Жидкие композиции, образующие дермальные пленки, для введения лекарственных препаратов в кожу

ЖИДКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ОБРАЗУЮЩИЕ ДЕРМАЛЬНЫЕ ПЛЕНКИ, ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В КОЖУ Данное изобретение относится к жидким композициям, содержащим хитозан, производное хитозана или физиологически приемлемую его соль, образующим дермальную пленку после нанесения на кожу и пригодным для доставки активных ингредиентов на поверхность кожи и в роговой слой. Данное изобретение относится к жидким композициям, содержащим хитозан, производное хитозана или его физиологически приемлемую соль, для приготовления лекарственного препарата, или медицинского средства, или гигиенического продукта, или косметического средства, образующих дермальную пленку после наложения на кожу и пригодных для доставки активных ингредиентов на поверхность кожи и в роговой слой (stratum corneum). Доставка в кожу активных ингредиентов, содержащихся в лекарственных препаратах, гигиенических продуктах, детергентах или косметических средствах, часто составляют проблему, заключающуюся в том, что общепринятые композиции, такие как кремы, мази, гели, порошки или пенящиеся средства, не позволяют длительного прочного контакта с поверхностью кожи, и часто возникает необходимость применения тугих повязок, пропитанных лекарственным средством, для улучшения проникновения в кожу. Тугие повязки улучшают проникновение в кожу активных ингредиентов, но повреждают внешние части рогового слоя (stratum corneum), понижая тем самым сопротивляемость кожи химическим, физическим или микробиологическим воздействиям. Могут возникнуть явления раздражения или повышенной чувствительности, заставляющие пациента прекратить лечение. Производными хитозана являются аминополисахариды, извлеченные из хитина, экстрагированного из наружного скелета ракообразного, и известные по их применению в различных препаратах. В KP 20020084672 описывается хитозан как ингредиент микросфер, пригодный в качестве носителя для разделения белков или пептидов; в KP 20020048534 описывается хитозан как ингредиент уплотненной композиции для массажа кожи, включающей в качестве эффективного компонента парафиновый воск. В JP 2005306746 показано применение хитозана для получения лечебного средства для морщин в виде ингредиента гелеподобных или впитывающих препаратов ботулинического токсина. В WO 2005055924 описаны производные хитозана как ингредиенты гидрогелей, предназначенных для повязок на рану, заполняющих пустоты. В JP 2004231604 показаны композиции хитозанов с высокой степенью деацетилирования как ингредиенты слоя-носителя с пористой впитывающей структурой. В WO 003042251 описываются композиции, содержащие хитозан в виде сетки наноразмерных волокон. В WO 02057983 описывается многослойный пласт хитозана с воздушными зазорами и правильной пластинчатой структурой, который сохраняет лекарственные вещества в течение длительного периода времени; в JP 11060605 показано амфифильное производное хитозана, которое может быть использовано в качестве стабилизатора дисперсии или эмульгатора в лекарственных веществах для нанесения на кожу. Наконец, в ЕР 1303249 описывается композиция лака для ногтей, содержащая по крайней мере один противогрибковый агент и гидроксипропилхитозан, а в WO 2004/112814 описывается композиция для реструктурирования ногтей, основанная на вытяжке травы из рода хвощей (Equisetum) в комбинации с гидроксипропилхитозаном. Пленки, получаемые после нанесения лаков для ногтей на поверхность ногтя, являются обычно жесткими и при случайном нанесении на кожу легко откалываются и оставляют неприятное ощущение на коже пациента. Теперь неожиданно обнаружено, что жидкие препараты с производными хитозана помимо возможности нанесения на ногти могут после нанесения на кожу и выпаривания летучих растворителей образовывать эластичную пленку, пригодную для удержания лекарственных препаратов и других активных веществ в тесном контакте с поверхностью кожи. Пленкообразующие растворы, содержащие хитозаны,фармакологически активные агенты и летучие растворители, могут быть легко напылены на поверхность кожи с возможностью быстрого испарения летучих растворителей и образования эластичной пленки,которая исключает, например, неприятные ощущения жирной кожи в отличие от кремов, лосьонов и мазей и исключает длительное время ожидания высушивания, когда большой участок поверхности кожи подвергается лечению, как при отрубевидном лишае (pityriasis versicolor), инфекции рогового слоя (stratum corneum) эпидермиса, при которой требуется нанесение противогрибковых агентов на всю поверхность туловища. Пленкообразующиерастворы хитозана или производных хитозана могут быть также нанесены на кожу с помощью легкого массажа; это рекомендуется, например, когда их необходимо нанести на наружные гениталии или на волосистую часть кожи головы для лечения трихопитии промежности (tinea cruris), инфекции паховой области, или стригущего лишая (tinea capitis), грибковой инфекции волосистой части головы. Пленкообразующие растворы хитозана обеспечивают быстрое проникновение активных веществ в глубокие слои кожи, тем самым создавая возможность надежного излечения состояний кожи, таких как микотические инфекции, при которых грибковые гифы пронизывают роговой слой(stratum corneum) и глубокие слои кожи, а также псориаз, красный плоский лишай (lichen rubber planus) или атопический дерматит, кожные болезни, поражающие кератиноциты глубоких слоев кожи. Кроме того, дермальная пленка, образующаяся после выпаривания растворителей жидких хитозановых композиций, обеспечивает длительный прочный и тесный контакт с поверхностью кожи и непрерывное высвобождение лекарственных препаратов и других активных веществ в течение многих часов после нанесения. Описание изобретения Предметом данного изобретения является применение:(а) хитозана, гидроксипропилхитозана или физиологически приемлемой его соли с добавлением:b) по крайней мере одного фармацевтического или косметического активного ингредиента иc) по крайней мере одного летучего растворителя для приготовления жидкой композиции, образующей дермальную пленку после нанесения на кожу вследствие выпаривания летучего растворителя - компонента с), для введения по крайней мере одного активного ингредиента в кожу для лечения болезненных состояний и болезней кожи, таких как перхоть,экзема, атопический дерматит, псориаз, микоз, отрубевидный лишай. Более подробно, применяемая по изобретению композиция в виде жидкого состава, содержащего хитозан, гидроксипропилхитозан или его физиологически приемлемую соль, пригодная для доставки активных веществ на поверхность кожи и в роговой слой, представляется лекарственным препаратом,или медицинским средством, или гигиеническим продуктом, или косметическим средством, образующим дермальную пленку после нанесения на кожу. Жидкие лекарственные препараты с хитозаном, гидроксипропилхитозаном или его физиологически приемлемой солью в виде растворов, эмульсий, коллоидов или взвесей с содержанием хитозана или производной хитозана от 0,1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,2 до 5 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,25 до 2 мас.% и содержащие по крайней мере одно активное фармацевтическое или косметическое вещество или растительный экстракт от 0,001 до 15 мас.%, более предпочтительно от 0,2 до 10 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,4 до 5 мас.%, пригодны для образования эластичной пленки на поверхности кожи после выпаривания растворителя, причем упомянутая пленка находится в тесном контакте с поверхностью кожи и позволяет быстрое длительное и постоянное проникновение упомянутых активных веществ в роговой слой (stratum corneum). Композиции, применяемые в соответствии с данным изобретением, обладают тем преимуществом над общеизвестными составами, что они могут быть напылены на поверхность кожи, оставляя после себя однородную невидимую пленку. Кроме того, композиции в соответствии с данным изобретением не пачкают одежду, поскольку они не обладают маслянистостью подобно кремам или мазям и не оставляют следов белого или окрашенного порошка на одежде подобно порошкообразным продуктам. Кроме того, композиции в соответствии с данным изобретением не сушат кожу подобно гелям или лосьонам и при нанесении на кожу не создают неприятных ощущений подобно лакам и другим препаратам, образующим жесткие пленки. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены обычными способами с использованием совместимых наполнителей и приемлемых в фармакологии носителей и могут содержать другие активные составные части с дополнительной или, в любом случае, полезной активностью. Примеры этих композиций, приготовляемых в соответствии с данным изобретением, включают растворы, эмульсии, взвеси,коллоиды для нанесения на лишенную волос или покрытую волосами кожу, волосяную часть головы,наружные гениталии, опрелые участки, межпальцевые участки. Композиции в соответствии с данным изобретением содержат одно или несколько нижеперечисленных активных веществ: кортикостероиды, иммуностимуляторы, иммунодепрессанты, антивирусные агенты, цитостатические средства (citostatics), противогрибковые вещества, антибиотики, антипсориазные средства, кератолитические средства, ретиноиды, предохранительные средства, репелленты, антиокислители, растительные экстракты, пригодные для лечения кожных болезней, например экземы, атопического дерматита, псориаза, рака кожи, микозов и других инфекций. Примерами кортикостероидов, которые могут быть включены в композицию, предлагаемую в данном изобретении, являются 21-ацетоксипрегненолон, алклометазон или его дипропионовокислая соль,альгестон, амцинонид, беклометазон и его соли, включая бетаметазонбензоат, бетаметазондипропионат,бетаметазон натрий гидрофосфат и ацетат и бетаметазонвалерат; клобетазол или его пропионовокислая соль, клокортолонпивалат, гидрокортизон и его соли, включая гидрокортизонацетат, гидрокортизонбутират, гидрокортизонципионат, гидрокортизонфосфат, гидрокортизон натрий гидрофосфат, гидрокортизон натрий сукцинат, гидрокортизонтебутат и гидрокортизонвалерат; кортизонацетат, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон и его соли, например ацетат и фосфат натрия: дифлоразондиацетат, флудрокортизонацетат, флунизолид, флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, флуорометолон, флурандренолид, галцинонид, медризон, метилпреднизолон и его соли, например ацетат, натрий сукцинат; мометазона фуроат,параметазонацетат, преднизолон и его соли, например ацетат, диэтиламинацетат, фосфат натрия, сукцинат натрия, тебутат, триметилацетат; преднизон, триамцинолон и его производные, например ацетонид,бенетонид, диацетат, гексацетонид. Примерами иммуностимулирующих средств, которые могут быть включены в композицию, предлагаемую в данном изобретении, являются squaric кислота, imiquimod. Примерами иммунодепрессивных средств, которые могут быть включены в композицию, предлагаемую в данном изобретении, являются циклоспорин, tacrolimus, pimecrolimus и sirolimus. Примерами противовирусных средств, которые могут быть включены в композицию, предлагаемую в данном изобретении, являются ацикловир, ганцикловир, рибавирин, валацикловир, imiquiumod, идоксуридин, тромантадин, пенцикловир, эдоксудин, докозанол. Примерами цитостатических (citostatic) средств, которые могут быть включены в композицию,предлагаемую в данном изобретении, являются флуороурацил, метотрексат, подофиллотоксин. Примеры противогрибковых средств включают 1-гидрокси-2-пиридоновые соединения и их соли,например циклопирокс, рилопирокс, пироктон, циклопироксоламин; производные имидазола и их соли,-2 019102 например клотримазол, эконазол, изоконазол, кетоконазол, миконазол, тиоконазол, бифоназол, фентиконазол и оксиконазол; производные полиена и их соли, например нистатин, натамицин и амфотерицин; производные аллиламина и их соли, например нафтифин и тербинафин; производные триазола и их соли,например флуконазол, итраконазол, терконазол и вориконазол; производные морфолина и их соли, например аморолфин и морфолины, описанные в US-A-5120530; гризеофульвин и родственные соединения; ундециленовая кислота и ее соли, в частности цинковые и кальциевые соли ундециленовой кислоты; толнафтат и его соли и флуцитозин и его соли. Противогрибковые средства могут также выбираться из природных источников, в частности из растительных экстрактов. Примеры этих экстрактов включают масло чайного дерева (Melaleuca attemifolia),лавандовое масло (Lavandula officinalis chaix) и экстракт из листьев маргозы (Azadirachta indica). Примерами антибиотиков, которые могут быть включены в композицию, предлагаемую в данном изобретении, являются амоксициллин, ампициллин, бензилпенициллин, цефаклор, цефадроксил, цефатексин, левомицетин, ципрофлоксацин, клавулановая кислота (clavulanic acid), клиндамицин, доксициклин, эноксацин, флуклоксациллин, канамицин, линкомицин, миноциклин, нафциллин, налидиксовая кислота, неомицин, норфлоксацин, офлоксацин, оксациллин, феноксиметилпенициллин, тетрациклин и мепклоциклин сульфосалицилат. Примерами противопсориазных средств, которые могут быть включены в композицию, предлагаемую в данном изобретении, являются производные антрацена, например дитранол; псоралены, такие как триоксален или метоксален; аналоги витамина D3, такие как кальцитриол, кальципотриол или такальцитол; ретиноиды, такие как тазаротен, ацитретин или этретинат; фумаровая кислота и ее эфиры, например монометиловый эфир, диметиловый эфир. Кератолитическими агентами являются компоненты с отшелушивающим действием, необходимые для удаления рогового наружного слоя кожи, то есть содействия удалению омертвевших клеток кожи из рогового слоя (stratum corneum). Примерами кератолитических агентов, которые могут быть включены в композицию, предлагаемую в данном изобретении, являются салициловая кислота, перекись бензоила. Примерами ретиноидов, которые могут быть включены в композицию, предлагаемую в данном изобретении, являются ретиноевая кислота, третиноин, изотретиноин, этретинат и ацитретин, тазаротен. Примерами предохранительных средств, которые могут быть включены в композицию, предлагаемую в данном изобретении, являются бензалконий хлорид, бензетконий хлорид, бромид цетримония,хлоргексидин, деквалиний хлорид, триклокарбан, триклозан, салициловая кислота, бензойная кислота и их соли, р-гидроксибензойная кислота и ее эфиры. Примерами репеллентов, которые могут быть включены в композицию, предлагаемую в данном изобретении, являются n-ментан-3,8-диол; NN-диэтил-мета-толуаид (DEET); 3-[N-бутил-N-ацетил]аминопропионовая кислота и ее эфиры, в частности этиловый эфир; пиретроиды, в частности перметрин; производные пиперидина, в частности 2-(2-гидроксиэтил)-1-пиперидинкарбоновая кислота и ее 1 метилпропиловый эфир (пикаридин). Репеллент может быть также выбран из растительных экстрактов. Примеры включают эвкалиптовое масло; масло цитронеллы (Cymbopogon spp); экстракт Tarchonanthuscamphoratus. Примерами антиокислителей, которые могут быть включены в композицию, предлагаемую в данном изобретении, являются цистеин, N-ацетилцистеин, глутатион. Композиции, предлагаемые в данном изобретении, наносятся на поверхность кожи с помощью мягкого массажа соответствующего участка или путем напыления. После выпаривания на поверхности кожи образуется эластичная пленка, которая позволяет непрерывную подачу активных компонентов в кожу в течение многих часов или даже дней. Кроме того, композиции, предлагаемые в данном изобретении, могут быть напылены на внутреннюю поверхность обуви, чтобы образовать, например, противогрибковую пленку. Фармацевтические композиции и возможности применения данного изобретения теперь будут описаны более полно с помощью следующих примеров. Следует, однако, заметить, что такие примеры служат лишь в качестве иллюстрации, но не ограничения. Пример 1. Приготавливали пленкообразующий раствор, имеющий следующий состав, мас.%: деионизированная вода - 29,0,этанол - 70,0,гидроксипропилхитозан (НРСН) - 0,5,пироктоноламин - 0,5. Приготовление. Композицию приготавливали в специальном закрытом сосуде, снабженном мешалкой. В этот сосуд заливали этанол, деионизированную воду и пироктоноламин, образуя смесь. В конце добавляли гидроксипропилхитозан и полученную смесь перемешивали до растворения. Полученная композиция имела прозрачный и однородный вид даже после длительного хранения. Кроме того, жидкость обладала способностью образовывать матовую нелипкую эластичную пленку, ко-3 019102 торая, тем не менее, могла прочно приставать к поверхности кожи. Пример 2. При условии слепого отбора выполняли контрольное клиническое исследование для оценки локальной характеристики и безопасности пленкообразующего раствора, использованного в примере 1, в сравнении с контрольным участком, обрабатываемым эталонным пленкообразующим раствором (вода 29,5%, этанол 70,0%, НРСН 0,5%). В исследовании было занято двадцать здоровых добровольцев (15 женщин и 5 мужчин) в возрасте 14-47 лет (средний возраст 26 лет). Оба продукта наносили добровольцам дважды в день (утром и вечером) посредством шарикового элемента на правую и левую сторону спины, соответственно, согласно заранее составленному рандомизационному реестру. Участники были предупреждены о том, что продукт следует наносить на сухую спину и необходимо принимать душ раз в день утром перед нанесением. Когда пленку смывали раз в день, отпадала необходимость удаления. Случаев побочного действия во время клинического исследования не наблюдалось. При нанесении пленкообразующие растворы не порождали или не вызывали раздражения кожи. Оценка иммунологической толерантности, выполненная добровольцами, показала хорошую локальную характеристику безопасности исследуемых продуктов. Пример 3. Открытое клиническое исследование выполняли для оценки эффективности и безопасности пленкообразующего раствора, используемого в примере 1, на пациентах, страдающих отрубевидным лишаем(pityriasis versicolor), кожной инфекцией, вызываемой штаммом Malassezia furfur. В исследовании было занято шестьдесят пациентов с положительным результатом микробиологического исследования на M.furfur (лактофенольный тест) и клиническими признаками гипохромии, гиперхромии, красноты и/или шелушения кожи с ощущением зуда. Пленкообразующий раствор наносили посредством насоса для опрыскивания дважды в день напылением на всю поверхность туловища в течение 21 последовательных дня. Главная цель, а именно изменение до отрицательного результата микробиологического исследования на М.furfur, проводимого в конце испытания, достигалась у 75% пациентов. Полная оценка симптомов и признаков (гиперхромия, краснота и шелушение кожи с ощущением зуда) выводилась по четырехточечной шкале (0 - отсутствие, 1 - слабо, 2 - умеренно, 3 - сильно) для каждого признака/симптома и затем суммировалась, понижаясь от 4,3 в исходной точке до 1,2 в конце. Иммунологическая толерантность во всех случаях была превосходной и побочных эффектов не наблюдалось. Пример 4. Приготавливали пленкообразующий раствор, имеющий следующий состав, мас.%: дистиллированная вода - 13,0,этанол - 73,0,этилацетат - 4,0,гидроксипропилхитозан - 1,0,циклопирокс - 8,0,цетостеариловый спирт - 1,0. Приготовление. Композицию приготавливали, как в примере 1, используя закрытый сосуд с мешалкой. В этот сосуд заливали этанол, деионизированную воду и этилацетат, образуя смесь. Затем добавляли цетостеариловый спирт и после его растворения циклопирокс. Наконец, добавляли гидроксипропилхитосан и получившуюся смесь перемешивали в течение 24 ч или до растворения. Полученная композиция имела прозрачный и однородный вид даже после длительного хранения. Кроме того, жидкость обладала способностью образовывать матовую нелипкую эластичную пленку, которая, тем не менее, могла прочно приставать к поверхности кожи. Пример 5. Путем нанесения пленкообразующего раствора, используемого в примере 4, на кожу лишенной шерсти мыши, полученную с задней или брюшной части самца безволосой мыши (разновидность MF1hr-hr/O1a, Nossan srl, Correzzana, Milan, Italy) возрастом 7-10 недель выполняли in vitro испытание на проницаемость. Части кожи (приблизительно 9 см 2) после удаления прилегающего жира и подкожной основы располагалась в качестве перегородки между двумя отделениями вертикальных ячеек проницаемости Гуммера (Gummer C.L. и др. "Ячейки проницаемости кожи: конструктивная модернизация", Int. J.Pharm. 1987, 40, 101-104). Полученную форму вводили в нижнее отделение и 75 мл композиции примера 4 равномерно распределяли по открытой поверхности кожи. Через заданные интервалы времени (1, 2, 3,4 и 5 ч) 5 мл раствора собирали для анализа и немедленно заменяли равным объемом свежего буферного раствора. Эксперимент повторяли 6 раз. Циклопирокс, проникший через безволосую кожу мыши в 6 экспериментах, показан в таблице и на фиг. 1. Делается вывод, что циклопирокс способен проникать в кожу мыши после нанесения пленкообразующего раствора гидроксипропилхитозана, использованного в примере 4, быстро и продолжительно. Пример 6. Приготавливали пленкообразующий раствор, имеющий следующий состав, мас.%: дистиллированная вода - 28,0,этанол 95% - 70,0,гидроксипропилхитозан (НРСН) - 0,5,пироктоноламин - 0,5,климбазол - 0,5,Croduret 40DL (1) - 0,5,(1) гидрогенизованное касторовое масло PEG-40. Приготовление. Композицию приготавливали, как в примерах 1 и 4, добавляя гидроксипропилхитозан в виде конечного ингредиента и перемешивая смесь в течение 24 ч или до растворения. Полученная композиция имела прозрачный и однородный вид даже после длительного хранения. Кроме того, жидкость обладала способностью образовывать матовую нелипкую эластичную пленку, которая, тем не менее, могла прочно приставать к поверхности кожи. Пример 7. Приготавливали пленкообразующую жидкую взвесь, имеющую следующий состав, мас.%: дистиллированная вода - 24,5,этанол - 68,0,гидроксипропилхитозан (НРСН) - 0,5,толнафтат - 1,0,Transcutol P (1) - 6,0,(1) простой этиловый эфир диэтиленгликоля. Композицию приготавливали с помощью соответствующего закрытого сосуда, снабженного мешалкой. В этот сосуд наливали Transcutol P и толнафтат. Смесь перемешивали и добавляли к конечной смеси этанола и воды. После короткого перемешивания добавляли гидроксипропилхитозан. Смесь перемешивали в течение 2 ч до полного рассеяния гидроксипропилхитозана. Полученная композиция является тонкодисперсной взвесью толнафтата, которая имеет тенденцию к отстаиванию, но легко возвращается во взвешенное состояние после короткого встряхивания. Пример 8. Испытание на переносимость выполняли путем напыления пленкообразующей композиции, использованной в примере 7, на заднюю поверхность левой ноги человека. Для сравнения эталонный продукт, предлагаемый в торговле (Lamisil AF Defense Tolnaftate 1% Antifungal Shake Powder) и имеющий следующий состав в соответствии с указанием изготовителя: толнафтат 1 мас.%, кукурузный крахмал,ароматизирующее вещество, тальк наносили на те же самые участки правой ноги. Обе взвеси перед употреблением следует встряхивать. При нанесении на кожу левой ноги композиция, использованная в примере 7, испарялась за 1-2 мин,образуя невидимую эластичную пленку, которая могла прочно приставать к поверхности кожи. Наоборот, при нанесении на кожу правой ноги эталонный продукт (Lamisil) испарялся за 2-3 мин, образуя белый слой порошка, который растрескивался вскоре после сушки. Внешний вид двух продуктов после напыления и сушки показан на фиг. 2. Пример 9. Приготавливали пленкообразующий раствор, имеющий следующий состав, мас.%: деионизированная вода - 23,7,этанол 95 - 70,0,гидропропилхитозан (НРСН) - 0,3,экстракт Melaleuca alternifolia - 5,0,гидрогенизованное касторовое масло - 1,0. Приготовление. Композицию приготавливали, как и в примерах 1 и 4, добавляя гидропропилхитозан в качестве ко-5 019102 нечного ингредиента и перемешивая смесь в течение 24 ч или до растворения. Полученная композиция имела прозрачный и однородный вид даже после длительного хранения. Кроме того, жидкость обладала способностью образовывать матовую нелипкую эластичную пленку, которая, тем не менее, могла прочно приставать к поверхности кожи. Пример 10. Приготавливали препарат, имеющий следующий состав, мас.%: дистиллированная вода - 19,45,пропиленгликоль - 10,00,изопропанол - 70,00,хитозан - 0,50,беклометазон дипропионат - 0,05. Приготовление. Композицию приготавливали путем растворения хитозана и беклометазон дипропионата в пропиленгликоле с последующим добавлением других ингредиентов и перемешивания смеси до растворения. Полученная жидкость обладала способностью образования эластичной пленки, которая могла прочно приставать к поверхности кожи. Пример 11. Приготавливали препарат, имеющий следующий состав, мас.%: дистиллированная вода - 33,6,этанол - 65,0,гидроксипропилхитозан - 0,5,эфирное масло Tarchonanthus camphorates - 0,3,эфирное масло Melaleuca alternifolia - 0,5,ментиллактат - 0,1. Приготовление. К этанолу при перемешивании добавляли ментиллактат, эфирное масло М.alternifolia и эфирное масло T.camphorates. После полного растворения постепенно добавляли воду; к прозрачной смеси при перемешивании добавляли гидроксипропилхитозан; после полного растворения полимера получали прозрачный бесцветный раствор с характерным спиртовым ароматическим запахом. Пример 12. Выполняли открытое клиническое исследование для оценки эффективности и характеристики безопасности репеллента пленкообразующего раствора, использованного в примере 11, на людях, подверженных укусам москитов летом. Критическими точками исследования считались полезное воздействие репеллента, болеутоляющий эффект после укуса насекомого и косметическая приемлемость. Испытание выполняли на 21 пациенте, 19 женщинах и 2 мужчинах, возрастом между 21 и 65 годами, которые дали свое информированное согласие. Все пациенты получал местное лечение по крайней мере один раз в день в течение 10 дней испытываемым продуктом, использованным в примере 11. Эффективность репеллента была положительно оценена у 48% излечиваемых пациентов. Болеутоляющий эффект после укуса был оценен положительно у 80% пациентов, а именно у 40% - заметное и очень заметное снижение, у 30% - слабое снижение и у 10%- незначительное снижение. Косметическая приемлемость была оценена как высокая. Во время исследования побочных эффектов не наблюдалось, а иммунологическая толерантность продукта, использованного в примере 11, была оценена как оптимальная у 62% и хорошая у 38% пациентов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение:(а) хитозана, гидроксипропилхитозана или физиологически приемлемой его соли с добавлениемb) по крайней мере одного фармацевтического или косметического активного ингредиента иc) по крайней мере одного летучего растворителя для приготовления жидкой композиции, образующей дермальную пленку после нанесения на кожу вследствие выпаривания летучего растворителя - компонента с), для введения по крайней мере одного активного ингредиента в кожу для лечения болезненных состояний и болезней кожи, таких как перхоть,экзема, атопический дерматит, псориаз, микоз, отрубевидный лишай. 2. Применение по п.1, в котором компонент а) присутствует в количестве от 0,1 до 10 мас.% по отношению к полной массе композиции. 3. Применение по п.2, в котором компонент а) присутствует в количестве от 0,2 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,25 до 2% по отношению к полной массе композиции. 4. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором компонент b) выбирается из кортикостероидов, иммуностимуляторов, иммунодепрессантов, антивирусных средств, цитостатических средств (citostatics), противогрибковых средств, антибиотиков, антипсориазных средств, кератолитиче-6 019102 ских средств, ретиноидов, предохранительных средств, репеллентов, противоокислительных средств,растительных экстрактов или их сочетаний. 5. Применение по п.4, в котором компонент b) является одним или несколькими веществами из группы, включающей беклометазор дипропионат, клобетазол, пироктон и его соли, циклопирокс и его соли, тербинафин и его соли, климбазол, толнафтат, клотримазол, циклоспорин, imiquimod, ацикловир,калципотриол, тазаротен, салициловую кислоту, растительный экстракт из Tarconanthus camphorates и/или из Melaleuca alternifolia. 6. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором компонент b) присутствует в количестве от 0,001 до 15 мас.%, более предпочтительно от 0,2 до 10 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,4 до 5,0 мас.% по отношению к полной массе композиции. 7. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором компонент с) является низшим спиртом. 8. Применение по п.7, в котором низший спирт является этанолом или изопропанолом. 9. Применение по п.7 или 8, в котором в состав композиции дополнительно включена вода в качестве сорастворителя. 10. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором упомянутая жидкая композиция включает фармацевтически приемлемые наполнители или вспомогательные лекарственные вещества. 11. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором упомянутая жидкая композиция находится в виде, пригодном для нанесения на голую или покрытую волосами кожу, волосяную часть головы, наружные гениталии, опрелые участки, межпальцевые участки. 12. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором упомянутая жидкая композиция включает растворы, эмульсии или взвеси. 13. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором упомянутую жидкую композицию наносят с помощью напыления. Вид композиции с 1% толнафтала, использованной в примере 7 (левая нога) и эталонной композиции (Lamisil AF Defense Tolnaftate 1% Antifungal Shake Powder) (правая нога) после напыления на ноги пациента и сушки Фиг. 2