Способы внутреннего контроля или лечения от личинок овода у лошадиных

СПОСОБЫ ВНУТРЕННЕГО КОНТРОЛЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ОТ ЛИЧИНОК ОВОДА У ЛОШАДИНЫХ В изобретении представлены новые способы и композиции для перорального контроля личинок овода в желудочно-кишечном тракте у животного семейства лошадиных. Снайдер Дэниел Эрл (US) Медведев В.Н. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ (US) В мире существует девять различных видов Gasterophilus (желудочного овода), три из которых часто поражают животных семейства лошадиных в Северной Америке: Gasterophilus intestinalis, Gasterophilus nasalis и Gasterophilus haemorrhoidalis. Данные три вида часто называют желудочными оводами, и личинки всех трех видов паразитируют в желудочно-кишечном тракте животного. Продолжительность такого заражения паразитами, как правило, составляет от двух до двенадцати месяцев, что представляет собой значительную часть жизненного цикла данного паразита. В конце этого периода личинки удаляются с каловыми массами животного. Оводы могут создавать проблемы животному-хозяину от незначительных до серьезных. Указанные проблемы включают повреждение выстилки желудка или тонкой кишки, раздражение мембран желудочно-кишечного тракта, язвы желудка, воспаление десен, колики, анемию, нарушение прохождения и переваривания пищи, которое может привести к разрыву желудка, паралич пищевода, перитонит и сквамозные опухоли. Попытки контроля или лечения от оводов сфокусированы на нарушении жизненного цикла оводов. Внешние виды лечения, включая уход, стрижку и мытье губкой теплой водой, обеспечивают ограниченный полезный эффект, поскольку данные процедуры необходимо часто повторять, и их эффективность различна даже при проведении в самых лучших условиях. Учитывая то, что большая часть жизненного цикла паразита протекает внутри животного, внутренние виды лечения имеют, по меньшей мере, больший промежуток времени для попыток вылечить животное. Было доказано, что авермектины (avermectins), такие как ивермектин (ivermectin), абамектин (abamectin) и моксидектин (moxidectin), оказались эффективными для внутреннего лечения от оводов. Несмотря на то что применение этих и других внутренних агентов оказывало полезный эффект, необходима разработка альтернативных или улучшенных композиций и способов. Необходимые композиции и способы не только обеспечили бы альтернативные виды терапии, но также позволили бы преодолеть, по меньшей мере, некоторые ограничения существующих видов терапии. Указанные ограничения включают проблемы токсичности и безопасности, эффективности (активности и продолжительности) и резистентности. В качестве примера существующие варианты лечения включают применение широкого спектра продуктов, содержащих авермектин, и уничтожение кишечных нематод, а также оводов. Однако, из-за резистентности нематод, используют другие нематоциды, такие как бензимидазолы, но которые не обладают активностью в отношении оводов, поэтому владельцу лошадей необходим другой агент для контроля или лечения от оводов. Также на полезное использование внутренней терапии влияют трудности, связанные с введением, включающие способ и периодичность введения. Например, является желательным уменьшение частоты введения при сохранении эффективности, поскольку введение доз животным часто является неудобным и/или трудным. Настоящее изобретение включает способы и композиции для применения у животных семейства лошадиных, обеспечивающие альтернативные варианты борьбы с оводами. Более того, они позволяют преодолеть, по меньшей мере, некоторые из установленных ограничений в применении существующих агентов. Согласно настоящему изобретению предложены способы контроля или лечения от личинок овода в желудочно-кишечном тракте животного семейства лошадиных, включающие пероральное введение эффективного количества спинозина (spinosyn) животному, а также фармацевтические композиции для перорального контроля или лечения от личинок овода в желудочно-кишечном тракте животного семейства лошадиных, содержащие эффективное количество спинозина и физиологически приемлемый носитель. Спинозины представляют собой полученные естественным образом продукты ферментации. Они представляют собой макролиды, получаемые путем культивирования Saccharopolyspora spinosa. В результате ферментации образуется много факторов, включая спинозин А и спинозин D (также называемые А 83543 А и A8354D). Спинозин А и спинозин D представляют собой два спинозина, наиболее активных в качестве инсектицидов. Продукт, состоящий главным образом из данных двух спинозинов (65-95% спинозина А и 535% спинозина В) коммерчески доступен под торговым названием "спиносад" (spinosad). Известно, что основной фактор спинозина, спинозин А, имеет превосходные характеристики безопасности и токсикологический профиль для человека и животных. Каждый спинозин содержит 12-членное макроциклическое кольцо, которое является частью необычной тетрациклической кольцевой системы, к которой присоединены два разных сахара, аминосахар форозамин и нейтральный сахар 2N,3N,4N-(три-О-метил)рамноза. Данная уникальная структура отличает спинозины от других макроциклических соединений. Спинозин А был первым спинозином, выделенным и идентифицированным из ферментативного бульона S. spinosa. Последующее исследование ферментативного бульона выявило, что S. spinosa образовывала ряд спинозинов, которые были названы спинозинами A-J (A83543A-J). Основными компонентами являются спинозины А и D. Дополнительные спинозины, обозначенные буквами от K до W, были идентифицированы из мутантных штаммов S. spinosa. Различные спинозины характеризуются отличиями схем замещения в аминогруппе сахара форозамина, в выбранных участках тетрациклической кольцевой системы и в группе 2N,3N,4N-(три-О-метил)рамнозы.Boeck et al. описали спинозины А-Н и J (которые они назвали факторами А 83543 А, В, С, D, E, F, G,Н и J) и их соли в патентах США 5362634 (выданном 8 ноября 1994 г.), 5496932 (выданном 5 марта 1996 г.) и 5571901 (выданном 5 ноября 1996 г.). Mynderse et al. описали спинозины L-N (которые они назвали факторами А 83543 L, М и N), их N-деметилпроизводные и их соли в патенте США 5202242(выданном 13 апреля 1993 г.); и Turner et al. описали спинозины Q-T (которые они назвали факторами А 83543 Q, R, S и Т), их N-деметилпроизводные и их соли в патентах США 5591606 (выданном 7 января 1997 г.) и 5631155 (выданном 29 мая 1997 г.). Спинозины K, О, Р, U, V, W и Y описаны,например, Carl V. DeAmicis, James E. Dripps, Chris J. Hatton и Laura I. Karr в сериях симпозиумов Американского химического общества (American Chemical Society's Symposium Series): Phytochemicals for PestFermentation", с. 146-154 (1997). В настоящем описании термин "спинозин" или "спинозиновый компонент" относится к индивидуальному фактору спинозина (спинозин А, В, С, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, О, Р, Q, R, S, Т, U, V, W илиY), N-деметилпроизводному индивидуального фактора спинозина, его физиологически приемлемой соли или их комбинации. Спинозины могут реагировать с образованием солей, которые также являются подходящими в способах и композициях согласно настоящему изобретению. Указанные соли получают с использованием стандартных процедур получения солей. Например, спинозин А можно нейтрализовать соответствующей кислотой с образованием соли присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты к спинозинам являются особенно походящими. Типичные подходящие соли присоединения кислоты включают соли, образованные путем взаимодействия с либо органической, либо неорганической кислотой, такой как, например, серная, соляная, фосфорная, уксусная, янтарная, лимонная, молочная, малеиновая, фумаровая,холевая, памовая, муциновая, глутаминовая, камфорная, глутаровая, гликолевая, фталевая, винная, муравьиная, лауриновая, стеариновая, салициловая, метансульфоновая, бензолсульфоновая, сорбиновая,пикриновая, бензойная, коричная и подобные кислоты. Животное семейства лошадиных представляет собой представителя семейства Equidae и включает лошадей, ослов и мулов. Термин "контроль или лечение" относится либо к облегчению или устранению имеющегося заражения паразитами, либо к предотвращению заражения паразитами у животного-хозяина. Термин "эффективное количество" относится к количеству спинозина, достаточному для контроля или лечения от личинок овода в желудочно-кишечном тракте животного, и включает вызов измеримого уменьшения популяции личинок и/или уменьшения числа или тяжести симптомов, связанных с личинками. Более того, такое количество должно приводить к отсутствию или малому числу нежелательных явлений у подвергаемого лечению животного семейства лошадиных. Как понятно специалисту в данной области техники, данное количество будет варьироваться в зависимости от ряда факторов. Данные факторы включают, например, тип животного семейства лошадиных, подвергаемого лечению, его массу,общее физическое состояние и режим дозирования. Диапазоны для спинозинов составляют от приблизительно 1 до приблизительно 100, предпочтительно от 5 до 50 и более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 20 мг/кг массы животного семейства лошадиных. В настоящей заявке термин "физиологически приемлемый", например, применительно к солям и компонентам композиции, таким как носители и ингредиенты, означает относительно нетоксичный и безопасный при введении животному семейства лошадиных. Композиции и способы согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать в комбинации со спинозиновым компонентом один или более других активных ингредиентов, обладающих активностью в отношении оводов или других паразитов. Примеры указанных ингредиентов включают синтетические пиретроиды, природные пиретины, органофосфаты, хлорорганические соединения, карбаматы, формамидины, авермектины, мильбемицины, регуляторы роста насекомых (включая ингибиторы синтеза хитина, аналоги ювенильных гормонов и ювенильные гормоны), нитрометилены, пиридины и пиразолы. Термин "композиция для орального введения" означает, что спинозиновый компонент или компоненты либо отдельно, либо в комбинации с одним или более другими типами соединений, перечисленных выше, включены в продукт или композицию, подходящую для введения животному семейства лошадиных через рот. Данные продукты или композиции включают, но не ограничиваются ими, таблетки,капсулы, жидкости, гели, пасты, спреи для перорального введения, композиции для буккального введения, порошки и корма для животных, содержащие указанный активный компонент или компоненты. Как правило, указанные композиции содержат физиологически приемлемый носитель. Указанные носители хорошо известны в области ветеринарии. Количество спинозина в такой композиции для перорального введения может составлять от более 0 до 95%, предпочтительно от 0,1 до 60% и более предпочтительно от 1 до 50%, все проценты представляют собой массовые проценты. Примером подходящей композиции для перорального введения является Elector PSP, содержащий приблизительно 44,2 мас.% или 452,8 г/л спиносада. В настоящем описании термин "носитель" описывает любой ингредиент, отличный от активных компонентов в композиции. Выбор носителя будет в значительной степени зависеть от таких факторов,как конкретная композиция, влияние носителя на растворимость и стабильность и тип лекарственной формы. Примеры носителей хорошо известны в данной области техники и включают наполнители, разбавители, стабилизаторы и адъюванты. Термин "композиция для перорального введения в единичной дозе" означает, что одна доза композиции для перорального введения эффективно контролирует или лечит заражение личинками овода в течение продолжительного периода времени. Термин "продолжительный период времени" или "длительно действующий" включает период, составляющий по меньшей мере 7 дней, предпочтительно период,составляющий по меньшей мере две недели и более предпочтительно по меньшей мере 30 дней. Термин"композиция для перорального введения в ударной дозе" означает композицию для перорального введения, подходящую для введения общего целевого количества спинозина в разделенных отдельных дозах,как правило, вводимых в течение короткого периода времени, такого как однодневный или двухдневный период. Введение ударных доз противопоставляется введению единичных доз в том, что тогда как полезные терапевтические эффекты одинаковы или, по существу, равноценны, введение общей дозы осуществляют более чем в одно введение дозы в течение короткого периода времени. Например, суммарная целевая доза может быть введена посредством ударных доз путем введения двух, трех или четырех или более отдельных, как правило, равных доз, составляющих целевую дозу, в течение однодневного или двухдневного периода. В качестве альтернативы, ударная доза может быть достигнута путем однократного введения суммарной целевой дозы, которая затем высвобождается в течение времени. Данный подход к введению ударных доз может реализоваться путем наличия определенных частей суммарной дозы,высвобождаемой внутри в течение времени на основе кинетики (например, каждые 2, 3, 4 или более часов) или на основе расположения в желудочно-кишечном тракте (например, 50% в желудке, затем 50% в тонкой кишке). Для удобства введения предпочтительным является пероральное введение единичной дозы. Настоящее изобретение относится к композиции для перорального введения и ее применению для контроля или лечения от личинок овода в желудочно-кишечном тракте животного семейства лошадиных,при этом указанная композиция содержит эффективное количество спинозина и физиологически приемлемый носитель, в лекарственной форме для перорального введения. Указанная композиция может представлять собой композицию для перорального введения в единичной дозе или композицию для перорального введения в ударной дозе. Предпочтительно, чтобы в случае композиции в единичной дозе ее вводили не чаще одного раза в 7 дней, более предпочтительно не чаще одного раза в 2 недели и наиболее предпочтительно не чаще одного раза в 30 дней. Настоящее изобретение также включает применение спинозина для изготовления композиции для перорального введения для контроля или лечения от личинок овода в желудочно-кишечном тракте животного семейства лошадиных. Проводили исследование, в котором спиносад вводили лошадям, естественным образом зараженным личинками овода, находящимися в желудке. В данном случае Gasterophilus intestinalis представлял собой основной овод и присутствовал у животных в количествах, равных или больше 25 личинок, идентифицированных посредством гастроскопии. В указанном исследовании использовали восемь лошадей,разделенных на три группы лечения, две в первой группе лечения и по три в каждой из двух оставшихся групп. Всем лошадям вводили дозы в 0 день, при этом первая группа не получала лечение (отрицательный контроль) и получала 20 мл воды перорально. Вторая и третья группы лечения получали перорально дозы спиносада 10 и 20 мг/кг соответственно с использованием Elector PSP, доставляемого через желудочный зонд. После введения доз в 0 день у всех лошадей проводили гастроскопию и подсчет личинок в 7 день. Несмотря на то что второй подсчет личинок был запланирован на 14 день, его не проводили вследствие эффективности, наблюдаемой в 7 день. Животных наблюдали на предмет нежелательных явлений. Эффективность в отношении заражений оводами естественным путем определяли путем сравнения количеств оводов перед введением доз с количествами после введения доз для каждого из животных, получавших лечение спиносадом. Образцы крови отбирали у лошадей в 0 день через 4 и 8 ч после введения доз, а дополнительные образцы крови отбирали в 1, 2, 5, 7 и 14 день после введения доз для определения концентраций спиносада. Нежелательных явлений не наблюдали, и рассчитанная эффективность в процентах составляла 90% уменьшения количеств оводов во второй и третьей группах лечения по сравнению с первой группой лечения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ контроля или лечения от личинок овода в желудочно-кишечном тракте у животного семейства лошадиных, включающий пероральное введение эффективного количества спинозина указанному животному, при этом указанный спинозин представляет собой спиносад или его физиологически приемлемую соль. 2. Способ по п.1, где указанное животное семейства лошадиных представляет собой лошадь. 3. Способ по п.1 или 2, где указанный спинозин вводят совместно по меньшей мере с одним или несколькими другими активнымиингредиентами. 4. Способ по любому из пп.1-3, где указанный спинозин вводят совместно с физиологически приемлемым носителем. 5. Способ по любому из пп.1-4, где указанное введение осуществляют в виде однократной дозы. 6. Способ по любому из пп.1-5, где указанный спинозин вводят в количестве приблизительно от 1 до 100 мг/кг массы тела животного семейства лошадиных. 7. Способ по любому из пп.1-6, где указанный спинозин вводят в количестве приблизительно от 5 до 50 мг/кг массы тела животного семейства лошадиных. 8. Способ по любому из пп.1-7, где указанное количество составляет от приблизительно 10 до приблизительно 20 мг/кг массы тела животного семейства лошадиных. 9. Способ по любому из пп.1-8, где указанные личинки овода представляют собой Gasterophilus intestinalis, Gasterophilus nasalis или Gasterophilus haemorrhoidalis. 10. Способ по любому из пп.1-9, где указанный спинозин вводят в количестве, составляющем приблизительно от 1 до 100 мг/кг массы тела указанного животного семейства лошадиных. 11. Способ по любому из пп.1-10, где указанное введение осуществляют в форме таблетки, капсулы, жидкости, геля, пасты, спрея для орального введения, композиции для буккального введения, порошка или корма для животных. 12. Композиция для перорального введения в единичной дозе или ударной дозе для контроля или лечения от личинок овода в желудочно-кишечном тракте у животного семейства лошадиных, содержащая эффективное количество спинозина и физиологически приемлемый носитель, в лекарственной форме для орального введения, где указанный спинозин представляет собой спиносад или его физиологически приемлемую соль, и указанная композиция содержит от приблизительно 5 до приблизительно 50 мг спинозина на 1 кг массы тела указанного животного семейства лошадиных. 13. Композиция по п.12, где указанное животное семейства лошадиных представляет собой лошадь. 14. Композиция по п.12 или 13, подходящая для введения не более одного раза по меньшей мере в 7 дней. 15. Композиция по любому из пп.12-14, подходящая для введения не более одного раза в две недели. 16. Композиция по любому из пп.12-15, подходящая для введения не более одного раза в 30 дней. 17. Композиция по любому из пп.12-16, содержащая один или несколько дополнительных активных ингредиентов. 18. Композиция по любому из пп.12-17, содержащая от приблизительно 10 до приблизительно 20 мг указанного спинозина на 1 кг массы тела указанной лошади.