Пектиновая пленочная композиция

007563 Изобретение относится к пленочной композиции, содержащей пектин по меньшей мере один дополнительный пленкообразующий полимер и ускоряющую схватывание систему, для использования в фармацевтических, ветеринарных, пищевых, косметических или других продуктах, подобных пленкам для упаковки пищевых продуктов, заливных блюд или желе предпочтительно для предварительно дозированных форм, подобных мягким или твердым капсулам. Предпочтительно пектиновые композиции используют для изготовления твердых капсул для применения в фармацевтике и ветеринарии. Пектиновое содержание композиции придает таким капсулам энтеросолюбильные свойства, а по меньшей мере один дополнительный пленкообразующий полимер улучшает механические характеристики твердых капсул. Сочетание с ускоряющей схватывание системой делает возможным применение пленкообразующих композиций по изобретению для промышленного производства энтеросолюбильных капсул обычными способами формования погружением. Применение обычного оборудования формования погружением для изготовления желатиновых капсул делает возможным получение энтеросолюбильных капсул с одинаковыми размерами и свойствами, которые могут быть использованы с обычным оборудованием заполнения для желатиновых капсул. Энтеросолюбильные материалы имеют рН-зависимую растворимость. Они нерастворимы в существующих в желудке условиях (моделируемых рН 1,2) и легко растворимы в существующих в кишечнике условиях (моделируемых рН 6,8). Обычно такие материалы представляют собой полимеры, включающие карбоксильные группы, такие как ацетатфталат целлюлозы (ЦАФ), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦФ), ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ-АС), акриловые сополимеры,пектин или альгинаты. Обычно энтеросолюбильные свойства фармацевтических композиций достигаются путем нанесения энтеросолюбильных материалов на, например, гранулы, пилюли, таблетки или твердые или мягкие капсулы. Энтеросолюбильные пленочные композиции для твердых капсул описаны, например, в патенте США 4138013. Пленкообразующая композиция для формования погружением состоит из (1) гидроксипропилметилцеллюлозы и аммонийной соли полимера ацетатфталата целлюлозы или (2) желатина и аммонийной соли сополимера метакриловой кислоты и эфира метакриловой кислоты. Однако было обнаружено, что недостатками капсул, изготовленных согласно упомянутым способам, являются плохая растворимость в кишечном соке, высокое содержание органического растворителя, неадекватная стабильность и проблемы с диффузией. В ЕР-А-0056825 описаны усовершенствованные пленочные композиции, содержащие пленкообразующие полимеры, подобные сложным эфирам целлюлозы или сложно-простым эфирам целлюлозы,пластификаторы, вещества, повышающие вязкость, подобные высоковязким сложным эфирам целлюлозы, и антивспениватели. Обычные твердые капсулы изготавливают из желатина способом погружного формования. Данный способ основан на способности горячего желатинового раствора схватываться при охлаждении. В полностью автоматизированной промышленной машине для изготовления твердых желатиновых капсул формовочные шпильки погружают в горячий раствор желатина, шпильки удаляют из раствора, переворачивают, оставшийся на шпильках раствор желатина (гель) высыхает, оболочки капсул отрывают и, наконец, отрезают крышку и корпус капсулы и предварительно соединяют их. Немедленное схватывание раствора желатина на формовочных шпильках после погружения является ключевой стадией процесса. В противном случае раствор желатина будет стекать вниз, образуя капсулы с неоднородной толщиной стенки и неприемлемыми свойствами. В патенте США 4365060 описана другая энтеросолюбильная пленочная композиция, состоящая из смешанного эфира алкил-, гидроксиалкил- или гидроксиалкилалкилцеллюлозы, этерифицированного янтарным ангидридом и ангидридом алифатической монокарбоновой кислоты. Однако растворы из таких композиций не обладают достаточной схватывающей способностью и неприменимы для процессов погружного формования в промышленном масштабе.JP-A-58138458 описывает способ погружения формовочных игл в водный раствор соли щелочного металла ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и желатина и последующего погружения в водный раствор кислоты. Однако в такой композиции содержание желатина слишком низко для того,чтобы придать погружному раствору достаточную схватывающую способность. Неожиданно было обнаружено, что пленочные композиции на основе пектина в качестве энтеросолюбильного материала с, по меньшей мере, вторым пленкообразующим материалом и ускоряющей схватывание системой имеют достаточную схватывающую способность для промышленного производства твердых капсул. Пектин имеет превосходные энтеросолюбильные свойства. Относительно низкое содержание пектина от 5 до 25 мас.%, предпочтительно от 10 до 20 мас.% от массы композиции достаточно для получения пленок капсулы с энтеросолюбильными свойствами. Неожиданно капсулы по настоящему изобретению могут сопротивляться растворению, по меньшей мере, в течение 2 ч при испытаниях in vitro на разложение при рН 1,2 и легко растворяются при рН 6,8 (80% после 45 мин в условиях растворения по-1 007563 Ранее известные водные растворы пленкообразующих композиций по необходимости готовились в щелочных условиях и по этой причине были совершенно нестабильны. Этот недостаток устранен в композициях по изобретению, поскольку использованный в качестве энтеросолюбильного материала пектин является водорастворимым и, соответственно, раствор совершенно стабилен. Дополнительным преимуществом пектина является то, что сам пектин имеет свойства ускорителя схватывания, как описано ниже. Недостатком пектина является его хрупкость, как и у других энтеросолюбильных материалов, если он используется в пленкообразующих композициях один или в больших количествах. Неожиданно было обнаружено, что эта проблема может быть разрешена вводом в пленкообразующую композицию, по меньшей мере, одного дополнительного пленкообразующего материала, который в общем случае может быть выбран из любых водорастворимых пленкообразующих материалов фармацевтической и/или пищевой степени качества. Подходящими являются, например желатин, пуллулан, поливиниловый спирт,модифицированные крахмалы, такие как гидроксипропилированный крахмал или гидроксиэтилированный крахмал, простые эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или гидроксиэтилметилцеллюлоза, и их смеси. Кроме улучшения механических свойств пленки капсулы, добавление второго пленкообразующего материала повышает также содержание твердого материала в погружном формовочном растворе пленочной композиции. Содержание пектина находится в интервале от 5 до 60%, предпочтительно от 10 до 40%, а содержание второго пленкообразующего материала от 40 до 95%, предпочтительно от 50 до 85% от массы пленочной композиции. Особо предпочтительными являются низко метоксилированные пектины (НМ пектины) со степенью этерификации карбоксильных групп метанолом ниже 50%. Погружной раствор для процесса изготовления капсул имеет содержание пленкообразующей композиции в интервале от 15 до 40 мас.%. Для изготовления энтеросолюбильных капсул промышленным способом погружения важно, чтобы погружной раствор имел достаточную схватывающую способность. Неожиданно было обнаружено, что пектин, кроме его энтеросолюбильных свойств, может обеспечить достаточные свойства схватывания в присутствии двухвалентных катионов, таких как Ca или Mg. Содержание двухвалентных солей, таких как СаСl2, в погружном растворе предпочтительно составляет от 100 до 5000 ч./млн (от 0,01 до 0,5 мac.%), что означает количество от 0,04 до 2% от массы конечной пленочной композиции. Во время приготовления раствора следует избегать образования концентрационных пиков двухвалентной соли. Высокие локальные концентрации двухвалентной соли будут приводить к локальному образованию термически необратимого геля пектина. Свойства схватывания пленкообразующего раствора по изобретению может быть также достигнуто или изменено путем добавления дополнительных желирующих агентов, предпочтительно полисахаридов, таких как каррагенан или геллан. Было обнаружено, что добавление малого количества такого дополнительного желирующего агента может обеспечить достаточную схватывающую способность. Содержание желирующего агента в погружном растворе предпочтительно составляет от 0,05 до 2 мас.%,что означает количество от 0,2 до 8% от массы конечной пленочной композиции. Температура раствора во время процесса погружения также является важной для схватывающих свойств погружного раствора. Предпочтительно температура должна быть выше 50 С, и это зависит от содержания пектина. Было обнаружено, что температура погружного раствора должна повышаться при более высоких содержаниях пектина. Композиция по изобретению может содержать в следующем аспекте дополнительные фармацевтические или приемлемые для пищи красители в интервале от 0 до 10% в расчете на массу готовой пленочной композиции. Композиция по изобретению может содержать в следующем аспекте дополнительные фармацевтические или приемлемые для пищи пластификаторы или вкусовые агенты. Наконец, пленкообразующий раствор по изобретению может быть использован для обволакивания энтеросолюбильных капсул. Это предотвращает протекание капсул или отделение крышки от корпуса капсулы в желудочном соке. Следующие примеры и испытания поясняют получение энтеросолюбильной капсулы из погружных растворов с использованием композиции по изобретению и их энтеросолюбильные свойства. Пример 1. В 3,9 кг деионизированной воды при комнатной температуре растворяли 2,5 г СаСl2(0,05% от массы конечного погружного раствора) и 100 г глицерина (пластификатор, 2%), затем диспергировали 200 г НМ пектина (4%) и 800 г гидроксипропилкрахмала (16%). Затем смесь нагревали до 95 С для солюбилизации всех компонентов при перемешивании. После удаления пузырьков снижением скорости перемешивания раствор доводили до равновесия при 60 С. Раствор выливали в ванну для погружения пилотной машины обычного оборудования для получения тврдых желатиновых капсул. Поддерживая погружной раствор при 60 С, получали натуральные прозрачные энтеросолюбильные капсулы размера 0 по обычному способу с такими же геометрическими-2 007563 характеристиками, как у обычных твердых желатиновых капсул. Готовые капсулы имели состав пленки 16,3 мас.% пектина, 65,3 мас.% гидроксипропилкрахмала, 8,1 мас.% глицерина, 0,20 мас.% СаСl2 и 10 мас.% влаги. Пример 2. 200 г НМ пектина диспергировали в 2,0 кг деионизированной воды при комнатной температуре и затем смесь нагревали до 85 С, чтобы солюбилизировать пектин. После удаления пузырьков снижением скорости перемешивания раствор доводили до равновесия при 60 С. 2,5 кг водного раствора желатина с концентрацией 32% готовили обычным для получения твердых желатиновых капсул способом. 11,75 г 20%-ного раствора СаСl2 добавляли к раствору желатина, из которого затем удаляли пузырьки отстаиванием при 60 С. Два вышеуказанных раствора смешивали при осторожном перемешивании для того, чтобы избежать образования пузырьков. Приготовленный таким образом раствор (содержавший 4,25 мас.% пектина, 17,0 мас.% желатина и 0,05 мас.% СаСl2) выливали в ванну для погружения пилотной машины обычного оборудования для получения тврдых желатиновых капсул. Поддерживая погружной раствор при 45 С, получали обычным способом натуральные прозрачные энтеросолюбильные капсулы размера 0 с такими же геометрическими характеристиками, как у обычных твердых желатиновых капсул. Готовые капсулы имели состав пленки 16,9 мас.% пектина, 67,4 мас.% желатина, 0,20 мас.% СаСl2 и 15,5 мас.% влаги. Пример 3. 250 г предварительно нагретого до 60 С полиэтиленгликоля-400 добавляли при осторожном перемешивании при 60 С к 4,7 кг раствора, содержавшего 4,25 мас.% пектина, 17,0 мас.% желатина и 0,05 мас.% CaCl2, полученного как в примере 2. Натуральные прозрачные энтеросолюбильные капсулы готовили, как в примере 2. Готовые капсулы имели состав пленки 13,9 мас.% пектина, 55,8 мас.% желатина, 17,4 мас.% ПЭГ-400, 0,16 мас.% СаСl2 и 12,7 мас.% влаги. Пример 4. 3,85 г геллановой камеди и 150 г НМ пектина диспергировали в 2,0 кг деионизированной воды при комнатной температуре. Затем смесь нагревали до 85 С для солюбилизации. Затем после удаления пузырьков раствор доводили до равновесия при 60 С. 2,66 кг водного раствора желатина с концентрацией 32 мас.% готовили обычным для получения твердых желатиновых капсул способом и доводили до равновесия при 60 С. Два вышеуказанных раствора смешивали и пузырьки удаляли. Готовый раствор содержал 3,12 мас.% пектина, 17,7 мас.% желатина и 0,08 мас.% геллановой камеди. Натуральные твердые энтеросолюбильные капсулы размера 0 получали таким же способом, как в предыдущих примерах, поддерживая погружной раствор при 55 С. Готовые капсулы имели состав пленки 12,8 мас.% пектина, 72,4 мас.% желатина, 0,33 мас.% геллановой камеди и 14,5 мас.% влаги. Все капсулы оценивали по их энтеросолюбильной характеристике путем испытаний in vitro на разложение и растворение согласно UPS XXIII: первые два часа в модельном желудочном соке (рН 1,2) и затем в модельном кишечном соке (рН 6,8). Никакие ферменты в испытаниях не применялись. Капсулы заполняли лактозой, содержавшей 0,1% Indigotine (FDC blue No2), для испытаний на разложение или заполняли ацетаминофеном для испытаний in vitro на растворение. Затем капсулы обволакивали тем же раствором, который использовали при изготовлении капсулы, соответственно, для каждого примера. Обволакивание капсулы предотвращает отделение крышки капсулы от корпуса во время испытаний на разложение. Результаты испытаний на разложение приведены в таблице, результаты испытаний на растворение показаны на чертеже. Результаты испытаний на разложение Проведенные испытания подтвердили превосходное сопротивление всех капсул желудочному соку,они оставались целыми даже после 2 ч экспозиции при рН 1,2. Капсулы примеров 1-3 растворялись очень быстро после помещения в буферный раствор с рН 6,8. Капсулы примера 4 показали некоторую задержку. Использование дополнительного ускорителя схватывания может дать возможность модулировать профиль растворения в условиях кишечника.-3 007563 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Пленочная композиция для твердых капсул, содержащая:a) пектин,b) второй пленкообразующий полимер иc) ускоряющую схватывание систему,в которой содержание пектина составляет от 5 до 50%, предпочтительно от 10 до 40% от массы пленочной композиции, а содержание второго полимера составляет от 60 до 95%, предпочтительно от 50 до 85% от массы пленочной композиции. 2. Пленочная композиция по п.1, в которой второй пленкообразующий полимер выбирают из желатина, пуллулана, поливинилового спирта, гидроксипропилированного крахмала, гидроксиэтилированного крахмала, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы или их смесей. 3. Пленочная композиция по п.1, в которой ускоряющая схватывание система состоит из пектина и солей двухвалентного катиона. 4. Пленочная композиция по п.3, в которой соли двухвалентного катиона выбирают из солей магния или кальция. 5. Пленочная композиция по п.1, в которой ускоряющая схватывание система состоит из пектина и дополнительного усилителя схватывания, выбранного из каррагенана или геллановой камеди или их смесей. 6. Пленочная композиция по п.1, в которой дополнительно содержатся окрашивающие и/или вкусовые агенты. 7. Пленочная композиция по п.1, в которой дополнительно содержатся пластификаторы. 8. Пленкообразующий водный раствор композиции по п.1 для изготовления твердых энтеросолюбильных капсул. 9. Раствор по п.8, содержащий пленкообразующую композицию по п.1 в количестве от 10 до 50%,предпочтительно от 15 до 40% от массы водного раствора. 10. Раствор по п.8, содержащий соль двухвалентного катиона в количестве от 0,01 до 0,5% от массы водного раствора. 11. Раствор по п.10, отличающийся тем, что соль двухвалентного катиона представляет собой соль магния и/или кальция. 12. Водный раствор по п.8, содержащий дополнительный ускоритель схватывания, выбранный из каррагенана или геллановой камеди, в количестве от 0,05 до 2% от массы водного раствора. 13. Применение водного раствора по п.8 для изготовления твердых энтеросолюбильных капсул способом формования погружением. 14. Получение твердых энтеросолюбильных капсул из водного раствора, содержащего от 10 до 50 мас.% пленкообразующей композиции по п.1, способом формования погружением на обычном оборудовании для получения твердых желатиновых капсул при температурах в интервале между 40 и 70 С. 15. Применение водного раствора по п.8 для процесса обволакивания энтеросолюбильных капсул.