Способ получения покрытых гранул со скрытым вкусом и немедленным высвобождением активного ингредиента

1 Изобретение относится к способу получения покрытых гранул со скрытым вкусом и немедленным высвобождением активного ингредиента. Изобретение также относится к гранулам, покрытым активным ингредиентом, которые могут быть получены данным способом, а также к продукту в любой форме, включающему указанные покрытые гранулы. В описании ниже и в формуле изобретения выражение "немедленное высвобождение активного ингредиента" означает, что кинетика высвобождения активной молекулы, по существу, не изменяется рецептурой и/или параметрами способа получения (см., в частности, документ от The European Drug Agensy "Замечание для руководства по оральным и трансдермальным формам дозирования с модифицированным высвобождением", датированный 22.04.98 г.). Следовательно, характеристика растворения активного ингредиента зависит, по существу,только от присущих ему свойств. Для немедленного высвобождения активного ингредиента ЕР-А-0237506 предлагает сложный способ получения быстроразрушающейся гранулы, согласно которому сначала получают раствор активного ингредиента в смеси воды и спирта, а затем в него вводят эмульгатор,причем полученную смесь интенсивно гомогенизируют. Полученную таким образом композицию распыляют на слой порошка, содержащего инертную подложку, состоящую из микрокристаллической целлюлозы и дезинтегрирующего агента. Полученный агрегат окончательно сушат и затем представляют в более или менее сферической форме. Основной задачей известного способа не является получение гранул активного ингредиента со скрытым вкусом. В частности, хорошо известно, что некоторые активные ингредиенты имеют неприятный вкус, так что важно скрыть вкус указанных активных ингредиентов, по меньшей мере, когда они находятся в ротовой полости, с тем, чтобы сделать их более приятными для приема внутрь и оптимизировать соблюдение больными предписаний врача. Одно из предлагаемых решений состоит в покрытии частиц активного ингредиента целлюлозным полимером. Однако хотя вкус активного ингредиента, присутствующего в гранулах,является достаточно скрытым, низкая проницаемость и низкая растворимость целлюлозного полимера при всех значениях рН приводит к медленному высвобождению активного ингредиента, непригодного для кинетики немедленного высвобождения. Для решения указанной проблемы данный заявитель предлагал в заявке FR 98/14033, которая была еще не опубликована на дату подачи настоящей заявки, покрывать частицы ибупрофена распылением раствора на основе этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, 003161 2 также содержащего агент, способствующий растворению ибупрофена. Другое решение состоит в покрытии частиц активного ингредиента полимером акрилового типа. Среди указанных полимеров, которые могут быть различными, находятся рНзависимые полимеры, т.е. полимеры, растворимость которых зависит от рН, и рH-независимые полимеры, т.е. полимеры, растворимость которых не зависит от рН. В зависимости от их рН-интервала растворимости, рН-зависимые полимеры могут привести к замедлению высвобождения активного ингредиента, пока он не поступит в отдаленный участок кишечника. Другими словами, указанное покрытие также несовместимо с немедленным высвобождением активного ингредиента. рН-независимые акриловые полимеры являются по определению нерастворимыми, так что, даже хотя они являются в целом подходящими для скрытия вкуса, они являются совершенно неподходящими из-за своей проницаемости для немедленного высвобождения активного ингредиента. Использование полимера указанного типа более подробно описано в патенте США А 4726966 и в WO 98/47493. Патент США А-4726966 описывает способ получения ибупрофеновых микросфер растворением частиц ибупрофена в алифатическом спирте с последующей перекристаллизацией в виде микросфер с помощью различных растворителей и акриловых смол. Указанный способ,осуществляемый посредством очень специфической технологии, позволяет скрыть вкус, т.е. является, в принципе, приемлемым. Аналогично, WO 98/47493 описывает фармацевтическую композицию в форме гранул,покрытых пленкой полимера акрилового типа,что, как явно указано, приводит к замедлению высвобождения активного ингредиента. Аналогично, ЕР-А-0255725 описывает использование активирующих рецептурных добавок (связующие и дезинтегрирующие агенты) в наружном слое гранул с замедленным высвобождением, представленных в форме таблеток. В данном случае активирующие рецептурные добавки, включая сшитую натриевую кроскармеллозу и производные повидона, используют для получения достаточной когезии гранул с замедленным высвобождением в процессе таблетирования с одновременным обеспечением быстрого разрушения таблетки. Документ ЕР-А-0525389 описывает способ получения состоящих из многих частей таблеток с быстрой дезинтеграцией, что достигается использованием гранул активного ингредиента,покрытых, в частности, кросповидоном (сшитым повидоном). Указанное соединение вводится здесь для быстрого разрушения таблетки при одновременном сохранении достаточной когезии. 3 Однако в обоих указанных документах быстрое разрушение таблетки не означает немедленное высвобождение активного ингредиента. Другими словами, задачей настоящего изобретения является создание способа получения покрытых гранул, вкус активного ингредиента которых скрыт, и высвобождение активного ингредиента которых является немедленным независимо от природы полимера покрытия. Для решения поставленной задачи изобретение предлагает способ получения покрытых гранул со скрытым вкусом и немедленным высвобождением активного ингредиента, согласно которому- полученный порошок затем гранулируют в присутствии смеси добавок, содержащей, по меньшей мере, одно связующее, способное связывать частицы друг с другом для получения зерен;- полученные таким образом зерна затем покрывают путем распыления суспензией, содержащей, по меньшей мере, один покрывающий агент и мембраноразрушающий агент;- наконец, полученные покрытые гранулы сушат. В описании ниже и в формуле изобретения выражение "мембраноразрушающий агент" означает добавку, которая способна увеличить скорость разрушения слоя покрытия гранул,полученных после стадии нанесения покрытия. Аналогично, выражение "гранулоразрушающий агент" означает добавку, способную увеличить скорость разделения частиц активного ингредиента друг от друга после растворения слоя покрытия гранулы."Суперразрушающие агенты", также известные как высокопроизводительные дезинтеграторы, используют в качестве внешнего разрушающего агента (AGM) и внутреннего разрушающего агента (AGG). Суперразрушающие агенты хорошо известны специалистам данной области техники и подробно описаны в Journalof Pharmaceutical Sciences (Volume 85,11, November 1996). В способе по изобретению грануло- и мембраноразрушающие агенты предпочтительно выбирают из группы, включающей натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кросповидон и карбоксиметилкрахмал. Способ по изобретению позволяет неожиданным образом решить две диаметрально противоположные проблемы, а именно, проблему обеспечения скрытия вкуса активного ингредиента с помощью покрытия без замедления растворения активного ингредиента, путем введения как на уровне гранул, так и на уровне мембраны (оболочки) не только связующего и по 003161(грануло- и мембрано-)разрушающих агентов. Различие между стадиями фактического гранулирования и нанесения покрытия является относительно теоретическим настолько, что даже хотя главной функцией связующего, используемого на стадии гранулирования, является связывание вместе частиц активного ингредиента и AGG (внутреннего разрушающего агента), оно, тем не менее, уже частично покрывает образованные зерна. Аналогично, несмотря на то, что основной функцией покрывающего агента, используемого на стадии фактического нанесения покрытия,является обеспечение конечного покрытия каждого из зерен, покрытые зерна могут быть произвольно связаны посредством механизма агломерации гранул. В первом варианте выполнения способа по изобретению связующее и покрывающий агент выбирают из группы, включающей целлюлозные полимеры и акриловые полимеры. Однако несмотря на то, что связующее и покрывающий агент выбирают из одной и той же группы соединений, они тем не менее отличаются друг от друга по своей функции, как отмечено выше. Среди предпочтительных целлюлозных полимеров находятся этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) и гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) по отдельности или в смеси. Среди предпочтительных акриловых полимеров находятся аммонийметакрилатный сополимер (Eudragit RL или RS), полиакрилат(Eudragit NE) и сополимер метакриловой кислоты (Eudragit L или S). Eudragit является зарегистрированным торговым знаком фирмы Rhm. В другом предпочтительном варианте связующее имеет ту же природу, что и покрывающий агент. Для дополнительного ускорения высвобождения активного ингредиента суспензия покрытия также содержит агент, улучшающий проницаемость, который благодаря присущей ему растворимости вызывает перфорирование мембраны покрытия, таким образом обеспечивая высвобождение активного ингредиента. Среди подходящих агентов, улучшающих проницаемость, могут быть названы повидон и его производные, полиэтиленгликоль, диоксид кремния, полиолы и целлюлозный полимер низкой вязкости. В качестве целлюлозного полимера низкой вязкости используют полимеры типа гипромеллозы, чья вязкость равна 6 сПз. Для того чтобы обеспечить подобное действие на уровне получаемых гранул, т.е. для ускорения высвобождения связанных частиц активного ингредиента на уровне зерен, образованных поcле стадии гранулирования, смесь добавок, используемая на стадии гранулирова 5 ния, также содержит агент, улучшающий проницаемость, описанного выше типа. Кроме того, для лучшего скрытия вкуса активного ингредиента суспензия, распыляемая в процессе стадии нанесения покрытия, также содержит подсластитель. Аналогично, для обеспечения скрытия вкуса активного ингредиента в процессе разрушения покрытой гранулы, т.е. не только при постепенном разрушении слоя покрытия гранулы, но также при последующем отделении частиц активного ингредиента, сухая смесь исходного порошка может также содержать подсластитель. Могут использоваться такие подсластители, как аспартам, калийацесульфам, натрийсахаринат, неогеспиридиндигидрохалькон, моноаммонийглициризинат, сахара и их производные, а также полиолы и их производные, по отдельности или в смеси. Кроме того, для придания антистатических свойств суспензии покрытия и сухой смеси исходного порошка они содержат антистатик, выбранный из группы, включающей осажденный или коллоидный диоксид кремния и тальк. Понятно, что стадии гранулирования и нанесения покрытия могут осуществляться как в различных устройствах, так и в одном и том же устройстве, в присутствии на каждой стадии смеси добавок идентичной или различной природы. В первом варианте, стадии смешивания сухого исходного порошка, гранулирования,нанесения покрытия и сушки осуществляют в псевдоожиженном слое. В данном случае смесь исходного порошка сначала псевдоожижают перед гранулированием путем распыления указанного порошка со смесью добавок, содержащей, по меньшей мере,связующее, а полученные зерна затем покрывают путем распыления суспензией покрытия, и полученные покрытые гранулы наконец сушат в псевдоожиженном слое. В предпочтительном варианте смесь добавок, используемых в ходе стадии гранулирования, и суспензия, наносимая на стадии нанесения покрытия, образуют единую смесь. В данном случае стадия гранулирования отличается от стадии распыления варьированием различных параметров, таких как скорость распыления смеси и давление распыления указанной смеси. Таким образом, только часть смеси добавок используется на стадии гранулирования, тогда как другая часть используется на стадии нанесения покрытия. Таким образом, скорость распыления наносимой суспензии выше в процессе стадии гранулирования, чем в процессе стадии нанесения покрытия, тогда как давление распыления наносимой суспензии ниже в процессе стадии гранулирования, чем в процессе стадии нанесения покрытия. 6 На практике в лабораторном масштабе в устройстве с псевдоожиженным слоем, например, такого типа, как Glatt GPCG1, в ходе стадии гранулирования скорость распыления наносимой суспензии составляет 10-25 г/мин, а давление распыления 100-180 кПа (1-1,8 бар). В ходе стадии нанесения покрытия скорость распыления наносимой суспензии составляет 5-15 г/мин, а давление распыления 150-250 кПа (1,5-2,5 бар). В одном предпочтительном варианте 1020% смеси добавок распыляют на стадии гранулирования, а остаток до 100% распыляется на стадии нанесения покрытия. Другими словами и согласно данному предпочтительному варианту способа после того, как активный ингредиент, гранулоразрушающий агент и предпочтительно подсластитель смешивают в сухом виде, псевдоожиженный слой распыляется суспензией добавок,содержащей мембраноразрушающий агент, покрывающий агент, связующее и агент, улучшающий проницаемость, с варьированием скорости распыления и давления распыления указанной суспензии с тем, чтобы сначала обеспечить гранулирование, а затем покрытие образованных зерен. Однако в другом варианте еще в том же устройстве первая смесь добавок отличается от второй, и, в частности, не содержит мембраноразрушаюшего агента. В другом варианте стадию гранулирования и стадию нанесения покрытия осуществляют в разных устройствах. Так, например, можно осуществить стадию гранулирования в лопастном или дисковом грануляторе, тогда как стадию нанесения покрытия можно осуществлять в псевдоожиженном слое. Понятно, что, как и ранее, смесь добавок, используемая на стадии гранулирования и на стадии нанесения покрытия, может быть одинаковой или различной. Изобретение также относится к покрытым гранулам, полученным описанным выше способом. В одном предпочтительном варианте изобретения покрытые гранулы содержат, от веса покрытой гранулы: от 5 до 70% покрывающего полимера,от 0,5 до 15% гранулоразрушающего агента,от 1 до 20% мембраноразрушающего агента,от 1 до 20% агента, улучшающего проницаемость. При содержании полимера покрытия менее 5% покрытие является недостаточным для обеспечения хорошего скрытия вкуса. При содержании более 70% высвобождение активного ингредиента является замедленным. Аналогично, при количестве грануло- и мембраноразрушающих агентов, составляющем 7 менее 1%, высвобождение не является немедленным. Аналогично, при их содержании более 20% скрытие вкуса является недостаточным. Также при концентрации агента, улучшающего проницаемость, менее 1%, высвобождение замедляется, тогда как при его концентрации более 20% скрытие вкуса является недостаточным. Для того чтобы оптимизировать скрытие вкуса, гранулы также содержат 1-20% подсластителя. Понятно, что полимер покрытия, разрушающие агенты, агент, улучшающий проницаемость, и подсластитель выбирают из соединений, описанных выше. В одном предпочтительном варианте покрытые гранулы по изобретению содержат по отношению к массе покрытой гранулы от 10 до 40% этилцеллюлозы,от 3 до 10% кросповидона,от 2 до 10% полиэтиленгликоля,от 2 до 10% аспартама. Не приходится говорить, что покрытые гранулы, полученные способом по изобретению, могут использоваться, в зависимости от выбора главного полимера и свойств, придаваемых покрытию, в любой подходящей готовой рецептуре. Среди указанных рецептур, которые будут преимущественно выбираться, находятся таблетки типа быстроразрушающейся таблетки из множества частиц, описанной в патенте FR-A2679451 данного заявителя, согласующемся в соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи к диспергируемым во рту таблеткам. Однако покрытые гранулы по изобретению также могут использоваться в "быстродиспергируемых" таблетках, т.е. в таблетках, которые диспергируются быстро в воде, способны разрушаться за очень короткий период времени,менее 1 мин и предпочтительно менее 15 с, в минимальном объеме воды, который зависит от массы таблетки. Наконец, покрытые гранулы могут быть использованы в стандартных готовых рецептурах такого типа, как саше, суспензия и т.д. Изобретение и обеспечиваемые им преимущества будут более ясны из последующих примеров осуществления со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых фиг. 1 - профиль растворения быстроразрушающейся элетриптановой таблетки из множества частиц, полученной из гранул с покрытием или без покрытия грануло- и мембраноразрушающими агентами (AGG и AGM); фиг. 2 - профиль растворения быстроразрушающейся, состоящей из множества частиц таблетки ибупрофена, полученной из гранул с покрытием или без покрытия разрушающими агентами (AGG и AGM); 8 фиг. 3 - профиль растворения быстроразрушающейся, состоящей из множества частиц таблетки прегабалина, полученной из гранул с покрытием или без покрытия разрушающими агентами (AGG и AGM). Стадии гранулирования и нанесения покрытия, выполняемые в каждом из трех нижеприведенных примеров, осуществляли в псевдоожиженном слое в одном и том же устройствеGlatt GPCG1 фирмы Glatt. Кроме того, для каждого из нижеприведенных примеров испытания скрытие вкуса осуществляли на отдельных образцах. Результаты указаны как функция следующей шкалы: вкус активного ингредиента не обнаруживается; вкус активного ингредиента слегка ощущается; вкус активного ингредиента присутствует; вкус активного ингредиента находится на пределе допустимости; вкус активного ингредиента неприемлем. Пример 1. Элетриптансодержащая покрытая гранула, введенная в быстроразрушающуюся таблетку из множества частиц. Как уже указано, быстроразрушающиеся,состоящие из множества частиц таблетки известны и подробно описаны в патенте ФранцииFR-A-2679451 данного заявителя. Для получения указанных таблеток способ начинают с образования покрытых гранул активного ингредиента, состав которых является следующим: Состав покрытой гранулы Активный ингредиент Натрийкроскармеллоза 1 Покрывающий агент Этилцеллюлоза Агент, улучшающий Полиоксиэтиленпроницаемость гликоль 6000 НатрийкроскарAGM меллоза Добавка текучести/ Осажденный диокантистатик сид кремния Подсластитель Аспартам 1) "Acdisol" фирмы FMC Гранулы получают согласно следующему способу. Гранулируемый раствор сначала получают растворением 48 г этилцеллюлозы в 273 г этилового спирта. Наносимую суспензию затем получают смешением 97 г этилцеллюлозы, 28,5 г полиэтиленгликоля 6000, 26 г натрийкроскармеллозы,10 г осажденного диоксида кремния и 27,5 г аспартама в 1900 г этилового спирта до получения гомогенной суспензии. Затем псевдоожижают порошковую смесь,состоящую из 700 г элетриптана и 35 г Acdisol. Затем начинают гранулирование распылением гранулируемого раствора в течение при 9 мерно 15-20 мин при скорости распыления 25 г/мин и давлении распыления суспензии 80 кПа. Затем осуществляют фактическое нанесение покрытия распылением наносимой суспензии в течение 1 ч 30 мин при скорости распыления примерно 15-20 г/мин и давлении распыления суспензии 150 кПа. Полученные таким образом покрытые гранулы используют в рецептуре в виде быстроразрушающихся таблеток из множества частиц,состав которых является следующим: Состав таблеток Покрытые гранулы Элетриптан (соль) Таблетирующий агент Таблеткоразрушающий агент Подсластитель Ароматизатор Смазочное вещество Таблетки получают путем просеивания всех добавок с последующей гомогенизацией гранул, покрытых смесью добавок в дисковом грануляторе. Полученные гранулы затем распределяют и формуют на роторной таблетирующей машине. Твердость полученных таблеток составляет около 30 Н. Результат:- вкус является скрытым. Вкусовые испытания, проведенные на таблетках, являются удовлетворительными: вкус активного ингредиента не обнаруживается,- профиль высвобождения элетриптана. Кинетику растворения полученных таблеток элетриптана определяют на устройстве типаI согласно European Pharmacopea, 3-е издание, в кислой среде с 0,1N НСl с объемом растворения 900 мл. Число оборотов лопастей в минуту равно 100. На фиг. 1 показан профиль растворения таблеток элетриптана с разрушающими агентами (AGG и AGM) (кривая 1) и без разрушающих агентов (кривая 2). Как показано на данном чертеже, наличие разрушающих агентов, введенных не только на стадии гранулирования(AGG), но также на стадии нанесения покрытия на гранулы (AGM), обеспечивает немедленное высвобождение активного ингредиента. Пример 2. Ибупрофенсодержащие покрытые гранулы, введенные в быстроразрушающуюся таблетку из множества частиц. Получают гранулы ибупрофена следующего состава: Активный ингредиент Гранулоразрушающий агент (AGG) Подсластитель Добавка, улучшающая текучесть/антистатик Покрывающий агент Аспартам Осажденный диоксид кремния Этилцеллюлоза 10 Агент, улучшающий 8 мг Гипромеллоза 1) проницаемость МембраноразрушаюНатрийкроскармеллоза 1,33 мг щий агент (AGM) 1) Pharmacoat 606, поставляемый фирмой Shin Etsu В указанном примере смесь добавок, используемая на стадии гранулирования, и наносимая суспензия, используемая на стадии нанесения покрытия, являются одной и той же смесью. Указанная смесь является суспензией, полученной смешиванием этилцеллюлозы, мембраноразрушающего агента, 80% осажденного диоксида кремния и 30% аспартама в этиловом спирте до получения гомогенной суспензии. Затем псевдоожижают порошковую смесь,состоящую из ибупрофена, гранулоразрушающего агента, 70% аспартама и 20% осажденного диоксида кремния. Затем начинают гранулирование распылением смеси в течение примерно 15-20 мин при скорости распыления 25 г/мин и давлении распыления суспензии 80 кПа. Затем проводят фактическое нанесение покрытия распылением остатка смеси в течение примерно 1 ч 30 мин при скорости распыления 15-20 г/мин и давлении распыления суспензии 150 кПа. 15% смеси распыляют на стадии гранулирования, остальную часть до 100% распыляют на стадии нанесения покрытия. Полученные гранулы затем используют в рецептуре в виде быстроразрушающихся таблеток из множества частиц следующего состава: Состав таблеток Покрытые гранулы Разбавитель Таблеткоразрушающий агент Добавка, улучшающая текучесть Подсластитель Ароматизатор Смазочное вещество Осажденный диоксид кремния Аспартам Мятный Стеарат магния- вкус является скрытым. Скрытие вкуса является удовлетворительным: вкус активного ингредиента не обнаруживается,- профиль высвобождения. Кинетику растворения определяют в устройстве типа II согласно European Pharmacopea,3-е издание. На фиг. 2 показан профиль растворения таблеток ибупрофена с разрушающим агентом и без него (кривые 3 и 4 соответственно). Пример 3. Прегабалинсодержащая гранула, введенная в быстроразрушающуюся таблетку из множества частиц. Получают гранулы прегабалина, состав которых является следующим: Состав гранул Активный ингредиент ПрегабалинAGG Кросповидон 1) Подсластитель Калийацесульфам 2) Добавка, улучшающая Осажденный диоксид текучесть/антистатик кремния Покрывающий агент Этилцеллюлоза Способ получения покрытых гранул подобен способу примера 2, единственное различие состоит в том, что активный ингредиент, AGG,половину веса подсластителя и половину веса антистатика смешивают в сухом виде. Полученные гранулы затем используют в рецептуре в виде быстроразрушающихся таблеток из множества частиц следующего состава: Состав гранул Покрытые гранулы Таблетирующий агент Разрушающий агент Подсластитель Кросповидон Аспартам Ароматизирующее Ароматизатор вкусовое вещество Смазочное вещество Стеарат магния 1) "Kollidon CL" фирмы BASF Состоящие из множества частиц таблетки получают способом, идентичным способу по примеру 1. Результаты:- Вкус является скрытым. Вкусовые испытания, проведенные на таблетках, являются удовлетворительными,- Профиль высвобождения прегабалина. Кинетику растворения определяют в устройстве типа II согласно 3-му изданию EuropeanPharmacopea. Кинетику растворения определяют на таблетках, полученных в устройстве типа II в среде 0,06N НСl с объемом растворения 900 мл и со скоростью лопастей 50 об./мин. На фиг. 3 показан профиль растворения таблеток прегабалина, содержащих разрушающий агент (кривая 5), и профиль растворения таблеток прегабалина без разрушающего агента(кривая 6). Кривая 5 показывает, что прегабалин высвобождается немедленно. Преимущества изобретения понятны из описания. Следует отметить, в частности, что можно получить рецептуру, в которой вкус активного ингредиента является скрытым, без замедления высвобождения активного ингредиента. Кроме того, типичное гранулирование и стадия нанесения покрытия способа по изобретению могут осуществляться на различных устройствах или на одном и том же устройстве, с выбором идентичных или разных смесей добавок. 12 К тому же, полученные покрытые гранулы могут быть введены в любую готовую форму такого типа, как гелевая капсула, таблетка из множества частиц, таблетка, пакетик (саше) и т.д. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения покрытых гранул со скрытым вкусом и немедленным высвобождением активного ингредиента, согласно которому компоненты порошка, содержащего, по меньшей мере, активный ингредиент и гранулоразрушающий агент, сначала смешивают в сухом виде, полученный порошок затем гранулируют в присутствии смеси добавок, содержащей, по меньшей мере, одно связующее, способное связывать частицы друг с другом с получением зерен, образованные зерна затем покрывают распылением суспензией, содержащей, по меньшей мере, один покрывающий агент и добавку, способствующую увеличению скорости разрушения слоя покрытия гранул, наконец,полученные покрытые гранулы сушат. 2. Способ получения покрытых гранул со скрытым вкусом и немедленным высвобождением активного ингредиента, согласно которому компоненты порошка, содержащего, по меньшей мере, активный ингредиент и гранулоразрушающий агент, сначала смешивают в сухом виде, полученный порошок затем гранулируют и образованные зерна затем покрывают в присутствии такой же смеси добавок, содержащей,по меньшей мере, одно связующее, способное связывать частицы друг с другом с получением зерен, по меньшей мере, один агент покрытия и мембраноразрушающий агент; причем скорость распыления смеси добавок на стадии гранулирования выше, чем на стадии нанесения покрытия, а давление распыления смеси добавок на стадии гранулирования ниже, чем на стадии нанесения покрытия, наконец, полученные покрытые гранулы сушат. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что от 10 до 20% смеси добавок распыляют на стадии гранулирования, а остаток распыляют на стадии нанесения покрытия. 4. Способ по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что грануло- и мембраноразрушающими агентами являются высокопроизводительные дезинтеграторы, выбранные из группы,включающей натрийкарбоксиметилцеллюлозу,кросповидон и карбоксиметилкрахмал. 5. Способ по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что связующее и покрывающий агент выбирают из группы, включающей целлюлозные полимеры и акриловые полимеры. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что целлюлозный полимер выбирают из группы,включающей этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и гидро 13 ксипропилметилцеллюлозу, по отдельности или в смеси. 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что акриловый полимер выбран из группы, включающей акриловые полимеры и метакриловые полимеры, аммонийметакрилатный сополимер,сополимер полиакрилата и метакриловой кислоты. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что суспензия также содержит агент, улучшающий проницаемость. 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что смесь добавок, используемая на стадии гранулирования, также содержит агент, улучшающий проницаемость. 10. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что смесь добавок также содержит агент,улучшающий проницаемость. 11. Способ по одному из пп.8-10, отличающийся тем, что агент, улучшающий проницаемость, выбран из группы, включающей повидон и его производные, полиэтиленгликоль,диоксид кремния, полиолы и целлюлозные полимеры низкой вязкости. 12. Способ по п.1, отличающийся тем, что суспензия, распыляемая на стадии нанесения покрытия, также содержит подсластитель. 13. Способ по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что сухая смесь исходного порошка также содержит подсластитель. 14. Способ по любому из пп.2 или 3, отличающийся тем, что смесь добавок также содержит подсластитель. 15. Способ по одному из пп.10-14, отличающийся тем, что подсластитель выбран из группы, включающей аспартам, калийацесульфам, натрийсахаринат, неогесперидиндигидрохалькон, моноаммонийглицирризинат, сахара и 14 производные, а также полиолы и производные,по отдельности или в смеси. 16. Способ по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что смешивание сухого исходного порошка, гранулирование, нанесение покрытия и сушку осуществляют в псевдоожиженном слое. 17. Покрытая гранула, полученная способом по любому из пп.1-16. 18. Покрытая гранула по п.17, отличающаяся тем, что она содержит, от веса покрытой гранулы от 5 до 70% покрывающего полимера,от 0,5 до 15% гранулоразрушающего агента,от 1 до 20% мембраноразрушающего агента,от 1 до 20% агента, способствующего увеличению скорости разрушения слоя покрытия гранул. 19. Покрытая гранула по п.18, отличающаяся тем, что она также содержит от 1 до 20% подсластителя. 20. Покрытая гранула по п.19, отличающаяся тем, что она содержит, от веса покрытой гранулы от 10 до 40% этилцеллюлозы,от 3 до 10% кросповидона,от 2 до 10% полиэтиленгликоля,от 2 до 10% аспартама. 21. Быстроразрушающаяся таблетка из множества частиц, содержащая покрытые гранулы по любому из пп.17-20. 22. Быстродиспергируемая таблетка, содержащая покрытые гранулы по любому из пп.17-20.