Тиксотропная дезинфицирующая композиция гидрогеля

005568 Область техники Настоящее изобретение относится к композициям для дезинфекции субстратов, включая ткани, а также к способам дезинфекции. Заявляемые композиции содержат электролитический хлорокисляющий агент, повышающий вязкость агент, электролит и воду. Уровень техники Поверхностные местные инфекции обычно являются следствием первичного болезненного источника, такого как хроническое недержание мочи, или непосредственно относятся к нозокомиальному или эндемическому источнику. Длительные состояния увлажнения или смачивания кожи часто приводят к мацерации и другим изменениям целостности кожи, которые создают возможность того, что обычно сапрофитные бактерии и грибы поражают участок и вызывают инфекцию. Микроорганизм, наиболее распространенный во влажной среде кожной инфекции, представляет собой Candida albicans, дрожжеподобный грибок. Этот тип инфекции обычно характеризуется эритемой,отеком и сильной чесоткой. Другие локализованные местные инфекции, которые являются бактериальными по происхождению, могут быть прямым результатом контакта кожа-к-коже с инфицированным переносчиком. Одной из наиболее серьезных нозокомиально полученных заразных бактериальных инфекций является устойчивая к метициллину Staphilococcus aureus, которая часто подразумевает кожный целлюлит, импетиго, нарывы и раневые инфекции. Иногда этиологический агент инфекции представляет собой комбинацию бактерий и грибов. Такой случай называют смешанной инфекцией, при которой разнородные микроорганизмы сосуществуют как на пользу, так и во вред хозяину. При более серьезных заболеваниях кожи, при которых кожа растрескивается, особенно при хронических ранах и язвах, различные микроорганизмы как патогенные, так и непатогенные, заражают участки трещин. Непатогенные микроорганизмы образуют нормальную флору неповрежденной кожи, но они становятся патогенными,когда их число подавляет нормальные иммунологические защитные механизмы хозяина в области раны,а затем вызывают инфекцию. Количественно, как было показано Kucan et al., открытые раны могут выдерживать бионагрузку приблизительно 105 микроорганизмов на грамм ткани без клинического проявления инфекции. ("Comparisons of Silver Sulfadizine and Physiologic Saline in the Treatment of Chronic Pressure Ulcers". Amer. Ger.Soc. 29:232-235, 1981). Однако бионагрузка более чем 106 является сильной провокацией для защитных функций ткани местной раны. Следовательно, бионагрузка 106 микроорганизмов на грамм ткани часто будет приводить к раневой инфекции. Раны, которые сильно заражены микроорганизмами, но клинически не проявляют инфекции, часто отличаются длительным периодом воспаления, а также замедленным восстановлением и заживлением раны. Микроорганизмы, которые заражают раны, считаются важным фактором, препятствующим заживлению раны из-за вмешательства в лейкоцитный фагоцитолиз и из-за потребления питательных веществ и кислорода, необходимых для нормальной грануляции тканей (Ree et al., "Cutaneous Tissue Repair: Practical Implication of Current Knowledge, Part II". Jour. of the Amer. Academy of Dermatology, 13(6): 919-941,1985). Описание релевантного уровня техники Исторически сложилось так, что раны очищают и дезинфицируют с помощью большого числа антисептических агентов различного типа, начиная с уксусной кислоты и кончая растворами на основе галогенов, таких как комплексы йода. Местные антисептические агенты обладают признанной способностью ингибировать или уничтожать инфекцию, вызываемую микроорганизмами; однако, они также вызывают химические травмы и некроз иммунологических защитных клеток хозяина, таких как макрофаги,при использовании непосредственно на участке раны (Branemark et al., "Tissue Injury Caused by WoundDisinfectants", Bone Joint Surg. Am., 49:48-62, 1967; Lineweaver et al., "Topical Antimicrobial Activity",Arch. Surg., 120:267-70, 1985). Кроме того, местные антисептические агенты, которые, как известно, являются жесткими цитокинами, резко нарушают процессы заживления раны и наносят значительный ущерб защитным механизмам (Viljanto, "Disinfection of Surgical Wounds without Inhibition of NormalWound Healing", Arch. Surg., 115:253-6, 1980). Часто местные противомикробные средства или антисептики используют для обеззараживания участков неповрежденной кожи перед хирургическим вмешательством. Противомикробные средства, используемые для этих целей, называют хирургическими кожными препаратами и используют при всех стандартных процедурах для дезинфекции кожи, начиная от уколов в вену до больших хирургических процедур. Кроме того, противомикробные средства и антисептики обычно используются в качестве средства личной гигиены при мытье рук для снижения риска перекрестного заражения. Патент США 3666679 (Crotty) относится к гелеобразующим композициям, содержащим анионный гетерополисахаридный биополимерный гелеобразующий агент, линейный алкилбензолсульфонат и различные адъюванты. Гелеобразующие композиции могут содержать высвобождающие хлор добавки,такие как хлорированный тринатрийфосфат, хлорированные изоцианураты, гипохлорит натрия и другие подобные вещества. Однако для достижения желаемых результатов такие композиции требуют высоких концентраций разбавленных растворов высвобождающей хлор добавки.-1 005568 Патент США 4035483 (Bunyan) относится к антисептическому материалу, содержащему продукт реакции белка, такого как фибрин, коллаген или желатин, и гипохлорита. Предпочтительный вариант осуществления изобретения представляет собой вариант, в котором листовой носитель пропитан продуктом реакции или продукт реакции нанесен на листовой носитель. В другом варианте осуществления изобретения получают пленку при реакции гипохлорита со значительным избытком белка. Такие композиции не обладают превосходными свойствами тиксотропных гелей. Патент США 5015228 (Columbus et al.) относится к стерилизующему устройству, используемому с помощью иглы, которое включает покрывающий лист и гелевую среду. Предпочтительной гелевой средой является гидрогель, содержащий переплетенную сетку агара и сополимера акриламида, поперечно-сшитого мономерным N,N'-метиленбисакриламидом. Предпочтительные стерилизующие агенты включают гипохлорит натрия. Эффективные количества гипохлорита должны быть сильно разбавлены для достижения желаемого эффекта стерилизации. Хлорсодержащие дезинфицирующие средства предшествующего уровня техники обычно плохо соответствуют местному применению. Обычно растворы гипохлорита (также называемые отбеливающими растворами соды) получают путем пропускания пузырьков хлора в концентрированный раствор каустической соды. Такие обесцвечивающие растворы должны содержать значительные количества гидроксида натрия, чтобы исключить разложение. Это приводит к обычным растворам гипохлорита с высоким буферным значением рН, а также с разъедающими свойствами при попадании на кожу или слизистую оболочку и цитотоксическим действием на ткани. Обычные формы местных композиций дезинфицирующего средства по своей природе проблематичны. Такие композиции обычно находятся в форме жидкости или геля, каждая из которых обладает собственными недостатками. Нанесение жидких продуктов на участки, предназначенные для обработки,трудно контролировать, т.к. обычно возникают проблемы стекания, утечки и плохого удерживания. Густые гели нелегко распределять, и они могут не доходить до всей площади поверхности ран так же легко,как жидкости. Сущность изобретения Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в преодолении проблем композиций предшествующего уровня техники путем создания композиции, содержащей электролитический хлорокисляющий агент, повышающий вязкость агент, электролит и воду. Такие композиции являются безопасными и эффективными местными противомикробными агентами с широким спектром действия и находятся в форме тиксотропного нецитотоксичного гидрогеля. Подобной целью настоящего изобретения является разработка способа местной дезинфекции субстрата, который включает нанесение на указанный субстрат эффективной дезинфицирующей композиции, содержащей электролитический хлорокисляющий агент,повышающий вязкость агент, электролит и воду. Под местной инфекцией следует понимать инфекции, которые квалифицированные в данной области специалисты называют обычно незначительной инфекцией, бактериальной и/или грибковой по природе, которая обычно является поверхностной и локализованной. Под сильно зараженными ранами следует понимать раны, которые квалифицированные в данной области специалисты рассматривают как раны, сильно зараженные микроорганизмами, но клинически не инфицированные. Такие раны часто характеризуются длительным периодом воспаления, а также замедленным заживлением раны или восстановлением. Сильно инфицированные раны рассматриваются квалифицированными в данной области специалистами как раны с бионагрузкой более 105 микроорганизмов на грамм ткани. Такая цель может быть достигнута с помощью тиксотропных гидрогелей настоящего изобретения. Реологические характеристики явления тиксотропии, при которой кажущаяся вязкость понижается по мере того, как состояние покоя системы нарушается при перемешивании или встряхивании, а затем возвращается к исходной величине в течение периодов покоя, являются особенно полезными при применении и нанесении описанного здесь изобретения. Возможность нанесения продукта на кожу с использованием простых распределяющих устройств, таких как насосные опрыскиватели и сдавливаемые тюбики,исключает характерные недостатки распределения разбавленных жидкостей и густых гелей, когда разбавленные жидкости не могут быть удержаны на обработанном участке, а постоянно густые гели не могут быть легко высвобождены. Реологический фазовый сдвиг гель-золь-гель обеспечивает свободу при применении продукта. Композиция предпочтительно находится в форме тиксотропного гидрогеля. Свойства тиксотропного гидрогеля достигаются с помощью повышающего вязкость агента. Электролитический хлорокисляющий агент содержит гипохлорит-ион и гипохлористую кислоту и получен путем частичного электролиза крепкого раствора хлорида натрия таким способом, чтобы исключить присутствие в конечном продукте какого-либо количества каустической соды. Настоящее изобретение имеет широкую область применения, включая эффективное лечение местных бактериальных и грибковых инфекций, лечение сильно зараженных или инфицированных ран, и подготовку участка неповрежденной кожи к хирургической или инвазивной процедуре. Такое примене-2 005568 ние может быть реализовано без проявления цитотоксических свойств аналогичных противомикробных средств или антисептиков. Описание изобретения Настоящее изобретение относится к местному, противомикробному, тиксотропному гидрогелю,приготовленному путем варьирования концентраций повышающего вязкость агента, который придает гидрогелю консистенции, находящиеся в интервале от густой жидкости до густого, немного мутного геля. Предпочтительный противомикробный агент представляет собой уникальный электролитический хлорокислитель, который производится путем частичного электролиза крепкого раствора хлорида натрия таким способом, чтобы исключить присутствие в конечном продукте какого-либо количества каустической соды. Противоинфекционные свойства проявляются преимущественно в противомикробном действии широкого спектра электролитического хлорокисляющего агента, производимого Amuchina S.p.A., Genova, Italy и продаваемого под зарегистрированной торговой маркой Amuchina. Электролитический хлорокислитель в максимальной концентрации имеет содержание активного хлора 11000 ч/млн и образует приблизительно 30-40 ч/млн гипохлористой кислоты (НОСl), также известной как свободно доступный радикал хлора. Гипохлористая кислота является наиболее эффективной из всех радикалов хлора. Эффективность гипохлористой кислоты обусловлена относительной легкостью,с которой она может проникать через стенки бактериальных клеток. Вследствие низкого молекулярного веса и электрической нейтральности (отсутствие электрического заряда) проникающая способность гипохлористой кислоты для клеток сравнима с проникающей способностью воды (White, Handbook ofChlorination, Van Nostrand Reinhold Company, New York, N.Y., p. 216, 1972). В процессе производства электролитического хлорокислителя величина рН понижается за счет одновременного образования гипохлористой кислоты, которая приблизительно в сто (100) раз более активна, чем гипохлорит-ион в обычных обесцвечивающих растворах (там же, р. 223, фиг. 4-15). Таким образом, вследствие более низкого значения рН и повышенного образования гипохлористой кислотыAmuchina является эффективным агентом при концентрациях активного хлора, значительно ниже, чем концентрации активного хлора в стандартных (обесцвечивающих) растворах гипохлорита натрия, с получением таких же результатов. Точные механизмы микробицидного действия гипохлористой кислоты не ясны, но еще в 1946 г. Green и Stump сделали вывод, что атом хлора гипохлористой кислоты необратимо реагирует с ферментной системой бактерии и в результате убивает ее (Green and Stump, "The Modeof Action of Chlorine", Jour. AWWA 38:1301, 1946). Такой противомикробный агент соединяют с повышающим вязкость агентом. Понятие "повышающий вязкость агент" относится к любому агенту, который при применении в различных концентрациях в водной среде приводит к образованию стабильных гидрогелей, проявляющих тиксотропные свойства. Например, повышающим вязкость агентом может быть глина, природная или синтетическая. В одном из вариантов осуществления изобретения вязкость гидрогеля может быть достигнута за счет использования полностью синтетического минерала, который по структуре и составу похож на глинистый природный минерал гекторит. В отличие от природной глины синтетический минерал обычно не содержит примеси. Один из таких синтетических минералов приведен в публикации American Chemical Society's ChemicalAbstracts Service (CAS) под названием натрий-литий-магниевый силикат (рer.53320-86-8), а также в словаре Cosmetic, Toiletries and Fragrance Association (CTFA) как натриймагниевый силикат. Этот синтетический минерал продается под торговым названием Laponite, зарегистрированная торговая маркаSouthern Clay Products, Inc., Gonzales, Texas. Помимо минерала Laponite, который является повышающим вязкость агентом предпочтительного выбора, некоторые полусинтетические и существующие в природе глинистые минералы, включая их смеси, применимы в рассматриваемой области техники. Следующие глинистые минералы, классифицированные по структуре, также могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением:A) Двухслойного типа (пластинчатые структуры, состоящие из элементов одного слоя оксида кремния и одного слоя октаэдров оксида алюминия) 1. Кристаллы с одинаковыми размерами Группа каолинита Каолинит, накарит 2. Вытянутые кристаллы ГаллуазитB) Трехслойного типа (пластинчатые структуры, состоящие из двух слоев тетраэдрического оксида кремния и одного центрального диоктаэдрического или триоктаэдрического слоя. Монтмориллонит, сауконит, вермикулит, нонтронит, сапонит, гекторит, бентонит. С) Структуры цепочечного типа (цепочки типа роговой обманки тетраэдров оксида кремния, связанных вместе с помощью октаэдрических групп кислорода и гидроксилов, содержащих атомы Аl и Мg).-3 005568 Аттапульгит, сепиолит и палыгорскит Способность к набуханию этих глинистых природных минералов обеспечивает образование коллоидных частиц при гидратировании. Такие коллоидные частицы имеют отталкивающиеся электрические поверхностные заряды, что дает возможность сохранять однородную суспензию в растворе. При добавлении ионного соединения (например, хлорида натрия, хлорида калия и др.) к коллоидной суспензии,заряды отталкивающихся частиц существенно уменьшаются, способствуя образованию геля с реологическими характеристиками, которые типичны для используемого глинистого минерала. Образованный гель демонстрирует текучие свойства и реологическое поведение, классически называемое тиксотропным, где полутвердый гель может быть превращен путем встряхивания или перемешивания в золь (разведенная жидкость) и возвращен еще раз в состояние полутвердого геля после отстаивания. В другом варианте осуществления изобретения органические модификаторы и глинистые минеральные повышающие вязкость агенты могут быть объединены для того, чтобы реализовать наилучшие свойства обоих. При использовании в комбинации при приблизительном соотношении 4 части минеральной глины к 1 части органического модификатора, глина и органический модификатор могут быть объединены с получением повышающего вязкость агента. Органические модификаторы обычно являются по природе целлюлозными материалами, представляют собой обычно используемые в данной области техники материалы для получения нетиксотропных гелей. Неограничивающими примерами таких органических модификаторов являются гидроксипропилметилцеллюлоза, гуаровая камедь, гидроксипропилтримонийхлорид, карбомер, ксантановая камедь и поливинилпирролидон. Хлорид натрия является предпочтительным электролитом в этом варианте осуществления изобретения. Другие соединения, в т.ч. соли щелочных и щелочно-земельных металлов, которые диссоциируют в электролитах, такие как соли калия, магния и кальция, также могут быть использованы для инициирования ионного связывания при образовании тиксотропных гелей. Другие электролиты дают гели со свойствами, эквивалентными свойствам гелей, в которых используется хлорид натрия. В дезинфицирующей композиции, содержащей электролитический хлорокисляющий агент, повышающий вязкость агент,электролит и воду, электролит присутствует в количестве приблизительно от 0,01 до 10 мас.% из расчета на массу композиции. В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения в дезинфицирующих композициях настоящего изобретения электролитический хлороксиляющий агент имеет содержание активного хлора приблизительно от 100 до 11000 ч./млн. Содержание активного хлора относится к количеству в частях на миллион свободных ионов хлора в растворе. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения в дезинфицирующих композициях настоящего изобретения электролитический хлороксиляющий агент имеет содержание активного хлора приблизительно от 200 до 1100 ч./млн. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения в дезинфицирующих композициях настоящего изобретения концентрированный раствор электролитического хлорокислителя разбавляют от 11000 ч./млн до содержания свободного хлора приблизительно от 500 до 825 ч./млн. В соответствии с другим предпочтительным вариантом в дезинфицирующих композициях настоящего изобретения концентрированный раствор электролитического хлорокислителя разбавляют от 11000 ч./млн до содержания свободного хлора приблизительно от 550 до 825 ч./млн. Такая концентрация, как показано, эффективна относительно широкого спектра патогенных видов бактерий, грибов и вирусов. Способ разбавления электролитического хлорокислителя полной крепости (11000 ч./млн активного хлора) является рутинным для квалифицированного в данной области специалиста. Например, 98 частей деионизированной воды объединяют с 2 частями электролитического хлорокислителя с получением композиции дезинфицирующего средства, содержащей 220 ч./млн активного хлора; 95 частей деионизированной воды объединяют с 5 частями электролитического хлорокислителя с получением композиции дезинфицирующего средства, содержащей 550 ч./млн активного хлора; и 90 частей деионизированной воды объединяют с 10 частями электролитического хлорокислителя с получением композиции дезинфицирующего средства, содержащей 1100 ч./млн активного хлора. Разбавленный раствор электролитического хлорокислителя затем объединяют с гекторитным повышающим вязкость агентом, водой и хлоридом натрия, с получением золя, который коагулирует до геля, когда его оставляют отстаиваться в покое, но который быстро разжижается, когда его взбалтывают перемешиванием или встряхиванием. В случае глиняных суспензий с отрицательно заряженными мицеллами (электрически заряженными коллоидными частицами) гидроксиды и галогениды лития и натрия дают типичные тиксотропные системы. Laponite с его структурой глинистого типа будет отделяться в виде большого количества крошечных пластинок и выстраиваться в линию вместе с ионными связями с образованием тиксотропной структуры. При диспергировании минерала Laponite в деионизированной воде вокруг пластинок образуется двойной электрический слой, приводя к электрическому отталкиванию между частицами так, что система остается в состоянии статического золя. Последующие добавления электролита, такого как хлорид натрия или противомикробный электролитический хлорокислитель, приводит к ослаблению двойного электрического слоя вокруг пластинок, позволяя в результате электроста-4 005568 тическим и Ван-дер-Ваальсовым силам притяжения доминировать, а системе образовывать ионные связи, которые поощряют переходу от состояния золя к состоянию геля. В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения используется электролитический хлорокислитель, который состоит из гипохлорит-иона (ОСl) и гипохлористой кислоты (НОСl) в концентрации от около 0,022 до около 0,11 мас.%, что составляет доступный хлор противомикробного агента широкого спектра действия. Тиксотропный повышающий вязкость агент, соответствующий эмпирической формуле Na0,7[(Si8Mg5,5Li0,3)O20(OH4)]0,7, используется в концентрации от 0,1 до 10 мас.% и служит в качестве матрицы геля после того, как полностью сформируется ионное связывание. В предпочтительном варианте осуществления изобретения добавляют хлорид натрия высокой чистоты в соответствии с Фармакопеей США, который соответствует эмпирической формуле NaCl и составляет от 0,1 до 10 мас.%. Хлорид натрия инициирует ионное связывание между пластинками мицелл гекторита тиксотропного повышающего вязкость агента. Композиции дезинфицирующего средства в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для местной дезинфекции субстрата, которая включает нанесение на указанный субстрат эффективного количества композиции дезинфицирующего средства, содержащей электролитический хлорокисляющий агент, повышающий вязкость агент, электролит и воду. Дезинфицирующие композиции в соответствии с настоящим изобретением также могут быть использованы в способе лечения местной инфекции, который включает нанесение на инфицированную область и/или вокруг инфицированной области у пациента, нуждающегося в таком лечении, эффективного количества указанной дезинфицирующей композиции. Кроме того, дезинфицирующие композиции в соответствии с настоящим изобретением также могут быть использованы в способе лечения сильно зараженной или инфицированной раны, который включает нанесение на зараженную или инфицированную область и/или вокруг зараженной или инфицированной области у пациента, нуждающегося в таком лечении, эффективного количества указанной дезинфицирующей композиции. Кроме того, композиции дезинфицирующего средства в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в способе дезинфекции участка неповрежденной кожи до хирургической или инвазивной процедуры, который включает нанесение на участки кожи пациента, нуждающегося в такой дезинфекции, эффективного количества композиции, содержащей электролитический хлорокисляющий агент, повышающий вязкость агент, электролит и воду. Пример. Способ получения тиксотропного гидрогеля.(1) От около 0,1 до около 10 мас.% Laponite, в зависимости от желаемой конечной вязкости, медленно диспергируют в сосуде подходящего размера, содержащем деионизированную воду (Фармакопея США), при непрерывном высоком сдвигающем усилии, с высокой скоростью перемешивания. Перемешивание продолжают до тех пор, пока Laponite не будет полностью гидратирован, а раствор не станет прозрачным.(2) От около 2 до около 10 мас.% электролитического хлорокислителя полной крепости (11000 ч/млн активного хлора) в зависимости от желаемой концентрации активного хлора в конечном продукте,медленно добавляют к смеси стадии (1) при непрерывном перемешивании с высоким сдвигающим усилием с высокой скоростью. Вязкость смеси будет значительно повышаться. Высокоскоростное перемешивание с высоким сдвигающим усилием продолжают до тех пор, пока раствор не станет прозрачным.(3) От около 0,1 до около 10 мас.% хлорида натрия качества Фармакопеи США, в зависимости от концентрации Laponite в смеси стадии (1), добавляют к смеси стадии (2) при непрерывном перемешивании с высоким сдвигающим усилием с высокой скоростью. Вязкость смеси резко повышается. Полученная композиция проявляет прекрасные тиксотропные свойства. Она представляет собой полутвердый гель после отстаивания, но при встряхивании или перемешивании она становится разбавленной жидкостью. Когда ее оставляют в состоянии покоя, она снова возвращается в состояние полутвердого геля. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Тиксотропная дезинфицирующая композиция гидрогеля, содержащая(i) получен путем частичного электролиза раствора хлорида натрия, где значение рН снижено за счет сопутствующего образования гипохлористой кислоты;(iii) обеспечивает содержание активного хлора в диапазоне от около 100 до около 11000 ч./млн;(D) воду. 2. Композиция по п.1, где указанная глина является синтетической глиной. 3. Композиция по п.2, где указанная синтетическая глина имеет следующую формулу:-5 005568 4. Композиция по п.2, где указанная синтетическая глина формулыNa0,7[(Si8Mg5,5Li0,3)O20(OH4)]0,7 присутствует в количестве от около 0,1 до около 10 мас.% из расчета на массу композиции. 5. Композиция по п.1, где указанный повышающий вязкость агент дополнительно содержит органический модификатор. 6. Композиция по п.1, где указанный электролит присутствует в количестве от около 0,1 до около 10 мас.% из расчета на массу композиции. 7. Композиция по п.6, где указанный электролит представляет собой хлорид натрия. 8. Композиция по п.1, где указанный электролитический хлорокисляющий агент имеет содержание активного хлора от около 200 до около 1100 ч./млн. 9. Композиция по п.1, где(A) электролитический хлорокисляющий агент присутствует в количестве, которое обеспечивает содержание активного хлора от около 200 до около 1100 ч./млн;(B) повышающий вязкость агент представляет собой синтетический натрий-литий-магниевый силикат и присутствует в количестве от около 0,1 до около 10 мас.%;(C) электролит представляет собой хлорид натрия и присутствует в количестве от около 0,1 до около 10 мас.%; и балансовое количество составляет вода.