стандартных методов. Пример 1. Сравнение действия валерата эстрадиола и сульфамата эстрадиола в отношении уровней сульфата эстрона, индуцированных у женщин в постменопаузальной фазе (фиг. 1). После однократного введения оральным путем 2 мг валерата эстрадиола (ВЭ), соответственно 2 мг сульфамата эстрадиола уровни сульфата эстрона в плазме повышаются. Это возрастание происходит намного интенсивнее при введении ВЭ, однако, оно также быстрее прекращается, так что через 48 ч после введения уровни сульфата эстрона при введении сульфата эстрадиола оказываются более высокими, чем при введения ВЭ. Пример 2. Сравнение действия валерата эстрадиола и сульфамата эстрадиола в отношении уровней эстрона, индуцированных у женщин в постменопаузальной фазе (фиг. 2). После однократного введения оральным путем 2 мг валерата эстрадиола (ВЭ), соответственно 2 мг сульфамата эстрадиола, уровни эстрона в плазме повышаются. Это возрастание происходит при введении ВЭ сначала более интенсивно, однако, также быстрее прекращается. Уже через 24 ч после введения уровни эстрона при введении сульфамата эстрадиола оказываются более высокими, чем при введении ВЭ. Этот повышенный уровень сохраняется в течение длительного периода времени. Пример 3. Сравнение действия валерата эстрадиола и сульфамата эстрадиола в отношении уровней эстрадиола, индуцированных у женщин в постменопаузальной фазе (фиг. 3). После однократного введения оральным путем 2 мг валерата эстрадиола (ВЭ), соответственно 2 мг сульфамата эстрадиола уровни эстрадиола в плазме повышаются. Это возрастание 12 происходит при введении ВЭ слабее и также намного быстрее прекращается. Через неделю после введения сохраняются определенные уровни эстрадиола, которые существенно превышают исходные значения. Пример 4. Механизм образования эстрона и эстрадиола после орального введения валерата эстрадиола и сульфамата эстрадиола (фиг. 4). Из ВЭ в крови образуется "пул" сульфата эстрона. Из него в результате гидролиза высвобождается эстрон, который, в свою очередь, в результате метаболизма приводит к образованию небольшого количества эстрадиола. Очень низкий по сравнению с ВЭ уровень сульфата эстрона, наблюдаемый после введения сульфамата эстрадиола, но в целом более высокий уровень высвобождения (площадь под кривой) эстрона после введения сульфамата эстрадиола обусловлен прямым превращением сульфамата в такие имеющие терапевтическое значение эстрогены, как эстрон и эстрадиол. В этом случае сульфат эстрона является лишь основным метаболитом образующихся из сульфамата эстрогенов. Пример 5. Длительность высвобождения эстрогенов из сульфамата эстрадиола проявляется в повышенных уровнях сульфата эстрона у женщин в постменопаузальной фазе (фиг. 5). Средние уровни сульфата эстрона после однократного введения 2 мг у трех женщин в постменопаузальной фазе на протяжении более чем 600 ч остаются существенно более высокими, чем исходные значения. Пример 6. Высвобождение эстрогенов из сульфамата эстрадиола проявляется в повышенных уровнях сульфата эстрона при ежедневном введении очень низких доз женщинам в постменопаузальной фазе (фиг. 6). На фиг. 6 показаны уровни сульфата эстрона при ежедневном введении 0,1 мг сульфамата эстрадиола. В первые 24 ч после начала курса не зафиксировано выраженного повышения уровней сульфата эстрона. В конце курса наблюдается выраженное повышение его уровней. Последние 14 введений приводят к заметному повышению уровня сульфата эстрона в плазме. Этот повышенный уровень не исчезает даже спустя 6 дней. Одновременно наблюдаются также соответствующие повышенные уровни эстрона в плазме. В конце курса наблюдается выраженный рост эндометрия по сравнению с исходной величиной. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение биогенных сульфаматов эстрогена для получения лекарственного средства,предназначенного для периодического введения оральным путем при гормонзаместительной терапии, при этом интервал между отдельными введениями составляет от 2 до 40 дней. 13 2. Применение по п.1, отличающееся тем,что биогенный сульфамат эстрогена представляет собой сульфамат эстрона, сульфамат эстрадиола, сульфамат эстриола или N-ацилсульфамат эстрона, эстрадиола или эстриола, имеющий до 7 атомов углерода в ацильной цепи, или комбинацию, включающую два или большее количество указанных действующих веществ. 3. Применение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что дополнительно вводят, по крайней мере, один из гестагенов. 4. Применение по п.3, отличающееся тем,что гестаген представляет собой левоноргестрел, дезогестрел, норэтистерон, медроксипрогестеронацетат, мегестрол, ципротеронацетат,хлормадинонацетат, диеногест, дроспиренон или комбинацию, включающую два или большее количество указанных действующих веществ. 5. Применение по п.4, отличающееся тем,что гестаген вводят непрерывно с использованием имплантата или с использованием внутриматочной системы высвобождения (ВМСВ) либо с использованием комбинации указанных средств введения. 6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что интервалы между введениями составляют 5-10 дней, а отдельная стандартная доза для одного введения составляет 0,5-5,0 мг биогенного сульфамата эстрогена. 7. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что интервалы между введениями составляют 20-40 дней, а отдельная стандартная доза для одного введения составляет 2,0-20,0 мг биогенного сульфамата эстрогена. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая, по крайней мере, один биогенный эстроген, при необходимости в сочетании с фарма 003371 14 цевтически приемлемыми вспомогательными веществами и носителями, отличающаяся тем,что отдельная стандартная доза содержит 20300 мкг биогенного сульфамата эстрогена для введения с интервалами в 1-3 дня, 0,5-5,0 мг биогенного сульфамата эстрогена для введения с интервалами в 5-10 дней или 2,0-20 мг биогенного сульфамата эстрогена для введения с интервалами в 20-40 дней. 9. Фармацевтическая композиция по п.8,отличающаяся тем, что биогенный сульфамат эстрогена представляет собой сульфамат эстрона, сульфамат эстрадиола, сульфамат эстриола или N-ацилсульфамат эстрона, эстрадиола или эстриола, имеющий до 7 атомов углерода в ацильной цепи, или комбинацию, включающую два или большее количество из указанных действующих веществ. 10. Фармацевтическая композиция по п.8 и/или 9, отличающаяся тем, что пациенту дополнительно вводят, по крайней мере, один из гестагенов. 11. Фармацевтическая композиция по п.10,отличающаяся тем, что гестаген представляет собой левоноргестрел, дезогестрел, норэтистерон, медроксипрогестеронацетат, мегестрол,ципротеронацетат, хлормадинонацетат, диеногест, дроспиренон или комбинацию, включающую два или большее количество из указанных действующих веществ. 12. Фармацевтическая композиция по п.11,отличающаяся тем, что гестаген вводят непрерывно с использованием имплантата или с использованием внутриматочной системы высвобождения (ВМСВ) либо с использованием комбинации указанных средств введения. Фиг. 1 Уровни сульфата эстрона (E1S) после однократного введения, соответственно в фазе вымывания после 14-дневного ежедневного введения сульфамата эстрадиола (J995), соответственно валерата эстрадиола(E2V): повышенные уровни сульфата эстрона отражают продолжающееся гидролитическое расщепление сульфамата эстрона, в результате которого образуются эстрадиол и эстрон и в конечном итоге сульфат эстрона. Фиг. 2 Уровни эстрона и эстрадиола у женщин в менопаузальной фазе после однократного орального введения сульфамата эстрадиола (J995) в дозе 2 мг и валерата эстрадиола (E2V) в дозе 2 мг