Применение l-карнитина для лечения гипертензии, для снижения систолического или пульсового давления крови у субъектов с предиабетом

ПРИМЕНЕНИЕ L-КАРНИТИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРТЕНЗИИ, ДЛЯ СНИЖЕНИЯ СИСТОЛИЧЕСКОГО ИЛИ ПУЛЬСОВОГО ДАВЛЕНИЯ КРОВИ У СУБЪЕКТОВ С ПРЕДИАБЕТОМ Настоящее изобретение относится к применению L-карнитина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения гипертензии, для снижения систолического или пульсового давления крови у субъектов с предиабетом. Изобретение также относится к применению ацетил-L-карнитина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения гипертензии у субъектов с предиабетом.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: СИГМА-ТАУ ИНДУСТРИЕ ФАРМАСЬЮТИКЕ РИУНИТЕ С.П.А. (IT) Область изобретения Настоящее изобретение относится к применению ацетил-L-карнитина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения гипертензии, для снижения систолического или пульсового давления крови у пациентов с предиабетом. Предпосылки создания изобретения Резистентность к инсулину представляет собой бессимптомное состояние, которое увеличивает риск развития диабета 2 типа. В состоянии резистентности к инсулину мышечные клетки, жировые клетки и клетки печени не используют инсулин должным образом. Поджелудочная железа стремится удовлетворить потребность в инсулине посредством большей его продукции. Избыточный вес также способствует резистентности к инсулину, так как слишком много жира препятствует способности мышц использовать инсулин. Отсутствие физической нагрузки дополнительно снижает способность мышц использовать инсулин. Согласно American Diabetes Association предиабет можно определить как состояние, которое возникает, когда уровни глюкозы в крови субъекта выше нормы, но недостаточно высоки для диагностики диабета. В течение в среднем 3 лет наблюдений в программе предупреждения диабета диабет 2 типа в стандартной или контрольной группах каждый год развивался приблизительно у 11% людей с предиабетом. В других исследованиях показано, что диабет 2 типа у многих людей с предиабетом развивается в течение 10 лет. Ранее предиабет называли нарушенной толерантностью к глюкозе (IGT) и его также обозначали,как пограничный или химический диабет. Резистентность к инсулину и связанное с предиабетом ожирение могут являться фактором увеличенного риска гипертензии или высокого кровяного давления, которое является одним из наиболее важных факторов риска сердечно-сосудистого заболевания, которое может привести к инфаркту или инсульту. Если ее оставить без лечения, гипертензия может также приводить к широкому множеству других опасных для жизни состояний, таких как повреждение почки и застойная сердечная недостаточность. Таким образом, у людей с предиабетом повышен риск развития сердечно-сосудистого заболевания. По сравнению с людьми с нормальным уровнем глюкозы в крови у людей с предиабетом риск развития сердечно-сосудистого заболевания повышен в 1,5 раза, тогда как у людей с диабетом риск сердечнососудистого заболевания повышен на величину от 2 до 4 раз. В соответствии с американской ассоциацией по диабету у людей с предиабетом всегда можно задержать или предотвратить начало диабета 2 типа. Это можно осуществить, изменив стиль жизни. По расчетам, число людей с предиабетом в США составляет приблизительно 20 миллионов и это число быстро растет. У 50% людей с предиабетом существует вероятность развития диабета 2 типа. Важной является ранняя диагностика. На ранних стадиях развития предиабета или диабета происходит прогрессирующее повреждение -клеток вследствие высокого уровня сахара в крови. Как правило,к тому моменту, когда диагностируют диабет, половина -клеток не функциональны. Этот процесс нельзя обратить так, чтобы -клетки снова могли вернуться к продукции инсулина. Однако при ранней диагностике предиабета функциональны почти 100% -клеток. Если изменить образ жизни и сразу использовать лекарственные средства против диабета, много -клеток остаются здоровыми и облегчают контролирование сахара в крови. Диабет или предиабет можно определить и дифференциально диагностировать одним из следующих тестов. Тест уровня глюкозы натощак, посредством которого измеряют уровень глюкозы в крови после голодания в течение ночи. Этот тест является наиболее достоверным, если его делать утром. Уровни глюкозы натощак от 100 до 125 мг/дл превышают норму, но недостаточно высоки, чтобы называться диабетом. Это состояние называется предиабетом или нарушенным уровнем глюкозы натощак (IFG), и оно позволяет предположить, что вероятно у пациента в течение некоторого времени существовала резистентность к инсулину. IFG рассматривают как предиабетическое состояние, означающее, что у пациента существует большая вероятность развития диабета, но пока его нет. Уровни, равные или выше чем 126 мг/дл, как правило, ассоциируют с диабетом. Тест толерантности к глюкозе, посредством которого измеряют уровень глюкозы в крови после ночного голодания и через 2 ч после того, как пациент выпил сладкий напиток, данный доктором или в лаборатории. Если через 2 ч после приема напитка уровень глюкозы в крови пациента попадает в промежуток от 140 до 199 мг/дл, то толерантность пациента к глюкозе превышает норму, но недостаточно высока, чтобы диагностировать диабет. Это состояние, также представляющее собой разновидность предиабета, называют нарушенной толерантностью к глюкозе (IGT), и подобно IFG оно указывает на резистентность к инсулину в анамнезе и на риск развития диабета. Уровни, равные или выше чем 200 мг/дл,как правило, ассоциируют с диабетом. Если общепринятые тесты показывают наличие у пациента IFG и IGT, доктор может предложить изменения в диете и физическую нагрузку для снижения риска развития диабета. Резистентность к инсулину является трудноуловимой, возможно, более легко идентифицируема,-1 018442 чем измерима. Классификация метаболического синдрома ВОЗ (WHO) включает резистентность к инсулину, но только когда она определена посредством гиперинсулинемического теста с фиксированной эугликемией (тест оценки чувствительности к инсулину). По этому тесту только людей в нижнем квартиле определяют как имеющих резистентность к инсулину. Проведение фиксированного теста требует двустороннего канюлирования, артериализации тока крови и 2 ч измерений. Среднюю скорость инфузии глюкозы в течение последних 30 мин теста считают индексом чувствительности к инсулину (ISI). Диабет является широкораспространенным заболеванием, представленным по всему миру, и он ассоциирован с серьезными клиническими осложнениями, включая микрососудистые осложнения, такие как диабетическая ретинопатия, диабетическая невропатия и диабетическая нефропатия, и макрососудистые осложнения, такие как атеросклероз, периферические васкулопатии, ожирение, гипертензия, инфаркт миокарда,инсульт, синдром поликистозных яичников и синдром X (J. Am. Osteopath. Assoc, 2000 Oct.; 100 (10):62134; Jama, 2002 Nov., 27; 288 (20):2579-88). Указанные осложнения представляют собой серьезную угрозу для жизни и здоровья человека. Попытки предупредить начало диабета 2 типа уже предпринимались. Исследователи, спонсируемые National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, осуществили программу предупреждения диабета (DPP) для поиска наиболее эффективных путей предупреждения или отсрочки начала диабета 2 типа. Были набраны добровольцы из групп, известных особенно высоким риском IGT и диабета 2 типа. Исследование предназначалось для сравнения эффективности изменений в стиле жизни (потеря массы с помощью физической нагрузки и диеты) с терапией лекарственным средством (метформин). Контрольная группа получала плацебо и информацию о диете и физической нагрузке. У участников, которым назначали интенсивное изменение стиля жизни, риск развития диабета 2 типа в течение 3 лет снизился на 58%. У участников, принимавших метформин, риск снизился на 31%. Для лечения диабета 2 типа в продаже доступны лекарственные средства, используемые в течение многих лет, такие как бигуаниды и сульфонилмочевина. Многие из них, например, такие как метформин,в качестве побочных эффектов вызывают желудочно-кишечные заболевания, опасность ацидоза при состояниях почечной, сердечной, печеночной, легочной недостаточности и т.д. У производных сульфонилмочевины в качестве побочных эффектов наблюдали случаи гипогликемии. Лекарственные средства,введенные в продажу недавно, представляют собой тиазолидоны, чьи побочные эффекты, такие как токсичность для печени, повышенный уровень LDL холестерина, увеличение массы и отек, служат поводом для беспокойства. В WO 99/01126 описано сочетание статина и алканоил-L-карнитинов, пригодное для лечения заболеваний, обусловленных измененным липидным метаболизмом. В WO 00/74675 описано применение карнитинов для снижения токсичности, обусловленной введением статинов. В Clin. Ter. 1992 Jan; 140(1 Pt 2): 17-22 описано гипотриглицеридемическое действие L-карнитина в сочетании с симвастатином у пациентов с почечной недостаточностью. В Atherosclerosis 188, 2006, 455-461 описана эффективность L-карнитина в сочетании с симвастатином в снижении уровня липопротеина (а) у пациентов с диабетом 2 типа. В Minerva Medica, Vol. 80,3 описано применение L-карнитина для лечения гипертензии у пациентов с диабетом 2 типа.WO 98/01128 относится к применению ацетил-L-карнитина, изовалерил-L-карнитина, пропионил-Lкарнитина для повышения уровней IGF-1. Диабет также включен в расширенный перечень курабельных патологий, описанных в WO 98/01128. В WO 98/41113 описан терапевтический питательный состав для пациентов с сахарным диабетом,включающий -линолевую кислоту, ацетил-L-карнитин, минеральные соли и витамины. В US 4362719 описано применение L-карнитина и ацил L-карнитина для лечения ювенильного сахарного диабета. В US 5430065 описано применение L-карнитина и ацил-L-карнитина при длительном лечении пациентов с неинсулинозависимым диабетом. В Journal of Cellular Physiology 203; 2005; 439-446 опубликовано, что добавление ацетил-Lкарнитина в среду для культивирования существенно влияет на способность миоцитов реагировать на обработку инсулином. В этих документах нигде не указано применение ацетил-L-карнитина в сочетании с антигипертензивным лекарственным средством для предупреждения или задержки начала диабета 2 типа и его клинических осложнений у субъектов с предиабетом. Все большее внимание уделяется так называемым факторам риска, признаваемым лежащими в основе этих заболеваний, и все еще существует очевидная необходимость в лекарственном средстве, способном действовать на различные источники этой патологической картины, но, в то же время, не ассоциированном с тяжелыми побочными эффектами, которые, как в случае определенных противодиабетических лекарственных средств, могут даже стать причиной прерывания терапии. Описание изобретения В настоящее время неожиданно обнаружено, что применение ацетил-L-карнитина или его фармацевтически приемлемой соли показано для предупреждения или задержки начала диабета 2 типа у субъектов с предиабетом с резистентностью к инсулину. По настоящему изобретению резистентность к инсулину оценивали посредством гиперинсулинемического теста с фиксированной эугликемией, указанного выше. При применении этого теста как имеющих резистентность к инсулину определяли только людей в нижней квартиле. Среднюю скорость инфузии глюкозы в течение последних 30 мин теста считали индексом чувствительности к инсулину(ISI). Оценивали среднее значение ISI и учитывали пациентов с ISI ниже медианного значения (пациенты в предиабетическом состоянии с более тяжелой резистентностью к инсулину). Более подробно гиперинсулинемический тест с фиксированной эугликемией будет описан ниже. Пациенты с предиабетом по настоящему изобретению представляют собой пациентов с уровнями глюкозы выше нормального, но еще недостаточно высокими, чтобы проводить лечение противодиабетическими лекарственными средствами (утренний уровень глюкозы в крови натощак от 100 до 125 мг/дл). Показано, что ацетил-L-карнитин или его фармацевтически приемлемая соль способен увеличить чувствительность к инсулину (особенно у пациентов с исходным уровнем ISI ниже медианного значения) и предотвратить или снизить риск развития гипертензии у субъектов с вероятностью развития диабета, у которых наблюдают три или более следующих фактора: избыточная масса тела или ожирение; диабет в семейном анамнезе; женщины, у которых был гестационный диабет; стероидная гипергликемия; гипертензия или несоответствующий норме липидный профиль. Под фармацевтически приемлемой солью ацетил L-карнитина подразумевается любая соль последнего с кислотой, которая не служит источником увеличения токсичности или побочных эффектов. Эти кислоты хорошо известны фармакологам и специалистам в фармации. Неограничивающие примеры подобных солей представляют собой хлорид, бромид, оротат, аспартат, кислый аспартат, кислый цитрат, магния цитрат, фосфат, кислый фосфат, фумарат и кислый фумарат, магния фумарат, лактат,малеат и кислый малеат, оксалат, кислый оксалат, памоат, кислый памоат, сульфат, кислый сульфат,глюкозофосфат, тартрат и кислый тартрат, глицерофосфат, mucate, магния тартрат, 2-аминоэтансульфонат, магния 2-аминоэтансульфонат, метансульфонат, холина тартрат, трихлорацетат и трифторацетат. Под фармацевтически приемлемой солью ацетил-L-карнитина также подразумевают соли, одобренные FDA и перечисленные в выпуске Int. J. of Pharm. 33 (1986), 201-217, который включен в данный документ в качестве ссылки. Применение ацетил L-карнитина пригодно для снижения резистентности к инсулину и давления крови особенно у пациентов с предиабетом с резистентностью к инсулину, очевидно, что снижение резистентности к инсулину и давления крови полезно для предупреждения или задержки начала диабета 2 типа и его осложнений. Таким образом, одна из целей настоящего изобретения представляет собой ацетил L-карнитин для предупреждения или задержки начала диабета 2 типа и его клинических осложнений у субъектов с предиабетом. Клинические осложнения диабета по настоящему изобретению включают микроваскулярные осложнения, такие как диабетическая ретинопатия, диабетическая невропатия и диабетическая нефропатия; макроваскулярные осложнения, такие как атеросклероз, периферические васкулопатии; ожирение; гипертензия; инфаркт миокарда; инсульт; синдром поликистозных яичников и синдром X. Целью настоящего изобретения является применение ацетил-L-карнитина для лечения гипертензии у субъектов с предиабетом. Дополнительная цель настоящего изобретения представляет собой применение ацетил-L-карнитина или его фармацевтически приемлемой соли для снижения систолического давления крови у субъектов с предиабетом. Дополнительная цель настоящего изобретения представляет собой применение ацетил-L-карнитина или его фармацевтически приемлемой соли для снижения пульсового давления крови у субъектов с предиабетом. Дополнительная цель настоящего изобретения представляет собой применение ацетил-L-карнитина или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения гипертензии у субъектов с предиабетом. Дополнительная цель настоящего изобретения представляет собой применение ацетил-L-карнитина или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для снижения систолического давления крови у субъектов с предиабетом. Дополнительная цель настоящего изобретения представляет собой применение ацетил-L-карнитина или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для снижения пульсового давления крови у субъектов с предиабетом. Лекарственное средство по изобретению можно использовать для предупреждения или задержки начала конкретных болезненных состояний или для предупреждения комплексной патологической кар-3 018442 тины, которая включает один или несколько терапевтических аспектов, рассмотренных выше. Например,лекарственное средство с комбинированным действием для уменьшения симптомов гипертензии, предупреждения или задержки начала диабета 2 типа и с антилипемическим и протективным действием на сердечно-сосудистую систему, особенно у пациентов с предиабетом, резистентностью к инсулину и ожирением. Подробное описание изобретения Сочетание по настоящему изобретению включает такие активные средства, которые хорошо известны в области медицины и ранее применялись в клинической практике. Таким образом, их очень легко приобрести, поскольку они являются препаратами, которые уже находились в продаже в течение некоторого времени и отвечают требованиям, пригодным для введения человеку или животному. Статины представляют собой известный класс лекарственных средств, применяемых для снижения уровней холестерина. Статины можно купить или можно получить известными способами, описанными в литературе. Ацетил-L-карнитин представляет собой хорошо известное соединение, способ получения которого описан в US 4254053. Антигипертензивные лекарственные средства хорошо известны и широко используются в медицине. Дозировку и соотношение отдельных компонентов может определить специалист в данной области посредством стандартных преклинических и клинических испытаний или исходя из обычных соображений, относящихся к составу диетического продукта. Для получения фармацевтической композиции для человека применяют следующие рекомендованные количества отдельных компонентов. Симвастатин: от 5 до 80 мг/сутки, предпочтительно от 15 до 40 мг/сутки; наиболее предпочтительно 20 мг/сутки. Ацетил-L-карнитин: от 0,5 до 5 г/сутки, предпочтительно от 1,5 до 3 г/сутки; наиболее предпочтительно 2 г/сутки. Суточная доза антигипертензивного лекарственного средства в соответствии с решением врача первичной медицинской помощи зависит от массы, возраста, общего состояния пациента и типа применяемого антигипертензивного лекарственного средства. Фармацевтическая композиция может иметь цельную форму, в которой активные ингредиенты присутствуют в виде единой фармацевтической формы (таблетка, пакетик (саше), капсула, ампула) или активные ингредиенты можно ввести координированным последовательным способом. В последнем случае фармацевтическую композицию можно формулировать, предоставляя средства в отдельных контейнерах, сопровождаемых инструкциями, для их последовательного введения. Композиции, предусмотренные в настоящем изобретении, являются полностью общепринятыми и их получают общепринятыми в фармацевтической промышленности способами. По выбранному способу введения в организм композиции могут находиться в твердой или жидкой лекарственной форме, предназначенной для перорального, парентерального или внутривенного введения. Композиции по настоящему изобретению совместно с активным ингредиентом содержат по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель или эксципиент. Особенно пригодными могут являться вспомогательные вещества композиции, например, такие как растворители, диспергирующие средства, суспендирующие средства и эмульгаторы. Основным справочником является Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, последнее издание. Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующим далее примером. Пример. Действие ацетил-L-карнитина для предупреждения или лечения резистентности к инсулину, давления крови и метаболического синдрома у пациентов с предиабетом. Критерии включения. Подходящими считают группу из 40 субъектов с утренним уровнем глюкозы в крови натощак 125 мг/дл и по меньшей мере тремя следующими условиями: диабет 2 типа среди родственников первой степени родства, возраст от 40 до 65 лет, систолическое или диастолическое давление крови 140 или 90 мм рт.ст. соответственно, индекс массы тела (ВМ 1) (ИМТ) 25 для мужчин и 24 для женщин, сывороточные триглицериды 200 мг/дл. Критерии исключения. Исключены субъекты с сывороточным креатинином 1,5 мг/дл и скоростью выделения белка с мочой 0,5 г/24 ч. Дополнительными критериями исключения являлись сопутствующее лечение стероидами, противовоспалительными и иммуносупрессирующими средствами и любым лекарственным средством, которое может прямо влиять на чувствительность к инсулину и/или секрецию инсулина, к числу которых относятся глитазоны и оральные противодиабетические средства, предыдущее лечение ацетилL-карнитином менее чем за 6 месяцев до начала исследования или сопутствующее лечение метформином, невозможность целиком и полностью оценить цель/риски исследования и получить письменное информированное согласие. План исследования. Последовательное выкл.-вкл.-выкл., продолжительное исследование с подготовительным периодом,6-месячным периодом лечения и 2-месячным периодом восстановления. Исходная оценка включала следующие параметры. Клинические: систолическое/диастолическое давление крови; частота сердечных сокращений; масса тела (SW); Индекс массы тела (BMI); общий объем воды тела (TBW) [(рассчитан по формуле Hume и Weyers:TBW у женщин = (0,1838 вес в кг ) + (0,3446 рост в см) - 35,2701]; безжировая масса тела (FFM) (БМТ) (рассчитан: FFM = TBW/0,73); жировая масса тела (FM) (ЖМТ) (рассчитан: FM = BW - FFM). Метаболические: утренний уровень глюкозы в крови натощак; пероральный тест на толерантность к глюкозе; HbAlc,инсулин, лептин, уровень адипонектина; липидный профиль: общий, LDL и HDL холестерин, триглицериды, аполипопротеин А и В; маркер воспаления: скорость оседания эритроцитов и С-реактивный белок; почечные, печеночные и гематологические показатели: сывороточный креатинин; мочевина, натрий, калий, мочевая кислота и уровни креатининкиназы, концентрация гемоглобина. Инструментальные: электрокардиограмма. Пациентам, удовлетворяющим критериям включения/исключения, определяли индекс чувствительности к инсулину (ISI) с помощью гиперинсулинемического теста с фиксированной эугликемией (рассчитан по формуле Hume и Weyers; Diabetologia Volume 33, Number 4; April, 1990; 228-236) и затем начали шестимесячный период лечения ацетил L-карнитином 2 г/сутки перорально и антигипертензивными лекарственными средствами (диуретики, ингибиторы АСЕ (АПФ), антагонисты рецептора ангиотензинаII, дигидро- и недигидроблокаторы кальциевого канала) и/или вводили статины на всем протяжении периода исследования. Клинические, метаболические, липидные, воспалительные, почечные, печеночные и гематологические параметры оценивали каждый месяц в течение периода лечения и 2 месяцев периода восстановления. Оценка чувствительности к инсулину (гиперинсулинемический тест с фиксированной эугликемией). Чувствительность к инсулину оценивали посредством гиперинсулинемического теста с фиксированной эугликемией по DE, Fronzo RA, Tobin JA, Andres В. Способ фиксированного определения глюкозы представляет собой способ количественного определения секреции инсулина и резистентности к инсулину. Am JPhysiol. 1979; 237:214-223. Тесты проводили утром после голодания в течение ночи. Пациентам, лежащим на спине, вводили 2 канюли. Одну вводили в переднюю локтевую вену для вливания инсулина и глюкозы, а другую вводили в контралатеральную вену для отбора образцов крови. До начала теста брали образец крови для определения уровней глюкозы, инсулина, креатинина, липидов и HbAlc в плазме. Вливание инсулина начинали с концентрации 4,0 мЕД/кг/мин в течение первых 10 мин, с последующей концентрацией 2,0 мЕД/кг/мин в течение остального периода проведения теста. Инсулин сопровождали вливанием 48 мл изотонического солевого раствора со скоростью 25,2 мл/ч в течение первых 10 мин, а затем со скоростью 12,6 мл/ч. В раствор добавляют 2 мл крови с целью предупреждения прилипания инсулина к стенкам шприца. Вливание инсулина проводили в течение 120 мин с момента первого вливания глюкозы. Параллельно в 500 мл раствора 20% глюкозы добавляли 20 мг-экв. калия для предупреждения гипокалиемии. Уровень глюкозы контролировали каждые 5 мин посредством подсчета среднего по меньшей мере из 2 определений. Скорость вливания глюкозы регулировали до того, пока не достигалось состояние устойчивого равновесия с уровнями глюкозы в крови 905 мг/дл. Среднее значение скорости вливания глюкозы во время последних 30 мин теста считали индексом чувствительности к инсулину или значением М. Лабораторные и инструментальные параметры. Утренний тест уровня глюкозы в крови натощак, пероральный тест толерантности к глюкозе, общий холестерин, холестерин LDL (ЛПНП) и холестерин HDL (ЛПВП), триглицериды, аполипопротеин А и В; скорость оседания эритроцитов, креатинин, мочевина; натрий, калий, мочевая кислота, креатинкиназы и гемоглобин были оценены централизованно посредством прибора Backman Syncron C5 и coulterMaxm (Beckman Coulter) и гликозилированный гемоглобин (HbAlc) был измерен с помощью ионообменной высокоэффективной жидкостной хроматографии. Статистические расчеты. Все расчеты выполняли с применением SPSS 13.0 для Windows. Клинические характеристики выбранных субъектов описывали с применением средних величин, стандартных отклонений, процентных соотношений непрерывной и дискретной переменных соответственно. Для оценки воздействия лечения на индекс чувствительности к инсулину; систолического/диастолического/средней величины/пульсового давления крови и других клинических, метаболических, липидных, воспалительных, почечных, печеночных и гематологических параметров проводили дисперсионный анализ повторных измерений (ANOVA). Метаболический синдром оценивали на основании классификации Всемирной организации здравоохранения в начале и в конце периода лечения. Результаты. Исследование субъектов. Исследование начинали с 40 субъектов, из которых выбыли 4 субъекта. Таким образом, период лечения начали и завершили 36 субъектов. Клинические характеристики 36 пациентов, завершивших период лечения, представлены в табл. 1. Таблица 1 Исходные клинические характеристики субъектов исследованияCBV: заболевание сосудов головного мозга;ACEI/ARB; ингибитор ангиотензин-превращающего фермента или блокатор рецептора ангиотензина; данные представлены как среднееSD или значение (процент). Как видно, большинство субъектов являлись совершеннолетними молодыми людьми, мужчинами и с высокой долей факторов риска развития сердечно-сосудистого заболевания и диабета. Участникам проводили лечение антигипертензивными средствами (см. табл. 2) и/или лечение статином для снижения уровня липидов. Таблица 2 Сопутствующее лечение антигипертензивными средствами Эффект от лечения резистентности к инсулину и метаболического синдрома. Рассматривали пациентов с исходным ISI (индекс чувствительности к инсулину) ниже среднего значения 7,89 мг/кг/мин (18 пациентов) (эти пациенты представляли собой пациентов с предиабетом с более тяжелой формой резистентности к инсулину). Лечение ацетил-L-карнитином ассоциировано со статистически достоверным повышением ISI (р = 0,044), см. табл. 3. Согласованно, частота пациентов с метаболическим синдромом была достоверно ниже (р = 0,021) в конце периода лечения по сравнению с исходным значением, см. табл. 4. Таблица 3 Эффект от лечения ацетил-L-карнитином на индекс чувствительность к инсулину (ISI) Таблица 4 Эффект действия ацетил-L-карнитина на метаболический синдром (классификация WHO (ВОЗ Тест McNemar. Применяли биномиальное распределение Представленные выше результаты показывают, что после 6 месяцев лечения ацетил-L-карнитином значимо повышалась чувствительность к инсулину у пациентов с более тяжелой формой резистентности к инсулину. Эффект действия на чувствительность к инсулину ассоциирован со значимым снижением доли пациентов с метаболическим синдромом (критерии ВОЗ) в конце периода лечения по сравнению с исходным значением. Действие лечения на артериальное давление крови. У 36 пациентов, завершивших период лечения, наблюдали статистически значимое (р=0,003) воздействие активного лечения на систолическое ВР (табл. 5). Когда данные в каждый момент времени в течение периода лечения посредством попарных сравнений с поправкой Бонферрони на множественные сравнения раздельно сравнивали с исходными данными, лечение было ассоциировано со значимым снижением систолического давления крови (р 0,05), начиная с третьего месяца лечения до окончания периода лечения. Согласованно с систолическим давлением крови в течение периода лечения также значимо снижалось пульсовое давление (р=0,008). Снижение являлось статистически значимым (р 0,05), начиная с пятого месяца до конца периода лечения (табл. 5). Таблица 5 Действие лечения ацетил-L-карнитином на давление крови у 36 пациентов, завершивших период лечения Эти данные показывают, что лечение ацетил L-карнитином ассоциировано со статистически значимым снижением систолического давления крови и пульсового давления. Эти результаты обладают существенной клинической значимостью по отношению к снижению сердечно-сосудистых заболеваний. Лечение ацетил-L-карнитином не оказывало какого-либо эффекта на другие метаболические, липидные, воспалительные, почечные, печеночные и гематологические параметры. Шесть месяцев терапии ацетил-L-карнитином в подгруппе включенных пациентов с более тяжелой формой резистентности к инсулину значимо повышали чувствительность к инсулину. Эффект действия на чувствительность к инсулину был ассоциирован со значимым снижением доли пациентов с метаболическим синдромом (критерии WHO (ВОЗ в конце периода лечения по сравнению с исходным. Кроме того, лечение ацетил-L-карнитином было ассоциировано со значимым и клинически существенным снижением систолического давления крови и пульсового давления. На всем протяжении периода исследования осложнений не наблюдали. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение ацетил-L-карнитина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения гипертензии у субъектов с предиабетом. 2. Применение ацетил-L-карнитина или его фармацевтически приемлемой соли для снижения систолического давления крови у субъектов с предиабетом. 3. Применение ацетил-L-карнитина или его фармацевтически приемлемой соли для снижения пульсового давления крови у субъектов с предиабетом. 4. Применение ацетил-L-карнитина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения гипертензии у субъектов с предиабетом. 5. Применение по п.4, где лекарственное средство предназначено для снижения систолического давления. 6. Применение по п.4, где лекарственное средство предназначено для снижения пульсового давления крови. 7. Применение по п.4, где фармацевтически приемлемая соль ацетил-L-карнитина выбрана из группы, состоящей из хлорида, бромида, оротата, аспартата, кислого аспартата, кислого цитрата, магния цитрата, фосфата, кислого фосфата, фумарата и кислого фумарата, магния фумарата, лактата, малеата и кислого малеата, оксалата, кислого оксалата, памоата, кислого памоата, сульфата, кислого сульфата, глюкозофосфата, тартрата и кислого тартрата, глицерофосфата, муката, тартрата магния, 2 аминоэтансульфоната, 2-аминоэтансульфоната магния, метансульфоната, холинтартрата, трихлорацетата и трифторацетата. 8. Применение по п.4, где лекарственное средство представляет собой твердую или жидкую форму,пригодную для перорального или парентерального введения.