Аэрозольные препараты для внутрилёгочного введения лекарств с получением системного действия

008571 Область изобретения Данное изобретение относится к препаратам в виде растворов для аэрозолей, содержащих лекарство, пропеллент, один или более чем один сорастворитель и возможно другие добавочные вещества,обычно используемые в препаратах такого вида. Предшествующий уровень техники Многие фармацевтически активные соединения, применяемые в настоящее время в клинической практике и имеющие проблемы введения и/или абсорбции при пероральном, парентеральном или чрескожном введении, могли бы получить преимущество при внутрилегочном введении, направленном на получение системного действия. Фармацевтически активные соединения можно вводить в дыхательные пути, используя дозированные ингаляторы под давлением (pMDI). В pMDI используют пропеллент, выталкивающий капельки, содержащие лекарственный продукт, в дыхательные пути в виде аэрозоля. Данный препарат может представлять собой раствор или суспензию. Препараты в виде раствора по сравнению с суспензиями не имеют проблем физической стабильности суспендированных частиц и, следовательно, могут обеспечить большее постоянство и воспроизводимость дозировки. Что касается пропеллента, обязательными пропеллентами будут гидрофторалканы [(HFA), известные также как гидрофторуглероды (HFC)], так как хлорфторуглероды (также известные как фреоны илиCFC), которые в течение многих лет являлись предпочтительными аэрозольными пропеллентами для фармацевтического применения, были запрещены из-за их влияния на окружающую среду. В частности, признано, что 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134 а) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227) являются наилучшими кандидатами на не-CFC пропелленты, и описан ряд фармацевтических аэрозольных препаратов, использующих такие HFA пропелленты. Описание изобретения Целью изготовления препаратов в виде растворов в HFA пропелленте для аэрозольной подачи лекарств является немедленная доставка системно активной дозы указанного лекарства через дыхательные пути. Ниже в данном описании термин "лекарство" используют для определения любого фармацевтически активного соединения, которое могло бы иметь преимущество при внутрилегочной доставке таким образом, чтобы обеспечить системное терапевтическое действие. Для обеспечения терапевтически полезных уровней в плазме следует достичь терапевтической концентрации лекарства и эффективной подачи аэрозоля. Важным параметром эффективной подачи аэрозоля для получения системного терапевтического действия является распределение частиц по размеру в облаке аэрозоля. Когда препарат находится в форме суспензии, размер частиц в облаке подчинен размеру частиц суспендированного лекарственного средства, определяемому процессами помола/микронизации. Когда препарат находится в форме раствора, объемное распределение суспендированных частиц лекарственного вещества отсутствует, и образуются облака значительно более мелких капелек жидкости,в большой степени определяемых концентрацией лекарственного средства в растворе. Размер частиц, получаемых при помощи pMDI, обычно выражают в виде среднего массового аэродинамического диаметра (MMAD). Предпочтительный размер частиц аэрозольных лекарственных средств для лечения бронхолегочных заболеваний обычно составляет приблизительно 3 мкм. Предпочтительный диаметр аэрозольных частиц или капелек составляет 0,5-5 мкм. Когда лекарственное средство доставляют в легкие при помощи аэрозольного ингалятора с дозированием так, чтобы обеспечить системное действие, частицы должны быть достаточно маленькими, чтобы при ингаляции доставляться в легкие и абсорбироваться в кровоток, то есть предпочтительный размер составляет между приблизительно 0,5 и 2,5 мкм (MMAD приблизительно 1-2 мкм). Действительно, частицы менее 0,5 мкм не являются терапевтически полезными, так как их выдыхают. Препараты в виде аэрозольных растворов обладают преимуществом, будучи однородными по активному ингредиенту и по эксципиентам, которые полностью растворены в основе - пропелленте или в его смесях с подходящими сорастворителями, такими как этанол. Препараты в виде раствора также избавлены от проблем физической стабильности, связанных с суспензионными препаратами, обеспечивая,таким образом, воспроизводимое дозирование. Кроме того, когда требуется системное действие, как в случае данного изобретения, препараты в виде аэрозольного раствора обладают тем преимуществом, что образуют более мелкодисперсные облака,в значительной степени определяемые концентрацией лекарственного средства в растворе, и более мелкодисперсные облака обеспечивают более обширное осаждение по периметру легких. Когда лекарство мало растворимо в HFA пропеллентах, таких как HFA 134 а и HFA 227, или в их смеси, необходимо использовать растворитель, в общем случае этанол. Когда лекарство очень мало растворимо в пропелленте, требуются большие количества этанола. Большое количество этанола, в свою очередь, увеличивает, пропорционально его концентрации, размер капелек аэрозоля, покидающих отверстие исполнительного механизма. Капельки большего размера в значительной степени откладываются в ротоглоточном тракте в ущерб той фракции дозы лекарственного-1 008571 средства, которая проникает в нижние дыхательные пути (вдыхаемой фракции). Слабо вдыхаемая фракция вряд ли обеспечит уровни лекарств в сыворотке, необходимые для обеспечения терапевтического действия. Кроме того, увеличивающееся количество этанола в препарате означает также увеличивающееся количество остаточной воды. Несмотря на то, что в некоторых случаях количество воды до 10% мас./мас., предпочтительно между 0,5 и 8% мас./мас. и более предпочтительно между 0,5 до 6% мас./мас. может быть полезно для улучшения растворимости лекарства в системе пропеллент/сорастворитель, в других случаях присутствие воды может усиливать разложение лекарства и может вредить физической стабильности препарата, приводя к негомогенной системе. Было бы полезно предложить препарат для внутрилегочной доставки для применения в дозированных ингаляторах под давлением, который химически и физически стабилен и способен обеспечить, при приведении в действие, соответствующую дозу мелкодисперсных частиц (FPD) и мелкодисперсную вдыхаемую фракцию (FPF), обеспечивающие быстрые терапевтические уровни лекарства в плазме. Доза мелкодисперсных частиц или вдыхаемая доза представляет собой количество активных частиц с размером менее 4,7 мкм, а фракция мелкодисперсных частиц или вдыхаемая фракция представляет собой отношение вдыхаемой дозы и дозы, выпускаемой при приведении в действие ингалятора. Вдыхаемая фракция должна составлять по меньшей мере 30%, предпочтительно более 40%, еще более предпочтительно более 50% выпускаемой дозы. Также было бы очень предпочтительно предложить препарат, выпускаемая доза которого хорошо воспроизводится при повторных введениях из pMDI. Так как в этом случае будет полезным интенсивное системное воздействие аэрозольных частиц,еще более предпочтительно предложить препарат, в котором композиция всей системы растворителей скорректирована с целью возможности образования частиц аэрозоля, которые могут затем обеспечить глубокое проникновение в легкие, в то же время минимизируя количество очень маленьких частиц(0,5 мкм), которые будут выдохнуты. В данном изобретении предложено решение этих проблем при помощи препаратов в виде растворов, содержащих лекарство, HFA пропеллент и возможно один или более чем один сорастворитель. Указанные растворы химически стабильны в течение достаточного времени и способны обеспечить, при приведении в действие, вдыхаемую фракцию, приводящую к ускоренному возникновению терапевтических уровней лекарства в плазме. Предпочтительными сорастворителями являются низшие алкиловые (C1-С 4)спирты, полиолы, полиалкиленгликоли и их комбинации. Особенно предпочтительным является этанол. Другими подходящими сорастворителями являются (поли)алкоксипроизводные, включая полиалкоксиспирты, в частности 2-(2-этоксиэтокси)этанол (продающийся под товарным знаком Transcutol). Дополнительные (поли)алкоксипроизводные включают в себя полиоксиалкиловые эфиры и сложные эфиры, такие как полиоксиэтиленовые эфиры или сложные эфиры. Предпочтительными полиоксиэтиленовыми эфирами и сложными эфирами являются полиоксиэтиленалкиловые эфиры, полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленстеараты. В качестве сорастворителя также можно использовать алкиловый сложный эфир жирных кислот. Предпочтительными алкиловыми эфирами жирных кислот являются этилолеат, изопропилмиристат и изопропилпальмитат. В соответствии с предпочтительным воплощением в изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая лекарство, HFA пропеллент, этанол в количестве до 30%, предпочтительно до 20%, более предпочтительно до 10% мас./мас., и сорастворитель с большей полярностью, чем этанол, в количестве от 0,2 до 10% мас./мас., предпочтительно от 0,5 до 10% мас./мас., более предпочтительно от 0,5 до 6% мас./мас., еще более предпочтительно от 1 до 2% мас./мас. Полярность можно количественно определить и, таким образом, сравнить по диэлектрической постоянной или используя уравнение Максвелла для соотнесения диэлектрической постоянной с квадратом показателя преломления, показатель преломления веществ легко определить или найти в литературе. Альтернативно, полярность сорастворителей можно определить, используя каури-бутаноловый показатель для определения силы растворителя. Протокол описан в ASTM (Американское общество по испытаниям и материалам) Standard: Designation 1133-86. Добавление сорастворителя с более высокой полярностью, чем у этанола, дает возможность уменьшить количество этанола, позволяя изменять размер частиц получаемых капелек аэрозоля. Сорастворители с большей полярностью, чем у этанола, можно предпочтительно выбирать из низшиго алкилового (С 1-С 4)спирта, полиолов или полиалкиленгликолей. Предпочтительные полиолы включают в себя пропиленгликоль и глицерин, и предпочтительным полиалкиленгликолем является полиэтиленгликоль. В составе среди сорастворителей с более высокой полярностью, чем у этанола, следует рассматривать воду. Количество воды, в случае ее присутствия, составляет до 10% мас./мас., предпочтительно 0,58% мас./мас. и более предпочтительно находится между 0,5 и 6% мас./мас.-2 008571 В соответствии с еще более предпочтительным воплощением в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, состоящая, по существу, из лекарства, HFA пропеллента, возможно этанола в количествах, находящихся между 2 и 30% мас./мас., предпочтительно между 5% и 20% мас./мас.,более предпочтительно до 10% мас./мас., и возможно сорастворителя. Преимущественно количество активного ингредиента составляет по меньшей мере 0,01% мас./об. и предпочтительно находится между 0,1 и 1,0% мас./об. Небольшие количества этанола и сорастворителя также используют, когда лекарство полностью растворимо в пропелленте. Действительно, было обнаружено, что, хотя для растворения лекарства в пропелленте растворитель не требуется, небольшое количество этанола (предпочтительно составляющее приблизительно 5-8% мас./мас., более предпочтительно приблизительно 5% мас./мас.), оказывающее влияние на показатели отложения, может облегчить системную доставку, так как этанол способствует уменьшению количества очень маленьких частиц (0,5 мкм), которые могут быть выдохнуты из-за короткого времени удерживания в легком. Кроме того, этанол уменьшает отложение выпускаемого вещества на отверстии исполнительного механизма ингалятора, таким образом улучшая воспроизводимость дозы при повторных введениях, поддерживая "чистоту" отверстия исполнительного механизма. Благодаря "очищающему" действию этанола, в общем случае применение поверхностно-активных агентов или "сурфактантов" в качестве смазывающих веществ не является необходимым. В некоторых случаях, однако, препарат возможно может содержать небольшие количества дополнительных компонентов, таких как поверхностно-активные вещества или другие добавочные вещества,которые представляют собой консерванты, буферы, антиоксиданты, гасители радикалов, подсластители и вкусомаскирующие агенты. Предпочтительные органические поверхностно-активные вещества выбирают из олеилового спирта,сорбитантриолеата, сорбитанмоноолеата, сорбитанмонолаурата, полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурата,полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеата, натурального лецитина, олеилполиоксиэтилен(2)ового эфира,стеарилполиоксиэтилен(2)ового эфира, лаурилполиоксиэтилен(4)ового эфира, блок-сополимеров оксиэтилена и оксипропилена, олеиновой кислоты, синтетического лецитина, диэтиленгликольдиолеата, тетрагидрофуфурилолеата, этилолеата, изопропилмиристата, глицерилмоноолеата, глицерилмоностеарата,глицерилмонорицинолеата, метилового спирта, стеарилового спирта, цетилпиридиния хлорида, оливкового масла, глицерилмонолаурата, кукурузного масла, хлопкового масла или подсолнечного масла. В соответствии еще c одним аспектом в данном изобретении предложен способ заполнения аэрозольного ингалятора композицией по изобретению, способ, при котором:(а) взвешивают требуемое количество активного ингредиента в сосуд или флакон;(б) добавляют подходящий объем этанола и дополнительного сорастворителя, если требуется;(г) добавляют пропеллент, содержащий гидрофторалкан (HFA). Любое лекарство, которое можно вводить путем ингаляции в виде аэрозоля, которое можно растворить в системе HFA/этанол/сорастворитель и абсорбировать в кровоток через легкое, можно использовать в аэрозольной композиции по изобретению. Примерами указанных лекарств являются ингибиторы циклооксигеназы, тучных клеток, липоксигеназы и протеолитического фермента, антагонисты арахидоновой кислоты, лейкотриена, тромбоксана, натрий/калиевого канала, нейрокинина, тахикинина, брадикинина, мускарина, гистамина, фосфодиэстеразы и селектина, блокаторы калиевых каналов, противоинфекционные агенты, антибиотики, пентамидин, цитостатики, фунгистатики, поглотители свободных радикалов, витамины, гормоны, иммуностимуляторы, иммуносупрессоры, гепарин, антидиабетические средства, анальгетики, снотворные средства и подобные, например: антагонисты лейкотриена, такие как иралукаст, зафирлукаст и пранлукаст,ингибитор липогеназы, такой как зилейтон,антагонисты натриевых каналов, такие как амилорид, антагонисты калиевых каналов, бимакалим,антагонисты арахидоновой кислоты, такие как 2-бензоксазоламин,антагонисты гистаминовых рецепторов, такие как эпинастин, азеластин, циннаризин, цетризин, мизоластин, меквитамиум, хлорфенирамин, астемизол, терфенадин и феноксфенадин,противомигреневые агенты, такие как алкалоиды спорыньи: метисергид, эрготамин, серотонин, суматрипан, золмитрипан, цикланделат и т.д.,анальгетические средства, такие как фентанил, морфин, бупренорфин, опиум, героин, налбуфин,пентазоцин, оксикодон, трамадол, петидин, тилидин, метадон, нефопам, декстропропоксифен, пиритрамид и т.д.,противорвотные средства, такие как бромоприд, домперидон, метоклопрамид, триэтилперазин,трифторпромазин, меклозин, хлорфеноксамин, дименгидринат и т.д.,антибиотики, такие как пенициллины (например, азлоцилин), цефалоспорины (например, сефотиам или сефтриаксон), карбапенемы, монобактамы, аминогликозиды (например, стрептомицин, неомицин,гентамицин, амикацин или тобрамицин), хинолоны (например, ципрофлоксацин), макролиды (например,эритромицин), нитроимидазолы (например, тинидазол), линкозамид (например, клиндамицин), глико-3 008571 пептиды (например, ванкомицин), полипептиды (например, бацитрацин), мупироцин и т.д.,витамины и поглотители свободных радикалов, такие как витамин А, В, С, D или Е, каталаза, супероксиддисмутаза, восстановленный глутатион и т.д.,антидиабетические средства, такие как глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, троглитазон и т.д.,снотворные средства, такие как бензодиазепины, пиперидондионы, антигистаминные средства и т.д.,нейролептические средства, антидепрессанты и противосудорожные средства, такие как бензодиазепины, фенотиазины, бутирофеноны, сулпирид, гидантоины, барбитураты, сукцинимиды, карбамазепин и т.д.,системно действующие лекарственные средства, такие как, например, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, апоморфин и каннабиноиды,противовоспалительные агенты,гормоны и их синтетические аналоги, такие как андрогены (например, тестостерон), антиэстрогены,LHRH (лютеотропный гонадотропинвысвобождающий гормон), лейпролида ацетат, кальцитонин, паратирин, соматотропин, окситоцин, пролактин, глюкагон, эритропоэтин, атриопептин, меланотропин, тиротропин, гонадотропин, вазопрессин, инсулин и т.д.,сильнодействующее средство, такое как алпростадил,цитостатические средства, такие как азотные производные горчичного газа (такие, как ифосфамид),производные N-нитрозомочевины (например, ломустин), антагонисты пуриновых и пиримидиновых оснований (например, фторурацил), комплексы платины (например, карбоплатин), антрациклины (например, доксорубицин), производные подофиллина (например, подофиллотоксин). Хотя предпочтительными лекарствами по данному изобретению являются лекарства, которые обычно не вводят в виде внутрилегочного аэрозоля, препараты в виде аэрозольного раствора по данному изобретению можно преимущественно использовать также с соединениями, уже используемыми в композициях для ингаляции, например бета-миметическим средством, таким как сальметерол; кортикостероидом, предпочтительно выбранным из триамцинолона, циклесонида, флутиказона и мометазона; антихолинергическим средством, таким как бромид окситропия и бромид тиотропия; ингибитором тучных клеток, таким как кромоглициновая кислота, недокромил и т.д. Образование высокоэффективного облака позволяет изготавливать препараты, содержащие лекарство с уменьшенной номинальной дозой и увеличенным процентом отложения клинически полезного лекарства по сравнению с композицией сравнения (FPF по меньшей мере 30%, предпочтительно выше 40%, еще более предпочтительно значительно выше 50% выпускаемой дозы) и с определенным размером частиц, нацеленных на конкретные области легких. Указанные лекарства можно применять в форме их сложных эфиров, изомеров, энантиомеров или рацематов и, в случае кислот или оснований, как таковые или в форме их фармацевтически приемлемых солей. Преимущественно концентрация активного ингредиента составляет по меньшей мере 0,01% мас./об.,предпочтительно по меньшей мере 0,05% мас./об., более предпочтительно между 0,1 и 1,0% мас./об., еще более предпочтительно по меньшей мере 1,0% мас./об. Предпочтительно, чтобы этот препарат годился для выпускания терапевтического количества активного ингредиента при однократном или двукратном приведении в действие. Преимущественно данный препарат годится для выпускания терапевтической дозы по меньшей мере 25 мкг/дозу, предпочтительно от 50 и 500 мкг/дозу. "Терапевтическая доза" означает количество активного ингредиента, выпускаемое при однократном приведении в действие ингалятора, способное осуществить фармакодинамическое действие. Препаратами по данному изобретению можно наполнять сосуды, пригодные для выпускания фармацевтических аэрозольных препаратов. Некоторые лекарства, когда их помещают в контакт со стандартным металлическим контейнером, обычно сделанным из алюминия, подвержены усиленному химическому расщеплению. В этих случаях препараты предпочтительно помещают в сосуды, часть или вся внутренняя поверхность которых выполнена из анодированного алюминия, нержавеющей стали или облицована инертным органическим покрытием. Примерами предпочтительных покрытий являются эпоксифенольные смолы, перфторалкоксиалкан, перфторалкоксиалкилен, перфторалкилены, такие как политетрафторэтилен, фторированный этилен-пропилен, полиэфирсульфон и сополимер фторированного этилен-пропилена и полиэфирсульфона. Другими подходящими покрытиями могут являться полиамид,полиимид, полиамидимид, полифениленсульфид или их комбинации. Для дополнительного улучшения стабильности используют сосуды, имеющие завальцованный ободок и предпочтительно частично или полностью закрученный ободок. Препарат приводят в действие при помощи мерного клапана, способного выпускать объем от 25 до 100 мкл. Выбор мерного клапана и типа уплотнения осуществляют в соответствии со знаниями специалиста в данной области техники. Уплотнение может содержать любой подходящий эластомерный материал,такой как полиэтилен низкой плотности, EPDM (этиленпропилендиеновый каучук), хлоропрен и ТРЕ(термоэластопласт). Подходящие клапаны имеются в продаже у производителей, хорошо известных в аэрозольной промышленности, например у Valois, France, Bespak plc, UK and 3M, Neotechnic Ltd., UK. Из соображений химической стабильности лекарства в растворе, в некоторых случаях предпочтительно, чтобы внутренние поверхности компонентов металлического клапана, находящихся в контакте с препаратом, были покрыты инертным веществом. В общем случае для аэрозольных препаратов по изобретению можно использовать применяемые в настоящее время клапанные исполнительные механизмы с диаметром отверстия от 0,20 до 0,50 мм (и в частности, 0,22, 0,33, 0,42 и 0,45 мм). Когда для растворения лекарства требуются большие количества этанола, для получения облака аэрозоля с оптимальной вдыхаемой фракцией преимущественно используют клапанные исполнительные механизмы с диаметрами отверстий между 0,10-0,20 мм (и в частности,0,12, 0,14, 0,16, 0,18 мм). Отверстия таких видов можно получить в соответствии с заявкой на европейский патент 01 130521.6 от имени настоящего заявителя. В некоторых случаях для стабилизации лекарства в растворе необходимо получить аэрозольные растворы с конкретным наблюдаемым рН, которое специалист в данной области техники может определить в соответствии с WO 01/894080. Гидрофторуглеродный пропеллент предпочтительно выбирают из группы HFA 134a, HFA 227 и их смесей. Сорастворитель может включать в себя один или более чем один растворитель, и в этом случае их соотношение является критическим фактором для эффективной аэрозолизации. Выбор указанных соотношений может так или иначе осуществить специалист в данной области техники на основании химикофизических характеристик рассматриваемого лекарства. Предпочтительными сорастворителями обычно являются спирты, такие как этанол, пропанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и их смесь в общем количестве до 30% мас./мас., предпочтительно до 25% мас./мас., более предпочтительно до 20% мас./мас. Другим пригодным сорастворителем в некоторых видах препаратов является вода. Преимущественно размер капелек находится между приблизительно 0,5 и 2,5 мкм, что соответствует MMAD, приблизительно равному 1-2 мкм. Получение pMDI с HFA раствором Сборку pMDI сосудов осуществляли, используя обжимающее и заполняющее оборудование с ручным управлением. Препараты готовили путем аккуратного отвешивания требуемого количества лекарственного средства в сосуд или флакон. Затем добавляли подходящий объем этанола и другого сорастворителя, если он требуется в препарате. Клапан обжимали на флаконе/сосуде и собранный флакон/сосуд обрабатывали ультразвуком в течение приблизительно 10 мин. HFA пропеллент вводили через клапан иpMDI обрабатывали ультразвуком в течение еще 10 мин. В случае препаратов, которые содержали лекарственное средство и пропеллент, ультразвуком обрабатывали 1 раз только pMDI после добавления пропеллента. Окончательные составы рассчитывали в виде процентного содержания мас./об. для активного ингредиента и в виде процентного содержания мас./мас. для сорастворителей. Исследования растворимости Все исследования растворимости осуществляли в стеклянных, покрытых пластмассой pMDI сосудах, снабженных клапанами для непрерывного распыления. Полученные 1 раз pMDIs со смесью лекарство-HFA помещали в холодильник при 4 С (0,1 С). pMDI сосуды периодически извлекали и в этих сосудах визуально, с помощью прибора с поляризованным светом оценивали рост кристаллов. Исследования каскадной импакции Все исследования импакции осуществляли с препаратами, содержащимися в сосудах из анодированного алюминия с обрезанным краем, снабженных 50 или 100 мкл клапанами. Исследования осуществляли, используя каскадный импактор Андерсена (ACI, Andersen Cascade Impactor), снабженный входным отверстием с металлической горловиной по USP XXII.ACI работал со скоростью потока 28,32 лмин-1. Препараты HFA раствора вводили в ACI через исполнительные механизмы, имеющие диаметр отверстий от 0,14 до 0,45 мм. Отложение лекарственного средства на каждой подложке ACI определяли при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). Значения MMAD и соответствующее геометрическое среднее квадратичное отклонение (GSD) рассчитывали из графиков зависимости суммарного процентного содержания лекарственного средства размером менее номинального на каждой подложке ACI (пробит-масштаб) от наибольшего отсекаемого диаметра для каждой соответствующей ACI подложки (масштаб log10). Определяли следующие параметры: отмеряемую дозу, которая является суммой дозы, выпускаемой через аппарат Андерсена, и остатка активного ингредиента, осажденного на исполнительном механизме устройства; суммарное количество активных частиц, отложившихся на различных ступенях ACI; количество на исполнительном механизме; количество в переходнике и в горловине (переходн./горловина); фракцию мелкодисперсных частиц или вдыхаемую фракцию (FPD), которая представляет собой количе-5 008571 ство частиц, осаждаемых от ступени 3 до фильтра ACI, и соответствует количеству частиц размером менее 4,7 мкм; фракцию мелкодисперсных частиц или вдыхаемую фракцию, которая является отношением вдыхаемой дозы и дозы, выпускаемой вне исполнительного механизма. Примеры препаратов в соответствии с изобретением включают в себя: сложные эфиры апоморфина в HFA пропелленте, выбранном из HFA 134 а, HFA 227 и их смесей, и сорастворителе, выбранном из спирта, полиола и их смесей. В конкретном воплощении препарат содержит до 1% мас./об. диизобутирилапоморфина, до 5% мас./мас. этанола, от 0 до 0,1% мас./мас. глицерина и HFA 134 а,лейпролида ацетат в HFA пропелленте, выбранном из HFA 134a, HFA 227 и их смесей, и сорастворитель, выбранный из спирта, воды и их смесей. В конкретном воплощении препарат содержит до 0,26% мас./об. лейпролида ацетата, от 15 до 30% мас./мас. этанола, от 2 до 5% мас./мас. воды и HFA 134 а. Пример 1. Исследования растворимости диизобутирилапоморфина, характеристик подачи аэрозоля и стабильности соответствующих его pMDI препаратов. Исследования растворимости Растворимость диизобутирилапоморфина исследовали посредством изготовления pMDI препаратов с различными процентными содержаниями этанола в HFA 134 а или в HFA 227. Результаты показали, что препараты, содержащие до 1% мас./об. диизобутирилапоморфина, растворимы в HFA 134 а или HFA 227. Исследования характеристик подачи аэрозоля Готовили 0,5% и 1% мас./об. (250 мкг или 500 мкг/50 мкл, соответственно) препараты диизобутирилапоморфина в растворе HFA 134 а, содержащем 5% мас./мас. этанола и 0,1% мас./мас. глицерина. Сосуды снабжали исполнительными механизмами с диаметром отверстия 0,22 мм. Для каждого препарата осуществляли два определения отложения в ACI. В ACI загружали 20 доз впрыска. Препараты диизобутирилапоморфина, полученные в соответствии с изобретением, имели MMAD приблизительно 2,0 мкм, фракцию мелкодисперсных частиц (FPF) по меньшей мере 70-75%, в то время как количество активных частиц с размерами в интервале от 0,43 до 3,3 мкм составляло по меньшей мере 60%. Исследование стабильности Исследование стабильности препарата, полученного в соответствии с примером 1, начинали, помещая на хранение покрытые оболочкой алюминиевые банки вертикально и вверх дном при 25 С. Извлечение диизобутирилапоморфина определяли при помощи HPLC. При шестимесячной оценке извлечение активного ингредиента было прекрасным и имело место минимальное расщепление. Не было значительной разницы между сосудами, стоящими вертикально и вверх дном. Пример 2. Исследования растворимости лейпролида ацетата, характеристик подачи аэрозоля и стабильности его соответствующих pMDI препаратов. Исследования растворимости Растворимость лейпролида ацетата исследовали, получая pMDI препараты с различными процентными содержаниями этанола и воды в HFA 134 а или в HFA 227. Результаты показали, что препараты, содержащие до 0,26% мас./об. лейпролида ацетата, растворимы в системах этанол, вода, HFA 134 а. При добавлении воды получали значительное увеличение растворимости лейпролида ацетата в системах этанол/HFA 134 а. Исследования характеристик подачи аэрозоля Получали 0,04% мас./об. (40 мкг/100 мкл) препарат лейпролида ацетата в HFA 134 а растворе, содержащем 15% мас./мас. этанола и 2% мас./мас. воды. Сосуды снабжали исполнительными механизмами с диаметром отверстия 0,14 мм. С этим препаратом осуществляли два определения отложений в ACI. В ACI загружали 10 доз впрыска. Препарат лейпролида ацетата, полученный в соответствии с изобретением, имел MMAD приблизительно 1,0 мкм, фракцию мелкодисперсных частиц (FPF) по меньшей мере 72%, в то время как количество активных частиц с размерами в интервале от 0,43 до 3,3 мкм составляло по меньшей мере 61%. Получали еще один препарат HFA 134 а раствора, содержащий 0,08% мас./об. (80 мкг/100 мкл) лейпролида ацетата, 18% мас./мас. этанола и 3% мас./мас. воды. Сосуды снабжали исполнительными механизмами с диаметром отверстия 0,14 мм. С этим препаратом осуществляли два определения отложений в ACI. В ACI загружали 10 доз впрыска. Препарат лейпролида ацетата, полученный в соответствии с изобретением, имел MMAD приблизительно 1,3 мкм, фракцию мелкодисперсных частиц (FPF) по меньшей мере 59%, в то время как количество активных частиц с размерами в интервале от 0,43 до 3,3 мкм составляло по меньшей мере 52%. Исследования стабильности Исследования стабильности pMDIs лейпролида 100 мкг/50 мкл в HFA 134 а, содержащем 30% мас./мас. этанола и 5% мас./мас. воды, начинали, помещая на хранение покрытые оболочкой алюминие-6 008571 вые банки вертикально и вверх дном при 25 С. Содержание лейпролида ацетата определяли при помощи HPLC. В течение шестимесячных исследований стабильности наблюдалась исключительная стабильность. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Аэрозольный ингалятор, заполненный фармацевтической композицией, содержащей лекарство,предназначенное для системного терапевтического действия, полностью растворенное в растворе гидрофторалканового пропеллента, этанола в количестве от 2 до 30% мас./мас. и возможно сорастворителя с полярностью более высокой, чем у этанола, в количестве от 0,2 до 10% мас./мас., причем клапанный исполнительный механизм ингалятора имеет диаметр отверстия, при котором образуются при приведении в действие ингалятора капельки жидкости аэрозоля, имеющие размер частиц от 0,5 до 2,5 мкм, со средним массовым аэродинамическим диаметром более 1 мкм и менее 2 мкм. 2. Аэрозольный ингалятор по п.1, отличающийся тем, что концентрация лекарства составляет по меньшей мере 0,05% мас./об. 3. Аэрозольный ингалятор по п.1 или 2, отличающийся тем, что концентрация лекарства составляет по меньшей мере 0,1% мас./мас. 4. Аэрозольный ингалятор по пп.1-3, где пропеллент включает в себя один или более чем один HFA(гидрофторалкан), выбранный из HFA 134 а и HFA 227. 5. Аэрозольный ингалятор по пп.1-4, где количество этанола составляет от 5 до 20% мас./мас. 6. Аэрозольный ингалятор по пп.1-5, где сорастворитель выбран из низшего алкилового (С 1-С 4) спирта, полиола или полиалкиленгликоля и их комбинаций. 7. Аэрозольный ингалятор по п.6, где полиол выбран из глицерина и пропиленгликоля и полиалкиленгликоль представляет собой полиэтиленгликоль. 8. Аэрозольный ингалятор по пп.1-5, где сорастворитель представляет собой (поли)алкоксипроизводное, выбранное из полиалкоксиспиртов и полиоксиалкиловых эфиров и сложных эфиров. 9. Аэрозольный ингалятор по п.8, где полиалкоксиспирт представляет собой Transcutol. 10. Аэрозольный ингалятор по п.8, где полиоксиалкиловые эфиры и сложные эфиры выбраны из полиоксиэтиленалкиловых эфиров, полиоксиэтиленсорбитан сложных эфиров жирных кислот и полиоксиэтиленстеаратов. 11. Аэрозольный ингалятор по пп.1-5, где сорастворитель включает в себя алкиловый сложный эфир жирной кислоты, выбранный из этилолеата, изопропилмиристата и изопропилпальмитата. 12. Аэрозольный ингалятор по пп.1-6, где сорастворитель содержит до 10% мас./мас. воды. 13. Аэрозольный ингалятор по п.6, где количество сорастворителя составляет от 0,5 до 6% мас./мас. 14. Аэрозольный ингалятор по любому из пп.1-13, где фракция мелкодисперсных частиц лекарства,доставляемых при приведении в действие ингалятора, составляет по меньшей мере 30%. 15. Аэрозольный ингалятор по любому из пп.1-14, где фракция мелкодисперсных частиц составляет по меньшей мере 40%. 16. Аэрозольный ингалятор по любому из пп.1-15, где фракция мелкодисперсных частиц составляет по меньшей мере 50%. 17. Аэрозольный ингалятор по любому из пп.1-16, где клапанный исполнительный механизм имеет диаметр отверстия от 0,20 до 0,50 мм. 18. Аэрозольный ингалятор по любому из пп.1-16, где клапанный исполнительный механизм имеет диаметр отверстия от 0,10 до 0,20 мм.