Композиции с высокой долей хондроитинсульфата и глюкозамина

КОМПОЗИЦИИ С ВЫСОКОЙ ДОЛЕЙ ХОНДРОИТИНСУЛЬФАТА И ГЛЮКОЗАМИНА Изобретение относится к композиции для получения таблеток, содержащей a) по меньшей мере 70 вес.% по меньшей мере одной фармацевтически активной субстанции, являющейся смесью хондроитинсульфата и глюкозамина или их фармацевтически приемлемых солей, b) от 5 до 25 вес.% по меньшей мере одного связующего, причем по меньшей мере 30 вес.% этого связующего имеет размер частиц меньше 70 мкм, c) 0,25 вес.% по меньшей мере одного наполнителя, причем указанный наполнитель содержит первичные частицы, из которых по меньшей мере 90 вес.% имеют размер частиц меньше 1 мкм, в расчете на полную долю наполнителя, а также к пероральной лекарственной форме для лечения дегенеративных заболеваний суставов, содержащей указанную композицию.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕПХА ШВАЙЦ АГ (CH) Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей смесь хондроитинсульфата и глюкозамина, а также к пероральной форме применения, включающей вышеуказанную композицию. Фармацевтически активные субстанции могут составляться как разовые твердые лекарственные формы в виде таблеток и представляют собой распространенную пероральную форму применения. При этом форма таблеток может быть разной, и для перорального приема утвердились двояковыпуклые формы (круглая, продолговатая, выпуклая сверху и снизу). Таблетки могут производиться прессованием порошков или гранулятов на прессе для таблетирования. В таблетки можно переработать очень многие активные вещества. При этом часто в композиции,содержащие фармацевтически активную субстанцию, добавляются самые разные связующие, чтобы после прессования получить таблетку с достаточной твердостью. Композиции в форме порошков или гранул, которые перерабатываются на прессе для таблетирования в таблетки, должны, кроме того, быть достаточно жидкотекучими. Кроме того, может быть желательным, чтобы весовая доля фармацевтически активной субстанции в таблетке была высокой. С одной стороны, часто имеются терапевтические основания вводить высокие суточные дозы. Это упрощается, если нужно будет перорально принимать лишь несколько или всего одну таблетку в день, которая в таком случае обязательно содержит высокую долю активного вещества. Далее, может быть желательным, чтобы таблетка была как можно меньше, чтобы упростить пероральное введение, например, детям или пожилым. Это также обуславливает высокую долю активного вещества в таблетке. Однако высокие доли активного вещества ведут к ухудшению твердости таблетки, чего следует избегать. Кроме того, при высокой доле активного вещества часто ухудшается текучесть композиции в прессе для таблетирования. Это ведет к неизбежным нарушениям процесса производства. Мерой текучести композиции является, например, определение угла откосанасыпанного горкой образца. При этом определяется уголмежду нижней поверхностью и насыпанным конусообразно образцом исследуемой композиции. Чем меньше угол откосанасыпной композиции, тем лучше текучесть. В частности, угол откосакоррелирует с обрабатываемостью композиции на прессе для таблетирования. Пониженные углы откосанасыпанного образца указывают на лучшую обрабатываемость в прессе для таблетирования. Это снижает вероятность нарушения производственного процесса в прессе для таблетирования. Таким образом, в уровне техники существует потребность в композициях, в которых содержится высокая доля фармацевтически активной субстанции и из которых можно получить таблетки с достаточной твердостью. Кроме того, должна обеспечиваться текучесть композиции в прессе для таблетирования,чтобы гарантировать эффективное прессование композиции в таблетки. Отсюда вытекает, в частности,техническая задача разработки композиций с низким углом откосанасыпного образца. Соответственно в уровне техники стоит задача создать композицию, содержащую большую долю хондроитинсульфата и глюкозамина или их фармацевтически приемлемых солей. Техническая задача настоящего изобретения решена композицией, содержащей:a) по меньшей мере 70 вес.% по меньшей мере одной фармацевтически активной субстанции, являющейся смесью хондроитинсульфата и глюкозамина или их фармацевтически приемлемых солей;b) от 5 до 25 вес.% по меньшей мере одного связующего, причем по меньшей мере 30 вес.% этого связующего имеет размер частиц меньше 70 мкм;c) от 0,1 до 0,75 вес.% по меньшей мере одного наполнителя, причем по меньшей мере 90 вес.% этого наполнителя имеет размер частиц менее 1,5 мкм;d) необязательно, другие добавки,причем суммарное содержание компонентов в композиции равняется 100 вес.%. В одной предпочтительной форме осуществления композиция содержит по меньшей мере 80 вес.% по меньшей мере одной фармацевтически активной субстанции, являющейся смесью хондроитинсульфата и глюкозамина или их фармацевтически приемлемых солей, и от 5 до 19,9 вес.% по меньшей мере одного связующего, причем по меньшей мере 30 вес.% этого связующего имеет размер частиц менее 70 мкм. Неожиданно оказалось, что композиции по настоящему изобретению дают повышение эффективности пресса для таблетирования, когда получают пероральную форму применения. Угол откосанасыпного образца меньше, что указывает на улучшенную текучесть. Кроме того, неожиданно оказалось,что твердость таблеток пероральной лекарственной формы, содержащей вышеуказанную композицию,является достаточной. В одной предпочтительной форме осуществления эта по меньшей мере одна фармацевтически активная субстанция a) имеет форму частиц, из которых по меньшей мере 50 вес.% в расчете на полное содержание фармацевтически активной субстанции имеет размер более 50 мкм. Распределение частиц по размерам можно определить ситовым анализом или лазерной дифракцией. В одной предпочтительной форме осуществления по меньшей мере одна фармацевтически активная субстанция a) предпочтительно содержит по меньшей мере 30 вес.% хондроитинсульфата натрия и по меньшей мере 50 вес.% глюкозамина-HCl. По меньшей мере 30 вес.% содержащегося в композиции по меньшей мере одного связующего b) имеет размер частиц меньше 70 мкм. Распределение частиц по размерам можно определить ситовым анализом или лазерной дифракцией. В следующей предпочтительной форме осуществления по меньшей мере 40 вес.% по меньшей мере одного связующего b) имеют размер частиц меньше 70 мкм, еще более предпочтительно 50 вес.% связующего имеют размер частиц меньше 70 мкм. Далее предпочтительно, чтобы по меньшей мере одно связующее b) было сухим связующим. Предпочтительно связующее b) выбрано из группы, состоящей из крахмалов, целлюлозы, модифицированной целлюлозы, сополимеров поливинилпирролидона с поливинилацетатом или их смесей. В следующей предпочтительной форме осуществления связующее b) выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы и их смесей. По меньшей мере 90 вес.% содержащегося в композиции по меньшей мере одного наполнителя c) имеет размер частиц меньше 1 мкм. Распределение частиц по размерам можно определить ситовым анализом или лазерной дифракцией. В следующей предпочтительной форме осуществления по меньшей мере 90 вес.% частиц этого по меньшей мере одного наполнителя имеют размер меньше 0,5 мкм. В следующей предпочтительной форме осуществления наполнитель c) содержит первичные частицы, из которых по меньшей мере 90 вес.% в расчете на полную долю наполнителя имеют размер меньше 1 мкм, более предпочтительно из которых по меньшей мере 90 вес.% имеют размер меньше 0,75 мкм и в высшей степени предпочтительно по меньшей мере 90 вес.% имеют размер 0,5 мкм. Предпочтительно в композиции содержится от 0,1 до 0,6 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 0,5 вес.% и в высшей степени предпочтительно от 0,2 до 0,5 вес.% по меньшей мере одного наполнителя c). Этот по меньшей мере один наполнитель c) предпочтительно является неорганическим или органическим наполнителем. Более предпочтительно наполнитель c) выбран из группы кремниевой кислоты,пирогенной кремниевой кислоты, осажденной кремниевой кислоты, каолина, карбоната кальция, оксида цинка, оксида алюминия, диоксида титана, диоксида кремния, гидроксида алюминия, коллоидного диоксида кремния или их смесей. Предпочтительно наполнитель c) имеет удельную поверхность (БЭТ) более 100 м 2/г. Композиция предпочтительно содержит дальнейшие добавки d), как, например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, ускорители распада, смазки, как, например, стеарат магния, и/или антиоксиданты. Следующим объектом настоящего изобретения является пероральная форма применения, содержащая вышеуказанную композицию. Предпочтительно пероральная форма применения является таблеткой. Пероральная форма применения предпочтительно применяется для лечения дегенеративных заболеваний суставов. Предпочтительно дегенеративное заболевание суставов представляет собой артроз, артроз тазобедренного сустава, артроз суставов пальцев руки и/или полиартроз. Следующим объектом является вышеуказанная композиция для применения в лечении дегенеративных заболеваний суставов. Предпочтительно дегенеративное заболевание суставов является артрозом, артрозом тазобедренного сустава, артрозом суставов пальцев руки и/или полиартрозом. Примеры получения Получение композиций смешением активных веществ со стеаратом магния, различными связующими и наполнителем. Количества компонентов в примерах 1-3 постоянные. Пример 1. Получают композицию с высокой долей хондроитинсульфата натрия и глюкозамина-HCl, а также сKollidon в качестве связующего. Пример 2. Получают композицию с такими же высокими долями хондроитинсульфата натрия и глюкозаминаHCl, как в примере 1, но с Klucel в качестве связующего. Пример 3. Получают композицию с такими же высокими долями хондроитинсульфата натрия и глюкозаминаHCl, как в примере 1, но с Ceolus в качестве связующего. Использованный хондроитинсульфат натрия имеет согласно ситовому анализу (с ситом согласноDIN ISO 3310-1) размер частиц d(50)=75 мкм и d(90)=244 мкм. Использованный глюкозамин-HCl имеет согласно ситовому анализу (с ситом согласно DIN ISO 3310-1) размер частиц d(50)=271 мкм и d(90)=552 мкм. Использованный Kollidon VA64 Fine является связующим, содержащим сополимеры поливинилпирроидона с поливинилацетатом, и имеет согласно лазерной дифракции размер частиц d(50) = 40,2 мкм иd(90) = 84,8 мкм. Использованный Klucel EXF является связующим, содержащим гидроксипропилцеллюлозу, и имеет согласно лазерной дифракции размер частиц d(50) = 26,5 мкм и d(90) = 92,5 мкм. Использованный Ceolus UF-711 является связующим, содержащим микрокристаллическую целлюлозу, и имеет согласно лазерной дифракции размер частиц d(50) = 64,2 мкм и d(90) = 128,1 мкм. Использованный Aerosil 200 является наполнителем (пирогенная кремниевая кислота) и имеет размер частиц с d(90)0, 5 мкм. Сравнительные примеры. В сравнительных примерах A-E смешением получали композиции без наполнителя или с 4-кратным количеством наполнителя. Общая сводка композиций приведена в табл. 2. Таблица 2 Исследование промышленно-технологических свойств композиций. Пример 4. Текучесть композиций из примеров 1-3 и сравнительных примеров A-E определяли через измерение угла откосав градусах. Чем круче (больше) угол откоса насыпного образца, тем меньше текучесть. Каждый раз подавали 50 г композиции через проточное отверстие диаметром 10 мм на основание диаметром 10 см. Угол откоса измеряли лазером (ERWEKA GTB, ERWEKA GmbH). Результаты приведены в табл. 3. Таблица 3 Неожиданно оказалось, что композиции из примеров 1-3 согласно настоящему изобретению, содержащие 0,25 вес.% наполнителя, имеют самые низкие углы откоса и тем самым обладают наилучшей текучестью. При более высокой доле наполнителя текучесть снижается. Это же справедливо, если в композициях вообще не содержится наполнителя. Пример 5. Кроме того, на прессе для таблетирования оценивалась пригодность к таблетированию композиций из примеров 1-3 и сравнительных примеров A-E. Измерение угла откоса и оцениваемая из него текучесть подтверждались визуальным исследованием текучести и таблетируемости на прессе для таблетирования. Применялась бальная система оценок,которая определена следующим образом: 1 балл: очень хорошее течение, лучшая таблетируемость,2 балла: хорошее течение, хорошая таблетируемость,3 балла: удовлетворительное течение, средняя таблетируемость. О текучести, а также о таблетируемости вышеописанных композиций судили визуально и оценивали согласно описанной бальной системе. Табл. 4 приводит результаты. Таблица 4 Неожиданно оказалось, что композиции из примеров 1-3 согласно настоящему изобретению, содержащие 0,25 вес.% наполнителя, имеют наилучшие текучесть и таблетируемость. При более высокой доле наполнителя текучесть и таблетируемость снижаются. Это же справедливо, когда в композициях вообще не содержится наполнителя. Пример 6. Определяли твердость таблеток, полученных из вышеуказанных композиций, согласно примерам 13 и сравнительным примерам A-E. Для этого композиции прессовали в эксцентриковом прессе при усилии пресса 20 кН с получением таблеток и определяли твердость таблеток в [H]. Более высокое значение соответствует большей твердости. Результаты представлены в табл. 5. Таблица 5 Неожиданно оказалось, что композиции согласно примерам 1-3 по настоящему изобретению, содержащие 0,25 вес.% наполнителя, после прессования имеют достаточную твердость таблеток. В заключение следует отметить, что оказалось, что композиции по примерам 1-3 согласно настоящему изобретению и полученные из них таблетки имеют выгодную комбинацию текучести, таблетируемости и твердости таблеток. Эти результаты для специалиста неожиданны. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция для получения таблеток, содержащая:a) по меньшей мере 70 вес.% по меньшей мере одной фармацевтически активной субстанции, являющейся смесью хондроитинсульфата и глюкозамина или их фармацевтически приемлемых солей;b) от 5 до 25 вес.% по меньшей мере одного связующего, причем по меньшей мере 30 вес.% этого связующего имеет размер частиц меньше 70 мкм, где указанное по меньшей мере одно связующее представляет собой сухое связующее, выбранное из группы, состоящей из крахмалов, целлюлозы, модифицированной целлюлозы, сополимеров поливинилпирролидона с поливинилацетатом или их смесей;c) 0,25 вес.% по меньшей мере одного наполнителя, причем указанный наполнитель содержит первичные частицы, из которых по меньшей мере 90 вес.% имеют размер частиц меньше 1 мкм в расчете на полную долю наполнителя, и где указанный по меньшей мере один наполнитель выбран из группы, состоящей из кремниевой кислоты, пирогенной кремниевой кислоты, осажденной кремниевой кислоты,коллоидного диоксида кремния или их смесей,причем суммарное содержание компонентов в композиции составляет 100 вес.%. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция содержит по меньшей мере 30 вес.% хондроитинсульфата натрия и по меньшей мере 50 вес.% глюкозамина-HCl. 3. Композиция по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна фармацевтически активная субстанция a) содержит частицы, по меньшей мере 50 вес.% которых в расчете на полное содержание фармацевтически активной субстанции имеет размер больше 50 мкм. 4. Композиция по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что по меньшей мере 40 вес.% частиц связующего b) в расчете на полное содержание связующего имеет размер меньше 70 мкм. 5. Композиция по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что в расчете на полное содержание связующего по меньшей мере 50 вес.% частиц связующего b) имеет размер меньше 70 мкм. 6. Композиция по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что связующее b) выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы и их смесей. 7. Композиция по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что по меньшей мере один наполнитель c) является пирогенной кремниевой кислотой. 8. Композиция по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что наполнитель c) содержит первичные частицы, из которых по меньшей мере 90 вес.% в расчете на полное содержание наполнителя имеют размер менее 0,75 мкм. 9. Композиция по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что наполнитель c) имеет удельную поверхность (БЭТ) больше 100 м 2/г. 10. Композиция по меньшей мере по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит добавки d), выбранные из следующих: лактоза, ускоритель распада,смазка и/или антиоксиданты. 11. Применение композиции по одному из пп.1-10 для получения пероральной лекарственной формы в форме таблетки. 12. Пероральная лекарственная форма в форме таблетки, содержащая композицию по одному из пп.1-10. 13. Пероральная лекарственная форма по п.12 для лечения дегенеративных заболеваний суставов.