Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения и ее применение

ЭМУЛЬСИЯ БУТИЛФТАЛИДА ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ(71)(73) Заявитель и патентовладелец: СиЭсПиСи ЭнБиПи ФАРМАСЬЮТИКЛ КО., ЛТД. (CN) Настоящее изобретение относится к эмульсии бутилфталида для внутривенного введения для внутривенной инъекции или инфузии, содержащей бутилфталид или его производные как активный ингредиент в количестве от 0,01 до приблизительно 50 мас.% и наполнитель в количестве от 50 до приблизительно 99,99 мас.% от общей массы эмульсии. 014518 Область изобретения Настоящее изобретение относится к препарату бутилфталида, а конкретно к эмульсии бутилфталида для внутривенного введения и ее применению. Предпосылки изобретенияdl-3-n-бутилфталид (NBP), также называемый бутилфталидом, это dl-3-бутилизобензофуран-1(Н)он, который является рацематом. l-3-n-Бутилфталид экстрагируется из семян сельдерея. NBP оказывает действие на несколько стадий процесса ишемии головного мозга, как, например, уменьшение площади инфаркта после очаговой ишемии головного мозга, увеличение мозгового кровотока в зоне ишемии и улучшение микроциркуляции в зоне ишемии головного мозга, защита митохондриальной функции, облегчение повреждения нервной функции и улучшение энергетического метаболизма головного мозга после обширной ишемии головного мозга. В патентах Китая CN 98125618.X, CN 03137457.3,CN 200310100222.2 и CN 200410001748.X соответственно описано применение бутилфталида против агрегации тромбов и тромбоцитов, применение l-n-бутилфталида для профилактики и лечения слабоумия, инфаркта головного мозга и для получения лекарственных средств для лечения ишемии головного мозга. В настоящее время доступными на рынке препаратами бутилфталида являются только мягкие капсулы. Так как бутилфталид имеет форму маслянистой жидкости, его можно растворять в масляной фазе или непосредственно преобразовывать в эмульсию, затем его можно упаковывать в твердые капсулы или мягкие капсулы или его можно вводить непосредственно перорально. Однако бутилфталид обладает относительно выраженным пресистемным метаболизмом, который приводит к сравнительно низкой биодоступности. Кроме того, ишемия головного мозга у пациентов обычно сопровождается дисфагией или комой, таким образом, капсулы не могут удовлетворять клиническим требованиям для этих пациентов. Для пациентов с ишемией головного мозга время - это жизнь. Следовательно, жизненно необходимо разрабатывать новую систему доставки, подходящую для клинического использования. Сущность изобретения Так как бутилфталид представляет собой маслянистую жидкость и трудно растворим в воде, в настоящем изобретении используется особый способ обработки для преобразования бутилфталида в эмульсию для внутривенного введения. Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения по настоящему изобретению обладает следующими преимуществами: лекарственное средство поступает непосредственно в большой круг кровообращения, таким образом приводя к быстрому действию; улучшена растворимость бутилфталида, что приводит к снижению дозировки; и/или улучшена направленность действия бутилфталида на ткань мозга и, таким образом, уменьшены его токсические побочные эффекты. Размер частиц эмульсии по настоящему изобретению составляет от 10 до 2000 нм, и для достижения быстрого действия и направленного на головной мозг эффекта ее можно вводить посредством внутривенной инъекции или инфузии. Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения по настоящему изобретению содержит в качестве активного ингредиента бутилфталид или его производные в количестве от 0,01 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно от 0,01 до приблизительно 20 мас.%,более предпочтительно от 0,01 до приблизительно 10 мас.% и наполнитель в количестве от 50 до приблизительно 99,99 мас.%, предпочтительно от 80 до приблизительно 99,9 мас.%,более предпочтительно от 90 до приблизительно 99,5% от общей массы эмульсии. Наполнитель содержит масляную фазу, водную фазу, эмульгатор, стабилизатор и/или регулирующее осмотическое давление средство. Бутилфталид или его производные могут представлять собой рацемическую смесь бутилфталида или его производных или l-бутилфталид или его производные. Наполнитель может содержать масляную фазу в количестве от 0 до приблизительно 50 мас.%,предпочтительно от 0,1 до приблизительно 40 мас.%, водную фазу в количестве от 50 до приблизительно 98 мас.%, предпочтительно от 60 до приблизительно 97 мас.%, эмульгатор в количестве от 0,01 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно от 0,5 до приблизительно 10 мас.%, стабилизатор в количестве от 0 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно от 0 до приблизительно 15 мас.% и регулирующее осмотическое давление средство в количестве от 0 до приблизительно 10 мас.%, все от общей массы наполнителя. Способ получения эмульсии для внутривенного введения бутилфталида по настоящему изобретению включает такие стадии, как получение исходной эмульсии, гомогенизация, стерилизация и контроль качества. Стадия получения исходной эмульсии проводится с использованием ультразвукового способа или способа высокоскоростного сдвига (FA25 Model High Shear Emulsifying Machine, FLUKO EquipmentShanghai Co., Ltd.). Стадия гомогенизации проводится с использованием способа двухстадийного эмульгирования и гомогенизации высоким давлением. (Niro-Soavi NS1001L Model High Pressure Homogenizer иAvestin EmulsiFlex-C5 High Pressure Homogenizer) или способом микрофлюидизации. Стадию стерилизации проводят с использованием стерилизации высоким давлением при вращении. Контроль качества в основном выполняют посредством измерения размера частиц.(1) Выбор масляной фазы. В эмульсии по настоящему изобретению масляная фаза, как правило, составляет по массе от 0 до 50% (мас./об.). В настоящем изобретении требуется, чтобы терапевтически эффективное количество лекарственного средства было растворено в относительно небольшом количестве масляной фазы,при хранении в низкотемпературных условиях не происходило преципитации или разделения слоев лекарственного средства и в то же время устойчивая эмульсия могла быть сформирована в водной фазе в присутствии эмульгатора. Масляная фаза по настоящему изобретению может представлять собой натуральное растительное масло со сложноэфирными группами жирных кислот с длинной цепью или растительное масло или сложный эфир жирной кислоты, подвергнутые структурной модификации и гидролизу. Ее примеры могут представлять собой соевое масло (особенно инъекционного качества), касторовое масло, масло из семян чайного дерева, арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, рапсовое масло, сафлоровое масло, оливковое масло, кокосовое масло, пальмовое масло и масло какао или их смесь; или в качестве неограничивающих примеров глицеридов жирной кислоты с длиной цепи от С 6 до приблизительно C12, таких как Arlacel 80, Arlacel 86, Capmul MCM, Captex 200 (масло), Captex 355 (масло),Miglyol 812 (масло), Myvacet (масло), Myverol 18-92, глицерилолеат, глицериллинолиат, макрогол, глицериллаурат, этилолеат, этиллинолеат, каприлкпроилтриглицерид и их смеси; или смесь сложных эфиров указанных выше жирных кислот с длинной цепью и сложных эфиров жирных кислот с цепью средней длины. При получении эмульсии для инъекций по настоящему изобретению предпочтительная масляная фаза обладает относительно незначительным гемолитическим действием и является очищенной. Кроме обычных растительных масел в настоящем изобретении могут быть использованы следующие масла:(2) Выбор эмульгатора. По настоящему изобретению эмульгатор может представлять собой неионные поверхностноактивные вещества, анионные поверхностно-активные вещества или их смесь. Неограничивающим примером предпочтительного эмульгатора может быть соевый лецитин, или модифицированный соевый лецитин, (натуральный или синтетический), оволецитин или модифицированный оволецитин (натуральный или синтетический), Ophase 31, Poloxamer 108, Poloxamer 188,Poloxamer 407, полиоксиэтиленовое (гидрогенизированное) касторовое масло, водорастворимый VE(TPGS), Soluton HS-15, ПЭГ-400-моностеарат, ПЭГ-1750-моностреарат, Tween-80, Tween-20 и Span-20 или их смесь. Предпочтительно использовать смесь этих эмульгаторов. При получении эмульсии для инъекций предпочтительным эмульгатором является эмульгатор, очищенный и обладающий относительно незначительным гемолитическим действием. Кроме указанных выше эмульгаторов, для получения эмульсии бутилфталида по настоящему изобретению также можно использовать следующее:(3) Выбор стабилизатора. Неограничивающим примером подходящего стабилизатора по настоящему изобретению может быть олеиновая кислота, олеат натрия, каприлат натрия, холестерин, холевая кислота, дезоксихолевая кислота и ее натриевая соль, витамин А, витамин С и витамин Е или их смесь.(4) Выбор регулирующего осмотическое давление средства. Неограничивающим примером подходящего регулирующего осмотическое давление средства по настоящему изобретению быть хлорид натрия, глюкоза, сорбит, ксилит, маннит и глицерин или их смесь.(5) Основной состав эмульсии бутилфталида для внутривенного введения. В эмульсии бутилфталида для внутривенного введения по настоящему изобретению отношение бутилфталид:масляная фаза:эмульгатор:водная фаза:стабилизатор:регулирующее осмотическое давление средство является любым (по массе) в диапазонах от 0,01 до приблизительно 50 мас.%:от 0 до приблизительно 50 мас.%:от 0,01 до приблизительно 50 мас.%:от 50 до приблизительно 98 мас.%:от 0 до приблизительно 50 мас.%:от 0 до приблизительно 10 мас.%. В одном из вариантов осуществления эмульсия бутилфталида для внутривенного введения по настоящему изобретению обладает следующим составом: Описание предпочтительных вариантов осуществления Пример 1. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения. Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, витамин Е и соевое масло взвешивали и смешивали для получения масляной фазы и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60 С. Соевый лецитин и сорбит взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60 С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь диспергировали, используя устройство для эмульгирования с высокой скоростью срыва при 10000 об/мин, в течение 5 мин. Затем смесь 5 раз прокачивали через гомогенизатор высокого давления, в котором давление на первой стадии составляло 100 МПа, а давление на второй стадии 10 МПа. Затем рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121 С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетали газообразный азот.-3 014518 Пример 2. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения. Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, соевый лецитин, олеиновую кислоту и касторовое масло взвешивали и смешивали для получения масляной фазы и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60 С. Poloxamer 188 и глицерин взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60 С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь диспергировали, используя устройство для эмульгирования с высокой скоростью срыва при 10000 об/мин, в течение 5 мин. Затем смесь прокачивали 5 раз через гомогенизатор высокого давления, в котором давление первой стадии составляло 100 МПа,давление второй стадии - 10 МПа. После этого рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121 С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетали газообразный азот. Пример 3. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения. Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, холевую кислоту и оливковое масло взвешивали и смешивали для получения масляной фазы и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60 С. Соевый лецитин и манит взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60 С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь обрабатывали ультразвуковыми волнами 10 раз (каждый раз по 10 с, 400 Вт). Затем смесь прокачивали 5 раз через гомогенизатор высокого давления, в котором давление первой стадии составляло 100 МПа давление второй стадии 10 МПа. После этого рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121 С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетался газообразный азот. Пример 4. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения. Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, оволецитин, олеат натрия и хлопковое масло взвешивали и смешивали для получения масляной фазы и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60C. Poloxamer 188 и глицерин взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60 С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь диспергировали, используя устройство для эмульгирования с высокой скоростью срыва при 10000 об/мин, в течение 5 мин. Затем смесь прокачивали 5 раз через гомогенизатор высокого давления, в котором давление первой стадии составляло 100 МПа, давление второй стадии - 10 МПа. После этого рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121 С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетался газообразный азот.-4 014518 Пример 5. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения. Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, Tween 80, витамин Е и соевое масло взвешивали и смешивали для получения масляной фазы и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60 С. Соевый лецитин и ксилит взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60 С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь диспергировали используя устройство для эмульгирования с высокой скоростью срыва при 10000 об/мин, в течение 5 мин. Затем смесь прокачивали 5 раз через гомогенизатор высокого давления, в котором давление первой стадии составляло 100 МПа, давление второй стадии - 10 МПа. После этого рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121 С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетался газообразный азот. Пример 6. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения. Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, соевый лецитин, олеиновую кислоту и каприлкапроилтриглицерид кислоту взвешивали и смешивали для получения масляной фазы и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60 С. Poloxamer 188 и глицерин взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60 С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь диспергировали, используя устройство для эмульгирования с высокой скоростью срыва при 10000 об/мин, в течение 5 мин. Затем смесь прокачивали 5 раз через гомогенизатор высокого давления, в котором давление первой стадии составляло 100 МПа, давление второй стадии - 10 МПа. После этого рН эмульсии доводили до достижения рН 8,эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121 С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетался газообразный азот. Пример 7. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения. Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, витамин Е и сезамовое масло взвешивали и смешивали для получения масляной фазы и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60 С. Соевый лецитин и глицерин взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60 С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь диспергировали, используя устройство для эмульгирования с высокой скоростью срыва при 10000 об/мин, в течение 5 мин. Затем смесь прокачивали 5 раз через гомогенизатор высокого давления, в котором давление первой стадии составляло 100 МПа, давление второй стадии 10 МПа. После этого рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121 С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетался газообразный азот.-5 014518 Пример 8. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения. Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, оволецитин, олеат натрия и соевое масло взвешивали и смешивали для получения масляной фазы и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60 С. Poloxamer 188 и глицерин взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60 С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь диспергировали, используя устройство для эмульгирования с высокой скоростью срыва при 10000 об/мин, в течение 5 мин. Затем смесь прокачивалась 5 раз через гомогенизатор высокого давления, в котором давление первой стадии составляло 100 МПа, давление второй стадии - 10 МПа. После этого рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121 С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетали газообразный азот. Пример 9. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения. Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, оволецитин и олеат натрия взвешивали и смешивали для получения масляной фазы, и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60 С. Poloxamer 188 и глицерин взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60 С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь диспергировали, используя устройство для эмульгирования с высокой скоростью срыва при 10000 об/мин, в течение 5 мин. Затем смесь прокачивали 5 раз через гомогенизатор высокого давления, в котором давление первой стадии составляло 100 МПа, давление второй стадии - 10 МПа. После этого рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121 С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетался газ азот. Пример 10. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения. Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, оволецитин и соевое масло взвешивали и смешивали для получения масляной фазы и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60C. Poloxamer 188 и глицерин взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60 С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь диспергировали, используя устройство для эмульгирования с высокой скоростью срыва при 10000 об/мин, в течение 5 мин. Затем смесь прокачивали 5 раз через гомогенизатор высокого давления, в котором давление первой стадии составляло 100 МПа, давление второй стадии - 10 МПа. После этого рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121 С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетали газообразный азот.-6 014518 Пример 11. Получение эмульсии бутилфталида для внутривенного введения. Способ получения имеет следующие стадии: бутилфталид, оволецитин и олеат натрия взвешивали и смешивали для получения масляной фазы и масляную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60 С. Poloxamer 188 взвешивали и диспергировали в воде для получения водной фазы и водную фазу предварительно нагревали в водяной бане при 60 С. Масляную фазу медленно вливали в водную фазу и смесь диспергировали, используя устройство для эмульгирования с высокой скоростью срыва при 10000 об/мин, в течение 5 мин. Затем смесь прокачивалась 5 раз через гомогенизатор высокого давления,в котором давление первой стадии составляло 100 МПа, давление второй стадии - 10 МПа. После этого рН эмульсии доводили до достижения рН 8, эмульсию фильтровали, упаковывали во внутреннюю упаковку и стерилизовали при 121 С в течение 15 мин. В течение всего процесса для защиты нагнетался газ азот. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения, содержащая бутилфталид или его производные в качестве активного ингредиента в количестве от 0,01 до приблизительно 50 мас.% и наполнитель в количестве от 50 до приблизительно 99,99 мас.% от общей массы эмульсии, в которой наполнитель содержит масляную фазу в количестве от 0,1 до 40 мас.%, водную фазу в количестве от 50 до 98 мас.%, эмульгатор в количестве от 0,01 до 50 мас.%, необязательно стабилизатор в количестве вплоть до 50 мас.%, необязательно регулирующее осмотическое давление средство в количестве вплоть до 10 мас.% от общей массы наполнителя. 2. Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения по п.1, где бутилфталид или его производные представляют собой рацемическую смесь бутилфталида или его производных или 1-бутилфталида или его производных. 3. Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения по п.1, в которой масляная фаза содержит натуральное растительное масло со сложноэфирными группами жирных кислот с длинной цепью, или растительное масло, или эфир жирной кислоты, которые были подвергнуты структурной модификации и гидролизу, или глицериды жирных кислот с цепью длиной от С 6 до C12, или их смесь. 4. Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения по п.3, в которой масляная фаза представляет собой одно из приводимых или их смесь: соевое масло, касторовое масло, чайное масло, арахисовое масло, хлопковое масло, сезамовое масло, рапсовое масло, сафларовое масло, оливковое масло, кокосовое масло, пальмовое масло, масло какао, Arlacel 80, Arlacel 86, Capmul MCM, Captex 200 (масло), Captex 355 (масло), Migliol 812 (масло), Myvacet (масло), Myverol 18-92, глицерилолеат, глицериллинолиат,макрогол, глицериллаурат, этилолеат, глицериллаурат, этилолеат, этиллинолеат, каприлкапроилтриглицерид. 5. Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения по п.1, где эмульгатор содержит одно из или смесь из неионных поверхностно-активных веществ и анионных поверхностно-активных веществ. 6. Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения по п.5, где эмульгатор представляет собой одно из или смесь из перечисленных: соевый лецитин или модифицированный соевый лецитин, оволецитин или модифицированный оволецитин, Ophase 31, Poloxamer 108, Poloxamer 188, Poloxamer 407, полиоксиэтиленовое (гидрогенизированное) касторовое масло, водорастворимый VE (TPGS), Solutol HS-15,ПЭГ-400-моностеарат, ПЭГ-1750-моностреарат, Tween-80, Tween-20 и Span-20. 7. Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения по п.1, где стабилизатор представляет собой одно из или смесь из следующего: олеиновая кислота, олеат натрия, каприлат натрия, холестерин,холевая кислота, дезоксихолевая кислота и их натриевые соли, витамин А, витамин С и витамин Е. 8. Эмульсия бутилфталида для внутривенного введения по п.1, где регулирующее осмотическое давление средство представляет собой одно из или смесь из следующего: хлорид натрия, глюкоза, сорбит, ксилит, маннит и глицерин или их смесь. 9. Способ введения эмульсии бутилфталида для внутривенного введения по п.1, включающий введение эмульсии внутривенной инъекцией или инфузией. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2