Набор для ингаляции с ингаляционным порошком, содержащим тиотропий

007302 Настоящее изобретение относится к набору для введения в организм содержащих тиотропий порошковых препаратов путем ингаляции. Предпосылки создания изобретения Тиотропийбромид известен из заявки ЕР 418716 А 1 и имеет следующую химическую структуру: Тиотропийбромид является высокоэффективным антихолинергическим средством, которое обладает длительно сохраняющимся действием и которое можно использовать для терапевтического лечения заболеваний дыхательных путей, прежде всего для лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и астмы. Под термином "тиотропий" подразумевается свободный катион аммония. Для лечения указанных выше заболеваний действующее вещество наиболее целесообразно вводить в организм путем ингаляции. Помимо ингаляционного введения в организм обладающих бронхолитическим действием соединений в виде дозируемых аэрозолей или ингаляционных растворов особое значение имеет также ингаляционное введение в организм таких действующих веществ в виде содержащих их ингаляционных порошков. При применении действующих веществ, обладающих особо высокой активностью, для достижения требуемого терапевтического эффекта разовая доза должна содержать действующее вещество лишь в небольшом количестве. В подобных случаях для получения ингаляционного порошка входящее в его состав действующее вещество необходимо разбавлять пригодными для этой цели вспомогательными веществами. Свойства ингаляционного порошка из-за высокого содержания в нем вспомогательного вещества в значительной степени зависят от выбора соответствующего вспомогательного вещества. При выборе вспомогательного вещества особое значение имеют размеры его частиц. При этом чем мельче частицы вспомогательного вещества, тем обычно хуже его подвижность (текучесть). Однако хорошая подвижность порошка является, как очевидно, одним из основополагающих факторов, определяющим высокую точность дозирования при расфасовывании препарата и его дроблении на разовые дозы, например при изготовлении капсул с ингаляционными порошками, или при отмеривании пациентом индивидуальной дозы препарата до пользования ингалятором, содержимое которого рассчитано на многократное введение. Помимо этого размеры частиц вспомогательного вещества, как было установлено, существенно влияют и на ингалируемую долю действующего вещества в ингаляционном порошке. Под "ингалируемой", соответственно "способной к ингаляции" долей действующего вещества в ингаляционном порошке имеется в виду содержание в нем тех частиц, которые при ингаляции достаточно глубоко проникают вместе с вдыхаемым воздухом в разветвления легких. Для достижения подобного эффекта размеры частиц порошка должны составлять от 1 до 10 мкм, предпочтительно менее 5 мкм. Было установлено далее, что решающее влияние на достижение требуемого терапевтического эффекта при введении в организм фармацевтической композиции путем ингаляции оказывает используемый для этой цели ингалятор. В соответствии с этим в основу настоящего изобретения была положена задача предложить терапевтически эффективный набор для ингаляции, состоящий из содержащего тиотропий порошка и ингалятора усовершенствованной конструкции, обеспечивающей компенсацию отклонений аэрогидродинамического сопротивления ингалятора от номинального значения. Подробное описание изобретения В изобретении предлагается набор для ингаляции, состоящий из ингалятора с аэрогидродинамическим сопротивлением от 0,01 до 0,1 мин/л и ингаляционного порошка, содержащего тиотропий в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом со средним размером частиц от 10 до 500 мкм, в котором ингалятор имеет корпус с двумя окошками и колпачком, пластинчатую перегородку, в которой предусмотрены впускные отверстия для прохождения воздуха внутрь корпуса и отверстие, снабженное сеткой, удерживаемой в собранном состоянии соответствующим крепежным элементом, соединенную с пластинчатой перегородкой и расположенную под сеткой камеру для капсулы с ингаляционным составом, сбоку которой имеется нажимная кнопка, снабженная двумя шлифованными иглами и выполненная подвижной против усилия пружины, а также мундштук, который выполнен откидным с возможностью поворота вокруг стержневого элемента, соединяющего его с корпусом, пластинчатой перегородкой и колпачком, при этом в пластинчатой перегородке имеется три сквозных отверстия диаметром менее 1 мм, расположенных в центральной ее части за пределами камеры для капсулы с ингаляционным составом и сетки. С помощью предлагаемого в изобретении набора предпочтительно вводить в организм ингаляцион-1 007302 ный порошок, содержащий от 0,01 до 2%, предпочтительно от 0,04 до 0,8%, более предпочтительно от 0,08 до 0,64% тиотропия в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом. Более предпочтительно с помошью предлагаемого в изобретении набора вводить в организм ингаляционный порошок, содержащий от 0,1 до 0,4% тиотропия в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом. Под тиотропием подразумевается свободный катион аммония. Противоионом (анионом) может служить хлорид, бромид, иодид, метансульфонат, паратолуолсульфонат или метилсульфат. Из числа этих анионов предпочтительным является бромид. В соответствии с этим с помощью предлагаемого в изобретении набора предпочтительно использовать ингаляционные порошки, содержащие тиотропий в виде тиотропийбромида в количестве от 0,0012 до 6,02% в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом. Особый интерес представляет введение в организм с помощью предлагаемого в изобретении набора ингаляционного порошка, содержащего от 0,012 до 2,41%, предпочтительно от 0,048 до 0,96%, более предпочтительно от 0,096 до 0,77% тиотропийбромида в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом. Более предпочтительно с помощью предлагаемого в изобретении набора вводить в организм ингаляционный порошок, содержащий от 0,12 до 0,48% тиотропийбромида в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом. Тиотропийбромид в зависимости от выбранных для его получения условий проведения реакции и растворителей образуется в различных кристаллических модификациях. Согласно изобретению наиболее предпочтительно использовать порошковые препараты, которые содержат тиотропий в виде кристаллического моногидрата тиотропийбромида. В соответствии с этим предпочтительно согласно изобретению получать и вводить в организм порошковые препараты, содержащие от 0,0012 до 6,25% кристаллического моногидрата тиотропийбромида в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом. Особый интерес представляет введение в организм с помощью предлагаемого в изобретении набора ингаляционного порошка, содержащего от 0,0125 до 2,5%, предпочтительно от 0,05 до 1%, более предпочтительно от 0,1 до 0,8% кристаллического моногидрата тиотропийбромида в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом. Более предпочтительно с помощью предлагаемого в изобретении набора вводить в организм ингаляционный порошок, содержащий от 0,12 до 0,5% кристаллического моногидрата тиотропийбромида в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом. В качестве примера физиологически совместимых вспомогательных веществ, которые могут использоваться для получения ингаляционных порошков, пригодных для применения в соответствии с изобретением, можно назвать моносахариды (например, глюкозу или арабинозу), дисахариды (например,лактозу, сахарозу, мальтозу), олиго- и полисахариды (например, декстран), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси этих вспомогательных веществ между собой. Предпочтительно применять моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в форме их гидратов, предпочтительно в форме их моногидратов. Средняя крупность частиц физиологически совместимого (приемлемого) вспомогательного вещества, входящего в состав ингаляционных порошков, предназначенных для применения в предлагаемом в изобретении наборе, составляет от 10 до 500 мкм, предпочтительно от 15 до 200 мкм, более предпочтительно от 20 до 100 мкм. Под средней крупностью или средним размером частиц в контексте настоящего изобретения подразумевается, если не указано иное, их среднемассовый аэродинамический диаметр(Маss Меdian Аеrоdуnаmic Diametr, ММАD). Методы его определения хорошо известны в данной области техники. К указанному выше вспомогательному веществу, представленному в виде фракции частиц большей крупности, при определенных условиях может оказаться целесообразным дополнительно добавлять вспомогательное вещество, представленное в виде фракции частиц меньшей крупности. В такой фракции частиц меньшей крупности их средний размер составляет от 1 до 9 мкм, предпочтительно от 2 до 8 мкм, более предпочтительно от 3 до 7 мкм. При использовании в ингаляционном порошке вспомогательного вещества, представленного в виде фракции частиц меньшей крупности, на его долю приходится от 1 до 20%, предпочтительно от 3 до 15%, более предпочтительно от 5 до 10% от всего количества вспомогательного вещества. Под упоминаемым в настоящем описании понятием "смесь" во всех случаях имеется в виду смесь,полученная смешением между собой заранее точно определенных компонентов. В соответствии с этим,например, под смесью вспомогательных веществ, одно из которых представлено в виде частиц большей крупности, а другое - в виде частиц меньшей крупности, подразумеваются только такие смеси, которые получают смешением вспомогательного вещества, являющегося компонентом с частицами большей крупности, со вспомогательным веществом, являющимся компонентом с частицами меньшей крупности. В контексте настоящего изобретения указанные в процентах данные во всех случаях представляют собой массовые проценты (мас.%). Эффективное введение в организм описанных выше ингаляционных порошков с помощью предлагаемого в изобретении набора можно обеспечить за счет использования ингаляторов, обладающих особым аэрогидродинамическим сопротивлением (R).-2 007302 Аэрогидродинамическое сопротивление ингалятора можно вычислить по следующей формуле:R обозначает аэрогидродинамическое сопротивление. Аэрогидродинамическое сопротивление R ингалятора, входящего в предлагаемый в изобретении набор, должно составлять примерно от 0,01 до 0,1 мин/л, предпочтительно примерно от 0,02 до мин/л. В соответствии с этим настоящее изобретение в одном из вариантов его осуществления обеспечивает возможность введения в организм ингаляционного порошка, содержащего тиотропий предпочтительно в количестве от 0,001 до 5% в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом со средним размером частиц от 10 до 500 мкм, при этом для введения в организм указанного содержащего тиотропий порошка используют ингалятор с аэрогидродинамическим сопротивлением примерно от 0,01 до 0,1 мин/л. В другом варианте настоящее изобретение обеспечивает возможность лечения заболеваний дыхательных путей, в частности ХОЗЛ (хронического обструктивного заболевания легких) и астмы, при этом для введения в организм ингаляционного порошка, содержащего тиотропий предпочтительно в количестве от 0,001 до 5% в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом со средним размером частиц от 10 до 500 мкм, используют ингалятор с аэрогидродинамическим сопротивлением 0,06 примерно от 0.01 до 0,1 мин/л. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения предлагается использовать ингалятор, показанный на прилагаемом к описанию чертеже. Для введения в организм содержащих тиотропий порошков путем ингаляции с помощью показанного на прилагаемом к описанию чертеже ингалятора порошок необходимо расфасовывать в соответствующих количествах в капсулы. Методы расфасовывания порошков в капсулы хорошо известны в данной области. Показанный на прилагаемом к описанию чертеже ингалятор отличается наличием корпуса 1 с двумя окошками 2, пластинчатой перегородки 3, в которой предусмотрены впускные отверстия для прохождения воздуха внутрь корпуса и отверстие,снабженное сеткой 5, удерживаемой в собранном состоянии соответствующим крепежным элементом 4,соединенной с пластинчатой перегородкой 3 камеры 6 для капсулы с ингаляционным составом, сбоку которой (камеры) имеется нажимная кнопка 9, снабженная двумя шлифованными иглами 7 и выполненная подвижной против усилия пружины 8, мундштука 12, который выполнен откидным с возможностью поворота вокруг стержневого элемента (оси) 10, соединяющей его с корпусом 1, пластинчатой перегородкой 3 и колпачком 11, и трех сквозных отверстий 13 диаметром менее 1 мм, расположенных в центральной части пластинчатой перегородки за пределами камеры 6 для капсулы с ингаляционным составом и сетки 5, под крепежным элементом 4 сетки и самой сеткой 5. При пользовании ингалятором основной поток воздуха входит в него между пластинчатой перегородкой 3 и корпусом 1 вблизи места шарнирного крепления мундштука с корпусом, пластинчатой перегородкой и колпачком. В этой части пластинчатая перегородка имеет уменьшенную ширину, за счет чего между ней и корпусом образуется входная щель для воздуха. Пройдя через эту щель, поток воздуха меняет направление своего движения на противоположное и попадает в камеру 6 для капсулы с ингаляционным составом через входной патрубок. Далее поток воздуха движется через сетчатый фильтр и его держатель (крепежный элемент) в сторону мундштука. В зазор между мундштуком и пластинчатой перегородкой в ингалятор всасывается небольшое количество воздуха, который, проходя между держателем сетчатого фильтра и пластинчатой перегородкой, объединяется затем с основным потоком воздуха. Однако из-за производственных допусков количество такого воздуха может варьироваться в некоторых пределах, зависящих от фактической ширины зазора между держателем сетчатого фильтра и пластинчатой перегородкой. Поэтому при использовании для изготовления ингалятора новых или восстановленных инструментов его аэрогидродинамическое сопротивление может слегка отличаться от номинального значения. Для компенсации подобного отклонения аэрогидродинамического сопротивления ингалятора от номинального значения в пластинчатой перегородке предусмотрено три сквозных отверстия 13 диаметром менее 1 мм, расположенных в центральной части пластинчатой перегородки за пределами камеры 6 для капсулы с ингаляционным составом и сетки 5, под крепежным элементом 4 сетки и самой сеткой 5. Проходящий из корпуса через эти три сквозных отверстия 13 воздух объединяется с основным потоком воздуха и тем самым несколько уменьшает аэрогидродинамическое сопротивление ингалятора. Фактический диаметр указанных сквозных отверстий 13 можно подбирать, используя в применяемых для их выполнения инструментах соответствующие вставки, что позволяет в результате отрегулировать среднее аэрогидродинамическое сопротивление ингалятора на номинальное значение. В соответствии с этим в одном из предпочтительных вариантов изобретение позволяет вводить в-3 007302 организм ингаляционный порошок, содержащий тиотропий предпочтительно в количестве от 0,001 до 5% в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом со средним размером частиц от 10 до 500 мкм, с помощью показанного на прилагаемом к описанию чертеже ингалятора, имеющего корпус с двумя окошками и колпачком, пластинчатую перегородку, в которой предусмотрены впускные отверстия для прохождения воздуха внутрь корпуса и отверстие, снабженное сеткой, удерживаемой в собранном состоянии соответствующим крепежным элементом, соединенную с пластинчатой перегородкой камеру для капсулы с ингаляционным составом, сбоку которой (камеры) имеется нажимная кнопка,снабженная двумя шлифованными иглами и выполненная подвижной против усилия пружины, мундштук, который выполнен откидным с возможностью поворота вокруг стержневого элемента, соединяющего его с корпусом, пластинчатой перегородкой и колпачком, при этом в пластинчатой перегородке имеется три сквозных отверстия диаметром менее 1 мм, расположенных в центральной ее части за пределами камеры для капсулы с ингаляционным составом и сетки. В другом варианте настоящее изобретение позволяет осуществлять лечение заболеваний дыхательных путей, в частности ХОЗЛ и астмы, при этом для введения в организм ингаляционного порошка, содержащего тиотропий предпочтительно в количестве от 0,001 до 5% в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом со средним размером частиц от 10 до 500 мкм, используют показанный на прилагаемом к описанию чертеже ингалятор, имеющий корпус с двумя окошками и колпачком,пластинчатую перегородку, в которой предусмотрены впускные отверстия для прохождения воздуха внутрь корпуса и отверстие, снабженное сеткой, удерживаемой в собранном состоянии соответствующим крепежным элементом, соединенную с пластинчатой перегородкой камеру для капсулы с ингаляционным составом, сбоку которой (камеры) имеется нажимная кнопка, снабженная двумя шлифованными иглами и выполненная подвижной против усилия пружины, мундштук, который выполнен откидным с возможностью поворота вокруг стержневого элемента, соединяющего его с корпусом, пластинчатой перегородкой и колпачком, при этом в пластинчатой перегородке имеется три сквозных отверстия диаметром менее 1 мм, расположенных в центральной ее части за пределами камеры для капсулы с ингаляционным составом и сетки. В другом варианте изобретения можно также использовать, например, для лечения заболеваний дыхательных путей, в частности ХОЗЛ и астмы, ингалятор, описанный в патенте US 4524769. Описанный в этом патенте ингалятор (или устройство для ингаляции) приводится в действие потоком воздуха,создаваемым в процессе ингаляции. Описание к патенту US 4524769 в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылки. Раскрытый в патенте US 4524769 ингалятор содержит мундштук с распылительным соплом, соединенную с мундштуком трубку, расположенную рядом с трубкой расходную камеру для ингаляционного порошка, дозируемого ингалятором, перфорированную мембрану, которая состоит из нескольких определенным образом расположенных перфорированных сегментов, в отверстиях каждого из которых удерживается и каждым из которых дозируется воспроизводимая разовая доза ингаляционного порошка, равная менее 50 мг, и которая может перемещаться между трубкой и расходной камерой таким образом, что один из ее сегментов оказывается расположенным поперек трубки, в которую при этом из отверстий этого сегмента мембраны попадает удерживаемый в них ингаляционный порошок, а другие сегменты мембраны оказываются расположенными внутри расходной камеры, дозатор, предназначенный для заполнения находящимся в расходной камере ингаляционным порошком отверстий расположенного в ней определенного сегмента мембраны, и устройство для дискретного перемещения перфорированной мембраны в разные положения и совмещения ее последовательно расположенных сегментов, в отверстиях которых удерживается ингаляционный порошок, с трубкой, в которую из отверстий мембраны попадает определенная доза ингаляционного порошка. В следующем варианте осуществления изобретения можно также использовать, например, для лечения заболеваний дыхательных путей, в частности ХОЗЛ и астмы, ингалятор, описанный в патенте US 5590645. Описание к патенту US 5590645 в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылки. Раскрытый в патенте US 5590645 ингалятор содержит упаковку с лекарственным препаратом,имеющую множество заполненных порошковым лекарственным препаратом емкостей, которые с определенным шагом расположены по длине упаковки между двумя соединенными между собой с возможностью отслаивания друг от друга пленками, позицию вскрытия упаковки для размещения на ней одной из емкостей упаковки с лекарственным препаратом, устройство, которое воздействует на отслаиваемые друг от друга пленки, между которыми расположена находящаяся на позиции вскрытия упаковки емкость, и отделяет их друг от друга, открывая эту емкость, сообщающийся с открытой емкостью мундштук, через который пациент вдыхает порошковый лекарственный препарат из этой открытой емкости, и шаговый механизм, который при пользовании ингалятором дискретно совмещает с мундштуком емкости вставленной в ингалятор упаковки с лекарственным препаратом. В другом варианте осуществления изобретения можно также использовать, например, для лечения заболеваний дыхательных путей, в частности ХОЗЛ и астмы, ингалятор, описанный в патенте US 4627432. Описание к патенту US 4627432 в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылки. Раскрытый в патенте US 4627432 ингалятор имеет корпус с внутренней камерой, отверстие для впуска воздуха в камеру, расположенный в камере с возможностью поворота в ней круглый диск, ось-4 007302 которого, по существу, совпадает с осью камеры и в котором имеется несколько отверстий, которые имеют такие размеры и расположены по окружности таким образом, что каждое из них можно совместить с одной из емкостей, и который далее расположен таким образом, что основание, на котором расположены емкости, можно прижать с одной стороны диска к одной из расположенных в каждом отверстии диска емкостей, мундштук, через который в рот пациента на вдохе попадает содержимое камеры, выполненное в корпусе отверстие, с которым при повороте диска совмещается одно из его отверстий, функционально связанный с корпусом плунжер с подвижным пробойником, который при его перемещении проходит через это отверстие в корпусе и соответствующее совмещенное с ним отверстие в диске и пробивает отверстие в расположенной в отверстии диска емкости, высвобождая находящийся в нем лекарственный препарат, который увлекается потоком вдыхаемого пациентом через мундштук воздуха, и расположенное между диском и корпусом устройство для ступенчатого поворота диска и поочередного совмещения каждого из имеющихся в нем отверстий с отверстием в корпусе. Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, при этом, однако, объем изобретения не ограничен рассмотренными в этих примерах конкретными вариантами его осуществления. Исходные материалы В качестве исходного материала для синтеза кристаллического моногидрата тиотропийбромида используют тиотропийбромид, полученный в соответствии с описанным в заявке ЕР 418716 А 1 методом. Получение кристаллического моногидрата тиотропийбромида В реактор заливают 25,7 кг воды и добавляют 15,0 кг тиотропийбромида, полученного в соответствии с описанным в заявке ЕР 418716 А 1 методом. Смесь нагревают до температуры 80-90oС и перемешивают при этой температуре до образования прозрачного раствора. Параллельно в 4,4 кг воды суспендируют увлажненный водой активированный уголь (0,8 кг), эту смесь добавляют к содержащему тиотропийбромид раствору и промывают 4,3 кг воды. Полученную таким путем смесь перемешивают, по меньшей мере, в течение 15 мин при температуре 80-90 С и затем подают через обогреваемый фильтр в аппарат с рубашкой, предварительно нагретой до температуры 70 С. Фильтр дополнительно промывают 8,6 кг воды. Затем содержимое аппарата охлаждают со скоростью 3-5 С каждые 20 мин до температуры 2025 С. Далее аппарат охлаждают до 10-15 С с помощью холодной воды и завершают кристаллизацию путем последующего перемешивания, по меньшей мере, в течение одного часа. Кристаллизат отделяют пропусканием через сушилку с нутч-фильтром и затем отделенную суспензию кристаллов промывают 9 л холодной воды (10-15 С) и холодным ацетоном (10-15 С). Полученные кристаллы сушат при 25 С в течение 2 ч в токе азота. Выход: 13,4 кг моногидрата тиотропийбромида (86% от теории). Полученный таким путем кристаллический моногидрат тиотропийбромида подвергают микронизации известными методами для доведения среднего размера частиц действующего вещества до величины,которая удовлетворяет предусмотренным изобретением характеристикам. На ДСК-диаграмме (дифференциальная сканирующая калориметрия) кристаллического моногидрата тиотропийбромида имеются два характерных сигнала. Первый из них, сравнительно широкий эндотермический сигнал, лежащий в диапазоне от 50 до 120 С, обусловлен обезвоживанием моногидрата тиотропийбромида до безводной формы. Второй, сравнительно узкий эндотермический пик, приходящийся на температуру 2305 С, связан с расплавлением анализируемого вещества. Эти данные были получены с помощью прибора Меttler DSC 821, а для их обработки использовали пакет программ STAR фирмы Меttler. Эти данные, равно как и другие значения, приведенные ниже в таблице, получали при скорости нагрева 10 K/мин. Характеристики полученного описанным выше способом кристаллического моногидрата тиотропийбромида определяли с помощью ИК-спектроскопии. Экспериментальные данные получали с помощью ИК-спектрометра с фурье-преобразованием (ИКФП-спектрометра) фирмы Nicolet и обрабатывали с использованием разработанного фирмой Nicolet пакета программ ОМNIС, версия 3.1. Измерения проводили с использованием 2,5 мкмоль моногидрата тиотропийбромида в 300 мг KВr. Данные для некоторых из основных полос полученного ИК-спектра приведены ниже в табл. 1. Таблица 1 Соотнесение характерных полос в ИК-спектре Характеристики кристаллического моногидрата тиотропийбромида определяли также рентгеноструктурным анализом. Интенсивность дифракции рентгеновских лучей измеряли с помощью 4-кругового дифрактометра типа АFС 7R (Rigaku) с использованием монохроматического K-излучения меди. Для-5 007302 уточнения структурных особенностей и детализации кристаллической структуры использовали прямые методы (программа SНЕLХS86) и FМLQ-детализацию (программа ТеХsan). Согласно полученным данным рентгеноструктурного анализа кристаллический гидрат тиотропийбромида имеет простую моноклинную ячейку следующих размеров: а = 18,0774 , b = 11,9711 , с = 9,9321 ,= 102,691, V = 2096,96 3. Оборудование Для получения ингаляционных порошков, применяемых в соответствии с изобретением, можно использовать, например, следующее оборудование. Смеситель, соответственно смеситель для порошков: смеситель с ренским колесом, объемом 200 л,тип DFW80N-4, производитель: фирма Еngеlsmann, D-67059 Людвигсхафен. Ситовый гранулятор: Quаdrо Соmil, тип 197-8, производитель: фирма JoistenКеttеnbаum, D-51429 Бергиш-Гладбах. В приведенных ниже примерах описаны смеси для получения ингаляционных порошков, которые могут использоваться в соответствии с изобретением. Пример 1. В качестве вспомогательного вещества используют предназначенный для применения в ингаляционных целях моногидрат лактозы (со средним размером частиц 25 мкм) в количестве 5,2 кг. В качестве действующего вещества используют кристаллический моногидрат тиотропийбромида (микронизированный, со средним размером частиц от 1 до 3,5 мкм) в количестве 22.5 г. Указанные выше компоненты послойно подают в смеситель их попеременным просеиванием через сито, подавая моногидрат лактозы порциями примерно по 200 г, а кристаллический моногидрат тиотропийбромида - порциями примерно по 1 г. Просеянные таким путем компоненты затем смешивают между собой (перемешивание при 900 об./мин). Согласно изобретению полученный описанным выше способом порошок предпочтительно использовать в разовой дозе, равной 5,2225 мг. Пример 2. В качестве вспомогательного вещества используют предназначенный для применения в ингаляционных целях моногидрат лактозы (со средним размером частиц 25 мкм) в количестве 5,4775 кг. В качестве действующего вещества используют кристаллический моногидрат тиотропийбромида (микронизированный, со средним размером частиц от 1 до 3,5 мкм) в количестве 22,5 г. Указанные выше компоненты послойно подают в смеситель их попеременным просеиванием через сито, подавая моногидрат лактозы порциями примерно по 200 г, а кристаллический моногидрат тиотропийбромида - порциями примерно по 1 г. Просеянные таким путем компоненты затем смешивают между собой (перемешивание при 900 об./мин). Согласно изобретению полученный описанным выше способом порошок предпочтительно использовать в разовой дозе, равной 5,5 мг. Пример 3. 1.1. Смесь вспомогательных веществ. В качестве вспомогательного вещества, представленного в виде частиц большей крупности, используют предназначенный для применения в ингаляционных целях моногидрат лактозы (со средним размером частиц 25 мкм) в количестве 5,203 кг. В качестве вспомогательного вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности, используют моногидрат лактозы (5 мкм) в количестве 0,27 кг. В полученной из указанных компонентов смеси вспомогательных веществ массой 5,473 кг на долю вспомогательного вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности, приходится 5%. Указанные выше компоненты послойно подают в смеситель их попеременным просеиванием через сито, подавая моногидрат лактозы со средним размером частиц 25 мкм порциями примерно по 200 г, а моногидрат лактозы со средним размером частиц 5 мкм - порциями примерно по 10 г. Просеянные таким путем компоненты затем смешивают между собой (перемешивание при 900 об./мин). 1.2. Конечная смесь. Для получения конечной смеси используют 5,473 кг смеси вспомогательных веществ (со стадии 1.1) и 22,5 г кристаллического моногидрата тиотропийбромида (микронизированного, со средним размером частиц от 1 до 3.5 мкм). В полученном из указанных компонентов ингаляционном порошке на долю действующего вещества приходится 0,4%. Указанные выше компоненты послойно подают в смеситель их попеременным просеиванием через сито, подавая смесь вспомогательных веществ (со стадии 1.1) порциями примерно по 200 г, а кристаллический моногидрат тиотропийбромида - порциями примерно по 1 г. Просеянные таким путем компоненты затем смешивают между собой (перемешивание при 900 об./мин). Согласно изобретению полученный описанным выше способом порошок предпочтительно использовать в разовой дозе, равной 5,5 мг.-6 007302 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Набор для ингаляции, состоящий из ингалятора с аэрогидродинамическим сопротивлением от 0,01 до 0,1 кПа мин/л и ингаляционного порошка, содержащего тиотропий в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом со средним размером частиц от 10 до 500 мкм, отличающийся тем, что ингалятор имеет корпус с двумя окошками и колпачком, пластинчатую перегородку, в которой предусмотрены впускные отверстия для прохождения воздуха внутрь корпуса и отверстие, снабженное сеткой, удерживаемой в собранном состоянии соответствующим крепежным элементом, соединенную с пластинчатой перегородкой и расположенную под сеткой камеру для капсулы с ингаляционным составом, сбоку которой имеется нажимная кнопка, снабженная двумя шлифованными иглами и выполненная подвижной против усилия пружины, а также мундштук, который выполнен откидным с возможностью поворота вокруг стержневого элемента, соединяющего его с корпусом, пластинчатой перегородкой и колпачком, при этом в пластинчатой перегородке имеется три сквозных отверстия диаметром менее 1 мм, расположенных в центральной ее части за пределами камеры для капсулы с ингаляционным составом и сетки. 2. Набор для ингаляции по п.1, отличающийся тем, что тиотропий представлен в виде его хлорида,бромида, иодида, метансульфоната, паратолуолсульфоната или метилсульфата, предпочтительно в виде его бромида. 3. Набор для ингаляции по п.1 или 2, отличающийся тем, что тиотропий представлен в виде кристаллического моногидрата тиотропийбромида. 4. Набор для ингаляции по пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что содержание тиотропия в ингалаяционном порошке составляет от 0,001 до 5%. 5. Набор для ингаляции по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что физиологически совместимое вспомогательное вещество выбрано из группы, включающей моносахариды, дисахариды, олиго- и полисахариды, многоатомные спирты, соли и смеси таких вспомогательных веществ между собой. 6. Набор для ингаляции по п.5, отличающийся тем, что вспомогательное вещество представляет собой лактозу или глюкозу.