Комбинация модафинила и 1-{3-[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропил}пи­перидина

Изобретение относится к комбинации модафинила и 1-3-[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропилпиперидина, предпочтительно полезного при лечении нарколепсии, сопровождаемой катаплексией, и наиболее полезного в случае расстройств сна, состояния бодрствования или внимания. 017090 Изобретение относится к комбинации модафинила и антагониста или обратного агониста рецептора Н 3 гистамина, предназначенной предпочтительно для лечения нарколепсии, сопровождаемой катаплексией. Нарколепсия, сопровождаемая катаплексией, или болезнь Желино, представляет собой редкое и тяжелое заболевание, характеризующееся состоянием сонливости в дневное время, крайне затрудняющим ведение нормального образа жизни в социальном и профессиональном отношении, сопровождаемое более или менее частыми приступами катаплексии (резкой потери мышечного тонуса, возникающей вследствие таких различных типов возбуждения, как смех или страх) и перемежающимся возникновением фаз парадоксального сна (при пробуждении и сне), который может быть связан с гипнагогическими галлюцинациями. Кроме того, больные нарколепсией страдают недостаточностью когнитивных способностей различной степени и тенденцией к ожирению (обзоры Dauvilliers et al., Clin. Neurophysiol., 2003, 114,2000; Baumann et Bassetti, Sleep. Med. Rev., 2005, 9, 253). Заболевание обязано своим происхождением дефициту класса нейронов головного мозга, высвобождающих два вида пептидов, называемых орексинами или гипокретинами, выделяющихся в передней области гипоталамуса и воздействующих на главные группы аминергических нейронов, регулирующих состояние бодрствования и сна. Также, например, содержание орексинов в спинно-мозговой жидкости таких больных в общем случае является очень низким. Кроме того, мышь, у которой был выключен ген,ответственный за орексины, проявляла большое число симптомов, характерных для больных в состоянии нарколепсии, что подтверждает роль таких пептидов и, следовательно, дает возможность реализовывать превосходную модель болезни на животном (Chemelli et al., Cell., 1999, 98, 437). Больные нарколепсией уже получают некоторые виды лечения, при которых улучшается симптоматика, однако, не наступает полного облегчения, и, кроме того, такие виды лечения сопровождаются существенными нежелательными эффектами, ограничивающими полезный эффект. Так, например, амфетамины или их аналоги, такие как метилфенидат, высвобождая катехоламины, уменьшают сонливость в дневное время, но провоцируют состояние перевозбуждения, сердечно-сосудистые расстройства и обуславливают риск лекарственной зависимости. Модафинил, являющийся лекарственным средством, механизм действия которого мало изучен,также уменьшает сонливость в дневное время без проявления нежелательных эффектов амфетаминов в такой же степени. Тем не менее, он проявляет ограниченную эффективность, а его введение сопровождается головными болями и тошнотой особенно при наивысших дозах. Кроме того, амфетамины и/или модафинил не проявляют уменьшения некоторых симптомов, наиболее отягощающих течение болезни, в частности приступов катаплексии, недостаточности когнитивных способностей и увеличения массы тела. В данном отношении было предложено применение лекарственных средств от катаплексии, в частности антидепрессантов и оксибата. Эффективность первых лекарственных средств не доказана (Cochrane Database Syst. Rev., 2005, 20, 3), а второе лекарственное средство представляет собой средство, регламентированное применение которого дает место случаям применения,запрещенного законом. В то же время, было доказано, что антагонисты рецептора Н 3 гистамина индуцируют активацию гистаминергических нейронов головного мозга и высвобождение гистамина, являющегося нейромедиатором, играющим главную роль в сохранении состояния бодрствования (Schwartz et al., Physiol. Rev.,1991, 71, 1). Сущность изобретения Неожиданным образом авторами изобретения было обнаружено, что антагонисты или обратные агонисты рецептора Н 3 гистамина обладают противокатаплектической способностью. Такая способность в большой степени усиливается модафинилом, который, однако, сам по себе не обладает даже в высоких дозах какой-либо противокатаплектической активностью. На основе данных наблюдений, полученных с применением достоверной модели на мышах с неработоспособным геном, отвечающим за орексины, авторами изобретения предлагается полное лечение нарколептического симптомокомплекса за счет комбинации антагониста или обратного агониста рецептора Н 3 и модафинила. Таким образом, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в физиологически приемлемой среде модафинил и по меньшей мере один антагонист или один обратный агонист рецептора Н 3 гистамина. Объектом настоящего изобретения является также применение модафинила для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройств сна, состояния бодрствования или внимания, в комбинации по меньшей мере с одним антагонистом или одним обратным агонистом рецептора Н 3 гистамина. Такая комбинация является, в частности, приемлемой для лечения нарколепсии, сопровождаемой катаплексией, и для предупреждения катаплектических приступов. В особом варианте осуществления модафинил и антагонист или обратный агонист рецептора Н 3 могут быть объединены в одну фармацевтическую композицию. Они могут также предназначаться для раздельного введения. В данном плане в настоящем изобретении предусматривается, кроме того, набор, содержащий в одной упаковке:-1 017090 фармацевтическую композицию А, содержащую модафинил в физиологически приемлемой среде; фармацевтическую композицию В, содержащую антагонист или обратный агонист рецептора Н 3 гистамина в физиологически приемлемой среде. Подробное описание изобретения Модафинил В настоящем изобретении используется модафинил. Данное соединение может находиться в виде рацемата или в виде одного или другого оптического изомера. В патенте US 4177290 описан модафинил, называемый также 2-бензгидрилсульфинилэтанамидом, в виде рацемата. Однако в настоящем изобретении предпочтительным является левовращающий энантиомер, соответственно описанному в патенте US 4927855. Гидраты или сольваты модафинила также охватываются настоящим изобретением. Антагонисты или обратные агонисты рецептора Н 3 В настоящем изобретении термин "обратный агонист" означает свойство лигандов рецептора Н 3 быть противоположностью конститутивной активности рецептора. В общем случае действие обратного агониста является противоположным действию агониста, и при этом оба таких действия блокируются антагонистом. Предпочтительным соединением является 3-(4-хлорфенил)пропил-3-пиперидинопропиловый простой эфир, называемый также 1-3-[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропилпиперидином, и его энантиомеры,диастереоизомеры, гидраты, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды. Другие обратные агонисты рецептора Н 3 описаны в ЕР 197840, ЕР 494010, WO 93/14070, WO 96/29315, WO 92/15567, WO 93/20061, WO 93/20062, WO 95/11894, US 5486526, WO 93/12107, WO 93/12108, WO 95/14007, WO 95/06037, WO 97/29092, EP 680960, WO 96/38141, WO 96/38142, WO 96/40126, Plazzi et al. , Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 881, Clitherow et al., Bioorg.Med. Chem. Lett., 6(7),883-838 (1996), Wolin et al., Bioorg.Med. Chem. Lett., 8, 2157 (1998), а также в WO 03/11856, WO 03/24928, WO 03/24929, WO 02/79168, WO 02/24695, WO 02/12224, WO 02/32893, WO 02/12190, US 2002183309, WO 02/76925, WO 02/13821, US 2002111340, WO 02/06223, WO 01/81317, WO 01/74810, WO 01/74813, WO 01/68652, WO 01/68651, WO 01/74815, WO 01/74814, WO 01/66534, US 6166060, US 6100279, US 6034251, EP 978512, WO 00/06254, WO 00/42023, WO 00/53596, WO 00/23438, WO 00/06552,WO 00/64884, WO 00/63208, US 5932596, WO 99/05114, US 6008240, WO 99/24421, WO 99/42458, WO 99/05141, US 5990317, WO 99/05115, US 5869479, US 5837718, US 5639775, US 5463074, WO 93/12093,US 5217986, WO 2006046131, WO 2006035308, WO 2006024955, WO 2006019833, WO 2006018260, WO 2006011043, WO 2006011042, US 2006019998, US 2006014733, WO 2006004937, WO 2006000914, WO 2005123723, WO 2005123716, US 2005282811, WO 2005117865, US 2005245543, WO 2005113536, WO 2005113551, WO 2005111036, WO 2005105744, WO 2005096734, WO 2005097751, WO 2005097740, WO 2005097778, WO 2005089761, WO 2005082893, EP 1571145, WO 2005080361, WO 2005077953, WO 2005077905, EP 1556046, EP 1554243, WO 2005058837, WO 2005040144, WO 2005037810, WO 2005028438, WO 2005014571, WO 2005014579, US 6855560, WO 2005009976, WO 2005009471, WO 2005007644, WO 2005000315, WO 2005000217, US 2004260100, US 2004248899, WO 2004101559, WO 2004101546, US 20040224952, US 2004220225, WO 2004089373, WO 2004089410, WO 2004087938, EP 1474132, US 2004198743, EP 1463817, WO 2004076388, EP 1451225, WO 2004069338, US 2004156845,WO 2004066960, EP 1444340, US 2004152704, US 2004147577, US 2004138234, WO 2004056369, US 2004127718, WO 2004054973, EP 1428820, US 2004110748, US 2004110746, WO 2004043458, US 2004097483, WO 2004037788, WO 2004037257, WO 2004035556, WO 2004026837, WO 2004024707, US 2004048843, WO 2004018432, WO 2003011856, US 2004029943, US 2004019039, US 2004019099, US 2004006120, US 6673829, WO 02072570, US 2004002604, WO 2004000831, US 2003236259, WO 03104235,WO 03103669, WO 03088967, US 2003191112, US 2003186963, WO 03070722, WO 03066604, WO 03064411, US 2003135056, US 2003113309, WO 03044059, WO 03042359, WO 03040106, WO 03039245,WO 03031432, US 2003069295, EP 1277477, WO 03004480, WO 03004637, WO 0174773, US 2002198237,US 6489337, US 2002151565, WO 02072093, US 2002132755, US 6448282, US 2002103235, US 6417218,US 2002086859, US 2002082278, US 2002082272, WO 0244141, WO 0240461, US 2002058659, US 2002042400, WO 0224659, WO 0224658, WO 0224657, US 2002035103, WO 0215905, WO 2002016340, WO 2002012214, US 2001049385, US 2001049367, WO 0168816, WO 0168703, WO 0168665, WO 0146414, WO 0130346, US 6136559, WO 0020011, US 5990147, WO 9924406, WO 9924405, WO 9806394, US 5708171,US 5633382, WO 9640126, WO 9638142, WO 9638141, WO 9629315, WO 9314070, US 5486526, WO 9511894, WO 9506037, ЕР 0618905, WO 9320062, WO 9320061, WO 9301812, WO 9215567. Фармацевтические композиции По настоящему изобретению модафинил предназначается для введения в качестве дополнения при лечении антагонистом или обратным агонистом рецептора Н 3 гистамина для усиления терапевтического эффекта указанного лечения в случае нарколепсии, сопровождаемой катаплексией, в частности, для усиления противокатаплектического действия антагониста или обратного агониста рецептора Н 3. Модафинил и 1-3-[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропилпиперидин могут находиться в одной фарма-2 017090 цевтической композиции. Альтернативно, модафинил и 1-3-[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропилпиперидин предназначаются для раздельного введения, а именно, сопутствующим образом или независимо, например, со смещением во времени. Лекарственное средство по настоящему изобретению может быть введено любым приемлемым путем, например, перорально, ректально или парентерально, например, в виде внутривенной, внутрикожной или интрадермальной инъекции. Предпочтительно предусматривается пероральное введение. Соответственно, лекарственное средство может изготавливаться в виде таблеток, желатиновых капсул, порошка или в любой форме твердого препарата для введения внутрь или в любой форме препарата для питья. Фармацевтическая композиция содержит в общем случае физиологически приемлемую среду,например, для препаратов в таблетках или желатиновых капсулах, или для препаратов для питья, такую как традиционно используемые наполнители. Независимо от пути введения и формы фармацевтических композиций, модафинил и 1-3-[3-(4 хлорфенил)пропокси]пропилпиперидин вводят предпочтительно в количествах, вызывающих синергизм в отношении противокатаплектического действия. На предшествующем уровне техники модафинил вводили, как правило, в дозах для перорального введения в интервале от 200 до 800 мг. В изобретении предлагается сочетать дозы от 5 до 50 мг, предпочтительно от 10 до 40 мг 1-3-[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропилпиперидин, с дозами модафинила от 50 до 500 мг, предпочтительно от 100 до 300 мг, более предпочтительно от 100 до 150 мг, позволяющими уменьшить нежелательное действие модафинила. Таким образом, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая от 50 до 500 мг модафинила и от 5 до 50 мг 1-3-[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропилпиперидина. Комбинация модафинила и 1-3-[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропилпиперидина является полезной при лечении нарколепсии, сопровождаемой катаплексией, и наиболее полезной при лечении заболеваний, для лечении которых рекомендуется введение модафинила. В число рассматриваемых заболеваний входят расстройства сна или состояния бодрствования, такие как гиперсомния, нарколепсия (включая нарколепсию, сопровождаемую катаплексией), апноэ или затруднения дыхания во время сна, синдром хронической усталости, расстройства, связанные со скользящим графиком работы. В число рассматриваемых заболеваний также входят расстройства сна или состояния бодрствования, сочетающиеся с патологиями типа болезни Паркинсона (Ondo et al., J. Neurol. Neurosurg. Psych., 2005, 76 1636; Happe, J. Clin.Psychol., 2001, 57, 1559), болезни Альцгеймера, рассеянного склероза и т.д. Также в их число входят расстройства внимания, такие как ADHD (СДВГ, синдром дефицита внимания с гиперактивностью) (Biederman et al., Pediatrics, 2005, 116, 777). Наконец, модафинил предлагается для лечения депрессии, недержания мочи, ишемии и патологий, при лечении которых комбинация с антагонистом или обратным агонистом рецептора Н 3 также может быть полезной, в частности, при лечении расстройств сна или состояния бодрствования, связанных с депрессивным состоянием. В заключение описан способ лечения таких расстройств, в частности нарколепсии, сопровождаемой катаплексией, у больного, нуждающегося в таком лечении, где указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективной дозы модафинила и 1-3-[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропилпиперидина. В описании настоящего изобретения термин "лечение" означает терапию или профилактику нарколепсии, сопровождаемой катаплексией, и включает уменьшение интенсивности симптомов заболевания,в частности предупреждение или уменьшение числа приступов катаплексии. Пациентом предпочтительно является человек, но необязательно речь может идти также о млекопитающем, отличающемся от человека. Пример Пример 1. Модель нарколепсии, сопровождаемой катаплексией. Осуществляли запись в непрерывном режиме электроэнцефалограмм (ЭЭГ) и электромиограмм(ЭМГ) у группы из 6 мышей, у которых был выключен ген, ответственный за орексины (Chemelli et al.,Cell., 1999, 98, 437). Мыши получали в виде интраперитонеальных инъекций как модафинил в дозе 64 мг/кг, так и 1-3[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропилпиперидин, являющийся мощным обратным агонистом рецептора Н 3,в дозе 20 мг/кг, а также их комбинацию и, наконец, жидкостный наполнитель (0,9%-й раствор NaCl). Из анализа данных ЭЭГ и ЭМГ можно констатировать, что: 1) по сравнению с мышами без мутационных изменений у мышей, получавших только жидкостный наполнитель, наблюдалось уменьшение периода бодрствования, увеличение числа фаз парадоксального сна и прямые переходы от бодрствования к парадоксальному сну, т.е. аномалия, рассматриваемая у таких мышей как эквивалент приступов нарколепсии, сопровождаемой катаплексией, у человека (Willie et al.,Neurosci., 2005, 130, 583); 2) 1-3-[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропилпиперидин и модафинил заметным образом увеличивают период бодрствования у мышей с мутационными изменениями; 3) в то время как модафинил не оказывает действия на переход "бодрствование-парадоксальный-3 017090 сон" (соответственно публикации Willie et al., 2005, см. выше, и отсутствие у модафинила противокатаплектического действия на больного нарколепсией), данный показатель значительно улучшается 1-3-[3(4-хлорфенил)пропокси]пропилпиперидином; 4) комбинация двух соединений приводит почти к исчезновению симптомокомплекса у экспериментальных животных, включая катаплектические приступы и изменение быстрых ритмов ЭЭГ, связанных с когнитивными процессами, нарушенными у экспериментальных животных. Такой заметный синергизм, не прогнозируемый в силу того, что механизм действия модафинила в основном неизвестен, происходит не вследствие метаболического взаимодействия между обоими соединениями, поскольку оба соединения были введены в максимальной дозе. Комбинация двух соединений позволяет осуществлять полное излечение симптомокомплекса нарколепсии, сопровождаемой катаплексией, и уменьшать традиционные дозы модафинила. Пример 2. Модель болезни Паркинсона. Также была испытана комбинация 1-3-[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропилпиперидина и модафинила в отношении состояния бодрствования кошек, на которых была смоделирована болезнь Паркинсона предварительной обработкой МРТР, являющимся нейротоксином, селективно разрушающим допаминергические нейроны среднего мозга. У данных животных, проявлявших сонливость, напоминавшую сонливость, наблюдаемую у большинства пациентов, было отмечено, что сам по себе модафинил в малой степени уменьшал расстройство состояния бодрствования (аналогично расстройству у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона), а комбинация с 1-3-[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропилпиперидином приводила почти к полной нормализации. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая в фармацевтически приемлемой среде модафинил и 1-3-[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропилпиперидин. 2. Композиция по п.1 в форме, приемлемой для введения перорально. 3. Композиция по п.2, содержащая от 50 до 500 мг модафинила и от 5 до 50 мг 1-3-[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропилпиперидина. 4. Применение модафинила для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройств сна, состояния бодрствования или внимания, в комбинации с 1-3-[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропилпиперидином. 5. Применение по п.4, при котором лекарственное средство представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую в физиологически приемлемой среде модафинил и 1-3-[3-(4-хлорфенил) пропокси]пропилпиперидин. 6. Применение по п.4, при котором модафинил и 1-3-[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропилпиперидин предназначены для раздельного введения. 7. Применение по любому из пп.4-6, при котором модафинил и 1-3-[3-(4-хлорфенил)пропокси] пропилпиперидин предназначены для введения перорально. 8. Применение по п.7, при котором модафинил предназначен для введения больному в дозе от 50 до 500 мг и 1-3-[3-(4-хлорфенил)пропокси]пропилпиперидин предназначен для введения больному в дозе от 5 до 50 мг. 9. Применение по любому из пп.4-8, при котором расстройство сна или состояния бодрствования выбрано из гиперсомнии, нарколепсии, апноэ или затруднений дыхания во время сна, синдрома хронической усталости, расстройств, связанных со скользящим графиком работы, расстройств сна или состояния бодрствования, сочетающихся с болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера или рассеянным склерозом, или также ADHD (СДВГ, синдром дефицита внимания с гиперактивностью). 10. Применение по п.9, при котором нарколепсия представляет собой нарколепсию, сопровождаемую катаплексией. 11. Применение по п.10 для предупреждения катаплектических приступов. 12. Набор, содержащий в одной упаковке фармацевтическую композицию А, содержащую модафинил в физиологически приемлемой среде; фармацевтическую композицию В, содержащую 1-3-[3-(4 хлорфенил)пропокси]пропилпиперидин в физиологически приемлемой среде.