Способ лучевой терапии

1 Настоящее изобретение относится к способу терапевтического, профилактического или облегчающего боль лечения субъекта млекопитающего, включающему введение этому субъекту комплекса испускающего альфа-частицы изотопа тория или актиния, к применению испускающих альфа-частицы изотопов тория или актиния в изготовлении лекарств для использования при таком лечении, и к таким лекарствам. Значительный процент раковых пациентов поражен скелетными метастазами, и у 85% пациентов с запущенным раком легких, простаты или молочной железы образуются метастазы в костях. Признанные виды лечения, такие как гормонотерапия, химиотерапия и наружная лучевая терапия, часто вызывают временную ответную реакцию, но, в конечном счете, большинство пациентов с костными метастазами испытывают рецидивы. Применение радионуклидов для облегчения боли и/или лечения рака в отношении скелетных поражений раньше предусматривало использование источников излучения с низкой линейной передачей энергии (LET) (то есть бета-излучателей), а также источников излучения конверсионных электронов. Такие радиофармацевтические средства, мишенью которых является кость, были включены в клинические испытания, и два продукта, а именно стронций-89(Metastron) и самарий-153-EDTMP (Lexidronam) (EDTMP - этилендиаминтетраметиленфосфонат), недавно получили разрешение на применение для облегчения боли, связанной со скелетными метастазами. Однако из-за глубины проникновения излучения в ткани такие излучатели с низкой LET можно вводить только в количествах, достаточных для облегчения боли, а не в более значительных количествах, необходимых для терапии опухолей, поскольку до того, как может быть достигнут уровень эффективной противоопухолевой терапевтической дозы, возникает значительная миелотоксичность. Ранее были описаны остеотропные радиоактивные хелаты для некоторых бетаизлучателей и для альфа-излучателей висмута 212, а также для in vivo генерирующей системы свинец-212/висмут-212. Как упомянуто выше,бета-излучающие остеотропы продемонстрировали эффективное обезболивание у значительной части пациентов со скелетными метастазами рака простаты и молочной железы, но их недостаток заключается в том, что до того, как будут достигнуты уровни терапевтических доз,происходит угнетение костного мозга. Соединения на основе 212Pb/212Bi создают две основные проблемы, которые снижают их клинический потенциал. Во-первых, сам 212Bi имеет очень короткий период полураспада (t1/2 60,6 мин) и,следовательно, до того как произойдет локализация в кости, большая часть введенной дозы распадается, происходит клиренс из мягких тка 004899 2 ней и, в результате, имеет место нежелательный уровень облучения мягких тканей. Во-вторых,когда в качестве in vivo генератора 212Bi используют материнский нуклид 212Pb (t1/2 10,6 ч), который является бета-излучателем, в комбинации с остеотропным носителем, in vivo происходит транслокация значительной части 212Bi, приводящая, помимо прочего, к нежелательному повышению облучения почек. Таким образом, существует острая необходимость в новых видах терапии для облегчения боли и замедления развития опухоли. Авторы данного изобретения обнаружили,что испускающие альфа-частицы радионуклиды актиния и тория в форме обеспечивающих направленную доставку к кости комплексов, например хелатных комплексов, могут эффективно доставляться к костной поверхности и таким образом доставлять терапевтические, профилактические или облегчающие боль дозы излучения к костной поверхности, не вызывая нежелательно высокого радиационного облучения органов из мягких тканей, таких как почка, печень и селезенка. Как альфа-излучатели, эти радионуклиды лучше традиционно применяемых бетаизлучателей, так как тот факт, что альфачастицы имеют меньшую глубину проникновения, означает, что воздействие излучения на костный мозг меньше. Так, например, дозиметрические расчеты показывают, что в мышиной модели соотношение дозы на костной поверхности и дозы в костном мозге приблизительно в три раза выше при использовании обеспечивающих направленную доставку к кости альфаизлучателей по сравнению с обеспечивающими направленную доставку к кости бета-излучателями. Таким образом, в одном аспекте изобретения предложен способ лучевой терапии субъекта млекопитающего, являющегося человеком или не человеком, (например субъекта человека,собаки или мыши), включающий введение указанному субъекту терапевтического, профилактического или облегчающего боль количества обеспечивающего направленную доставку к кости комплекса радионуклида, отличающийся тем, что в качестве указанного радионуклида используют радионуклид, выбранный из группы, состоящей из испускающих альфа-частицы радионуклидов тория и актиния. В еще одном аспекте данного изобретения предложено применение испускающего альфачастицы радионуклида тория и актиния или его обеспечивающего направленную доставку к кости комплекса для изготовления лекарства для применения в способе лучевой терапии субъекта млекопитающего, являющегося человеком или не человеком, включающем введение указанному субъекту обеспечивающего направленную доставку к кости комплекса указанного радионуклида. 3 В еще одном аспекте данного изобретения предложена радиофармацевтическая композиция, содержащая обеспечивающий направленную доставку к кости комплекс радионуклида,выбранного из испускающих альфа-частицы радионуклидов тория и актиния, вместе с по меньшей мере одним физиологически приемлемым носителем или эксципиентом. В еще одном аспекте данного изобретения предложен обеспечивающий направленную доставку к кости комплекс радионуклида, выбранного из испускающих альфа-частицы радионуклидов тория и актиния, в частности для применения в медицине. Выражение "обеспечивающий направленную доставку к кости" (или "остеотропный") означает, что радионуклидный комплекс избирательно распределяется в костях в предпочтение органам из мягких тканей, в частности почкам, печени и селезенке, например более избирательно, чем ацетатная соль радионуклида. Предпочтительно, коэффициент распределения(измеренного, например, путем регистрации эмиссии излучения в мышиной, напримерBalb/C мышиной, модели через четыре часа после внутривенного введения) составляет по меньшей мере 3, более предпочтительно по меньшей мере 8, особенно по меньшей мере 15 для соотношения бедро/печень, и/или по меньшей мере 4, более предпочтительно по меньшей мере 5, особенно по меньшей мере 5,5 для соотношения бедро/почка, и/или по меньшей мере 5,более предпочтительно по меньшей мере 15,особенно по меньшей мере 25 для соотношения бедро/селезенка. Комплексы, используемые согласно изобретению, представляют собой комплексы с любым подходящим комплексообразующим,например хелатирующим, агентом, который служит для направленной доставки комплекса к кости. Особенно предпочтительны комплексообразующие агенты на основе фосфоновых кислот, в частности бисфосфонатные и полифосфонатные комплексообразующие агенты, например основанные на фосфоновых кислотах аналоги комплексообразующих агентов, основанных на поликарбоновых кислотах, предложенных в качестве носителей для парамагнитных ядер (таких как Gd и Dy) в контрастных агентах для магнитно-резонансной визуализации. Такие основанные на поликарбоновых кислотах комплексообразующие агенты широко обсуждаются в патентной литературе фирм Nycomed, Schering, Mallinckrodt, Bracco и Guerbet. Подходящие примеры таких основанных на фосфоновых кислотах аналогов включают диэтилентриамин-N,N',N"-пентаметиленфосфоновую кислоту (DTMP) и 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетраметиленфосфоновую кислоту (DOTMP), то есть аналоги DTPA (диэтилентриаминпентауксусной кислоты) и DOTA(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты) соответственно. Радионуклиды представляют собой предпочтительно торий-227 и актиний-225. Однако другие испускающие альфа-частицы радионуклиды тория или актиния, например торий-225,торий-226, торий-228, актиний-223 и актиний 224, также можно использовать. Радионуклиды тория и актиния можно использовать по отдельности, или в комбинации друг с другом, или в комбинации с другими радионуклидами, например альфа- или бета-излучателями. Настоящее изобретение соответственно относится к новому применению радиоизотопов актиния и тория, например актиния-225 и тория 227, соединенных с молекулами остеотропного хелатора, для лечения злокачественных и не злокачественных заболеваний, касающихся костных поверхностей и костей. Эти элементы имеют радиоизотопы с периодами полураспада несколько суток, что уменьшает риск транслокации по сравнению с изотопами с более короткими периодами полураспада. Авторы изобретения обнаружили, что в кость могут быть инкорпорированы альфаизлучатели с разными химическими свойствами,но с аналогичными периодами полураспада. Хотя и сообщалось об отложении в костях других тяжелых элементов, накопление в некоторых мягких тканях препятствовало бы биомедицинскому применению их катионных форм. Однако авторы данного изобретения обнаружили,что торий и актиний могут быть доставлены к костным поверхностям или инкорпорированы в костные поверхности в форме остеотропных хелатов. Такие хелаты обычно имеют очень быстрый клиренс из мягких тканей. Кроме того,стабильность меченных радиоактивным изотопом соединений была подходящей с биомедицинской точки зрения, на что указывали превосходные соотношения кость/мягкие ткани через 4 ч после инъекции и то, что могли быть достигнуты многообещающие соотношения распределения кость/нормальная ткань. Каскад альфа-частиц серии эмиссий, берущей начало,например, с актиния-225 и тория-227, можно таким образом инкорпорировать в костные поверхности и использовать для лечения костных поверхностей и костных опухолей, а также других связанных с костями заболеваний. Насколько известно авторам изобретения, они являются первыми, кто описывает получение и применение остеотропных радиоактивных хелатов, несущих элементы актиний и торий. Во время работы над настоящим изобретением авторы сделали значительное и неожиданное открытие, которое заключается в том, что можно получать радиоактивные хелаты на основе актиния и/или тория с достаточной стабильностью in vivo для направленной доставки на костную поверхность. Это было неожиданным, так как попытки конъюгировать хелаторы 5 подобного типа с моноклональными антителами для получения меченных радиоактивными изотопами продуктов с достаточной стабильностью были неудачными. Существуют предклинические данные по применению хелатов актиния 225, конъюгированных с моноклональными антителами, для лечения рака, но эти данные показывают, что подвергнутые испытаниям соединения имели недостаточную стабильность in(1997); и McClure et al., "Alpha emitters for medical therapy: second bi-annual workshop", Toronto,Canada, June 4-5, 1998, DOE/NE-0116, U. S. Department of Energy, 19901 Germantown Road,Germantown, MD 20874, USA). Кроме того, ни один из испытанных хелатов не был остеотропным (см. Davis et al., (выше); Deal et al., (выше); и Kaspersen et al., Nucl. Med. Commun. 16: 468476 (1995. Как известно авторам изобретения,применение тория в направленной доставке к молекулярным опухолям или к костной поверхности ранее не было предложено и составляет еще один аспект данного изобретения. Изотопы, используемые согласно настоящему изобретению, типично имеют периоды полураспада несколько суток (например, 227Th(t1/2 = 18,7 суток) и 225 Ас (t1/2 = 10,0 суток), что может гарантировать лучшее (через биосинтез) инкорпорирование радиофармацевтического средства в костный матрикс до того, как произойдет распад, и, следовательно, снижение транслокации дочерних радионуклидов. Кроме того, распад радиоактивного ряда может высвобождать до 4 альфа-частиц в случае актиния(например актиния-225) и 5 альфа-частиц в случае тория (например тория-227), то есть эмиссия каскадов высокоцитотоксичных альфа-частиц будет происходить в области, являющейся мишенью направленного воздействия. Соединения, используемые согласно изобретению, могут быть получены путем смешивания остеотропного хелатирующего и/или комплексообразующего агента с радионуклидами тория и/или актиния с или без последующей очистки радиофармацевтического средства. При желании, меченный радиоактивным изотопом хелат можно сначала получить, а затем позднее конъюгировать с молекулой, имеющей сродство к кальцифицированным тканям. Очистка конечных продуктов может быть осуществлена с использованием методов ионного обмена. Таким образом, этот способ получения может быть способом получения остеотропных хелатов и/или комплексов, содержащих радиоизотоп актиния и/или тория или их комбинацию, для биомедицинских применений, отличающимся тем, что радиоизотоп(ы) соединяют с хелатирующей и/или комплексообразующей молекулой, имеющей сродство к кости, с или без последующей очистки продукта(ов). 6 Как упомянуто выше, остеотропные носители, используемые с радиоизотопом(ами) тория и/или актиния, могут относиться к общему классу остеотропных хелатирующих и/или комплексообразующих молекул, включая, без ограничений, более конкретный класс бисфосфонатов и полифосфонатов. Таким образом, настоящее изобретение раскрывает применение радиоизотопа(ов) актиния и/или тория, соединенного(ых) с остеотропным(и) хелатообразователем(ями) и/или комплексообразующим(и) агентом(ами) для получения фармацевтически активного препарата для лечения больной кости, в том числе злокачественных образований и костных поверхностей. Следующие ниже примеры иллюстрируют интенсивный и селективный захват актиния и тория, когда они соединены с остеотропными хелаторами. Эти соединения можно использовать для облучения костных поверхностей альфа-частицами, чтобы инактивировать микроскопические отложения раковых клеток на костных поверхностях, а также для лечения более обширных костных опухолевых поражений. По сравнению с обычно применяемыми бетаизлучателями и излучателями конверсионных электронов, применение этих альфа-излучающих соединений дает возможность значительно снизить дозу, получаемую красным костным мозгом, то есть снизить миелотоксичность. Настоящее изобретение также раскрывает применение препарата по изобретению в комбинированной терапии вместе с другим терапевтически активным компонентом или несколькими компонентами, такими как, без ограничений, химиотерапия, включая бисфосфонаты, хирургия, наружное облучение, остеотропные радиофармацевтические средства, испускающие излучение с низкой LET, и/или гормональная терапия. Кроме того, когда препарат по настоящему изобретению применяют для лечения и/или паллиативного лечения незлокачественных и/или злокачественных заболеваний,поражающих кости и/или мягкие ткани, рассматриваемые злокачественные заболевания могут представлять собой заболевания, выбранные из группы, состоящей, без ограничений, из рака предстательной железы, рака молочной железы, рака почки, рака почки и мочевого пузыря, первичного рака кости, рака легкого и множественной миеломы. Препарат по настоящему изобретению можно также использовать в способе профилактического или терапевтического лечения незлокачественного и/или злокачественного заболевания, поражающего кости и мягкие ткани у млекопитающего (такого как собака или человек), включающем введение млекопитающему,нуждающемуся в этом, паллиативного или терапевтически эффективного количества препарата. 7 Данный препарат может представлять собой, например, физиологически приемлемый препарат для внутривенного, перорального,подкожного или внутрибрюшинного введения,отличающийся тем, что он содержит остеотропный хелат, включающий в себя радиоизотоп актиния или тория или их комбинацию, вместе с агентом(ами) для предотвращения осаждения и/или образования коллоидов или без него(них) в дополнение к фармакологически приемлемым носителям и адъювантам. Остеотропный(е) хелат(ы), несущий(е) торий и/или актиний, возможно в форме соли с физиологически приемлемым противоионом(такому как собака или человек), нуждающемуся в этом, любым удобным путем введения, таким как пероральный, подкожный внутривенный, внутриартериальный или чрескожный. Предпочтительно, введение осуществляют парентерально путем инъекции или инфузии. Подходящие формы для перорального введения включают таблетки, капсулы, порошки или жидкости (такие как суспензии, растворы,сиропы или эмульсии). При формовании в таблетки можно использовать подходящие эксципиенты, смазывающие агенты и/или связывающие агенты. При введении в виде растворов для инъекции или инфузии носитель представляет собой предпочтительно изотонический физиологический раствор с или без агента(ов) для стабилизации хелата(ов), чтобы предотвратить осаждение солей или нерастворимых комплексов хелатора и/или предотвратить образование коллоидов. Активное начало согласно настоящему изобретению можно использовать как в профилактическом, паллиативном, так и в терапевтическом лечении незлокачественных и/или злокачественных заболеваний, поражающих кости и мягкие ткани. Злокачественные заболевания могут быть выбраны из группы, состоящей из,например, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака почки и мочевого пузыря, первичного рака кости, рака легкого и множественной миеломы, а незлокачественные заболевания могут быть выбраны из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, поражающих суставы и скелет, например ревматоидного артрита, склеродермии и спондилоартропатий. Физиологически приемлемый препарат дляin vivo введения согласно настоящему изобретению типично содержит растворенный комплекс (например соль комплекса хелатора с радионуклидами) вместе с агентами для предотвращения осаждения и/или предотвращения образования коллоида, в дополнение к фармакологически приемлемым носителям и адъювантам, или без них. Концентрация активных соединений в препарате обычно будет меньше 8 индивидуальной LD50 дозы, например менее 20% от LD50 дозы, и, соответственно, будет меняться для разных компонентов. Активность радионуклидов будет зависеть от нескольких факторов, например от периода полураспада,высвобождаемой энергии, пути введения и базового состояния или заболевания, и дозировка будет меняться в пределах между приблизительно 10 кБк - 2 МБк на кг массы тела, вводимых в однократной дозе или в многократных дозах млекопитающим, таким как, например,люди. Настоящее изобретение также относится к набору для приготовления физиологически совместимых растворов, содержащих радиоизотоп(ы) актиния и/или тория и фармацевтически приемлемые носители, для лечения костных поверхностей, первичного или метастазирующего в скелет рака и так далее, вместе с подходящим оборудованием для введения или без него. Соответственно, в еще одном аспекте данного изобретения предложен набор для лечения костных поверхностей или первичных или метастазирующих в скелет видов рака, включающий в себя испускающий альфа-частицы радиоизотоп актиния или тория и остеотропный хелатор для приготовления физиологически совместимых растворов хелата радиоизотопа актиния или тория; фармацевтически приемлемый носитель; и, возможно, оборудование для введения. Настоящее изобретение иллюстрируется следующими не ограничивающими примерами. Ниже показана основная ветвь распадов актиния-225 и радиоактивного ряда его потомков (период полураспада и форма распада указаны в скобках): 225 Ас (10,0 суток, ) 221Fr (4,8 мин, ) 221At(0,032 с, ) 213Bi (47 мин, ) 213 Ро (4,2 мкс, ) 209 Рb (3,3 ч, ) 209Bi (стабильный). Ниже показана основная ветвь распадов тория-227 и радиоактивного ряда его потомков(период полураспада и форма распада указаны в скобках). 227Rn (3,9 с, ) 215 Ро (1,8 мс, ) 211 Рb (36,1 мин,) 211Bi (2,15 мин, ) 207 Тl (4,8 мин, ) 207 Рb (стабильный). Эксперименты с актинием, о которых сообщается ниже, выполняли с актинием-228. Можно обоснованно предполагать идентичность химизма 225 Ас и 228 Ас, так как изотопные эффекты, по всей вероятности, минимальны изза низкой относительной разницы масс (приблизительно 1,3%) между этими двумя изотопами. Все эксперименты с торием выполняли с торием-227.Th(NO3)4 и 227 Ас-оксид, используемые в данной работе, хранились более 20 лет. Использовали две разные партии 232Th(NO3)4, то есть(1) Th(NO3)46H2O (Fluka AG Buchs SG, Switzerland) и (2) Th(NO3)44H2O (J. L. Baker Chemical Co, Phillisburg, NJ, USA). 227Ac имел происхождение от 28-летнего 231 Ра источника. Образцы были предоставлены Nuclear ChemistryOslo, Oslo, Norway. Ионообменные смолы были поставлены фирмой Bio-Rad (Hercules, CA, USA). Эти ионообменные смолы предварительно кондиционировали путем промывки водой, затем 7 М HCl, затем ацетоном и, наконец, водой. До набивки колонок смолы хранили в воде. Смола Amberlite XAD7-HP была приобретена у RohmHaas (Frankfurt, Germany). Эту смолу перед использованием обрабатывали 2 МTh выделяли из смеси от 227 Ас-распада при помощи анионообменной хроматографии в нитратном растворе, как описано Mller в Radiochimica Act 9: 181-186 (1986), содержание которого включено в данное описание изобретения ссылкой. В ходе подготовки к стадии хелатообразования элюат, содержащий 227Th, выпаривали до сухости. Затем 227Th растворяли в 0,1 М HNO3. Пример 1. Получение 228 Ас. 228 Ас получали комбинированием экстракции растворителем и ионного обмена. Процедура экстракции растворителем для разделения Th/Ra 228Ra, предназначенный для использования в качестве вещества, генерирующего 228 Ас, выделяли путем экстракции из 232Th. 15-20 граммовые количества гидрата 232 Тh(NO3)4 растворяли в 20 мл 0,1 М HNO3, добавляли в 250 миллилитровую делительную воронку и приводили в контакт с 3x70 мл 2 М ди(2-этилгексил) ортофосфорной кислоты (HDEHP) в гептане. Объединенные водные фазы из четырех экстракционных партий, каждая из которых была получена в ходе экстракции 15-20 г гидрата 232Th(NO3)4, промывали три раза 30 мл гептана. После этого водный раствор упаривали до 10 мл. Потом выполняли две процедуры экстракции этого раствора 20 мл гептана. В ходе подготовки к процедуре ионного обмена раствор элюировали через колонку со смолой AmberliteXAD-7HP для удаления остаточных органических компонентов. Пример 2. Процедура ионного обмена для разделения Ra/Ac. Пример разделения Ra/Ac с использованием сильных катионообменных смол описан Cabell в Can. J. Chem. 37: 1094-1101 (1959), содержание которого включено в данное описание 232Ra и 228 Ас, полученный как описано выше,наносили на 3x50 мм колонку AG50W-Х 12. Колонку промывали 10 мл 1 М HNO3. 212Pb, 212Bi,224Ra и 228Ra затем элюировали 3 М HNO3, и раствор оставляли стоять в течение одного месяца для того, чтобы дать возможность произойти распаду совместно элюированного 224Ra. Для приготовления источников 228 Ас раствор, содержащий 228Ra в 3 М НNО 3, упаривали до сухости. Радионуклид вымывали из сосуда,используя 1 мл 1 М НNO3. Этот раствор наносили на 3x40 мм колонку AG50W-X12. Снова 228Ra элюировали в 3 М НlМО 3. 228 Ас элюировали в 6 М HNO3, раствор затем выпаривали до сухости и растворяли в 0,1 М НN3 в ходе подготовки к химической стадии хелатообразования. Пример 3. Получение координационных соединений. 20-30 мкл 50 мМ водного раствора DTMP или DOTMP, доведенного до рН 5-5,5 при помощи CH3COONH4, добавляли к радионуклидам в 50-100 мкл 0,05-0,1 М HNO3. рН доводили до 5-5,5 при помощи CH3COONH4 и реакционную смесь доводили до 60 С в течение 10 ч (для тория) или 1 ч (для актиния). Затем каждый радионуклидный комплекс элюировали на колонке 2x20 мм с катионообменной смолой Chelex100. С колонки элюировали более 80% 227Th, в то время как соответствующие значения для 228 Ас составляли 50-60% (с поправкой на распад). Растворы для инъекций готовили путем разведения комплексов в 0,1 М буфере Nморфолинэтансульфонат натрия (NaMES) с последующей фильтрацией через стерильные 0,22 мкм шприцевые фильтры (нейлоновая мембрана, Whatman диаметром 5 мм, Maidstone, UK). Получение 227Th в CH3COONH4/MES-pacтвope 227Th для инъекций в виде слабого комплексного катиона готовили путем нейтрализации 0,1 М раствора HNO3 ацетатом аммонияCH3COONH4, после чего этот раствор разбавляли до желаемой активной концентрации 0,1 МMES буфером с последующей стерильной фильтрацией. Пример 4. Эксперименты по биораспределению. Биораспределение тория и актиния, связанных с полифосфонатом, исследовали на мышах. В экспериментах по биораспределению использовали мышей Balb/C с массой тела в пределах 11-16 г. Соединения вводили внутривенной инъекцией 100-200 мкл препарата на каждого животного по системе спаренной метки. Исследовали соединения 228Ac-DOTMP,227Th-DOTMP, 227Th-DTMP и 227Th-ацетат/MES. Инъецировали приблизительно 5 кБк 225Th и 5 кБк 228 Ас. Животных умерщвляли смещением шейных позвонков. Распределение в тканях определяли на 3 мышах для каждой пары соедине 228 11 ний. Распределение в тканях определяли через 4 ч для 228Ac-DOTMP, 227Th-DOTMP, 227Th-DTMP и 227Th-ацетата. В общем случае, радиоактивность в образцах ткани измеряли, используя Nal (TI) чашечный детектор и жидкостной сцинтилляционный счетчик (Beckmann LS6500, Beckmann, Fullerton,CA, USA). 227Th измеряли, используя HPGe (высокочищенный германий) детектор (Canberra,CT, USA) и тоже жидкостной сцинтилляционный счетчик, после растворения образцов ткани и предоставления возможности произойти распаду 227 Ас. 227 Ас измеряли при помощи HPGe детектора и Nal (TI) детектора. Образцы радиоактивных препаратов нуклидов использовали в качестве эталонов сравнения для расчета физического распада и радиационного кроссовера в процессе детектирования. Таблица 2. Тканевое распределение остеотропов через 4 ч после инъекции (% I.D./r +/- SD) (I.D. - исходное распределение; SD - стандартное отклонение) Данные, приведенные в табл. 2, показывают, что полифосфонаты, несущие актиний и торий, демонстрируют прекрасные значения соотношения кость/мягкие ткани, указывающие на подходящую стабильность хелатированного радионуклидного комплекса для in vivo направленной доставки. Все костные образцы из бедра,черепа и ребер показывают намного больший захват, чем исследованные органы из мягких тканей. Данные для растворенной ацетатной соли тория-227 представлены в табл. 3. Как можно видеть, костный захват катионного тория высок и сходен с наблюдаемыми значениями, полученными с использованием остеотропных полифосфонатных комплексообразующих агентов; однако сродство к некоторым мягким тканям,например печени и селезенке, делает это вещество неподходящим для in vivo направленной доставки к кости. Недавно были опубликованы данные по биораспределению катионного актиния у мышей (см. Davis et al., (выше); и Deal et al., (выше, и они показывают, что этот элемент в катионном виде (то есть в виде растворенной ацетатной соли актиния) тоже не показывает достаточного селективного костного захвата по сравнению с захватом мягкими тканями, чтобы быть подходящим в качестве терапевтического остеотропа. По сравнению с катионным радием-223 через 6 ч после инъекции (см. табл. 4) торий 227-DTMP, торий-227-DOTMP и актиний-228DOTMP через 4 ч после инъекции продемонстрировали лучшие значения соотношений бедро/кровь и бедро/ткань для некоторых органов,хотя радий имел большее время клиренса из мягких тканей. Таблица 4. Значения соотношения бедро/мягкая ткань для катионного радия-223 по сравнению с остеотропными хелатами актиния-228 и тория-227 у мышей Balb/C Таким образом, несмотря на то что актиний и торий в виде катионов не обладают достаточной селективностью по отношению к кости,возможно получить остеотропные радиофармацевтические средства с подходящими значениями соотношения кость/мягкая ткань для терапевтической направленной доставки к скелетным поверхностям путем соединения радиоизотопов актиния и/или тория с, например, полифосфонатами, обладающими достаточной комплексообразующей силой. Эти соединения могут обладать даже более быстрым клиренсом из мягких тканей, чем щелочно-земельный остеотропный радий-223. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лучевой терапии субъекта млекопитающего, являющегося человеком или не человеком, включающий введение указанному субъекту терапевтического, профилактического или облегчающего боль количества обеспечивающего направленную доставку к кости комплекса радионуклида, отличающийся тем, что в качестве указанного радионуклида используют испускающий альфа-частицы радионуклид тория. 2. Способ по п.1, где указанный комплекс вводят парентерально путем инъекции или инфузии. 3. Способ по любому из пп.1 и 2, где указанный радионуклид представляет собой торий 227. 4. Способ по любому из пп.1-3, где указанный комплекс представляет собой комплекс указанного радионуклида и фосфонатного комплексообразующего агента. 5. Способ по любому из пп.1-3, где указанный комплекс представляет собой комплекс указанного радионуклида и полифосфонатного комплексообразующего агента. 6. Способ по любому из пп.1-5, который является способом терапевтического лечения и/или облегчения боли при заболеваниях, поражающих кости и/или мягкую ткань. 7. Применение испускающего альфачастицы радионуклида тория или его обеспечивающего направленную доставку к кости комплекса в изготовлении лекарства для использования в способе лучевой терапии субъекта млекопитающего, являющегося человеком или не человеком, включающем введение указанному субъекту обеспечивающего направленную доставку к кости комплекса указанного радионуклида. 14 8. Применение по п.7, где указанный радионуклид представляет собой торий-227. 9. Применение по любому из пп.7 и 8, где указанный комплекс представляет собой бисфосфонатный или полифосфонатный комплекс. 10. Применение по любому из пп.7-9, где указанный способ представляет собой способ терапевтического лечения и/или облегчения боли при заболеваниях, поражающих кости и/или мягкую ткань. 11. Радиофармацевтическая композиция,содержащая обеспечивающий направленную доставку к кости комплекс испускающего альфа-частицы радионуклида тория вместе по меньшей мере с одним физиологически приемлемым носителем или эксципиентом. 12. Композиция по п.11, где указанный радионуклид представляет собой торий-227. 13. Композиция по любому из пп.11 и 12,где указанный комплекс представляет собой бисфосфонатный или полифосфонатный комплекс. 14. Обеспечивающий направленную доставку к кости комплекс испускающего альфачастицы радионуклида тория. 15. Комплекс по п.14 тория-227 и бисфосфонатного или полифосфонатного комплексообразующего агента. 16. Набор для лечения костных поверхностей или первичных и/или метастазирующих в скелет видов рака, включающий в себя испускающий альфа-частицы радиоизотоп тория и остеотропный хелатор для приготовления физиологически совместимых растворов хелата радиоизотопа тория; фармацевтически приемлемый носитель; и, возможно, оборудование для введения.