Способ минимизации остеопороза

1 Данное изобретение относится к области фармакологии и фармацевтической химии и обеспечивает способы снижения остеопороза,вызванного введением некоторых фармацевтических агентов и их фармацевтических композиций. Даназол (Danocrine, Sterling), прегна-2,4 диен-20-инол [2,3-d,]изоксазол-17-ол, является анаболическим стероидным производным этистерона, которое классифицируют как супрессант аденогипофиза со слабыми андрогенными побочными эффектами. Таким образом, даназол может вызывать маскулинизацию, действуя в качестве превосходного ингибитора продуцирования эстрогена. При использовании для лечения эндометриоза и других эндокринных нарушений [смотри, например. Drugs, 19:321-372(1980)] введение даназола вызывает, в частности, у менструирующих женщин состояние постменопаузы и сопутствующие ему патологии, в частности, остеопороз. Традиционно введение эстрогена применяют для лечения пациентов, страдающих от естественного или индуцированного остеопороза. Однако введение эстрогена должно быть противопоказано пациентам, принимающим даназол при лечении эндометриоза или родственных эндокринных нарушений. Следовательно, было бы очень ценно иметь возможность использовать особую активность даназола для снижения до минимума отрицательных побочных эффектов, связанных с использованием даназола, посредством последовательного или одновременного приема другого фармацевтического агента. Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает способ минимизации эффекта остеопороза от даназола при введении его нуждающемуся в лечении млекопитающему, включающий одновременное или последовательное введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы IR2 является 1-пиперидинилом, 1-пирролидинилом, метил-1-пирролидинилом, диметил-1 пирролидинилом, 4-морфолино-, диметиламино-, диэтиламино- или 1-гексаметилениминогруппой; или его фармацевтически пригодной соли. Настоящее изобретение обеспечивает также способ минимизации остеопороза от даназола посредством совместного введения (последовательно или одновременно) костного анаболика, в частности, паратиреоидного гормона (РТН)(1-84) или (1-34) вместе с введением соединения формулы 1 или без него. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические лекарственные препаративные формы, включающие даназол и соединение формулы 1 вместе с агентом анаболиком или без него и даназол плюс костный анаболик в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем. Даназол, соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль хорошо известны из предшествующего уровня, и их получают, как описано, например, в патенте США 3,135,743; и работе Manson и др. J.R2 является 1-пиперидинилом, 1-пирролидинилом, метил-1-пирролидинилом, диметил-1 пирролидинилом, 4-морфолино-, диметиламино-, диэтиламино- или 1-гексаметилениминогруппой; или его фармацевтически приемлемая соль хорошо известны из предшествующего уровня,и их можно получить способами, описанными в патентах США 4,133,814; 4,418,068 и 4,380,635. Соединения формулы I, в частности, ралоксифен, в котором R1 является -ОН и R2 является 1-пиперидинилом, классифицируют как молекулы - ядерные регуляторы. Более подробно, показано, что ралоксифен присоединяется к эстрогенным рецепторам, и, как было показано,обладает антиэстрогенной активностью, так как он блокирует способность эстрогена активировать ткань матки и эстрогензависимые раковые образования. Действительно, ралоксифен блокирует действие эстрогена в некоторых клетках,но в клетках других типов он активирует те же гены, которые активирует эстроген, и показывает такую же фармакологию. Как антиэстроген типа II, ралоксифен и его аналоги, определенные выше как соединения формулы 1, являются антиэстрогенами, селективными в отношении тканей, со смешанными свойствами агонистовантагонистов. 3 Агентами-анаболиками костей являются такие агенты, которые, как известно из предшествующего уровня, строят кость посредством увеличения производства протеина костной матрицы. Такие анаболики включают, например, различные формы паратиреоидного гормона (РТН), такие как природные РТН (1-84), РТН(1-34), их аналоги и подобные, которые получают хорошо известными способами. Использованный здесь термин "остеопороз" обозначает снижение костной минеральной плотности губчатого вещества кости, которое часто бывает побочным действием введения млекопитающим даназола, а термин "минимизация" или производные от него выражения предполагают частичное или полное ингибирование и/или исправление даназол-индуцированного остеопороза. Способы настоящего изобретения можно специально приспособить для противодействия остеопорозу, вызванному введением даназола. Например, при первом введении даназола, в частности, при экстренном лечении, предпочтительно вводить совместно соединение формулыI, в особенности гидрохлорид ралоксифена, с целью противодействия потенциальному остеопорозу. Когда даназол назначают для лечения хронической болезни (например, эндометриоза) при первом приеме и в течение курса терапии можно одновременно с даназолом вводить соединение формулы I, предпочтительно гидрохлорид ралоксифена, и костный анаболик, в частности, РТH (1-84) или РТН (1-34). Однако,если даназол применяют для лечения хронического заболевания без соединения формулы I,можно применять костный анаболик совместно с даназолом или после многократных курсов терапии даназолом. Следовательно, особый способ настоящего изобретения, который оптимизирует минимизацию остеопороза вследствие приема даназола, продиктован продолжительностью курса терапии даназолом, и применение соединения формулы I и костного анаболика соотносят с началом терапии даназолом. По существу, лечащий врач определяет, что надо применять, соединение формулы I и/или костный анаболик, и когда надо применять эти агенты, одновременно с приемом даназола или после него. Фармацевтические лекарственные формы даназола, соединения формулы I и костного анаболика для последовательного применения получают известными специалистам способами. При одновременном приеме даназол, соединения формулы I и костные анаболики можно получить в виде их фармацевтических лекарственных форм указанными выше способами и принимать раздельно. Их можно также объединить в виде фармацевтической композиции настоящего изобретения, которая включает даназол или его фармацевтически приемлемую соль,соединение формулы I или его фармацевтически 4 приемлемую соль и необязательно костный анаболик в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем. Настоящее изобретение обеспечивает также фармацевтические композиции, включающие даназол или его фармацевтически приемлемую соль и костный анаболик в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем. Предпочтительными для фармацевтических композиций настоящего изобретения соединениями формулы I и костными анаболиками являются вещества, предпочтительные для способов настоящего изобретения. Применяя обычные и хорошо известные технологии, можно получить фармацевтические композиции настоящего изобретения в виде стандартной дозированной формы для парентерального, трансдермального, ректального, носового, внутривенного или орального введения. Каждый из комбинируемых активных ингредиентов таких композиций смешивают с носителем, разбавляют носителем или включают в носитель, который может иметь форму капсулы,саше, бумаги или других контейнеров. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как растворитель, наполнитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции настоящего изобретения могут быть в виде таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков. Использованный здесь термин"активный ингредиент" относится к даназолу или его фармацевтически приемлемой соли,соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и костному анаболику,применяемым в фармацевтических композициях настоящего изобретения. Кроме того, фармацевтические агенты настоящих композиций хорошо подходят для получения лекарственных форм замедленного действия и подобных. Композиции можно составить таким образом, что они выделяют активный ингредиент только или предпочтительно в определенном физиологическом положении,предпочтительно в течение длительного периода времени". Матрицы покрывающих и защищающих оболочек можно сделать, например, из полимерных веществ или восков. Более конкретно, фармацевтические композиции настоящего изобретения, которые последовательно выделяют, например, эффективное количество даназола с последующим выделением эффективного количества соединения формулы I и костного анаболика можно сконструировать как устройство для имплантации. Такое имплантируемое устройство должно состоять из внешнего быстро разрушающегося 5 полимера, такого, как низкомолекулярный воск,пропитанного даназолом. Внутренняя часть имплантата должна быть сделана из медленно разрушающегося полимера, такого, как высокомолекулярный воск, пропитанного соединением формулы 1 и костным анаболиком. Настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции для трансдермальной доставки фармацевтических агентов,использованных в описанных методах. Получение таких композиций хорошо известно специалистам в данной области. Примеры подходящих носителей, наполнителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы,смолу акации (gum acacia), фосфатальгинаты кальция, силикаты кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты,тальк, стеарат магния, воду и минеральные масла. Композиции могут дополнительно включать смазывающие агенты, смачивающие агенты,эмульгаторы и суспендирующие агенты, консерванты, подслащивающие агенты или корригенты. Композиции можно составить таким образом, чтобы, проводя хорошо известные "в практике процедуры, обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное выделение активного ингредиента (ингредиентов) после их введения пациенту. Для орального применения соединение, необязательно включающее второй компонент, можно смешать с носителями и разбавителями, сформировать таблетки или включить в желатиновые капсулы. Смеси можно также растворить в таких жидкостях, как 10% водный раствор глюкозы, изотонический солевой раствор, стерильная вода или подобные, и применять внутривенно или посредством инъекций. Композиции предпочтительно составляют в виде стандартных дозированных форм, при этом каждая доза содержит примерно от 1 до 500 мг активного ингредиента (ингредиентов),чаще примерно от 5 до 300 мг. Термин "стандартная дозированная форма" относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовой дозировки для принимающих их людей, каждая единица при этом содержит предварительно установленное количество ингредиентов, рассчитанное для достижения желательного терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтически приемлемым носителем. Выражение "фармацевтически приемлемый" подразумевает, что носитель, разбавитель или наполнитель должен быть подходящим для других ингредиентов лекарственной формы и не быть вредным для реципиента. Приведенные далее примеры лекарственных форм и композиций являются лишь иллюстративными и не предназначены для ограничения области настоящего изобретения. 6 Лекарственные формы/композиции Лекарственная форма 1: желатиновые капсулы. Используя следующие ингредиенты, готовят твердые желатиновые капсулы: Ингредиент: Количество(мг/капсула): Ралоксифен НС 1 50 Крахмал, NF 150 Крахмал, текучий порошок 397 Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 3,0 Указанные выше конкретные составы лекарственных форм можно менять в соответствии с разумными вариациями. Используя следующие ингредиенты, готовят лекарственную форму в виде таблеток. Лекарственная формы 4: таблетка. Ингредиент: Количество(мг/таблетка): Даназол 100-400 Целлюлоза микрокристаллическая 200-650 Двуокись кремния, мелкоизмельченная 10-650 Стеариновая кислота 5-15 Эти компоненты смешивают и получают таблетки прессованием. Таблетки, каждая из которых содержит 100-400 мг даназола, получают следующим образом: Лекарственная форма 5: таблетка. Ингредиент: Количество(10% раствор в воде) Натрийкарбоксиметилцеллюлоза Стеарат магния Тальк Даназол, крахмал и целлюлозу пропускают через сито 45 меш США и тщательно перемешивают. С полученным порошком смешивают раствор поливинилпирролидона, и затем пропускают через сито 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при температуре 50-60 С и пропускают через сито 18 меш США. Затем натрийкарбоксиметилцеллюлозу, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито 60 меш США, добавляют к гранулам, которые после перемешивания прессуют в таблетки на машине для получения таблеток. Суспензии, каждая из которых содержит 100-400 мг лекарственного препарата на дозу в 5 мл, получают следующим образом. Лекарственная форма 6: суспензия. Ингредиент: Количество(мг/5 мл): Даназол 25-400 мг Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мг Сироп 1,25 мг Раствор бензойной кислоты 0,10 мл Корригент По необходимости Краситель По необходимости Очищенная вода До 5 мл Лекарственные препараты пропускают через сито 45 меш США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент и краситель разбавляют некоторым количеством воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют воду до требуемого объема. Композиция 1: капсула. Ингредиент: Количество 8 Силиконовое масло Твин 80Cab-0-Sil 0,25 Конкретная дозировка соединения формулы I (в частности, ралоксифена) при совместном приеме с костным анаболиком (в частности,РТН (1-84) или (1-34) или без него, требуемая для минимизации эффекта остеопороза от даназола согласно настоящему изобретению, зависит от тяжести симптомов, способа приема и других факторов, решение по этому вопросу принимает лечащий врач. В основном, подходящая и эффективная дневная доза соединения формулы 1 составляет примерно от 0,1 мг до 1000 мг в день и более типично примерно от 50 до 250 мг в день. Такие дозы вводят нуждающемуся в лечении млекопитающему от одного до трех раз в день или чаще,если по показаниям необходимо эффективное лечение. Обычно предпочтительно вводить соединение формулы II в виде соли присоединения кислоты, в особенности при оральном применении. Предпочтительные дозы, способы и частота приема даназола и костных анаболиков установлены и известны специалистам в данной области. Способы исследования Остеопороз I. В литературе установлено, что модель крысы после овариэктомии является подходящей моделью для изучения остеопороза, в частности, нарушения остеогенеза, наблюдаемого в состояниях с дефицитом эстрогена, таких как остеопороз в период менопаузы [смотри, например работу Wronsky, T.J. и др., Cells Mater.Supp., 1:69-74 (1991)]. Так как остеопороз, наблюдаемый на этой модели, является отражением остеопороза, аналогичного тому, который индуцируется введением даназола, то введение соединения формулы I вместе с костным анаболиком или без него или совместное введение костного анаболика без соединения формулы I демонстрирует эффективность вводимых соединений для минимизации остеопороза, ассоциированного с даназолом. Остеопороз II. На той же модели остеопороза, как в пункте "Остеопороз I", демонстрируют сохранение 9 костной массы при схеме приема даназола с последующим приемом соединения формулы I относительно схемы с непрерывным приемом даназола. Конкретно, крысам после овариэктомии вводят перорально даназол при ежедневной дозе 5 мг/кг в течение 21 дня. Затем тестовой группе вводят перорально ралоксифен при ежедневной дозе 1-5 мг/кг в течение 14 дней. После этого периода животных снова обрабатывают даназолом с последующим введением ралоксифена. Эту циклическую терапию продолжают всего шесть месяцев. Остеопороз III. Для этого исследования выбирают пятьдесят женщин, страдающих от диагностированного эндометриоза. Эти женщины в основном имеют хорошее здоровье. Из исследования по некоторым причинам исключают женщин, подвергающихся гормональному лечению (эстрогены, прогестины или GnRH). Так как эндометриоз имеет разные проявления, диагноз для каждого пациента ставят очень тщательно и оценивают разнообразие параметров. Анализ каждого такого индивидуального параметра от момента включения пациента в исследование до выхода из исследования тщательно фиксируют таким образом, чтобы должным образом интерпретировать результаты клинического исследования. Не все перечисленные параметры являются существенными, но. может быть, по крайней мере, несколько определяющих факторов. Параметры для эндометриоза,которые можно контролировать, включают, например, боли в области таза, компьютерную томографию (СТ), MRI или ультразвуковое сканирование области таза, уровень содержания в крови СА 125 и/или лапараскопию. Аналогично, на протяжении всего курса исследования для каждого пациента контролируют отрицательные побочные эффекты, в частности, остеопороз. За остеопорозом можно следить способом DEXA (Dual Energy X-rayAnalysis), а также измеряя гидроксипролин, пиридинолиновые поперечные связи, кальций и/или креатинин при мочевыделении. Пациентам дают даназол оральным способом дважды в день в дозе 200 мг. Это продолжают в течение года. В курсе такой терапии нужно ежемесячно контролировать оба параметра, эндометриоз и побочные эффекты. При первых признаках появления побочных эффектов (обычно определяют как 10-20% потери костной плотности) пациент должен прекращать прием даназола и начинать принимать ралоксифен при дозе 50-150 мг ежедневно, перорально и/или костный анаболик в стандартной дозировке в ходе остального исследования. Остеопороз IV. Это клиническое применение аналогично процедуре, описанной выше в пункте "Остеопороз III", но это исследование является профилактическим исследованием, в то время как 10 описанная процедура является лечебным исследованием. Пациенты в данном исследовании должны принимать даназол по 200 мг, дважды в день,перорально, начиная с первого месяца, в следующий месяц эти пациенты должны принимать 50-250 мг ралоксифена, ежедневно, перорально вместе с соответствующим костным анаболиком или без него, и так поочередно. Курс исследования продолжается один год. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ минимизации остеопороза, вызванного введением соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли,отличающийся тем, что указанное соединение формулы II вводят нуждающемуся в лечении млекопитающему при одновременном или последовательном введении указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы IR2 является 1-пиперидинилом, 1-пирролидинилом, метил-1-пирролидинилом, диметил-1 пирролидинилом, 4-морфолино-, диметиламино-, диэтиламино- или 1-гексаметилениминогруппой; или его фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводят соединение, в котором каждый R1 является -ОН, R2 является 1-пиперидинилом, или его фармацевтически приемлемую соль. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что млекопитающим, нуждающимся в лечении соединением формулы I, является женщина. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанная женщина страдает от эндометриоза. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно включает введение указанному млекопитающему эффективного количества костного анаболика. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что вводят соединение, в котором R1 является -ОН,R2 является 1-пиперидинилом, или его фармацевтически пригодную соль, а указанный кост 11 ный анаболик является паратиреоидным гормоном (1-84) или (1-34). 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанным млекопитающим, нуждающимся в лечении соединением формулы I, является женщина. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанная женщина страдает от эндометриоза. 9. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что включает соединение формулы II или его фармацевтически пригодную соль, соединение формулы I 12 где каждый R1 независимо является -Н, -ОН,-O(C1-C4 алкилом), -OCOC6H5, -ОСО(С 1-С 6 алкилом) или ОSО 2(С 4-С 6 алкилом), и R2 является 1-пиперидинилом, 1-пирролидинилом, метил-1 пирролидинилом, диметил-1-пирролидинилом,4-морфолино-, диметиламино-, диэтиламиноили 1-гексаметилениминогруппой; или его фармацевтически пригодную соль, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем. 10. Фармацевтическая композиция по п.9,отличающаяся тем, что содержит соединение, в котором каждый R1 является -ОН, R2 является 1 пиперидинилом, или его фармацевтически приемлемую соль. 11. Фармацевтическая композиция по п.9,отличающаяся тем, что дополнительно включает костный анаболик. 12. Фармацевтическая композиция по п.11,отличающаяся тем, что указанный костный анаболик является паратиреоидным гормоном (184) или (1-34).