Хемосенсибилизатор

005672 Область изобретения Целью настоящего изобретения является обеспечение хемосенсибилизатора для терапевтического использования. Дополнительной целью настоящего изобретения является обеспечение хемосенсибилизатора, дозировка которого в качестве хемосенсибилизатора достижима. Существующий уровень техники Хемотерапевтические агенты используются для лечения инфекций, вызванных бактериями, вирусами, простейшими, паразитами и т.д. Они также используются при лечении различных злокачественных заболеваний (рака). Главная проблема, связанная с использованием хемотерапевтических агентов, является устойчивость к хемотерапевтическим агентам. Механизмы, лежащие в основе устойчивости по отношению к хемотерапевтическим агентам, включают в себя дезактивацию/модификацию антибиотика (бета-лактамы, хлорамфеникол), нечувствительный целевой сайт (бета-лактамы, гликопептиды, макролиды, тетрациклины), сниженную аккумуляцию медикамента в виде усиленного оттока (тетрациклины, хлорохин, макролиды, противораковые медикаменты), обход шага чувствительности антибиотика (метициллин, сульфонамиды) и т.д. Общие механизмы, лежащие в основе устойчивости к медикаментам, заключаются в ограничении концентрации медикамента в месте действия, обычно внутри клетки. Это может происходить в виде ограничения вхождения медикамента в клетку за счт различных механизмов, в том числе изменяющегося пропускания клеточной стенки. Также это может происходить в виде удаления медикамента из места действия, например,внутриклеточного, так, что не достигается терапевтическая концентрация. Это происходит путм вывода внутриклеточного медикамента со скоростью больше обычной, так что баланс концентрации медикамента нарушается, что приводит к более низкой внутриклеточной концентрации. Это происходит за счт механизма, известного как отводящий насос. Другой механизм уменьшения терапевтической концентрации медикамента содержит метаболизм/изменение медикамента в неактивное соединение, например, выделение ферментов, таких, как пенициллиназа или В-лактамаза,которые разрушают пенициллины или В-лактамные антибиотики. Предпринимались попытки и усилия противодействовать такой приобретенной устойчивости к медикаментам. Одним из способов является улучшение хемотерапевтических агентов, например, таких устойчивых к пенициллиназе пенициллинов, как клоксациллин, диклоксациллин, метициллин, флюклоксациллин и т.д., или таких устойчивых к бета-лактамазе антибиотиков, как темоциллин в группе пенициллина или усовершенствованных цефалоспоринов, монобактамов и т.д. Другим способом является поиск медикаментов для преодоления устойчивости для использования совместно с хемотерапевтическими агентами, например, ингибиторов бета-лактамазы, таких как клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам для использования с такими антибиотиками, как ампициллин,амоксициллин, тикарциллин и т.д. Однако этот подход был успешным в ситуациях, в которых фермент бета-лактамаза являлся проблемой. В настоящий момент пришлось столкнуться с новым механизмом устойчивости, таким как усиление оттока, отвечающим за устойчивость по отношению к нескольким медикаментам. Сначала это наблюдалось для тетерациклиновых антибиотиков, но теперь распространилось на многие антибиотики,такие как ципрофлоксацин, норфлоксацин, хлорохин, а также на многие противораковые терапии (список приводится ниже), и является сейчас главным механизмом устойчивости. Для преодоления данного оттока делались попытки использования соединений, называемых хемосенсибилизаторами. Например, верпамил, блокирующий кальциевый канал, использовался для обращения устойчивости Plasmodium falciparum к хлорохину. Подобным же образом модифицированные тетрациклины использовались в качестве хемосенсибилизаторов для преодоления опосредованной оттоком устойчивости к медикаментам. В случае противораковых терапий было идентифицировано несколько соединений, которые усиливают накопление медикамента внутри клетки, таких, как верапамил, амиодарон, стероиды, циклоспорины, фенотиазины и прочие соединения, показанные в приводимом ниже списке. Медикаменты, которые следует использовать с хемотерапевтическими агентами (табл. 1) для восстановления чувствительности к хемотерапевтическим агентам, известны в широком смысле как хемосенсибилизаторы (табл. 2). Обнаружено, что многие медикаменты, используемые для достижения различных терапевтических эффектов, хороши для этой цели, например, верапамил, резерпин, циклоспорин. Некоторые хемотерапевтические агенты, такие, как рифампицин, могут работать в качестве как хемотерапевтического агента, так и хемосенсибилизатора. Тем не менее, основная проблема, связанная с их использованием, состоит в более высокой терапевтической дозе. Невозможно вводить известные хемосенсибилизаторы в количестве, необходимом для получения терапевтических уровней, требуемых для хемосенсибилизирующего воздействия. Поэтому они не нашли широкого применения. Продолжается поиск новых медикаментов в этих целях, которые могут безопасно использоваться в терапевтической дозировке. Ссылки 1. Chiba P. et al. Substituted 4-acylpyrazoles and 4-acylpyrazolones: synthesis and multidrug resistanceand Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Ag. Chemother 2000; 45(2): 159-65. Сущность изобретения Настоящее изобретение обеспечивает хемосенсибилизатор для терапевтического использования,дозировка которого в качестве хемосенсибилизатора достижима. Хемосенсибилизатор по настоящему изобретению принадлежит к R-1-3 бензодиаксолам. Пиперин является соединением, принадлежащим к R-1-3 бензодиаксолам. Штаммы М. tuberculosis,выросшие в присутствии 40 мкг/мл рифампицина, ингибируются при различных концентрациях пиперина, концентрация которого составляет не более 5 мкг/мл. Подобным же образом в случае устойчивых к хлорохину штаммов Р. falciparum количество пиперина зависит от уровня устойчивости и количества хлорохина. Описание изобретения В соответствии с настоящим изобретением наблюдается, что R-1-3 бензодиоксоловые соединения,имеющие структурную формулу являются хемосенсибилизаторами. Требуемое количество хемосенсибилизатора зависит от соединения, хемотерапевтического агента и уровня устойчивости. Последующие примеры обеспечивают подтверждения того, что такие соединения работают в качестве хемосенсибилизаторов. Пример 1. Рифампицин является хемотерапевтическим агентом, полезным при лечении туберкулза. Устойчивость к рифампицину является главной проблемой здравоохранения. Штамм mycobacterium считается устойчивым, если он растт в присутствии рифампицина в концентрации 40 мкг/мл. Пиперин является соединением, принадлежащим к классу соединений, которые могут составлять группу R-1-3 бензодиаксолов, где R является Обнаружено, что пиперин со структурной формулой обращает устойчивость к рифампицину. Требуемое количество пиперина для такого действия не оказывает никакого воздействия на Mycobacterium tuberculosis. Приведнная ниже таблица содержит результаты исследования, проведнного на девяти таких различных штаммах. Ясно, что все штаммы, росшие in vitro в присутствии 40 мкг/мл рифампицина, ингибировались при различных концентрациях пиперина. Требуемая для этой цели концентрация пиперина не превышает 5 мкг/мл. Пример 2. Хлорохин используется при лечении малярии. Один из организмов Plasmodium falciparum приобрл устойчивость к хлорохину. Это главная причина болезненности и смертности, вызываемых малярией. Приведнная ниже таблица показывает, как пиперин при различных концентрациях преодолевает устойчивость Р. falciparum к хлорохину. Данные в каждой ячейке показывают процент ингибирования Р.falciparum. Таблица ясно показывает, что процент ингибирования для устойчивого штамма Р. falciparum может быть увеличен путм добавления пиперина. Ингибирование может быть усилено посредством увеличения дозировки любого из соединений. Требуемое количество пиперина зависит от уровня устойчивости и количества хемотерапевтического агента. Пиперин был оценн с точки зрения биодоступности и токсичности для животных. Результаты фармакокинетического исследования на крысах (фиг. 1) показывают, что соединение абсорбируется из кишечного тракта при пероральном введении. Они также показывают, что соединение имеет долгий период полураспада. Токсикологическое исследование также показало, что пиперин не является токсичным. Фармакокинетическое исследование на людях (таблица ниже и фиг. 2) также показало, что пиперин абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, и может быть достигнута адекватная терапевтическая концентрация. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечиваются R-1-3 бензодиоксоловые соединения, полезные в качестве хемосенсибилизаторов. Данные соединения могут быть полезны при терапии, поскольку возможно достичь терапевтических уровней в плазме. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Применение пиперина в качестве хемосенсибилизатора, используемого для преодоления устойчивости к хемотерапевтическим агентам, выбранным из группы, включающей рифампицин или хлорохин. Фиг. 1. Фармакокинетическое исследование на крысах Фиг. 2. Профиль концентрации плазмы - время у добровольцев при исследовании на людях после перорального введения