Способ получения высокочистой внутренней соли 3-карбокси-n,n,n-триметил-1-пропиламмоний гидроксида

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВЫСОКОЧИСТОЙ ВНУТРЕННЕЙ СОЛИ 3-КАРБОКСИN,N,N-ТРИМЕТИЛ-1-ПРОПИЛАММОНИЙ ГИДРОКСИДА Данное изобретение относится к получению высокочистой внутренней соли 3-карбокси-N,N,Nтриметил-1-пропиламмоний гидроксида путем гидролиза соли эфира 3-триметиламиниймасляной кислоты с последующим осаждением неорганических солей с помощью диоксида углерода или диоксида серы. 016101 Данное изобретение относится к получению фармакологически активного соединения, а именно внутренней соли 3-карбокси-N,N,N-триметил-1-пропиламмоний гидроксида или гамма-бутиробетаинаGBB известен в качестве прекурсора биосинтеза карнитина или витамина Вт в организме (Ch. J.Rebouche, J. Nutr., 113, 1906-1913, 1983), который используют в качестве пищевой добавки для предотвращения недостатка карнитина (Nutrition Reviews, 36, 10, 308-309, 1978; патент США 5030458) или в качестве фармакологически активного агента для лечения синдрома недостаточности карнитина (патент США 4382092). Синдром недостаточности карнитина был описан Engel и Angelini в 1973 году (Science 179:899902), которые открыли, что недостаток карнитина в организме приводит к миопатиям. Более поздние исследования показали, что GBB обладает и другими важными фармакологическими свойствами, такими как стимуляция выработки антител (патент США 5569457), захват свободных гидроксил-радикалов (патент США 5965615) и т.д. Предотвращение недостаточности карнитина требует значительных доз GBB (до 20 мг/кг ежедневно), поэтому важной является разработка удобных и эффективных способов производства этого соединения с фармакологически приемлемым уровнем чистоты (99.5% и выше). Известно несколько способов получения GBB. Они основаны либо на замене галогена в эфирах гамма-галогенмасляной кислоты на триэтиламин, либо на метилировании гамма-аминомасляной кислоты или гамма-диметиламиномасляной кислоты. Третья группа способов получения GBB базируется на дегидратации карнитина с последующим гидрированием (Can. J. Chem. 54 (1976), 3310-3311; Synthesis,1981, 468). К сожалению, большая часть известных способов синтеза GBB приводит к получению солей GBB, а не его гидратной формы. Тем не менее производство высокочистого GBB является важным для разработки парентеральных составов, потому что соли GBB, особенно содержащие примеси эфиров, не подходят для приготовления парентеральных составов. Это связано с токсичностью эфиров GBB в сравнении с токсичностью ацетилхолина. Перекристаллизация солей GBB из спиртов всегда сопровождается образованием высокотоксичных эфиров GBB. Необходимо также отметить, что аспекты чистоты солейGBB не обсуждены в литературе в адекватной степени. Способ получения гидрохлорида GBB, предложенный L. Andersom, Th. Kuehler и М. Nilsson(Synthesis, 1981, 46) для биотехнологического применения, основан на метилировании N,Nдиметиламиномасляной кислоты с помощью О-метил-N,N-дициклогексилизомочевины. К сожалению,разложение промежуточного продукта до GBB осуществляется с помощью соляной кислоты и таким образом GBB, получаемый со средними выходами (68-78%), выделяют только в виде гидрохлорида. Недостатком этого способа является цена алкилирующего агента, который необходимо специально приготовить из N,N-дициклогексилкарбодиимида. Другой недостаток возникает из-за использования 10% избытка алкилирующего агента, что создает дополнительные проблемы в плане промышленного применения этого способа, связанные с утилизацией отходов производства. Способ получения гамма-N,Nдиметиламиномасляной кислоты из N-метилпирролидона неэффективен. Общий выход поN-метилпирролидону при этом способе составляет около 41%, что не является удовлетворительным. Опять же, главной проблемой использования этого подхода в фармацевтическом производстве является тот факт, что очищение гидрохлорида GBB путем кристаллизации из абсолютного этанола неосуществимо на практике из-за образования небольшого количества примеси высокотоксичного этилового эфираGBB в процессе кристаллизации. Поэтому был предложен альтернативный подход, основанный на кристаллизации этого продукта из диметилформамида. Однако необходимо заметить, что диметилформамид является высококипящим растворителем и его удаление из кристаллических включений до уровня, приемлемого для парентеральных составов, является сложным и дорогим процессом. Описан способ получения GBB из изобутилового эфира гамма-диметиламиномасляной кислоты(Plant. Physiol., 1987, 84, 781; Coll. Czech. Chem. Comm., 1930, 2, 712), исходя из гаммадиметиламиномасляной кислоты, ацетил хлорида и изобутанола. Кватернизация диметиламинной группы в этом способе осуществляется метил йодидом в присутствии гидрокарбоната калия в метанольном растворе. Далее изобутил триметиламинийбутират йодид экстрагируют хлороформом и гидролизуют соляной кислотой, удаляя неорганику с помощью Ag2O и ионообменной смолы. Этот способ не подходит для промышленного применения по причине его продолжительности, стоимости и неэффективности. В другом способе производства GBB из гамма-аминомасляной кислоты (Zeitschr.f.Biol., 1927, 86,187) используется метилирование диметилсульфатом. Тем не менее не вполне ясно, как приготовить высокочистый гидрат GBB из солей, образующихся в этом процессе. Другой способ получения GBB (европейский патент 284292) основан на алкилировании двух эквивалентов триметиламина эфиром гамма-бромомасляной кислоты в ацетоне, с последующим гидролизом образовавшегося бромида этилового эфира триметиламиниймасляной кислоты при рН 12-12.5 избытком гидроксида калия в водном этаноле. Получение GBB требует 3-4 дня. Продукт реакции отделяют после нейтрализации реакционной смеси 20% серной кислотой и упаривания. К сожалению, очищение конечного продукта не описано и он не охарактеризован. Продукт, исполь- 1 016101 зуемый в дальнейшем синтезе, описан как достаточно растворимый в хлороформе (220.3 г продукта растворили в 300 г хлороформа). Следует заметить, что гидраты GBB практически нерастворимы в хлороформе. Использование этого способа для получения фармацевтически чистого GBB усложняется также тем, что отфильтровывание KBr из метанольного раствора GBB не обеспечивает полного удаления KBr. У Aksnes et al. (J. Chem. Soc., 1959, 103) описано получение метилового эфира GBB с низким выходом в 20% путем кипячения метил гамма-хлоробутирата с триметиламином в спирте. Этот промежуточный продукт может считаться самым удобным синтоном для получения дигидрата GBB. Однако промышленное применение этого способа усложняется низким выходом. Похожая схема производства GBB предложена в патенте США US 5087745 и используется в качестве прототипа данного изобретения. В соответствии с ней триметиламин алкилируют эфиром гаммахлоромасляной кислоты в этаноле под давлением в автоклаве, эфир гидролизуют 30% NaOH и большую часть NaCl отделяют фильтрованием, а остаток удаляют электродиализом. Расчетный выход при этом способе (без учета выделения продукта и его очищения) составляет 80% и конечный продукт получают предположительно с чистотой 99.5%. Однако очищение и кристаллизация не включены и выход продукта рассчитывается после полной дегидратации GBB. Главный недостаток этого способа состоит в том, что выделение GBB в форме внутренней соли(моногидрата или дигидрата) и очищение электродиализом не может быть выполнено на стандартном оборудовании химического производства, потому что электродиализ требует специализированного оборудования, масштабирование производства требует экспериментального регулирования параметров электродиализа, таких как плотность тока и скорость потока, мембраны быстро изнашиваются и их замена технологически сложна, а также требуются электроды специального изготовления (платинированный титан). Возможен сопутствующий электролиз воды с выделением в рабочих помещения взрывоопасных газов. Таким образом, целью данного изобретения является разработка такого способа производства внутренней соли GBB из солей, полученных через гамма-галогенмасляные эфиры, который является удобным и безопасным, осуществляемым на стандартном оборудовании химического производства (в реакторах) с высокими выходами и высокой чистотой конечного продукта, а также подходящим для применения в промышленном масштабе. Мы неожиданно обнаружили, что при обработке реакционной смеси после щелочного гидролиза, а именно смеси внутренней соли 3-карбокси-N,N,N-триметил-1-пропиламмоний гидроксида и неорганических солей, с помощью диоксида углерода или диоксида серы в растворе этанола, двойные соли разлагаются и неорганические соли полностью отделяются простым фильтрованием. Это было полностью неожиданным, так как все попытки отделить неорганические соли от GBB путем седиментации со спиртами без обработки с СО 2 или SO2 были неудачны, приводя к отделению не более 92% солей. В соответствии с общей концепцией растворимости ожидалось, что NaCl или KCl, которые являются практически нерастворимыми в спирте, выпадут в осадок, в случае если продукт, такой как GBB, содержащий такие соли, растворяют в растворителе, в котором NaCl или KCl нерастворимы. Однако в случае смесей GBB и неорганических солей, таких как NaCl или KCl, этого не происходит, потому что GBB очевидным образом образует достаточно стабильные и растворимые двойные соли с этими неорганическими солями. Поэтому еще более неожиданно, что эти аддукты разрушаются под действием СО 2 или SO2 и неорганические соли становится возможным отделить от GBB простым фильтрованием, как описано в данном изобретении. Таким образом, данный процесс обладает существенным преимуществом по отношению к существующему уровню техники, так как для процесса очистки не требуется ни электродиализ, ни ионообменные смолы. Это упрощает масштабирование и делает выделение GBB намного легче и эффективнее, чем в ранее известных процессах, что является существенным технологическим преимуществом описанного процесса. В качестве исходного материала для этого способа может быть использован любой легко гидролизуемый эфир 3-триметиламиниймасляной кислоты в виде соли, например метиловый, этиловый, пропиловый или бензиловый эфир. В соответствии с данным способом могут быть использованы такие соли эфиров 3-триметиламиниймасляной кислоты, как галогениды, метилсульфаты, гидросульфаты, сульфаты, фосфаты, тозилаты и трифлаты. Для отделения солей могут быть использованы такие растворители,которые не растворяют соли, получаемые в процессе нейтрализации и основного гидролиза, а также их комбинации. Особенно удобны в применении такие растворители, как метанол, этанол, пропанол, пропанол-2. При необходимости могут быть использованы такие растворители, как ацетон, метилэтилкетон или другие подходящие растворители и их смеси. В качестве щелочных агентов для гидролиза могут быть использованы такие вещества, как оксиды,гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты натрия, калия, лития, цезия, кальция или магния, или сильные органические основания.- 2 016101 Получение гамма-бутиробетаина в соответствии с одним из вариантов осуществления данного изобретения можно продемонстрировать с помощью следующей реакционной схемы: Описанный процесс иллюстрируется, но не ограничивается, нижеследующими примерами. Пример 1. Гидроксид калия (20 кг) растворили в 96% этаноле (170 л) и охладили до 202 С. Добавили хлорид метилового эфира 3-триметиламиниймасляной кислоты (30 кг) и интенсивно перемешивали в течение 13 ч при 18-23 С до завершения гидролиза (с контролем путем хроматографии). Реакционную смесь охладили до 2-5 С, выдержали в течение 30-60 мин и осадок KCl отфильтровали. Осадок (KCl, 10,7 кг, 92%) промыли этанолом (320 л). Фильтраты объединили и при 205 С насыщали диоксидом углерода до рН 8-8.5 (по показаниям прибора по измерению рН) при интенсивном перемешивании и охлаждении. Реакционную массу охладили до 15-18 С и осадок отфильтровали. Осадок промыли путем суспендирования в этаноле (420 л). Фильтраты объединили и упарили при пониженном давлении при 45-50 С. Остаток растворили в абсолютном пропаноле-2 (50 л) и упарили при пониженном давлении. Эту процедуру повторяли до тех пор, пока содержание воды в удаленном пропаноле-2 не стало менее 2%. Сухой остаток растворили в абсолютном пропаноле-2 (300 л), выдержали при 1-3 С в течение 10-12 ч и остатки неорганических солей (250 г) отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении при 4550 С, удалив около 280 л пропанола-2. Ацетон (100 л) добавили при перемешивании. Реакционную массу охладили до 2-5 С и выдержали в течение 3-5 ч. Осадок отфильтровали, промыли сухим ацетоном(20 л) и высушили при пониженном давлении при 35-40 С. Получили внутреннюю соль 3-карбоксиN,N,N-триметил-1-пропиламмоний гидроксида (19.4-21.0 кг) с чистотой 99.5% и выше. Количество кристаллизационной воды (1 или 2 молекулы) в кристаллическом продукте зависит от условий сушки. При необходимости продукт можно перекристаллизовать из пропанола-2. Пример 2. Гидроксид калия (20 кг) растворили в 96% этаноле (170 л) и охладили до 202 С. Добавили хлорид метилового эфира 3-триметиламиниймасляной кислоты (30 кг) и интенсивно перемешивали при 18-23 С до завершения гидролиза (с контролем путем хроматографии). Реакционную смесь охладили до 2-5 С,выдержали 30 мин и осадок KCl отфильтровали. Осадок (KCl, 10,7 кг, 92%) промыли этанолом (320 л). Фильтраты объединили и при 205 С насыщали диоксидом серы до рН 8-8.5 (по показаниям прибора по измерению рН) при интенсивном перемешивании и охлаждении. Реакционную массу охладили до 15-18 С, осадок отфильтровали и промыли путем суспендирования в этаноле (420 л). Фильтраты объединили и упарили при пониженном давлении при 45-50 С. Остаток растворили в абсолютном пропаноле-2 (50 л) и упарили при пониженном давлении. Эту процедуру повторяли до тех пор, пока содержание воды в удаленном пропаноле-2 не стало менее 2%. Сухой остаток растворили в абсолютном пропаноле-2 (300 л) и выдержали при 1-3 С в течение 10-12 ч. Осадок неорганических солей (420 г) отфильтровали и фильтрат упарили при пониженном давлении при 45-50 С,удалив около 280 л пропанола-2. К остатку при перемешивании добавили ацетон (100 л). Реакционную массу охладили до 2-5 С и выдержали в течение 3-5 ч. Осадок отфильтровали, промыли сухим ацетоном (20 л) и высушили при пониженном давлении при 35-40 С. Получили внутреннюю соль 3-карбоксиN,N,N-триметил-1-пропиламмоний гидроксида (19.0-20.5 кг) с чистотой 99.5% и выше. Количество кристаллизационной воды (1 или 2 молекулы) в кристаллическом продукте зависит от условий сушки. При необходимости продукт можно перекристаллизовать из пропанола-2.- 3 016101 Пример 3. Гидроксид калия (20 кг) растворили в 96% этаноле (170 л) и охладили до 202 С. Добавили хлорид метилового эфира 3-триметиламиниймасляной кислоты (30 кг) и интенсивно перемешивали при 18-23 С до завершения гидролиза (с контролем путем хроматографии). Реакционную смесь охладили до 2-5 С,выдержали 30 мин и при 205 С насыщали диоксидом углерода при интенсивном перемешивании и охлаждении. Реакционную массу охладили до 15-18 С и осадок отфильтровали. Осадок промыли путем суспендирования в этаноле (430 л). Фильтраты объединили и упарили при пониженном давлении при 45-50 С. Остаток растворили в абсолютном пропаноле-2 (50 л) и упарили при пониженном давлении. Эту процедуру повторяли до тех пор, пока содержание воды в удаленном пропаноле-2 не стало менее 2%. Сухой остаток растворили в абсолютном пропаноле-2 (300 л), выдержали при 1-3 С в течение 10-12 ч и остатки неорганических солей (230 г) отфильтровали. Фильтрат упарили в ротационном испарителе при 4550 С на водяной бане, удалив около 280 л пропанола-2, и добавили ацетон (100 л). Реакционную массу охладили до 2-5 С и выдержали в течение 3-5 ч. Осадок отфильтровали, промыли сухим ацетоном(20 л) и высушили при пониженном давлении при 35-40 С. Получили внутреннюю соль 3-карбоксиN,N,N-триметил-1-пропиламмоний гидроксида (19.7-20.8 кг) с чистотой 99.5% и выше. Количество кристаллизационной воды (1 или 2 молекулы) в кристаллическом продукте зависит от условий сушки. При необходимости продукт можно перекристаллизовать из пропанола-2. Пример 4. Гидроксид калия (20 кг) растворили в 96% этаноле (170 л) и охладили до 202 С. Добавили хлорид метилового эфира 3-триметиламиниймасляной кислоты (30 кг) и интенсивно перемешивали при 18-23 С до завершения гидролиза (с контролем путем хроматографии). Реакционную смесь охладили до 2-5 С и при 205 С насыщали диоксидом серы до рН 8-8.5 (по показаниям прибора по измерению рН) при интенсивном перемешивании и охлаждении. Реакционную массу охладили до 15-18 С, осадок отфильтровали и промыли путем суспендирования в этаноле (430 л). Фильтраты объединили и упарили при пониженном давлении при 45-50 С. Остаток растворили в абсолютном пропаноле-2 (50 л) и упарили при пониженном давлении. Эту процедуру повторяли до тех пор, пока содержание воды в удаленном пропаноле-2 не стало менее 2%. Сухой остаток растворили в абсолютном пропаноле-2 (300 л), выдержали при 1-3 С в течение 10-12 ч. Осадок неорганических солей отфильтровали и фильтрат упарили при пониженном давлении при 45-50 С, удалив около 280 л пропанола-2. Реакционную массу охладили до 2-5 С и выдержали в течение 3-5 ч. Осадок отфильтровали, промыли сухим ацетоном (20 л) и высушили при пониженном давлении при 35-40 С. Получили внутреннюю соль 3-карбокси-N,N,N-триметил-1-пропиламмоний гидроксида (19.3-20.9 кг) с чистотой 99.5% и выше. Количество кристаллизационной воды (1 или 2 молекулы) в кристаллическом продукте зависит от условий сушки. При необходимости продукт можно перекристаллизовать из пропанола-2. Пример 5. Гидроксид натрия (14.258 кг) растворили в 96% этаноле и охладили до 202 С. Добавили хлорид метилового эфира 3-триметиламиниймасляной кислоты (30 кг) и интенсивно перемешивали в течение 13 ч при 18-23 С до завершения гидролиза (с контролем путем хроматографии). Реакционную смесь охладили до 2-5 С, выдержали 30-60 мин и осадок NaCl отфильтровали. Осадок промыли этанолом (320 л). Фильтраты объединили и при 205 С насыщали диоксидом углерода до рН 8-8.5 (по показаниям прибора по измерению рН) при интенсивном перемешивании и охлаждении. Реакционную массу охладили до 15-18 С, осадок отфильтровали и промыли путем суспендирования в этаноле (420 л). Фильтраты объединили и упарили при пониженном давлении при 45-50 С. Остаток растворили в абсолютном пропаноле-2 (50 л) и упарили при пониженном давлении. Эту процедуру повторяли до тех пор, пока содержание воды в удаленном пропаноле-2 не стало менее 2%. Сухой остаток растворили в абсолютном пропаноле-2 (300 л), выдержали при 1-3 С в течение 10-12 ч и остатки неорганических солей отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении при 45-50 С, удалив около 280 л пропанола-2, и ацетон (100 л) добавили при перемешивании. Реакционную массу охладили до 25 С и выдержали в течение 3-5 ч. Осадок отфильтровали, промыли сухим ацетоном (20 л) и высушили при пониженном давлении при 35-40 С. Получили внутреннюю соль 3-карбокси-N,N,N-триметил-1 пропиламмоний гидроксида (19.1-20.0 кг) с чистотой 99.5% и выше. Количество кристаллизационной воды (1 или 2 молекулы) в кристаллическом продукте зависит от условий сушки. При необходимости продукт можно перекристаллизовать из пропанола-2. Пример 6. Гидроксид калия (20 кг) растворили в 96% этаноле (170 л) и охладили до 202 С. Добавили хлорид метилового эфира 3-триметиламиниймасляной кислоты (30 кг) и интенсивно перемешивали при 18-23 С до завершения гидролиза (с контролем путем хроматографии). Реакционную смесь охладили до 2-5 С,выдержали 30 мин и осадок KCl отфильтровали. Осадок (KCl, 10,7 кг, 92%) промыли этанолом (320 л). Фильтраты объединили и при 205 С насыщали диоксидом серы до рН 8-8.5 (по показаниям прибора по измерению рН) при интенсивном перемешивании и охлаждении.- 4 016101 Реакционную массу охладили до 15-18 С, осадок отфильтровали и промыли путем суспендирования в этаноле (420 л). Фильтраты объединили и упарили при пониженном давлении при 45-50 С. Остаток растворили в абсолютном пропаноле-2 (50 л) и упарили при пониженном давлении. Эту процедуру повторяли до тех пор, пока содержание воды в удаленном пропаноле-2 не стало менее 2%. Сухой остаток растворили в абсолютном пропаноле-2 (300 л), выдержали при 1-3 С в течение 10-12 ч и остатки неорганических солей отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении при 45-50 С, удалив около 280 л пропанола-2, и ацетон (100 л) добавили при перемешивании. Реакционную массу охладили до 25 С и выдержали в течение 3-5 ч. Осадок отфильтровали, промыли сухим ацетоном (20 л) и высушили при пониженном давлении при 35-40 С. Получили внутреннюю соль 3-карбокси-N,N,N-триметил-1 пропиламмоний гидроксида (19.4-21.0 кг) с чистотой 99.5% и выше. Количество кристаллизационной воды (1 или 2 молекулы) в кристаллическом продукте зависит от условий сушки. При необходимости продукт можно перекристаллизовать из пропанола-2. Пример 7. Гидроксид калия (49.264 кг) растворили в 96% этаноле (170 л) и охладили до 202 С. Добавили хлорид метилового эфира 3-триметиламиниймасляной кислоты (30 кг) и интенсивно перемешивали при 18-23 С до завершения гидролиза (с контролем путем хроматографии). Реакционную смесь охладили до 2-5 С, выдержали 30-60 мин, неорганический осадок отфильтровали и промыли этанолом (320 л). Фильтраты объединили и при 205 С насыщали диоксидом углерода до рН 8-8.5 (по показаниям прибора по измерению рН) при интенсивном перемешивании и охлаждении. Реакционную массу охладили до 15-18 С, осадок отфильтровали и промыли путем суспендирования в этаноле (420 л). Фильтраты объединили и упарили при пониженном давлении при 45-50 С. Остаток растворили в абсолютном пропаноле-2 (50 л) и упарили при пониженном давлении. Эту процедуру повторяли до тех пор, пока содержание воды в удаленном пропаноле-2 не стало менее 2%. Сухой остаток растворили в абсолютном пропаноле-2 (300 л), выдержали при 1-3 С в течение 10-12 ч и остатки неорганических солей отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении, удалив около 280 л пропанола-2. Остаток обработали ацетоном (100 л), охладили до 2-5 С и выдержали в течение 3-5 ч. Осадок отфильтровали, промыли сухим ацетоном (20 л) и высушили при пониженном давлении при 35-40 С. Получили внутреннюю соль 3-карбокси-N,N,N-триметил-1-пропиламмоний гидроксида (19.6-21.3 кг) с чистотой 99.5% и выше. Количество кристаллизационной воды (1 или 2 молекулы) в кристаллическом продукте зависит от условий сушки. При необходимости продукт можно перекристаллизовать из пропанола-2. Пример 8. Гидроксид калия (10 кг) растворили в 96% этаноле (170 л) и охладили до 202 С. Добавили хлорид метилового эфира 3-триметиламиниймасляной кислоты (30 кг) и интенсивно перемешивали в течение 13 ч при 18-23 С до завершения гидролиза (с контролем путем хроматографии). Реакционную смесь охладили до 2-5 С, выдержали 30 мин и отфильтровали. Осадок промыли этанолом (320 л), фильтраты объединили и при 205 С насыщали диоксидом углерода до рН 8-8.5 (по показаниям прибора по измерению рН) при интенсивном перемешивании и охлаждении. Реакционную массу охладили до 15-18 С, осадок отфильтровали и промыли путем суспендирования в этаноле (420 л). Фильтраты объединили и упарили при пониженном давлении при 45-50 С. Остаток растворили в абсолютном пропаноле-2 (50 л) и упарили при пониженном давлении. Эту процедуру повторяли до тех пор, пока содержание воды в удаленном пропаноле-2 не стало менее 2%. Сухой остаток растворили в абсолютном пропаноле-2 (300 л), выдержали при 1-3 С в течение 10-12 ч. Осадок неорганических солей отфильтровали и фильтрат упарили при пониженном давлении при 45-50 С, удалив около 280 л пропанола-2. Остаток обработали ацетоном (100 л), реакционную массу охладили до 2-5 С и выдержали в течение 3-5 ч. Осадок отфильтровали, промыли сухим ацетоном (20 л) и высушили при пониженном давлении при 35-40 С. Получили внутреннюю соль 3-карбокси-N,N,N-триметил-1 пропиламмоний гидроксида (19.5-21.05 кг) с чистотой 99.5% и выше. Количество кристаллизационной воды (1 или 2 молекулы) в кристаллическом продукте зависит от условий сушки. При необходимости продукт можно перекристаллизовать из пропанола-2. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ получения внутренней соли 3-карбокси-N,N,N-триметил-1-пропиламмоний гидроксида из соли эфира 3-триметиламиниймасляной кислоты с помощью щелочного гидролиза, отличающийся тем,что конечный продукт очищают от неорганических соединений путем насыщения его спиртового раствора диоксидом серы или диоксида углерода и неорганические соли в виде осадка удаляют, при этом щелочной агент является гидроксидом калия или гидроксидом натрия, а спирт выбирают из группы, содержащей изопропанол, этанол и пропанол-2. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2