Устойчивая к манипуляциям дозировочная форма для трансдермального введения
Формула / Реферат
1. Дозировочная форма для трансдермального введения, которая имеет
компонент активного агента, выполненный в виде слоя, несущего активное вещество и имеющего проксимальную и дистальную поверхности,
компонент противодействующего агента, расположенный дистально по отношению к компоненту активного агента и содержащий противодействующее вещество,
причем компонент активного агента выполнен с образованием по меньшей мере одного канала, проходящего, по существу, от проксимальной поверхности к дистальной.
2. Дозировочная форма для трансдермального введения по п.1, отличающаяся тем, что компонент активного агента дополнительно содержит полимерный материал, а активное вещество диспергировано в полимерном материале, при этом форма дополнительно содержит средство, образующее барьер между дистальной поверхностью компонента активного агента и компонентом противодействующего агента, причем барьер является непроницаемым для активного вещества и противодействующего вещества.
3. Дозировочная форма для трансдермального введения по п.1 или 2, отличающаяся тем, что проксимальная поверхность компонента активного агента является контактирующей с кожей поверхностью, причем активное вещество является опиоидным агонистом, предпочтительно выбираемым из группы, состоящей из альфентанила, аллилпродина, альфапродина, анилеридина, бензилморфина, безитрамида, бупренорфина, буторфанола, клонитазена, кодеина, дезоморфина, декстроморамида, дезоцина, диампромида, диаморфона, дигидрокодеина, дигидроморфина, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, диоксафетилбутирата, дипипанона, эптазоцина, этогептазина, этилметилтиамбутена, этилморфина, этонитазена, эторфина, дигидроэторфина, фентанила, гидрокодона, гидроморфона, гидроморфодона, гидроксипетидина, изометадона, кетобемидона, леворфанола, левофенацилморфана, лофентанила, меперидина, мептазинола, метазоцина, метадона, метопона, морфина, мирофина, нарцеина, никоморфина, норлеворфанола, норметадона, налорфина, налбуфена, норморфина, норпипанона, опиума, оксикодона, оксиморфона, пантопона, папаверетума, болеутоляющего, пентазоцина, фенадоксона, фендиметразина, фендиметразона, феноморфана, феназоцина, феноперидина, пиминодина, пиритрамида, профептазина, промедола, проперидина, пропоксифена, пропилгекседрина, суфентанила, тилидина, трамадола, их фармацевтически приемлемых солей и смесей двух или более из названных веществ, более предпочтительно является фентанилом или его фармацевтически приемлемой солью; а противодействующее вещество является опиоидным антагонистом, предпочтительно выбираемым из группы, состоящей из налоксона, налтрексона, налмефена, налбуфина, налорфина, циклазацина, циклазоцина, леваллорфана, их фармацевтически приемлемых солей и смесей двух или более из названных веществ, более предпочтительно является налтрексоном или его фармацевтически приемлемой солью, причем сочетание фентанила или его фармацевтически приемлемой соли и налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли является предпочтительным.
4. Дозировочная форма для трансдермального введения по п.1, отличающаяся тем, что она доставляет противодействующее вещество и активное вещество в соотношении от приблизительно 1 к приблизительно 10 до от приблизительно 1 к приблизительно 1, причем активным веществом предпочтительно является фентанил, а противодействующим веществом налтрексон.
5. Дозировочная форма для трансдермального введения, которая содержит
компонент активного агента, содержащий полимерный материал и активное вещество, диспергированное в полимерном материале;
компонент противодействующего агента, содержащий противодействующее вещество и прерывистый барьер, непроницаемый для активного вещества и противодействующего вещества, расположенный между компонентом активного агента и компонентом противодействующего агента;
причем в компоненте активного агента выполнен по меньшей мере один проходящий через него канал.
6. Дозировочная форма для трансдермального введения по п.5, отличающаяся тем, что компонент активного агента имеет контактирующую с кожей поверхность, причем барьер выполнен в виде пленки, имеющей по меньшей мере один канал, проходящий через нее, и, по меньшей мере, частично совмещенный по меньшей мере с одним каналом в компоненте активного агента, причем активное вещество является опиоидным агонистом, предпочтительно выбираемым из группы, состоящей из альфентанила, аллилпродина, альфапродина, анилеридина, бензилморфина, безитрамида, бупренорфина, буторфанола, клонитазена, кодеина, дезоморфина, декстроморамида, дезоцина, диампромида, диаморфона, дигидрокодеина, дигидроморфина, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, диоксафетилбутирата, дипипанона, эптазоцина, этогептазина, этилметилтиамбутена, этилморфина, этонитазена, эторфина, дигидроэторфина, фентанила, гидрокодона, гидроморфона, гидроморфодона, гидроксипетидина, изометадона, кетобемидона, леворфанола, левофенацилморфана, лофентанила, меперидина, мептазинола, метазоцина, метадона, метопона, морфина, мирофина, нарцеина, никоморфина, норлеворфанола, норметадона, налорфина, налбуфена, норморфина, норпипанона, опиума, оксикодона, оксиморфона, пантопона, папаверетума, болеутоляющего, пентазоцина, фенадоксона, фендиметразина, фендиметразона, феноморфана, феназоцина, феноперидина, пиминодина, пиритрамида, профептазина, промедола, проперидина, пропоксифена, пропилгекседрина, суфентанила, тилидина, трамадола, их фармацевтически приемлемых солей и смесей двух или более из названных веществ, предпочтительно является фентанилом или его фармацевтически приемлемой солью, а противодействующее вещество является опиоидным антагонистом, предпочтительно выбираемым из группы, состоящей из налоксона, налтрексона, налмефена, налбуфина, налорфина, циклазацина, циклазоцина, леваллорфана, их фармацевтически приемлемых солей и смесей двух или более из названных веществ, более предпочтительно является налтрексоном или его фармацевтически приемлемой солью, причем сочетание фентанила или его фармацевтически приемлемой соли и налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли является предпочтительным.
7. Дозировочная форма для трансдермального введения, которая содержит
контактирующий с кожей компонент, содержащий полимерный материал и активное вещество, имеющий первую контактирующую с кожей поверхность и вторую поверхность, противоположную контактирующей с кожей поверхности;
основу и
резервуарный компонент, расположенный между контактирующим с кожей компонентом и основой, причем резервуарный компонент содержит противодействующее вещество, причем
противодействующее вещество в резервуарном компоненте не имеет диффузионного сообщения с контактирующим с кожей компонентом;
активное вещество в контактирующем с кожей компоненте не имеет диффузионного сообщения с резервуарным компонентом и
дозировочная форма содержит по меньшей мере один канал, проходящий, по существу, между контактирующей с кожей поверхностью и резервуарным компонентом.
8. Дозировочная форма для трансдермального введения по п.7, отличающаяся тем, что основа является непрерывной полимерной пленкой, а активное вещество является опиоидным агонистом, предпочтительно выбираемым из группы, состоящей из альфентанила, аллилпродина, альфапродина, анилеридина, бензилморфина, безитрамида, бупренорфина, буторфанола, клонитазена, кодеина, дезоморфина, декстроморамида, дезоцина, диампромида, диаморфона, дигидрокодеина, дигидроморфина, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, диоксафетилбутирата, дипипанона, эптазоцина, этогептазина, этилметилтиамбутена, этилморфина, этонитазена, эторфина, дигидроэторфина, фентанила, гидрокодона, гидроморфона, гидроморфодона, гидроксипетидина, изометадона, кетобемидона, леворфанола, левофенацилморфана, лофентанила, меперидина, мептазинола, метазоцина, метадона, метопона, морфина, мирофина, нарцеина, никоморфина, норлеворфанола, норметадона, налорфина, налбуфена, норморфина, норпипанона, опиума, оксикодона, оксиморфона, пантопона, папаверетума, болеутоляющего, пентазоцина, фенадоксона, фендиметразина, фендиметразона, феноморфана, феназоцина, феноперидина, пиминодиэр, пиритрамида, профептазина, промедола, проперидина, пропоксифена, пропилгекседрина, суфентанила, тилидина, трамадола, их фармацевтически приемлемых солей и смесей двух или более из названных веществ; более предпочтительно является фентанилом или его фармацевтически приемлемой солью; а противодействующее вещество является опиоидным антагонистом, предпочтительно выбираемым из группы, состоящей из налоксона, налтрексона, налмефена, налбуфина, налорфина, циклазацина, циклазоцина, леваллорфана, их фармацевтически приемлемых солей и смесей двух или более из названных веществ, более предпочтительно является налтрексоном или его фармацевтически приемлемой солью, причем сочетание фентанила или его фармацевтически активной соли и налтрексона или его фармацевтически активной соли является предпочтительным.
9. Дозировочная форма для трансдермального введения, которая имеет
компонент активного агента, содержащий активное вещество и имеющий проксимальную поверхность и дистальную поверхность;
компонент противодействующего агента, содержащий противодействующее вещество, причем компонент противодействующего агента расположен дистально по отношению к дистальной поверхности компонента активного агента и
по меньшей мере одно средство обеспечения жидкостной связи между проксимальной поверхностью компонента активного агента и компонентом противодействующего агента.
10. Дозировочная форма для трансдермального введения по п.9, отличающаяся тем, что по меньшей мере одно средство обеспечения жидкостной связи между компонентами активного агента и противодействующего агента расположено в непериферийной части дозировочной формы, причем компонент активного агента содержит полимерный материал, а активное вещество является опиоидным агонистом, а противодействующее вещество - опиоидным антагонистом, причем опиоидный агонист предпочтительно является фентанилом или его фармацевтически приемлемой солью, а опиоидный антагонист является налтрексоном или его фармацевтически приемлемой солью.
11. Применение дозировочной формы для трансдермального введения по пп.1, 5, 7 или 9 в качестве средства для лечения боли у людей или животных.
Текст
009623 Настоящее изобретение относится к дозировочным формам для трансдермального введения, которые могут использоваться для предотвращения или препятствования манипуляциям, злоупотреблениям,применению не по назначению или неправильному применению дозировочной формы, содержащей активное фармацевтическое вещество, такое как опиоид. Настоящее изобретение также относится к способам лечения пациента с помощью такой дозировочной формы. Предпосылки изобретения Трансдермальная доставка лекарственных средств - хорошо известный способ введения лекарственных препаратов. Хотя дозировочная форма для трансдермального введения предназначена для доставки лекарственного средства через кожу, злоупотребление или применение такой дозировочной формы не по назначению может иметь место при использовании других способов введения, в т.ч. перорального. буккального и внутривенного. Указанное применение не по назначению может осуществляться после выполнения процедуры выделения вещества, включающей погружение дозировочной формы для трансдермального введения в растворитель, такой как вода, спирт, этанол или простой эфир. Дозировочные формы для трансдермального введения, содержащие лекарственное средство и антагонист к этому лекарственному средству, уже предлагались ранее. В патенте США 5236714 (Lee и др.) описана дозировочная форма для трансдермального введения, содержащая смесь лекарственного средства и антагониста к этому лекарственному средству. В патенте США 5149538 (Granger и др.) описана дозировочная форма для трансдермального введения, содержащая опиоид, антагонист этого опиоида,который высвобождается после принятия внутрь или погружения дозировочной формы в раствор, а также разделяющие средства и непроницаемый барьер, отделяющий опиоид от антагониста. В области техники существует необходимость в улучшенных структурах дозировочных форм для трансдермального введения, которые смогут обеспечить лучшее высвобождение противодействующего вещества в случае воздействия на дозировочную форму таких растворителей, как вода, спирт или простой эфир. Краткое описание изобретения В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, состоящей из содержащего активное вещество компонента ("компонент активного вещества"), имеющего проксимальную и дистальную поверхность, а также содержащего противодействующее вещество компонента ("компонент противодействующего вещества"), расположенного дистально от компонента активного вещества, причем компонент активного вещества определяет по меньшей мере один канал, проходящий, по существу, от проксимальной поверхности к дистальной поверхности. В одном варианте осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, которая включает компонент активного вещества, содержащий полимерный материал и активное вещество, компонент противодействующего вещества, содержащий противодействующее вещество, и барьер, расположенный между компонентом активного вещества и компонентом противодействующего вещества. Компонент активного вещества имеет проксимальную поверхность,дистальную поверхность и по меньшей мере один канал компонента активного вещества, проходящий между проксимальной и дистальной поверхностями. Барьер расположен между дистальной поверхностью компонента активного вещества и компонентом противодействующего вещества. Этот барьер, по меньшей мере, частично растворяется в присутствии многих растворителей, таких как вода, этанол, простой эфир и их смеси и/или является проницаемым для них. В то же время барьер остается непроницаемым для диффузии активного вещества и противодействующего вещества при отсутствии подходящего растворителя. В другом варианте осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, которая включает компонент активного вещества, содержащий полимерный материал и активное вещество, компонент противодействующего вещества, содержащий противодействующее вещество, и прерывающийся барьер. Компонент активного вещества определяет по меньшей мере один канал компонента активного вещества, проходящий, по существу, через компонент активного вещества. Прерывающийся барьер расположен между компонентом активного вещества и компонентом противодействующего вещества. Материал барьера непроницаем для диффузии активного вещества и противодействующего вещества. В еще одном варианте осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, которая включает контактирующий с кожей компонент, содержащий полимерный материал и активное вещество, основу и резервуарный компонент, содержащий противодействующее вещество. Контактирующий с кожей компонент имеет первую контактирующую с кожей поверхность и вторую поверхность напротив контактирующей с кожей поверхности. Резервуарный компонент расположен между контактирующим с кожей компонентом и основой. Противодействующее вещество в резервуарном компоненте не имеет диффузионного сообщения с контактирующим с кожей компонентом. Активное вещество в контактирующем с кожей компоненте не имеет диффузионного сообщения с резервуарным компонентом. Дозировочная форма содержит по меньшей мере один канал, проходящий между контактирующей с кожей поверхностью и резервуарным компонентом.-1 009623 В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, которая включает компонент активного вещества, содержащий активное вещество и имеющий проксимальную поверхность и дистальную поверхность, компонент противодействующего вещества, содержащий противодействующее вещество, причем компонент противодействующего вещества располагается дистально от дистальной поверхности компонента активного вещества, и по меньшей мере одно средство для обеспечения жидкостной связи между проксимальной поверхностью компонента активного вещества и компонентом противодействующего вещества. В одном варианте осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, включающей компонент активного вещества, который содержит множество структурированных элементов активного вещества, содержащих полимерный материал и активное вещество, причем структурированные элементы активного вещества имеют первую, контактирующую с кожей поверхность и вторую поверхность напротив первой, и компонент противодействующего вещества,содержащий противодействующее вещество, а также барьер, расположенный между компонентом активного вещества и компонентом противодействующего вещества, причем барьер не является проницаемым для диффузии активного вещества и противодействующего вещества, указанный барьер проходит до первой, контактирующей с кожей поверхности структурированных элементов активного вещества и упирается в нее в точках между соседними элементами структуры активного вещества. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, включающей компонент, содержащий активное вещество ("компонент активного вещества"), компонент, содержащий противодействующее вещество ("компонент противодействующего вещества"), и пористый материал, прилегающий к части компонента противодействующего вещества. В одном варианте осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, которая включает компонент активного вещества, содержащий активное вещество, причем компонент активного вещества имеет проксимальную поверхность и дистальную поверхность напротив проксимальной поверхности, накладную основу, компонент противодействующего вещества,содержащий противодействующее вещество, причем компонент противодействующего вещества располагается между дистальной поверхностью компонента активного вещества и накладной основой, и пористый материал, расположенный рядом с компонентом противодействующего вещества, причем пористый материал имеет жидкостную связь с проксимальной поверхностью компонента активного вещества. В одном варианте осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, которая включает высвобождающую накладку, накладную основу, компонент активного вещества, расположенный между высвобождающей накладкой и накладной основой, причем активное вещество имеет диффузионное сообщение с высвобождающей накладкой, барьер, расположенный между компонентом активного вещества и накладной основой, компонент противодействующего вещества, содержащий противодействующее вещество, причем компонент противодействующего вещества расположен между барьером и накладной основой, и пористый материал, расположенный рядом с компонентом противодействующего вещества, причем пористый материал имеет жидкостную связь с высвобождающей накладкой. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, которая включает компонент активного вещества, содержащий полимерный материал и активное вещество, компонент противодействующего вещества или резервуар с ним, содержащий противодействующее вещество, и пористый материал или среду, расположенный(ую) рядом с компонентом противодействующего вещества. В одном варианте осуществления изобретения пористая среда имеет жидкостную связь с частью компонента активного вещества. В одном варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества расположен между компонентом активного вещества и основой. В одном варианте осуществления изобретения по меньшей мере часть противодействующего вещества содержится в пористой среде. В другом варианте осуществления предмет изобретения также содержит барьерный компонент рядом с дистальной поверхностью компонента активного вещества. В еще одном варианте осуществления изобретения пористая среда содержит полимерную пленку. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, включающей компонент активного вещества, содержащий активное вещество, компонент противодействующего вещества, содержащий противодействующее вещество и расположенный дистально от компонента активного вещества, и средства для приложения капиллярных сил к поверхности слоя противодействующего вещества в присутствии жидкости. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения, являющейся стойкой к манипуляциям в виде выделения активного вещества из дозировочной формы, благодаря наличию противодействующего вещества, которое также выделяется в процессе выполнения указанных манипуляций. Указанное выделение может осуществляться, например, in vitro, в приближенных к лабораторным условиях (например, путем полного погружения дозировочной формы в растворитель или путем поверхностной экстракции вещества, которым могут злоупот-2 009623 реблять, из компонента активного вещества). Следует также понимать, что выделение противодействующего вещества и активного вещества может происходить in vivo, т.е. в слюне в ротовой полости или в желудочном соке после проглатывания. В некоторых вариантах осуществления предметом данного изобретения является устойчивая к манипуляциям дозировочная форма для трансдермального введения, которая включает противодействующее вещество к активному веществу, причем значительное количество противодействующего вещества не доставляется на поверхность слизистой оболочки кожи при использовании по назначению, однако в случае манипуляции из дозировочной формы наряду с активным веществом высвобождается достаточное количество противодействующего вещества, которое притупляет или блокирует по меньшей мере одно биологическое действие активного вещества, такое как эйфористический эффект опиоидного активного вещества, или вызывает одну или несколько неприятных физиологических реакций, таких как тошнота. Настоящее изобретение также относится к способам лечения пациента, включающим применение дозировочной формы согласно изобретению на коже или слизистой оболочке пациента. В одном варианте осуществления изобретения пациента лечат от боли. Настоящее изобретение также включает способ уменьшения возможностей злоупотреблений, применения не по назначению или неправильного применения дозировочной формы для лечения боли,включающий применение дозировочной формы согласно изобретению на коже или слизистой оболочке пациента, нуждающегося в лечении. В еще одном варианте осуществления изобретение также относится к набору для лечения боли у пациента, включающему по меньшей мере одну дозировочную форму согласно изобретению и инструкции по применению дозировочной формы для лечения пациента. В одном варианте осуществления изобретения набор предназначен для лечения пациента от боли. Настоящее изобретение станет более понятным после прочтения следующего далее подробного описания и примеров, приведенных с целью иллюстрации вариантов осуществления изобретения, не ограничивающих его объемов. Приведенное выше краткое описание изобретения не ставит целью описать каждый раскрытый вариант или осуществление настоящего изобретения. Краткое описание чертежей Теперь будут более подробно описаны некоторые варианты осуществления изобретения со ссылкой на прилагаемые чертежи. На фиг. 1a, b приведены схематические изображения в разрезе (1a) и виде сверху (1b) варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент содержит полосы, разделенные воздушными каналами. На фиг. 2 а, b приведены схематические изображения в разрезе (2 а) и виде сверху (2b) варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент содержит плоское кольцо с воздушным каналом по центру. На фиг. 3 а, b приведены схематические изображения в разрезе (3 а) и виде сверху (3b) варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент содержит диск со множеством цилиндрических воздушных каналов. На фиг. 4 а, b приведены схематические изображения в разрезе (4 а) и виде сверху (4b) варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент содержит полосы, разделенные воздушными каналами. В этом варианте осуществления барьер содержит полосы, разделенные воздушными каналами, и барьер совмещен с контактирующим с кожей компонентом. На фиг. 5 а, b приведены схематические изображения в разрезе (5 а) и виде сверху (5b) варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент содержит плоское кольцо с воздушным каналом по центру. В этом варианте осуществления барьер содержит плоское кольцо с воздушным каналом по центру, и барьер совмещен с контактирующим с кожей компонентом. На фиг. 6 а, b приведены схематические изображения в разрезе (6 а) и виде сверху (6b) варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент содержит диск со множеством цилиндрических воздушных каналов. В этом варианте осуществления барьер содержит диск со множеством цилиндрических воздушных каналов и он совмещен с контактирующим с кожей компонентом. На фиг. 7 а, b приведены схематические изображения в разрезе (7 а) и виде сверху (7b) варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент содержит диск со множеством цилиндрических воздушных каналов. В этом варианте осуществления барьер и резервуар содержат диск со множеством цилиндрических воздушных каналов. Барьер и резервуар совмещены с контактирующим с кожей компонентом. На фиг. 8 а, b приведены схематические изображения в разрезе (8 а) и виде сверху (8b) варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент содержит диск со множеством цилиндрических каналов, причем эти каналы содержат растворимый материал. На фиг. 9 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент имеет структурированную поверхность, обращенную-3 009623 к барьеру. На фиг. 10 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент имеет структурированную поверхность, обращенную от барьера. На фиг. 11 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения, аналогичного фиг. 10, где также имеется структурированная высвобождающая накладка. На фиг. 12 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент содержит растворимые шарики, обеспечивающие каналы между контактирующей с кожей поверхностью и барьером. На фиг. 13 а, b приведены схематические изображения в разрезе (13 а) и виде сверху (13b) варианта осуществления данного изобретения, где контактирующий с кожей компонент содержит диск со множеством цилиндрических воздушных канатов, барьер содержит диск со множеством цилиндрических воздушных каналов и барьер совмещен с контактирующим с кожей компонентом (как на фиг. 6 а, b). B этом варианте осуществления основа и накладной PSA проходят за резервуар, барьер и контактирующие с кожей компоненты. На фиг. 14 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения, аналогичного фиг. 13 а, за исключением того, что накладной PSA нанесен равномерно по основе, вместо того, чтобы присутствовать только на внешних краях основы. На фиг. 15 а, b приведены схематические изображения в разрезе (15 а) и виде сверху (15b) варианта осуществления данного изобретения, аналогичного изображенному на фиг. 1a, b, за исключением того,что пористая среда расположена между резервуарным компонентом и основой. На фиг. 16 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения с барьером между компонентом активного вещества и резервуаром с противодействующим веществом, где пористая среда располагается рядом с накладной основой. На фиг. 17 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения с барьером между компонентом активного вещества и пористой средой, где резервуар с противодействующим веществом располагается рядом с накладной основой. На фиг. 18 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения, аналогичного фиг. 16, за исключением того, что накладной PSA нанесен равномерно по накладной основе, вместо того, чтобы присутствовать только на внешних краях накладной основы. На фиг. 19 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения с барьером между компонентом активного вещества и резервуаром с противодействующим веществом, где пористая среда служит резервуаром с противодействующим веществом. На фиг. 20 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения с барьером между резервуаром с активным веществом и резервуаром с противодействующим веществом, где резервуар с активным веществом располагается рядом с барьером и высвобождающей накладкой. На фиг. 21 приведено схематическое изображение в разрезе варианта осуществления данного изобретения, где пористая среда располагается рядом с компонентом активного вещества. На фиг. 22 показано среднее значение (+/-) концентрации фентанила в плазме самцов крыс spraguedawley после однократного внутрибрюшинного введения фентанила в дозе 125 мкг/кг с налтрексоном в различных соотношениях. На фиг. 23 показано среднее значение (+/-) концентрации налтрексона в плазме самцов крыс spraguedawley после однократного внутрибрюшинного введения совместно с фентанилом. На фиг. 24 показано среднее значение (+/-) концентрации норфентанила в плазме самцов крыс sprague dawley после однократного внутрибрюшинного введения фентанила (125 мкг/кг) с налтрексоном. На фиг. 25 показаны отдельные концентрации в плазме фентанила (А) и налтрексона (В) в группе 1 самцов крыс sprague dawley после однократного внутрибрюшинного совместного введения фентанила и налтрексона (125 мкг/кг для каждого). На фиг. 26 показаны отдельные концентрации в плазме фентанила (А) и налтрексона (В) в группе 2 самцов крыс sprague dawley после однократного внутрибрюшинного совместного введения фентанила(125 мкг/кг) и налтрексона (31,25 мкг/кг). На фиг. 27 показаны отдельные концентрации в плазме фентанила (А) и налтрексона (В) в группе 3 самцов крыс sprague dawley после однократного внутрибрюшинного совместного введения фентанила(125 мкг/кг) и налтрексона (12,5 мкг/кг). На фиг. 28 показано соотношение средних концентраций в плазме фентанила и налтрексона у самцов крыс sprague dawley после однократного внутрибрюшинного совместного введения фентанила и налтрексона. На фиг. 29 показаны отдельные концентрации фентанила в плазме самцов гончих собак после буккального введения 30 мкл (приблизительно 0,9 мг основы без фентанила) геля Duragesic. На фиг. 30 показаны отдельные концентрации фентанила в плазме самцов гончих собак через 30 мин после применения 2 см 2 пластинки Duragesic на слизистой оболочке щеки.-4 009623 На Фиг. 31 показаны отдельные концентрации фентанила в плазме самцов гончих собак через 30 мин после применения 2 см 2 композиции U2b для трансдермального введения на слизистой оболочке щеки. На фиг. 32 показаны отдельные концентрации фентанила и налтрексона в плазме самцов гончих собак через 30 мин после применения 2 см 2 композиции 2Di для трансдермального введения на слизистой оболочке щеки. На фиг. 33 показано соотношение отдельных концентраций фентанила и налтрексона в плазме самцов гончих собак через 30 мин после применения 2 см 2 композиции 2Di для трансдермального введения на слизистой оболочке щеки. На фиг. 34 показаны отдельные концентрации фентанила и налтрексона в плазме самцов гончих собак через 30 мин после применения 2 см 2 композиции 1Ci для трансдермального введения на слизистой оболочке щеки. На фиг. 35 показаны соотношения отдельных концентраций фентанила и налтрексона в плазме самцов гончих собак через 30 мин после применения 2 см композиции 1Ci для трансдермального введения на слизистой оболочке щеки. На фиг. 36 показаны средние концентрации фентанила и налтрексона в плазме самцов гончих собак после внутривенного совместного введения 45 мкг/кг фентанила и налтрексона. На фиг. 37 показаны отдельные концентрации фентанила и налтрексона в плазме самцов гончих собак после внутривенного совместного введения 45 мкг/кг фентанила и налтрексона. На фиг. 38 показаны отдельные концентрации фентанила и налтрексона в плазме самцов гончих собак после внутривенного совместного введения 45 мкг/кг фентанила и налтрексона. На фиг. 39 показаны отдельные концентрации фентанила и налтрексона в плазме самцов гончих собак после внутривенного совместного введения 45 мкг/кг фентанила и налтрексона. На фиг. 40 показаны средние значения концентрации норфентанила в плазме самцов гончих собак после однократного введения фентанила. Подробное описание изобретения Определения Словосочетания "дозировочная форма для трансдермального введения" и "дозировочная форма",используемые здесь, означают любую дозировочную форму, которая при достаточно длительном контакте с кожей или слизистой оболочкой пациента может доставлять сквозь кожу или слизистую оболочку пациента эффективное количество любого биологически активного вещества, такого как фармацевтическое вещество, например опиоид. Используемый здесь термин "трансдермальный" означает чрескожный,трансмукозальный, буккальный, подъязычный, топический, ректальный и/или вагинальный. Любое содержащееся здесь упоминание любого фармацевтического вещества, включая (но не ограничиваясь перечисленным) активное вещество, противодействующее вещество, опиоидный агонист или опиоидный антагонист, должно (если только не указано иного) включать любую фармацевтически приемлемую форму такого фармацевтического вещества, такую как несвязанная форма, форма любой фармацевтически приемлемой соли, форма любого фармацевтически приемлемого основания, любой фармацевтически приемлемый гидрат, любой фармацевтически приемлемый сольват, любой стереоизомер,любой оптический изомер, а также любое пролекарство такого фармацевтического вещества и любой фармацевтически активный аналог такого фармацевтического вещества и смеси любых из перечисленных выше веществ. Используемое здесь словосочетание "фармацевтически приемлемая соль" может означать соль, образованную кислотой и основной группой, такой как азотная группа, активного вещества или противодействующего вещества. В целом, примеры указанных солей включают (но не ограничиваются перечисленным): сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат,аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, р-толуолсульфонат, глубионат и памоат (т.е.,1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат. Термин "фармацевтически приемлемая соль" может также означать соль, полученную из активного вещества или противодействующего вещества, имеющего кислотную функциональную группу, такую как функциональная группа карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты, и фармацевтически приемлемого неорганического или органического основания. В целом, примеры таких оснований включают (но не ограничиваются перечисленным): гидроксиды щелочных металлов, таких как натрий, калий и литий; гидроксиды щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний; гидроксиды других металлов, таких как алюминий и цинк; аммиак и органический амины, такие как незамещенные или гидроксизамещенные моно-, ди- или триалкиламины; дициклогексиламин; трибутиламин; пиридин; N-метил, N-этиламин; диэтиламин; триэтиламин; моно-, бис- или трис-(2-гидрокси-низшие алкиламины), такие как моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин, 2 гидрокси-трет-бутиламин или трис-(гидроксиметил)метиламин, N,N,-ди-низший алкил-N-(гидрокси низший алкил)-амины, такие как N,N,-диметил-N-(2-гидроксиэтил)амин или три-(2-гидроксиэтил)амин;"Пациент" или "животное" предпочтительно является млекопитающим и включает (не ограничивая общий список перечисленным): коров, обезьян, лошадей, овец, свиней, кур, индеек, перепелов, кошек,собак, мышей, крыс, кроликов и морских свинок), а наиболее предпочтительно - человека. Словосочетание "лечение боли" или "лечащий боль" включает улучшение состояния в случае боли,прекращение боли или предупреждение возникновения боли у пациента или животного. Употребляемое здесь словосочетание "активное вещество" означает фармацевтическое вещество,лекарственное средство и/или агонист, вызывающий биологический эффект при абсорбции в кровоток пациента. Употребляемое здесь словосочетание "противодействующее вещество" означает фармацевтическое вещество, лекарственное средство и/или антагонист, который частично или полностью предотвращает,сводит к минимуму, ослабляет, задерживает или изменяет на противоположное по меньшей мере одно биологическое действие активного вещества, содержащегося в дозировочной форме, например эйфористический эффект, или вызывает одну или несколько неприятных физиологических реакций, например рвоту, тошноту, диарею, неприятный вкус при абсорбции достаточного его количества в кровоток пациента или животного. Употребляемое здесь словосочетание "опиоидный агонист" или "опиоид" означает активное вещество, проявляющее сходные с опиумом или морфием свойства при абсорбции достаточного его количества в кровоток пациента. Опиоидные агонисты связываются, необязательно стереоспецифически, с одним или несколькими подвидами опиоидных рецепторов и проявляют действие агониста. Употребляемое здесь словосочетание "опиоидный антагонист" означает противодействующее вещество, которое частично или полностью предотвращает, сводит к минимуму, ослабляет, задерживает или изменяет на противоположное по меньшей мере одно биологическое действие опиоидного агониста,например эйфористический эффект, при абсорбции достаточного его количества в кровоток пациента или животного. Употребляемый здесь термин "канал" означает канал, средство сообщения, отверстие, пору, проем,пространство, зазор, пропуск, пустоту, трещину и/или щель. Употребляемый здесь термин "сополимер" означает полимер, включающий по меньшей мере два различных мономерньгх звена. Таким образом, полимерная цепь, составленная из трех различных мономеров (также называемая тройным сополимером), также включена в понятие "сополимер", равно как и полимерные цепи, содержащие более трех различных мономерных звеньев. Употребляемый здесь термин "диспергированный" означает диспергированный, смешанный и/или растворенный, гомогенно и/или гетерогенно. Употребляемый здесь термин "компонент" означает слой, пласт, покрытие, лист, пленку, отложение, осадок, отстой и/или покров. Употребляемый здесь термин "проксимальный" означает место расположения рассматриваемого как единое целое компонента, которое находится ближе к месту применения дозировочной формы для трансдермального введения. Употребляемый здесь термин "проксимальная поверхность" означает поверхность рассматриваемого как единое целое компонента, которая находится ближе к месту применения дозировочной формы для трансдермального введения по сравнению с другими поверхностями компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения проксимальная поверхность компонента может быть непрерывной или прерывающейся. Употребляемый здесь термин "дистальный" означает место расположения рассматриваемого как единое целое компонента, которое находится дальше от места применения дозировочной формы для трансдермального введения. Употребляемый здесь термин "дистальная поверхность" означает поверхность рассматриваемого как единое целое компонента, которая находится дальше от места применения дозировочной формы для трансдермального введения по сравнению с другими поверхностями компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения проксимальная поверхность компонента может быть непрерывной или прерывающейся. Употребляемый здесь применительно к двум поверхностям компонента термин "напротив" означает расположение двух поверхностей, при котором они обращены в противоположных направлениях, независимо от того, является ли одна из них или обе плоскими и/или параллельными друг другу. Употребляемые здесь термины "пористая среда" и "пористый материал" взаимозаменяемы. Употребляемый здесь термин "контактирующий с кожей" включает как "контактирующий с кожей", так и "контактирующий со слизистой оболочкой". Дозировочная форма В одном из вариантов осуществления, изображенном на фиг. 1a и 1b, данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения 100, которая включает содержащий активное вещество компонент 110 ("компонент активного вещества"), который содержит полимерный материал 115 и активное вещество, содержащий противодействующее вещество компонент 160 ("компонент противодействующего вещества"), который содержит противодействующее вещество, и барьер 150. Компонент активного вещества имеет проксимальную поверхность 120, которая может быть контактирующей с кожей поверхностью, дистальную поверхность 130 напротив, т.е. расположенную напротив или противо-6 009623 лежащую проксимальной поверхности, и каналы 140, проходящие между проксимальной и дистальной поверхностями. Барьер 150 расположен между дистальной поверхностью компонента активного вещества 130 и компонентом противодействующего вещества 160. Основа 170 располагается рядом с компонентом противодействующего вещества 160 в месте, обеспечивающем внешнюю поверхность 190 дозировочной формы 100. Как показано на фиг. 1a и 1b, компонент активного вещества 110 включает множество полосок активного вещества 115, содержащих полимерный материал и активное вещество, причем полоски активного вещества разделены с образованием каналов 140 рядом с полосками, В этом варианте осуществления каналы 140 заполнены воздухом или любым инертным газом. В одном варианте осуществления ширина полосок активного вещества 115 больше чем приблизительно 0,1 см. В другом варианте осуществления ширина полосок активного вещества 115 больше чем приблизительно 0,2 см. В другом варианте осуществления ширина полосок активного вещества 115 больше чем приблизительно 0,4 см. В другом варианте осуществления ширина полосок, содержащих контактирующую с кожей полимерную матрицу 115 и активное вещество, меньше чем приблизительно 2,0 см. В другом варианте осуществления ширина полосок, содержащих контактирующую с кожей полимерную матрицу 115 и активное вещество, меньше 1,0 см. В другом варианте осуществления ширина полосок, содержащих контактирующую с кожей полимерную матрицу 115 и активное вещество, меньше 0,6 см. В другом аспекте, как показано на фиг. 2 а и 2b, компонент активного вещества 110, который может быть контактирующей с кожей поверхностью, представляет собой плоское кольцо, содержащее полимерный материал и активное вещество и имеющее конфигурацию с каналом по центру 140, заполненным воздухом или любым инертным газом. В еще одном аспекте, как показано на фиг. 3 а и 3b, компонент активного вещества 110 включает полимерный диск, имеющий конфигурацию со множеством цилиндрических воздушных каналов 140. В одном варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 140 больше чем приблизительно 0,015 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 140 больше чем приблизительно 0,05 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 140 больше чем приблизительно 0,1 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 140 меньше чем приблизительно 1,0 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 140 меньше чем приблизительно 0,5 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 140 меньше чем приблизительно 0,2 см. В одном варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности открытых каналов на проксимальной поверхности компонента активного вещества превышает приблизительно 0,5% общей площади проксимальной поверхности компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности открытых каналов на проксимальной поверхности компонента активного вещества превышает приблизительно 1% общей площади проксимальной поверхности компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности открытых каналов на проксимальной поверхности компонента активного вещества превышает приблизительно 2% общей площади проксимальной поверхности компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности открытых каналов на проксимальной поверхности компонента активного вещества меньше чем приблизительно 40% общей площади проксимальной поверхности компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности открытых каналов на проксимальной поверхности компонента активного вещества меньше чем приблизительно 20% общей площади проксимальной поверхности компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности открытых каналов на проксимальной поверхности компонента активного вещества меньше чем приблизительно 10% общей площади проксимальной поверхности компонента активного вещества. Предпочтительно, чтобы общая площадь поверхности открытых каналов на дистальной поверхности компонента активного вещества находилась в тех же пределах. Хотя выше были описаны несколько конкретных конфигураций, следует понимать, что каналы могут иметь любую форму, такую как (не ограничивая общий список перечисленным) квадрат, ромб, овал,треугольник, пятиугольник или шестиугольник. Каналы могут также быть нелинейными и/или связанными между собой с образованием "полуостровков" контактирующей с кожей полимерной матрицы внутри контактирующего с кожей компонента. Компонент активного вещества содержит полимерный материал и активное вещество. Активное вещество предпочтительно равномерно диспергировано в полимерном материале, а в еще более предпочтительном варианте - растворено в полимерном материале. Проксимальная поверхность компонента активного вещества может быть контактирующей с кожей поверхностью, которая должна быть достаточно податлива при помещении на поверхность кожи так, чтобы достигнуть тесного контакта по меньшей мере с частью поверхностью кожи. В одном варианте осуществления, по существу, весь полимерный материал проксимальной поверхности компонента активного вещества будет иметь тесный контакт с поверхностью кожи пациента.-7 009623 В одном варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 10 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 20 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 50 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не более чем приблизительно 250 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не более чем приблизительно 200 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не более чем приблизительно 150 мкм. Полимерный материал компонента активного вещества предпочтительно содержит полимер, выбранный из группы, состоящей из акрилатов, натуральных каучуков, полиизобутиленов, полиизопренов,стироловых блок-сополимеров, поливинилэфиров, силиконовых полимеров, полиуретанов, полиуретанмочевин или их смесей. Полимерный материал может необязательно содержать другие добавки, хорошо известные специалистам в данной области техники, например вещества, улучшающие проникновение,вещества для повышения клейкости, пластификаторы, антиоксиданты, красители, ингибиторы кристаллизации и т.п. В одном варианте осуществления изобретения полимерный материал может содержать чувствительный к давлению клей. Предпочтительные чувствительные к давлению клеи для использования в дозировочных формах согласно данному изобретению включают акрилаты, полиизобутилены, силиконовые полимеры и их смеси. Примеры полезных полиизобутиленовых чувствительных к давлению клеев описаны в патенте США 5985317 (Venkateshwaran и др.), раскрытие которого включено сюда во всей его полноте и для всех целей путем ссылки. Примеры полезных акрилатных и силиконовых полимерных чувствительных к давлению клеев и их смесей описаны в патенте США 5474783 (Miranda и др.), раскрытие которого включено сюда во всей его полноте и для всех целей путем ссылки. Акрилатные полимеры и сополимеры являются особенно предпочтительными чувствительными к давлению клеями. Примеры подходящих мономеров для использования в акрилатных сополимерах включают алкилакрилаты, такие как изооктил, 2-этилгексил, n-бутил, этил, метил и диметилгексил, и алкилметакрилаты, такие как лаурил, изодецил и тридецил. В акрилатный сополимер могут входить мономеры, содержащие функциональные группы, такие как карбоновая кислота, гидрокси, амид и амино. Примеры подходящих мономеров, содержащих функциональные группы, включают акриловую кислоту,гидроксиалкилакрилаты, содержащие 2-4 атома углерода в гидроксиалкильной группе, акриламид, Nвинил-2-пирролидон, винилацетат и алкоксиэтилакрилаты. Акрилатные сополимеры могут необязательно также содержать, по существу, линейный макромономер, который может сополимеризоваться с другими мономерами. Подходящие макромономеры включают полиметилметакрилат, стирол/акрилонитриловый сополимер, простой полиэфир и полистироловые макромономеры. Примеры макромономеров, которые могут применяться, и их получение описаны в патенте США 4,693,776 (Krampe и др.), раскрытие которого включено сюда во всей его полноте и для всех целей путем ссылки. Другие полимерные материалы компонента активного вещества могут включать (не ограничивая список перечисленным): полиэтилен; полипропилен; сополимеры этилена/пропилена; сополимеры этилена/этилакрилата; сополимеры этилена/винилацетата; силиконовые эластомеры, особенно полидиметилсилоксаны для медицинского применения; неопреновый каучук; полиизобутилен; хлорполиэтилен; поливинилхлорид; сополимер винилхлорида-винилацетата; полиметакрилатный полимер (гидрогель); поливинилиденхлорид; поли(этилентерефталат); бутилкаучук; эпихлоргидриновый каучук; сополимер этилена-винилового спирта; сополимер этилена-винилоксиэтанола; силиконовые сополимеры, например сополимеры полисилоксана-поликарбоната, сополимеры полисилоксана-полиэтиленоксида, сополимеры полисилоксана-полиметакрилата, сополимеры полисилоксана-алкилена (например, сополимеры полисилоксана-этилена), сополимеры полисилоксана-алкиленсилана (например, сополимеры полисилоксанаэтиленсилана) и т.п.; целлюлозные полимеры, например метил- или этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и сложные эфиры целлюлозы; поликарбонаты; политетрафторэтилен; и их сочетания. В одном варианте осуществления полимерная матрица имеет температуру стеклования ниже комнатной температуры. Полимер может, хотя и не обязательно, иметь некоторую степень кристалличности при комнатной температуре. Полимеры могут содержать образующие поперечные связи мономерные звенья или узлы образования поперечных связей. Например, полиакрилатные полимеры могут содержать образующие поперечные связи мономеры. Образующие поперечные связи мономеры обеспечивают узлы для сшивания полимерной матрицы после микродиспергирования активного вещества в полимере. Известные образующие поперечные связи мономеры для полиакрилатных полимеров включают, но не ограничиваются перечисленным: полиметакриловые сложные эфиры полиолей, такие как бутилендиакрилат и диметакрилат, триметилолпропантриметакрилат и т.п. Другие мономеры, обеспечивающие узлы для сшивания, включают аллилакрилат, аллилметакрилат, диаллилмалеат и т.п. Активное вещество будет присутствовать в таком количестве, что композиция обеспечивает доставку терапевтически эффективного количества для состояния, которое лечат. Это количество будет различным, в зависимости от типа используемого активного вещества, состояния, лечение которого прово-8 009623 дят, времени, в течение которого композиция может контактировать с кожей пациента, и других факторов, известных специалистам в данной области техники. Например, информация о дозировании и количестве активного вещества - опиоидного агониста - в дозировочной форме для трансдермального введения указаны в опубликованной патентной заявке США 2002/0119187 A1 "Композиция для трансдермальной доставки фентанила", поданной 26 сентября 2001 г. Cantor и др., и опубликованной патентной заявке США 2003/0026829 A1 "Трансдермальное введение фентанила и его аналогов", поданной 15 марта 2002 г. Venkatraman и др., каждая из которых включена сюда во всей ее полноте и для всех целей путем ссылки. В одном варианте осуществления изобретения количество активного вещества, присутствующего в композиции для трансдермальной доставки лекарственного средства согласно данному изобретению, превышает приблизительно 0,01 мас.%, исходя из общей массы композиции компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения количество активного вещества, присутствующего в композиции для трансдермальной доставки лекарственного средства согласно данному изобретению, превышает приблизительно 1,0 мас.%, исходя из общей массы композиции компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения количество активного вещества,присутствующего в композиции для трансдермальной доставки лекарственного средства согласно данному изобретению, меньше чем приблизительно 40 мас.%, исходя из общей массы композиции компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения количество активного вещества, присутствующего в композиции для трансдермальной доставки лекарственного средства согласно данному изобретению, меньше чем приблизительно 20,0 мас.%, исходя из общей массы композиции компонента активного вещества. Анальгетически эффективное количество опиоида, присутствующего в дозировочной форме для трансдермального введения, обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/см 2 в одном варианте осуществления, от приблизительно 0,05 до приблизительно 15 мг/см 2 в другом варианте осуществления и от приблизительно 0,05 до приблизительно 5,0 мг/см 2 в другом варианте осуществления. Специалист в данной области техники сможет без труда определить анальгетически эффективное количество опиоида, необходимого для тех или иных показаний. На фиг. 1, 2 и 3 компонент противодействующего вещества 160 соединен с одной стороны с барьерным компонентом 150, а с другой стороны - основой 170. Компонент противодействующего вещества 160 может быть полимерным материалом, пористой пленкой или другим материалом, подходящим для того, чтобы в нем содержалось противодействующее вещество. Предпочтительно, чтобы резервуарный компонент 160 мог содержать достаточное количество противодействующего вещества, чтобы притупить или заблокировать по меньшей мере одно биологическое действие активного вещества или вызвать по меньшей мере одну или несколько неприятных побочных эффектов для пациента или животного, в организме которого произошла абсорбция всего количества активного вещества в дозировочной форме 100. Это количество может изменяться в зависимости от количества и типа активного вещества в дозировочной форме. Компонент противодействующего вещества содержит противодействующее вещество в любой форме или композиции или резервуаре, позволяющем, по меньшей мере, частичное выделение противодействующего вещества в присутствии растворителя, включая (но не ограничиваясь перечисленным) воду, этанол или простой эфир или их смеси. В некоторых вариантах осуществления изобретения противодействующее вещество может быть диспергировано, смешано и/или растворено в полимерном материале, включая (но не ограничиваясь перечисленным) полимерные материалы, пригодные для введения в компонент активного вещества. Подходящие полимерные материалы или матрицы для использования в компоненте противодействующего вещества включают (не ограничивая список перечисленным): акрилаты, натуральные каучуки,полиизобутилены, полиизопрены, стироловые блок-сополимеры, поливинилэфиры, силиконовые полимеры, полиуретаны, полиуретан-мочевины. В одном варианте осуществления изобретения противодействующее вещество предпочтительно диспергировано, по существу, гомогенно в полимерном материале. В одном варианте осуществления изобретения противодействующее вещество растворено в полимерном материале. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества включает твердые кристаллы противодействующего вещества, диспергированные в полимерном материале. В некоторых вариантах осуществления изобретения полимерная матрица предпочтительно является чувствительным к давлению клеем. Подходящие чувствительные к давлению клеи включают вещества, подходящие для использования в качестве полимерного материала компонента активного вещества. Кроме того, чувствительные к давлению клеи, которые не подходят для непосредственного контакта с кожей, могут быть подходящими для применения в качестве полимерного материала противодействующего вещества. Компонент противодействующего вещества может также содержать пористую среду, такую как тканое полотно, пористая или микропористая пленка или другой имеющий отверстия, похожий на сеть материал, в котором по меньшей мере часть пор содержит противодействующее вещество. Противодействующее вещество может присутствовать в порах в любой форме, включая (но не ограничиваясь перечисленным) жидкую, гель или твердое вещество, такое как твердый кристаллический или порошкооб-9 009623 разный материал. Например, противодействующее вещество может быть смешано с носителем, таким как вязкий жидкий, полутвердый или гелевый материал. Примеры подходящих материалов для введения в компонент противодействующего вещества включают (не ограничивая список перечисленным) микропористые пленки, полученные путем экструзии полиэтилена или полипропилена с минеральным маслом,как описано в патенте США 4539256 (Shipman), раскрытие которого включено во всей полноте и для всех целей путем ссылки. Другие полимерные материалы компонента противодействующего вещества могут включать (не ограничивая список перечисленным): полиэтилен; полипропилен; сополимеры этилена/пропилена; сополимеры этилена/этилакрилата; сополимеры этилена/винилацетата; силиконовые эластомеры, особенно полидиметилсилоксаны для медицинского применения; неопреновый каучук; полиизобутилен; хлорполиэтилен; поливинилхлорид; сополимер винилхлорида-винилацетата; полиметакрилатный полимер (гидрогель); поливинилиденхлорид; поли(этилентерефталат); бутилкаучук; эпихлоргидриновый каучук; сополимер этилена-винилового спирта; сополимер этилена-винилоксиэтанола; силиконовые сополимеры,например, сополимеры полисилоксана-поликарбоната, сополимеры полисилоксана-полиэтиленоксида,сополимеры полисилоксана-полиметакрилата, сополимеры полисилоксана-алкилена (например, сополимеры полисилоксана-этилента), сополимеры полисилоксана-алкиленсилана (например, сополимеры полисилоксана-этиленсилана) и т.п.; целлюлозные полимеры, например метил- или этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и сложные эфиры целлюлозы; поликарбонаты; политетрафторэтилен; и их сочетания. В одном варианте осуществления полимерная матрица имеет температуру стеклования ниже комнатной температуры. Полимер может, хотя и не обязательно, иметь некоторую степень кристалличности при комнатной температуре. Полимеры могут содержать образующие поперечные связи мономерные звенья или узлы образования поперечных связей. Например, полиакрилатные полимеры могут содержать образующие поперечные связи мономеры. Образующие поперечные связи мономеры обеспечивают узлы для сшивания полимерной матрицы после микродиспергирования противодействующего вещества в полимере. Известные образующие поперечные связи мономеры для полиакрилатных полимеров включают,но не ограничиваются перечисленным: полиметакриловые сложные эфиры полиолей, такие как бутилендиакрилат и диметакрилат, триметилолпропантриметакрилат и т.п. Другие мономеры, обеспечивающие узлы для сшивания, включают аллилакрилат, аллилметакрилат, диаллилмалеат и т.п. В одном варианте осуществления изобретения полимерная матрица не позволяет никакому или какому-либо обнаруживаемому количеству противодействующего вещества диффундировать из нее, в частности тогда, когда противодействующее вещество может проникать через кожу пациента. В одном варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 10 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 20 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 50 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не более чем приблизительно 250 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не более чем приблизительно 200 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не более чем приблизительно 150 мкм. Барьер 150, как показано на фиг. 1, 2 и 3, является, по существу, непрерывным компонентом рядом с дистальной поверхностью компонента активного вещества 130 с одной стороны и компонентом противодействующего вещества 160 - с другой стороны. Проницаемость барьера для растворителя такова, что растворитель может пройти через барьер или разрушить по меньшей мере часть барьера таким образом, что по меньшей мере часть активного вещества и/или противодействующего вещества может пройти через барьер или канал, выполненный в барьере,в присутствии растворителя. Перемещение активного вещества и/или противодействующего вещества через барьер и/или канал, образованный растворением барьера в присутствии растворителя, будет происходить в количествах и со скоростью, которые будут отличаться в зависимости от конкретного состава и конфигурации дозировочной формы, например соотношения количеств активного вещества и противодействующего вещества и их типов. Однако в предпочтительном варианте достаточное количество противодействующего вещества, включая и количество, проходящее через барьер, будет выделяться из дозировочной формы, чтобы вызвать неприятное биологическое действие или притупить или заблокировать по меньшей мере одно биологическое действие того количества активного вещества, которое также выделяется под действием растворителя, когда и активное вещество, и противодействующее вещество будут абсорбированы в кровоток животного. Предпочтительно, чтобы после того, как барьер подвергнется действию растворителя, по меньшей мере часть противодействующего вещества проходила через барьер в течение периода времени менее 30 мин, более предпочтительно менее 15 мин и наиболее предпочтительно менее 5 мин. Количество противодействующего вещества, проходящее через барьер в присутствии растворителя, составляет предпочтительно более 10 мкг, более предпочтительно свыше 50 мкг и наиболее предпочтительно свыше 200 мкг.- 10009623 Хотя выделение может осуществляться in vitro, в приближенных к лабораторным условиях (например, путем погружения дозировочной формы в химический стакан с растворителем), следует также понимать, что выделение противодействующего вещества и активного вещества может происходить invivo, т.е. в слюне в ротовой полости или в желудочном соке в желудке. Непроницаемость барьера для диффузии активного вещества и противодействующего вещества при отсутствии растворителя такова, что при нормальных условиях хранения или использования дозировочной формы через барьер диффундирует меньше, чем значительное количество активное вещество или противодействующее вещество, а предпочтительно, такой диффузии вообще не происходит. Точные количества, являющиеся меньшими, чем значительные, отличаются в зависимости от конкретного состава и терапевтического назначения дозировочной формы, однако следует понимать, что они включают любые количества активного вещества или противодействующего вещества, которые в значительной степени не изменяют лечебного действия дозировочной формы (например, концентрация активного вещества в контактирующем с кожей компоненте не изменяется в значительной степени вследствие диффузии активного вещества через барьер, а фармакологически эффективное количество противодействующего вещества не диффундирует через барьер и в контактирующий с кожей компонент). Любые незначительные количества активного вещества, которые могут диффундировать через барьер, предпочтительно составляют менее 5%, более предпочтительно менее 1% и наиболее предпочтительно менее 0,1% по массе от общего количества активного вещества в дозировочной форме. Возможная диффузия любых незначительных количеств активного вещества через барьер предпочтительно происходит за период времени,превышающий 1 месяц, более предпочтительно за более чем 6 месяцев, а наиболее предпочтительно за более чем 2 года. В предпочтительном варианте осуществления изобретения при обычном использовании активное вещество не имеет диффузионного сообщения с резервуарным компонентом. Под диффузионным сообщением понимается то, что вещество, такое как активное вещество, может диффундировать из одной области в другую, проходя через или сквозь одну или несколько твердых или жидких сред. Подходящие барьеры могут включать, например, растворимые пленки, такие как поливиниловый спирт или модифицированные поливиниловые спирты. Подходящие барьеры могут также включать пористые или микропористые пленки. Подходящие барьеры могут представлять собой пленки, включающие (без ограничения списка перечисленным) сложные полиэфиры, такие как полиэтилентерефталат, полипропилены и полиэтилены,такие как полиэтилен высокой плотности. Подходящими барьерами могут также быть многокомпонентные пленки, включающие (без ограничения общего списка перечисленным) полиэтилентерефталаталюминий-полиэтиленовые композиты или полиэтилентерефталат-этилен винилацетатные композиты. Также барьеры могут состоять из полиперфторуглерода. Подходящие барьеры могут также включать материал на основе полимера, включая (без ограничения общего списка перечисленным) целлюлозный полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза, и/или поливинилпиролидин. В качестве гидроксиэтилцеллюлозы может использоваться NATROSOL 250 HNF (доступный от Aqualon Division of Hercules Inc., Уилмингтон, Делавер). В качестве гидроксипропилцеллюлозы может использоваться KLUCEL HXAF (доступный от Aqualon Division ofHercules Inc.). В барьер можно ввести подходящий пластификатор, такой как (без ограничения общего списка перечисленным) триэтаноламин, триацетин, глицеролмоноолеат, полиэтиленгликоль 600, левулиновая кислота и смеси двух или большего числа перечисленных выше веществ. Барьеры согласно данному изобретению могут иметь прерывистую структуру, которая впоследствии может наноситься слоем или иным способом прикрепляться к прерывистой структуре контактирующего с кожей компонента. Предпочтительно, чтобы барьер и полимерный материал или матрица компонента активного вещества были полностью совмещены. Однако не является обязательным, чтобы эти два компонента были точно пригнаны. Главное, чтобы барьер выполнял функцию предотвращения диффузии активного вещества и противодействующего вещества через барьерный компонент. Прерывистые барьеры согласно данному изобретению могут также формироваться одновременно с формированием разрывов в полимерном материале или матрице компонента активного вещества. Например, пленка непрерывного барьера может быть покрыта непрерывной контактирующей с кожей полимерной матрицей или наноситься слоем на непрерывную контактирующую с кожей полимерную матрицу. Каналы или отверстия в слоистом материале могут выполняться с помощью любого подходящего способа формирования отверстий, такого как перфорирования. Таким образом, совмещенные каналы будут одновременно выполняться и в барьере, и в контактирующей с кожей полимерной матрице. Барьеры согласно данному изобретению могут также включать непроницаемое поверхностное покрытие, нанесенное на одну из других поверхностей дозировочной формы, такую как дистальная поверхность компонента активного вещества или контактирующего с кожей компонента напротив контактирующей с кожей поверхности или противодействующего вещества или поверхности резервуарного компонента, обращенного к контактирующему с кожей компоненту. Примеры подходящих покрытий включают фторполимеры, такие как полимеры или сополимеры тетрафторэтилена, гексафторпропилена и/или винилиденфторида. Тройные сополимеры тетрафторэтилена, гексафторпропилена и винилиден- 11009623 фторила, такие как фтортермопластики Dyneon THV, являются предпочтительными покрытиями. В одном варианте осуществления изобретения толщина непроницаемого поверхностного покрытия составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина непроницаемого поверхностного покрытия составляет от приблизительно 1 до приблизительно 5 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина непроницаемого поверхностного покрытия составляет от приблизительно 2 до приблизительно 4 мкм. В другом варианте осуществления изобретения барьер представляет собой тонкое покрытие на поверхности микропористого резервуарного компонента или компонента противодействующего вещества. В одном варианте осуществления изобретения толщина барьера превышает приблизительно 1 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера превышает приблизительно 10 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера превышает приблизительно 20 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера меньше чем приблизительно 100 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера меньше чем приблизительно 80 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера меньше чем приблизительно 75 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера меньше чем приблизительно 60 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера меньше чем приблизительно 50 мкм. В другом варианте осуществления, как показано на фиг. 4 а и 4b, данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения 200, которая включает компонент активного вещества, являющийся контактирующим с кожей компонентом 210, содержащим контактирующую с кожей полимерную матрицу 215 и активное вещество, резервуар или компонент противодействующего вещества 260, содержащий противодействующее вещество к активному веществу, и барьер 250. Контактирующий с кожей компонент имеет проксимальную контактирующую с кожей поверхность 220, дистальную поверхность напротив контактирующей с кожей поверхности 230 и каналы 240, проходящие через проксимальную и дистальную поверхности. Барьер 250 присутствует как прерывистый компонент и расположен рядом с дистальной поверхностью контактирующего с кожей компонента 230 и резервуарным компонентом 260.Основа 270 располагается рядом с поверхностью резервуара 260 и обеспечивает внешнюю поверхность 290 дозировочной формы 200. В одном варианте осуществления изобретения поверхность резервуарного компонента, прилегающая к основе, располагается напротив поверхности резервуарного компонента, который расположен рядом. Как показано на фиг. 4 а и 4b, контактирующий с кожей компонент 210 включает множество полосок, содержащих контактирующую с кожей полимерную матрицу 215 и активное вещество, причем полоски разделены каналами 240. В этом варианте осуществления изобретения каналы 240 заполнены воздухом. Прерывистый барьер совмещен с контактирующей с кожей полимерной матрицей 215 таким образом, что по меньшей мере один непрерывный воздушный канал 240 проходит от плоскости, определенной соседней проксимальной, контактирующей с кожей поверхностью 220, до резервуарного компонента 260. В одном варианте осуществления ширина полосок, содержащих контактирующую с кожей полимерную матрицу 215 и активное вещество, больше чем приблизительно 0,1 см. В другом варианте осуществления ширина полосок, содержащих контактирующую с кожей полимерную матрицу 215 и активное вещество, больше чем приблизительно 0,2 см. В другом варианте осуществления ширина полосок, содержащих контактирующую с кожей полимерную матрицу 215 и активное вещество, больше чем приблизительно 0,4 см. В другом варианте осуществления ширина полосок, содержащих контактирующую с кожей полимерную матрицу 215 и активное вещество, меньше чем приблизительно 2,0 см. В другом варианте осуществления ширина полосок, содержащих контактирующую с кожей полимерную матрицу 215 и активное вещество, меньше чем приблизительно 1,0 см. В другом варианте осуществления ширина полосок, содержащих контактирующую с кожей полимерную матрицу 215 и активное вещество,меньше чем приблизительно 0,6 см. В другом варианте осуществления, как показано на фиг. 5 а и 5b, активное вещество или контактирующий с кожей компонент 210 представляет собой плоское кольцо, содержащее контактирующую с кожей полимерную матрицу 215 и активное вещество, с каналом по центру 240, заполненным воздухом. В еще одном варианте осуществления изобретения, как показано на фиг. 6 а и 6b, активное вещество или контактирующий с кожей компонент 210 представляет собой диск со множеством цилиндрических воздушных каналов 240. В одном варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 240 больше чем приблизительно 0,015 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 240 больше чем приблизительно 0,05 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 240 больше чем при- 12009623 близительно 0,1 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 240 меньше чем приблизительно 1,0 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 240 меньше чем приблизительно 0,5 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 240 меньше чем приблизительно 0,2 см. В одном варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 240 превышает приблизительно 0,5% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 220. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 240 превышает приблизительно 1% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 220. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 240 превышает приблизительно 2% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 220. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 240 меньше чем приблизительно 40% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 220. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 240 меньше чем приблизительно 20% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 220. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 240 меньше чем приблизительно 10% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 220. Барьер 250, как показано на фиг. 4, 5 и 6, является прерывистым компонентом рядом с дистальной поверхностью компонента активного вещества или контактирующего с кожей компонента 230 с одной стороны и компонентом противодействующего вещества или резервуарным компонентом 260 - с другой стороны. Барьер является непроницаемым для диффузии активного вещества и противодействующего вещества при отсутствии подходящего растворителя. Растворимые пленки, такие как пленки, описанные в вариантах осуществления, изображенных на фиг. 1, 2 и 3, могут тоже использоваться, хотя необязательно. Каналы 340 могут также присутствовать в компоненте противодействующего вещества или резервуарном компоненте 360. Как показано на фиг. 7 а и 7b, каналы 340 представляют собой множество каналов, по существу, совмещенных с каналами в барьере 350 и контактирующей с кожей полимерной матрице 315. Каналы в резервуарном компоненте 360 могут быть сформированы таким же образом, как и каналы в других компонентах, т.е. независимо с последующим этапом нанесения слоя/совмещения или одновременно, после нанесения непрерывных слоев компонентов. В вариантах осуществления, изображенных на фиг. 4, 5, 6 и 7, подходящие контактирующие с кожей компоненты, контактирующие с кожей полимерные матрицы, активные вещества, резервуарные компоненты и противодействующие вещества являются такими, как описано в вариантах осуществления,изображенных на фиг. 1, 2 и 3. В другом варианте осуществления, как показано на фиг. 8 а и 8b, данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермалъного введения 400, которая включает компонент активного вещества, являющийся контактирующим с кожей компонентом 410, содержащим контактирующую с кожей полимерную матрицу 415 и активное вещество, противодействующее вещество или резервуарный компонент 460, содержащий противодействующее вещество к активному веществу, и барьер 450. Контактирующий с кожей компонент имеет проксимальную контактирующую с кожей поверхность 420, дистальную поверхность напротив контактирующей с кожей поверхности 430 и каналы 440, проходящие через проксимальную и дистальную поверхности. Барьер 450 присутствует как компонент, который расположен рядом с дистальной поверхностью контактирующего с кожей компонента 430 и резервуарным компонентом 460. Основа 470 располагается рядом с резервуаром 460 и обеспечивает внешнюю поверхность 490 дозировочной формы 400. Как показано на фиг. 8 а и 8b, контактирующий с кожей компонент 410 представляет собой диск со множеством цилиндрических каналов 440. Каналы 440 заполнены растворяемым, разрушаемым или пористым материалом, таким что каналы 440 являются проницаемыми для растворителя, выбранного из группы, состоящей из воды, этанола, простого эфира и их смесей, и каналы 440 являются непроницаемыми для диффузии активного вещества и противодействующего вещества при отсутствии указанного растворителя. Подходящие материалы для использования в качестве каналов 440 могут включать, например, растворимые пленки, такие как поливиниловый спирт или модифицированные поливиниловые спирты. Подходящие материалы могут также включать пористые или микропористые пленки. В одном варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 440 больше чем приблизительно 0,015 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 440 больше чем приблизительно 0,05 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 440 больше чем приблизительно 0,1 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 440 меньше чем приблизительно 1,0 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 440 меньше чем приблизительно 0,5 см. В другом варианте осуществления изобретения диаметр цилиндрических воздушных каналов 440 меньше чем приблизительно 0,2 см. В одном варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 440 превышает приблизительно 0,5% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 420. В другом варианте- 13009623 осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 440 превышает приблизительно 1% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 420. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 440 превышает приблизительно 2% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 420. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 440 меньше чем приблизительно 40% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 420. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 440 меньше чем приблизительно 20% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 420. В другом варианте осуществления изобретения общая площадь поверхности каналов 440 меньше чем приблизительно 10% от общей площади контактирующей с кожей поверхности 420. В варианте осуществления изобретения, изображенном на фиг. 8, подходящие контактирующие с кожей компоненты, контактирующие с кожей полимерные матрицы, активные вещества, резервуарные компоненты и противодействующие вещества являются такими, как описаны в вариантах осуществления, изображенных на фиг. 1, 2 и 3. В другом варианте осуществления, как показано на фиг. 9, данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения 500, которая включает компонент активного вещества,являющийся контактирующим с кожей компонентом 510, содержащим контактирующую с кожей полимерную матрицу 515 и активное вещество, противодействующее вещество или резервуарный компонент 560, содержащий противодействующее вещество к активному веществу, и барьер 550. Контактирующий с кожей компонент имеет проксимальную, контактирующую с кожей поверхность 520 и дистальную поверхность напротив контактирующей с кожей поверхности 530. Как показано на фиг. 9, дистальная поверхность напротив контактирующей с кожей поверхностью 530 является структурированной поверхностью, состоящей из ряда выступов или пирамид. Барьер 550 присутствует как компонент, который расположен рядом с дистальной поверхностью контактирующего с кожей компонента 530 и имеет фиксирующий образец из выступов или пирамид. Сторона барьера без указанного образца расположена рядом с резервуарным компонентом 560. Основа 570 располагается рядом с резервуаром 560 и обеспечивает внешнюю поверхность 590 дозировочной формы 500. Выступы или пирамиды могут быть сформированы с помощью хорошо известных способов получения рельефных или микрореплицированных компонентов, таких как описанные в патенте США 6123890 (Mazurek и др.), раскрытие которого включено сюда во всей его полноте и для всех целей путем ссылки. Подходящие барьеры включают материалы барьеров, описанные в вариантах осуществления, изображенных на фиг. 1, 2 и 3. Каналы 540 выполнены таким образом, что они соединяют контактирующую с кожей поверхность 520 с резервуарным компонентом 560. Как показано на фиг. 9, каналы 540 заполнены барьером 550. Барьер является проницаемым для и/или, по меньшей мере, частично растворимым в растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды, этанола, простого эфира и их смесей, и барьер является, по существу, непроницаемыми для диффузии активного вещества и противодействующего вещества при отсутствии указанного растворителя. Выступы и пирамиды контактирующей с кожей полимерной матрицы 515 предпочтительно формируются таким образом, чтобы между соседними выступами и пирамидами оставалось небольшое отверстие. Как показано на фиг. 9, выступы или пирамиды упираются друг в друга в точке контакта. Следует понимать, что точка контакта между соседними выступами может эффективно обеспечивать жидкостную связь для растворителя между контактирующей с кожей поверхностью 520 и резервуарным компонентом 560. Также следует понимать, что канал может содержать незначительное количество контактирующей с кожей полимерной матрицы, но все же может, по существу, обеспечивать открытый проход для растворителя. В одном варианте осуществления изобретения соединение между соседними выступами или пирамидами представляет собой незначительное количество с толщиной менее чем приблизительно 5 мкм. В другом варианте осуществления изобретения соединение между соседними выступами или пирамидами имеет толщину менее чем приблизительно 1 мкм. В этом варианте осуществления подходящие контактирующие с кожей компоненты, контактирующие с кожей полимерные матрицы, активные вещества, резервуарные компоненты и противодействующие вещества являются такими, как описаны в вариантах осуществления, изображенных на фиг. 1, 2 и 3. В другом варианте осуществления, как показано на фиг. 10, данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения 600, которая включает компонент активного вещества,являющийся контактирующим с кожей компонентом 610, содержащим контактирующую с кожей полимерную матрицу 615 и активное вещество, противодействующее вещество или резервуарный компонент 660, содержащий противодействующее вещество к активному веществу, и барьер 650. Контактирующий с кожей компонент имеет проксимальную контактирующую с кожей поверхность 620, дистальную поверхность напротив контактирующей с кожей поверхности 630 и каналы 640, проходящие через проксимальную и дистальную поверхности. Как показано на фиг. 10, контактирующая с кожей полимерная матрица 615 является структурированным компонентом, включающим выступы или усеченные пирамиды. Каналы 640 обеспечивают открытую жидкостную связь между контактирующей с кожей поверхностью 620 и барьером 650. Выступы и пирамиды контактирующего с кожей компонента 610 предпочти- 14009623 тельно формируются таким образом, чтобы между соседними выступами и пирамидами оставалось небольшое отверстие. Как показано на фиг. 10, выступы или пирамиды упираются друг в друга в точке контакта. Следует понимать, что точка контакта между соседними выступами может эффективно обеспечивать жидкостную связь для растворителя между контактирующей с кожей поверхностью 620 и барьером 650. Также следует понимать, что канал может содержать незначительное количество контактирующей с кожей полимерной матрицы, но все же может, по существу, обеспечивать открытый проход для растворителя. В одном варианте осуществления изобретения соединение между соседними выступами или пирамидами представляет собой незначительное количество с толщиной менее чем приблизительно 5 мкм. В другом варианте осуществления изобретения соединение между соседними выступами или пирамидами имеет толщину менее чем приблизительно 1 мкм. Как показано на фиг. 11, дозировочная форма согласно фиг. 10 может также содержать структурированную высвобождающую накладку 680, которая служит для того, чтобы защищать структурированную поверхность контактирующей с кожей полимерной матрицы 615 до начала использования дозировочной формы. В этом варианте осуществления подходящие контактирующие с кожей компоненты, контактирующие с кожей полимерные матрицы, активные вещества, резервуарные компоненты, барьеры и противодействующие вещества являются такими, как описаны в вариантах осуществления, изображенных на фиг. 1, 2 и 3. В другом варианте осуществления, как показано на фиг. 12, данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения 700, которая включает компонент активного вещества,являющийся контактирующим с кожей компонентом 710, содержащим контактирующую с кожей полимерную матрицу 715 и активное вещество, противодействующее вещество или резервуарный компонент 760, содержащий противодействующее вещество к активному веществу, и барьер 750. Контактирующий с кожей компонент имеет проксимальную, контактирующую с кожей поверхность 720, дистальную поверхность напротив контактирующей с кожей поверхности 730 и каналы 740, проходящие, по существу,полностью между проксимальной и дистальной поверхностями. Каналы 740, соединяющие контактирующую с кожей поверхность 720 с резервуарным компонентом 760, могут быть сформированы из одного или нескольких растворимых, разрушаемых или пористых шариков, находящихся внутри контактирующей с кожей полимерной матрицей 715. Один или несколько таких шариков могут проходить полностью через контактирующий с кожей компонент 710. В альтернативном варианте один или несколько шариков могут располагаться один рядом с другим, чтобы эффективно обеспечивать канал через контактирующий с кожей компонент 710 в присутствии растворителя. Шарики предпочтительно проходят от проксимальной, контактирующей с кожей поверхности 720 к дистальной поверхности напротив контактирующей с кожей поверхности 730, однако следует понимать, что незначительные количества контактирующей с кожей полимерной матрицы могут присутствовать на одной или обеих сторонах шарика(шариков). Таким образом, канал может содержать небольшое количество контактирующей с кожей полимерной матрицы 715, но все же может, по существу, обеспечивать открытый проход для растворителя. В одном варианте осуществления изобретения количество контактирующей с кожей полимерной матрицы 715 в канале 740 является незначительным количеством с толщиной менее 5 мкм. В другом варианте осуществления изобретения количество контактирующей с кожей полимерной матрицы 715 в канале 740 составляет менее чем приблизительно 1 мкм. В любой из описанных здесь вариантов осуществления изобретения можно включить ряд дополнительных элементов, таких как (без ограничения общего списка перечисленным) накладная основа, пористая среда, контролирующая скорость высвобождения мембрана, дополнительные компоненты и/или дополнительные каналы. Как показано на фиг. 13 а и 13b, накладная основа 870 проходит за пределы области противодействующего вещества или резервуарного компонента 860, барьера 850 и активного вещества или контактирующего с кожей компонента 810 в достаточной степени для того, чтобы периферийные края накладной основы 870 контактировали с поверхностью кожи пациента. Дополнительный канал или каналы могут также присутствовать в области между накладной основой 870 и противодействующим веществом или резервуарным компонентом 860, барьером 850 и/или активным веществом или контактирующим с кожей компонентом 810. Края накладной основы 870 покрыты чувствительным к давлению клеем (PSA) 880, который служит для прикрепления краев накладной основы 870 к поверхности кожи. Любой чувствительный к давлению клей, пригодный для контакта с кожей, как описывалось ранее, может использоваться в качестве слоя PSA 880. Типичные примеры материалов гибкой основы, которые применяются в качестве обычных основ для ленты и могут использоваться в настоящем изобретении, включают полимерные пленки, такие как полипропилен; полиэтилен, в частности полиэтилен низкой плотности, линейный полиэтилен низкой плотности, металлоценовые полиэтилены и полиэтилен высокой плотности; поливинилхлорид; сложный полиэфир (например, полиэтилентерефталат); сополимер этилена-винилацетата; полиуретан; ацетат целлюлозы и этилцеллюлоза. Подходящими являются и состоящие из нескольких компонентов основы, такие как полиэтилентерефталат-алюминий-полиэтиленовые композиты. Могут использоваться также тка- 15009623 ни и нетканое полотно. В предпочтительном варианте осуществления накладная основа представляет собой непрерывную полимерную пленку, предотвращающую проникновение в резервуарный компонент влаги извне во время, например, купания или принятия душа. Примеры таких непрерывных пленок включают полиуретан, полиэтилен и сложный полиэфир. В некоторых вариантах осуществления изобретения накладная основа 870 достаточно велика для того, чтобы определить воздушный канал 890 между периферией компонента противодействующего вещества, барьером и компонентом активного вещества и внутренней периферийной частью слоя PSA 880. Как показано на фиг. 14, накладная основа 870 покрыта непрерывным слоем чувствительного к давлению клея (PSA) 880, который служит для прикрепления краев накладной основы 870 к поверхности кожи. Дополнительный необязательный элемент - пористая среда 865 - включена между резервуаром 860 и слоем PSA 880. В этом варианте осуществления изобретения слой PSA 880 выполняет две функции. Область слоя PSA 880, которая проходит за пределы резервуарного компонента 860, барьера 850 и активного вещества или контактирующего с кожей компонента 810, служит для прикрепления дозировочной формы к поверхности кожи и определяет воздушный канал 890. Область слоя PSA 880, которая не выходит за пределы резервуарного компонента 860, обеспечивает надежное ламинирование накладной основы 870 к пористой среде 865 (или, в альтернативном варианте, к резервуарному компоненту 860 в дозировочных формах без пористого компонента). Также, дополнительный канал или каналы могут присутствовать в области между накладной основой 870 и противодействующим веществом или резервуарным компонентом 860, барьером 850, активным веществом или контактирующим с кожей компонентом 810 и/или пористой средой 865. Пористая среда 865 может быть любой пористой средой, такой как тканое полотно, микропористая пленка или другой имеющий отверстия, похожий на сеть материал. Если дозировочную форму 800 погружают в ванну с растворителем, пористая среда 865 создает жидкостную связь для растворителя с верхней поверхностью резервуара 860. Пористая среда 865 может использоваться вместес накладной основой 870, но сочетание этих дополнительных элементов не является обязательным. Например, пористая среда 865 может также присутствовать в дозировочной форме, как показано на фиг. 15 а и 15b, где все элементы такие же, как изображены на фиг. 1a и 1b, кроме того, что пористая среда 865 находится между основой 170 и противодействующим веществом или резервуарным компонентом 160. Компонент активного вещества, который может быть контактирующим с кожей компонентом, может содержать ряд дополнительных компонентов, кроме полимерного материала или матрицы и активного вещества. Дополнительные компоненты активного вещества или контактирующего с кожей компонента могут включать вещества, улучшающие проникновение сквозь кожу, солюбилизаторы лекарственных средств, пластификаторы, антиоксиданты, красители и т.п. Примеры наполнителей, которые могут использоваться в качестве веществ, улучшающих проникновение сквозь кожу, или солюбилизаторов в трансдермальных системах доставки лекарственных средств включают C8-C24 жирные кислоты, такие как изостеариновая кислота, октановая кислота и олеиновая кислота; С 8-С 24 жирные спирты, такие как олеиловый спирт и лауриловый спирт; сложные эфиры низших алкилов и С 8-С 24 жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, бутилстеарат и метиллаурат; моноглицериды С 8-С 24 жирных кислот, такие как глицерилмонолаурат; тетрагликоль (простой эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля); тетраэтиленгликоль (этанол,2,2'(оксибис(этиленоксидигликоль); полиэтиленгликоль; пропиленгликоль; N,N-диметилдодециламин-Nоксид; терпены, такие как d-лимонен, ментол и терпинеол. В композициях активного вещества или контактирующего с кожей компонента данного изобретения вещества, улучшающие проникновение сквозь кожу, солюбилизаторы лекарственных средств, пластификаторы и другие добавки могут быть диспергированы или смешаны, предпочтительно, по существу, равномерно, а более предпочтительно - растворены в композиции. В случае если добавкой является вещество, улучшающее проникновение сквозь кожу, оно присутствует в количестве, которое обеспечивает улучшение проникновения активного вещества через кожу по сравнению с аналогичной композицией, не содержащей вещества (веществ), улучшающего (улучшающих) проникновение, когда указанное явление измеряют с применением стандартной модели проникновения сквозь кожу, как та, что описана в патенте США 5585111 (Peterson), раскрытие которого включено сюда во всей его полноте путем ссылки. В одном варианте осуществления изобретения общее количество вещества, улучшающего проникновение, и солюбилизатора меньше чем приблизительно 40 мас.%, исходя из общей массы композиции. В другом варианте осуществления изобретения общее количество вещества, улучшающего проникновение, и солюбилизатора меньше чем приблизительно 30% от общей массы композиции. Композиции активного вещества или контактирующего с кожей компонента согласно данному изобретению могут быть получены путем комбинирования полимерной матрицы, активного вещества и необязательных добавок, таких как вещества, улучшающие проникновение, с органическим растворителем(например, этилацетат, изопропанол, метанол, ацетон, 2-бутанон, этанол, толуол, алканы и их смеси) для обеспечения композиции покрытия. Смесь встряхивают или перемешивают до получения гомогенной композиции покрытия. Затем полученную композицию наносят на высвобождающую накладку с помо- 16009623 щью обычных методов нанесения покрытия (таких как (без ограничения общего списка перечисленным) нанесение покрытия ножом или покрытие посредством экструзионной головки) для обеспечения предварительно определенной равномерной толщины композиции покрытия. Не являющиеся непрерывными или прерывистые покрытия могут быть получены с использованием таких методов, как покрытие полосами, трафаретная печать и струйная печать. Подходящие высвобождающие накладки включают обычные высвобождающие накладки, содержащие известный листовой материал, такой как сеть из сложного полиэфира, полиэтилена, полистирола или покрытая полиэтиленом бумага с покрытием из подходящего фторполимера или покрытием на основе силикона. Высвобождающую накладку, покрытую композицией, затем высушивают и наносят слоем на компонент, используя обычные методы. Для соединения контактирующего с кожей компонента с барьерным компонентом могут использоваться необязательные связующие компоненты, нагревание и/или давление. Кроме того, на композиции контактирующего с кожей компонента могут непосредственно наноситься барьерный компонент, затем высушиваться и ламинироваться на высвобождающую накладку. В случае если противодействующее вещество или резервуарный компонент содержит чувствительный к давлению клей или аналогичный полимерный материал или матрицу, то композиции противодействующего вещества или резервуарного компонента согласно данному изобретению могут быть получены методами, аналогичными способам получения активного вещества или контактирующего с кожей компонента, за исключением того, что для получения композиции покрытия вместо активного вещества используется противодействующее вещество. В альтернативном варианте противодействующее вещество или резервуарный компонент может содержать пористую среду, такую как пористая или микропористая пленка. Противодействующее вещество может быть растворено в пропитывающем растворе, а пористая или микропористая пленка помещена в этот раствор на достаточно длительное время для того, чтобы противодействующее вещество смогло проникнуть в поры пленки. Затем растворитель высушивают, а противодействующее вещество остается диспергированным или смешанным в пленке. Резервуарный компонент наносится слоем на барьерную сторону барьерного/контактирующего с кожей многослойного материала, необязательно, с использованием нагревания, давления и/или дополнительного связующего компонента для обеспечения адекватного контакта между резервуарным компонентом и барьером. Основа наносится слоем на поверхность противодействующего вещества или резервуарного компонента напротив барьера, необязательно, с использованием нагревания, давления и/или дополнительного связующего компонента для обеспечения адекватного контакта между резервуарным компонентом и основой. Специалисту в данной области техники будет понятно, что может быть предпочтительным изменять порядок этапов нанесения слоев в зависимости от типов и толщины компонентов, входящих в состав дозировочной формы. Дозировочные формы для трансдермального введения согласно данному изобретению могут быть изготовлены в форме таких изделий, как лента, наклейка, лист, перевязочный материал или любой другой форме, известной специалистам в данной области техники. В общем случае дозировочная форма будет иметь форму наклейки, размер которой достаточен для доставки предварительно выбранного количества активного вещества через кожу. В одном варианте осуществления изобретения площадь поверхности дозировочной формы превышает приблизительно 1 см 2. В другом варианте осуществления изобретения площадь поверхности дозировочной формы превышает приблизительно 5 см 2. В другом варианте осуществления изобретения площадь поверхности дозировочной формы превышает приблизительно 10 см 2. В другом варианте осуществления изобретения площадь поверхности дозировочной формы меньше, чем приблизительно 100 см 2. В другом варианте осуществления изобретения площадь поверхности дозировочной формы меньше чем приблизительно 40 см 2. Дозировочные формы данного изобретения обычно включают высвобождающую накладку, которая покрывает и защищает контактирующую скожей поверхность до момента использования пациентом. Подходящие высвобождающие накладки включают обычные высвобождающие накладки, содержащие известный листовой материал, такой как сеть из сложного полиэфира, полиэтилена, полипропилена или покрытая полиэтиленом бумага с покрытием из подходящего фторполимера или покрытием на основе силикона. Дозировочные формы согласно данному изобретению обычно упаковываются по отдельности в пакеты с покрытием из фольги для хранения. Дозировочные формы согласно данному изобретению могут в альтернативном варианте предлагаться в виде рулонов или стопки, которые подходят для использования в дозирующем устройстве. В некоторых вариантах осуществления дозировочные формы согласно данному изобретению обычно упаковываются по отдельности в пакеты с покрытием из фольги для хранения. Дозировочные формы согласно данному изобретению могут в альтернативном варианте предлагаться в виде рулонов или стопки, которые подходят для использования в дозирующем устройстве. В одном варианте осуществления, как показано на фиг. 16, данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения 100, которая включает компонент активного вещества 110, который может быть контактирующим с кожей компонентом, содержащим контактирующий с кожей полимерный материал и активное вещество, резервуар с антагонистом или противодействующим- 17009623 веществом 160, содержащий противодействующее вещество к активному веществу, барьер 150 и пористую среду или материал 165. Компонент активного вещества определяет проксимальную или контактирующую с кожей поверхность 120 и имеет дистальную поверхность 130 напротив, т.е. расположенную напротив или противолежащую проксимальной поверхности. Барьер 150 присутствует как компонент,который расположен рядом с дистальной поверхностью компонента активного вещества 130 и резервуаром с противодействующим веществом 160. Пористая среда или материал 165 расположен(а) рядом с резервуаром с противодействующим веществом 160. Накладная основа 170 располагается рядом с пористой средой 165 и обеспечивает внешнюю поверхность 190 дозировочной формы 100. Пористая среда 165 имеет жидкостную связь с проксимальной поверхностью 120. Под жидкостной связью понимают то, что жидкость может свободно протекать между проксимальной поверхностью 120 и пористой средой 165. Т.е. если дозировочную форму погружают в жидкость таким образом, что проксимальная поверхность контактирует с жидкостью, то жидкость также сможет контактировать с пористой средой 165. Двусторонняя стрелка 185 на фиг. 16 показывает область жидкостной связи между проксимальной поверхностью 120 и пористой средой 165. Одной из функций пористой среды или материала 165 может быть обеспечение капиллярных сил на поверхности слоя противодействующего вещества в присутствии жидкости. Компонент активного вещества 110 содержит полимерный материал и активное вещество. Активное вещество предпочтительно равномерно диспергировано в полимерном материале, а в еще более предпочтительном варианте - растворено в полимерном материале. Проксимальная или контактирующая с кожей поверхность 120 должна быть достаточно податлива при помещении на поверхность кожи так,чтобы достигнуть тесного контакта по меньшей мере с частью поверхности кожи. В одном варианте осуществления, по существу, весь полимерный материал на проксимальной поверхности 120 будет иметь тесный контакт с поверхностью кожи. В одном варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 10 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 20 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 50 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не более чем приблизительно 250 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не более чем приблизительно 200 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент активного вещества имеет толщину не более чем приблизительно 150 мкм. В одном варианте осуществления компонент активного вещества согласно данному изобретению представляет собой непрерывный плоский компонент в форме пластины. В другом варианте осуществления компонент активного вещества может быть структурированным или включать каналы таким образом, что полимерный материал компонента активного вещества является прерывистым. Подходящие компоненты активного вещества могут включать множество полосок, причем полоски разделены каналами; плоское кольцо с каналом по центру, заполненным воздухом или любым инертным газом; и диск со множеством цилиндрических воздушных каналов. Полимерный материал компонента активного вещества содержит полимер, предпочтительно полимер, выбранный из группы, состоящей из акрилатов, натуральных каучуков, полиизобутиленов, полиизопренов, стироловых блок-сополимеров, поливинилэфиров, силиконовых полимеров, полиуретанов,полиуретан-мочевин и их смесей. Полимеры могут присутствовать по одному или в сочетаниях. Полимерный материал может необязательно содержать другие добавки, хорошо известные специалистам в данной области техники, например вещества, улучшающие проникновение, вещества для повышения клейкости, пластификаторы, антиоксиданты, красители и т.п. В одном варианте осуществления изобретения полимерный материал компонента активного вещества может содержать чувствительный к давлению клей. Предпочтительные чувствительные к давлению клеи для использования в дозировочных формах согласно данному изобретению включают акрилаты,полиизобутилены, силиконовые полимеры и их смеси. Примеры полезных полиизобутиленовых чувствительных к давлению клеев описаны в патенте США 5985317 (Venkateshwaran и др.), раскрытие которого включено сюда во всей его полноте и для всех целей путем ссылки. Примеры полезных акрилатных и силиконовых полимерных чувствительных к давлению клеев и их смесей описаны в патенте США 5474783 (Miranda и др.), опубликованной патентной заявке США 2002/0119187 A1 (Cantor и др.) и опубликованной патентной заявке США 2003/0026829 A1 (Venkatraman и др.), раскрытие которых включено сюда во всей их полноте и для всех целей путем ссылки. Акрилатные полимеры и сополимеры являются особенно предпочтительными чувствительными к давлению клеями. Примеры подходящих мономеров для использования в акрилатных сополимерах включают: алкилакрилаты, такие как изооктил, 2-этилгексил, n-бутил, этил, метил и диметилгексил, и алкилметакрилаты, такие как лаурил, изодецил и тридецил. В акрилатный сополимер могут входить мономеры, содержащие функциональные группы, такие как карбоновая кислота, гидрокси, амид и амино. Примеры подходящих мономеров, содержащих функциональные группы, включают акриловую кислоту,гидроксиалкилакрилаты, содержащие 2-4 атома углерода в гидроксиалкильной группе, акриламид, N- 18009623 винил-2-пирролидон, винилацетат и алкоксиэтилакрилаты во всей их полноте и для всех целей. Акрилатные сополимеры могут необязательно также содержать, по существу, линейный макромономер, который может сополимеризоваться с другими мономерами. Подходящие макромономеры включают полиметилметакрилат, стирол/акрилонитриловый сополимер, простой полиэфир и полистироловые макромономеры. Примеры макромономеров, которые могут применяться, и их получение описаны в патенте США 4693776 (Krampe и др.), раскрытие которого включено сюда во всей его полноте и для всех целей путем ссылки. Другие полимерные материалы компонента активного вещества могут включать (не ограничивая список перечисленным): полиэтилен; полипропилен; сополимеры этилена/пропилена; сополимеры этилена/этилакрилата; сополимеры этилена/винилацетата; силиконовые эластомеры, особенно полидиметилсилоксаны для медицинского применения; неопреновый каучук; полиизобутилен; хлорполиэтилен; поливинилхлорид; сополимер винилхлорида-винилацетата; полиметакрилатный полимер (гидрогель); поливинилиденхлорид; поли(этилентерефталат); бутилкаучук; эпихлоргидриновый каучук; сополимер этилена-винилового спирта; сополимер этилена-винилоксиэтанола; силиконовые сополимеры, например сополимеры полисилоксана-поликарбоната, сополимеры полисилоксана-полиэтиленоксида, сополимеры полисилоксана-полиметакрилата, сополимеры полисилоксана-алкилена (например, сополимеры полисилоксана-этилена), сополимеры полисилоксана-алкиленсилана (например, сополимеры полисилоксанаэтиленсилана) и т.п.; целлюлозные полимеры, например метил- или этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и сложные эфиры целлюлозы; поликарбонаты; политетрафторэтилен; и их сочетания. В одном варианте осуществления полимерная матрица имеет температуру стеклования ниже комнатной температуры. Полимер может, хотя и необязательно, иметь некоторую степень кристалличности при комнатной температуре. Полимеры могут содержать образующие поперечные связи мономерные звенья или узлы образования поперечных связей. Например, полиакрилатные полимеры могут содержать образующие поперечные связи мономеры. Образующие поперечные связи мономеры обеспечивают узлы для сшивания полимерной матрицы после микродиспергирования активного вещества в полимере. Известные образующие поперечные связи мономеры для полиакрилатных полимеров включают, но не ограничиваются перечисленным: полиметакриловые сложные эфиры полиолей, такие как бутилендиакрилат и диметакрилат, триметилолпропантриметакрилат и т.п. Другие мономеры, обеспечивающие узлы для сшивания, включают аллилакрилат, аллилметакрилат, диаллилмалеат и т.п. Активным веществом согласно данному изобретению может быть любое лекарственное вещество,которым могут злоупотреблять. Существует возможность злоупотребления многими лекарственными средствами, среди которых, например, наркотические средства, такие как морфий, фентанил, кодеин,суфентанил и оксикодон; психостимуляторы, такие как амфетамин, метамфетамин и метилфенидат; метоксизамещенные амфетамины, такие как 3,4-метилендиоксиметамфетамин (MDMA); и бензодиазепины,такие как диазепам, оксазепам и лоразепам. Активное вещество будет присутствовать в таком количестве, что композиция обеспечивает доставку терапевтически эффективного количества для состояния, которое лечат. Это количество будет различным, в зависимости от типа используемого активного вещества, состояния, лечение которого проводят, времени, в течение которого композиция может контактировать с кожей пациента, и других факторов, известных специалистам в данной области техники. Например, информация о дозировании и количестве активного вещества - опиоидного агониста - в дозировочной форме для трансдермального введения указаны в опубликованной патентной заявке США 2002/0119187 A1 "Композиция для трансдермальной доставки фентанила", поданной 26 сентября 2001 г. Cantor и др., и опубликованной патентной заявке США 2003/0026829 A1 "Трансдермальное введение фентанила и его аналогов", поданной 15 марта 2002 г. Venkatraman и др., каждая из которых включена сюда во всей ее полноте и для всех целей путем ссылки. В одном варианте осуществления изобретения количество активного вещества, присутствующего в композиции для трансдермальной доставки лекарственного средства согласно данному изобретению, превышает приблизительно 0,01 мас.%, исходя из общей массы композиции компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения количество активного вещества, присутствующего в композиции для трансдермальной доставки лекарственного средства согласно данному изобретению, превышает приблизительно 1,0 мас.%, исходя из общей массы композиции компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения количество активного вещества,присутствующего в композиции для трансдермальной доставки лекарственного средства согласно данному изобретению, меньше чем приблизительно 40 мас.%, исходя из общей массы композиции компонента активного вещества. В другом варианте осуществления изобретения количество активного вещества, присутствующего в композиции для трансдермальной доставки лекарственного средства согласно данному изобретению, меньше чем приблизительно 20,0 мас.%, исходя из общей массы 16 композиции компонента активного вещества. На фиг. 1 резервуар с противодействующим веществом 160 соединен с одной стороны с барьерным компонентом 150, а с другой стороны - с пористой средой 165. Резервуар может быть полимерным материалом, пористой пленкой или другим компонентом, подходящим для того, чтобы в нем содержалось противодействующее вещество. Предпочтительно, чтобы резервуар с противодействующим веществом- 19009623 160 мог содержать достаточное количество противодействующего вещества, чтобы притупить или заблокировать по меньшей мере одно биологическое действие активного вещества или вызвать по меньшей мере один или несколько неприятных побочных эффектов для пациента или животного, в организме которого произошла абсорбция всего количества активного вещества в дозировочной форме 100. Это количество может изменяться в зависимости от количества и типа активного вещества в дозировочной форме. Компонент противодействующего вещества содержит противодействующее вещество в любой форме или композиции или резервуаре, позволяющем, по меньшей мере, частичное выделение противодействующего вещества в присутствии растворителя, включая (но не ограничиваясь перечисленным) воду, этанол или простой эфир или их смеси. В некоторых вариантах осуществления изобретения противодействующее вещество может быть диспергировано в полимерном материале, включая (но не ограничиваясь перечисленным) полимерные материалы, пригодные для введения в компонент активного вещества. Подходящие полимерные материалы или матрицы для использования в компоненте противодействующего вещества включают (не ограничивая список перечисленным): акрилаты, натуральные каучуки и/или полиизобутилены, полиизопрены, стироловые блок-сополимеры, поливинилэфиры, силиконовые полимеры, полиуретаны, полиуретан-мочевины и их смеси. В одном варианте осуществления изобретения противодействующее вещество предпочтительно диспергировано, по существу, гомогенно в полимерном материале. В одном варианте осуществления изобретения противодействующее вещество предпочтительно диспергировано, по существу, гомогенно в полимерном материале. В одном варианте осуществления изобретения противодействующее вещество растворено в полимерном материале. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества включает твердые кристаллы противодействующего вещества, диспергированные в полимерном материале. В некоторых вариантах осуществления изобретения полимерная матрица предпочтительно является чувствительным к давлению клеем. Подходящие чувствительные к давлению клеи включают вещества, подходящие для использования в качестве полимерного материала компонента активного вещества. Кроме того, чувствительные к давлению клеи, которые не подходят для непосредственного контакта с кожей, могут быть подходящими для применения в качестве полимерного материала противодействующего вещества. Компонент противодействующего вещества может также содержать пористую среду или материал,такой как тканое полотно, пористая или микропористая пленка или другой имеющий отверстия, похожий на сеть материал, в котором по меньшей мере часть пор содержит противодействующее вещество. Противодействующее вещество может присутствовать в порах в любой форме, включая (но не ограничиваясь перечисленным) жидкую, гель или твердое вещество, такое как твердый кристаллический или порошкообразный материал. Например, противодействующее вещество может быть смешано с носителем,таким как вязкий жидкий, полутвердый или гелевый материал. Примеры подходящих материалов для введения в компонент противодействующего вещества включают (не ограничивая список перечисленным) микропористые пленки, полученные путем экструзии полиэтилена или полипропилена с минеральным маслом, как описано в патенте США 4539256 (Shipman), раскрытие которого включено во всей полноте и для всех целей путем ссылки. Другие полимерные материалы компонента противодействующего вещества могут включать (не ограничивая список перечисленным): полиэтилен; полипропилен; сополимеры этилена/пропилена; сополимеры этилена/этилакрилата; сополимеры этилена/винилацетата; силиконовые эластомеры, особенно полидиметилсилоксаны для медицинского применения; неопреновый каучук; полиизобутилен; хлорполиэтилен; поливинилхлорид; сополимер винилхлорида-винилацетата; полиметакрилатный полимер (гидрогель); поливинилиденхлорид; поли(этилентерефталат); бутилкаучук; эпихлоргидриновый каучук; сополимер этилена-винилового спирта; сополимер этилена-винилоксиэтанола; силиконовые сополимеры,например сополимеры полисилоксана-поликарбоната, сополимеры полисилоксана-полиэтиленоксида,сополимеры полисилоксана-полиметакрилата, сополимеры полисилоксана-алкилена (например, сополимеры полисилоксана-этилена), сополимеры полисилоксана-алкиленсилана (например, сополимеры полисилоксана-этиленсилана) и т.п.; целлюлозные полимеры, например метил- или этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и сложные эфиры целлюлозы; поликарбонаты; политетрафторэтилен; и их сочетания. В одном варианте осуществления полимерная матрица имеет температуру стеклования ниже комнатной температуры. Полимер может, хотя и не обязательно, иметь некоторую степень кристалличности при комнатной температуре. Полимеры могут содержать образующие поперечные связи мономерные звенья или узлы образования поперечных связей. Например, полиакрилатные полимеры могут содержать образующие поперечные связи мономеры. Образующие поперечные связи мономеры обеспечивают узлы для сшивания полимерной матрицы после микродиспергирования противодействующего вещества в полимере. Известные образующие поперечные связи мономеры для полиакрилатных полимеров включают, но не ограничиваются перечисленным: полиметакриловые сложные эфиры полиолей, такие как бутилендиакрилат и диметакрилат, триметилолпропантриметакрилат и т.п. Другие мономеры, обеспечивающие узлы для сшивания, включают аллилакрилат, аллилметакрилат, диаллилмалеат и т.п. В одном варианте осуществления изобретения полимерная матрица не позволяет никакому или какому-либо обнаруживаемому количеству противодействующего- 20009623 вещества диффундировать из нее, в частности тогда, когда противодействующее вещество может проникать через кожу пациента. В одном варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 10 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 20 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не менее чем приблизительно 50 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не более чем приблизительно 250 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не более чем приблизительно 200 мкм. В другом варианте осуществления изобретения компонент противодействующего вещества имеет толщину не более чем приблизительно 150 мкм. Барьер 150, как показано на фиг. 16, является компонентом рядом с дистальной поверхностью компонента активного вещества 130 с одной стороны и резервуаром с противодействующим веществом 160 с другой стороны. Барьер является проницаемым для и/или, по меньшей мере, частично растворимым в растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды, этанола, простого эфира и их смесей, и барьер является, по существу, непроницаемыми для диффузии активного вещества и противодействующего вещества при отсутствии указанного растворителя. В некоторых вариантах осуществления изобретения барьер может быть растворимой пленкой. Применительно к данному изобретению непроницаемость барьера для диффузии активного вещества и противодействующего вещества определяется таким образом, что при нормальных условиях хранения или использования дозировочной формы через барьер диффундирует меньше, чем значительное количество активного вещества или противодействующего вещества, а предпочтительно такой диффузии вообще не происходит. Точные количества, являющиеся незначительными, отличаются в зависимости от конкретного применения дозировочной формы, однако следует понимать, что они включают любые количества активного вещества или противодействующего вещества, которые в значительной степени не изменяют лечебное действие дозировочной формы (например, концентрация активного вещества в компоненте активного вещества не изменяется в значительной степени вследствие диффузии активного вещества через барьер, а фармакологически эффективное количество противодействующего вещества не диффундирует через барьер и в компонент активного вещества). Любые незначительные количества активного вещества или противодействующего вещества, которые могут диффундировать через барьер,предпочтительно составляют менее 5%, более предпочтительно менее 1% и наиболее предпочтительно менее 0,1% по массе от общего количества активного вещества в дозировочной форме. Возможная диффузия любых незначительных количеств активного вещества или противодействующего вещества через барьер предпочтительно происходит за период времени, превышающий 1 месяц, более предпочтительно более чем за 6 месяцев, а наиболее предпочтительно более чем за 2 года. Подходящие барьеры могут представлять собой пленки, состоящие из (без ограничения общего списка перечисленным) сложных полиэфиров, таких как полиэтилентерефталат; полипропилены и полиэтилены, такие как полиэтилен высокой плотности. Подходящими барьерами могут также быть многокомпонентные пленки, включающие (без ограничения общего списка перечисленным) полиэтилентерефталат-алюминий-полиэтиленовые композиты или полиэтилентерефталат-этилен винилацетатные композиты. Другие барьеры могут состоять из полиперфторуглерода. Другие барьеры могут включать пластификатор и/или материал на основе полимера, включая (без ограничения общего списка перечисленным) целлюлозный полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза, и/или поливинилпиролидин. В качестве гидроксиэтилцеллюлозы может использоваться NATROSOL 250 HNF (доступный от Aqualon Division of Hercules Inc., Уилмингтон, Делавер). В качестве гидроксипропилцеллюлозы может использоваться KLUCEL HXAF (доступный от Aqualon Division of Hercules Inc.). Пластификатором может быть соединение, такое как (без ограничения общего списка перечисленным) триэтаноламин, триацетин, глицеролмоноолеат, полиэтиленгликоль 600, левулиновая кислота и/или их смеси. В одном варианте осуществления изобретения толщина барьера превышает приблизительно 1 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера превышает приблизительно 10 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера превышает приблизительно 20 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера меньше чем приблизительно 100 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера меньше чем приблизительно 80 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера меньше чем приблизительно 75 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера меньше чем приблизительно 60 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина барьера меньше чем приблизительно 50 мкм. Барьеры согласно данному изобретению могут иметь прерывистую структуру, которая впоследствии может наноситься слоем или иным способом прикрепляться к прерывистой структуре компонента активного вещества. Предпочтительно, чтобы барьер и полимерный материал или матрица компонента активного вещества были полностью совмещены. Однако не является обязательным, чтобы эти два компонента были точно пригнаны. Главное, чтобы барьер выполнял функцию предотвращения диффузии- 21009623 активного вещества и противодействующего вещества через барьерный компонент. Прерывистые барьеры согласно данному изобретению могут также формироваться одновременно с формированием разрывов в полимерном материале или матрице компонента активного вещества. Например, пленка непрерывного барьера может быть покрыта непрерывной контактирующей с кожей полимерной матрицей или наноситься слоем на непрерывную контактирующую с кожей полимерную матрицу. Отверстия в слоистом материале могут выполняться с помощью любого подходящего способа формирования отверстий,такого как перфорирование. Таким образом, совмещенные отверстия будут одновременно выполняться и в барьере, и в контактирующей с кожей полимерной матрице. Барьеры согласно данному изобретению могут также включать непроницаемое поверхностное покрытие, нанесенное на одну из других поверхностей дозировочной формы, такую как дистальная поверхность компонента активного вещества, расположенная напротив контактирующей с кожей поверхности, или поверхность компонента противодействующего вещества, обращенная к контактирующему с кожей компоненту. Примеры подходящих покрытий включают фторполимеры, такие как полимеры или сополимеры тетрафторэтилена, гексафторпропилена и/или винилиденфторида. Тройные сополимеры тетрафторэтилена, гексафторпропилена и винилиденфторила, такие как фтортермопластики DyneonTHV, являются предпочтительными покрытиями. В одном варианте осуществления изобретения толщина непроницаемого поверхностного покрытия составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина непроницаемого поверхностного покрытия составляет от приблизительно 1 до приблизительно 5 мкм. В другом варианте осуществления изобретения толщина непроницаемого поверхностного покрытия составляет от приблизительно 2 до приблизительно 4 мкм. В другом варианте осуществления изобретения барьер представляет собой тонкое покрытие на поверхности резервуара из микропористой пленки или компонента противодействующего вещества. В одном варианте осуществления барьер согласно данному изобретению представляет собой непрерывный плоский компонент в форме пластины. В другом варианте осуществления изобретения барьер может иметь упорядоченную структуру или содержать каналы, таким образом, что барьер является прерывистым. Подходящие барьеры могут включать множество полосок, причем полоски разделены каналами, плоское кольцо с каналом по центру, заполненным воздухом или любым инертным газом, и диск со множеством цилиндрических воздушных каналов. В любой из описанных здесь вариантов осуществления изобретения можно включить ряд дополнительных элементов, таких как (без ограничения общего списка перечисленным) накладная основа, контролирующая скорость высвобождения мембрана, каналы и/или дополнительные компоненты. Как показано на фиг. 16, накладная основа 170 проходит за пределы области противодействующего вещества или резервуарного компонента 160, барьера 150 и компонента активного вещества 110 в достаточной степени для того, чтобы периферийные края накладной основы 170 контактировали с поверхностью кожи пациента. Дополнительный канал или каналы могут также присутствовать в области между накладной основой 170 и периферией противодействующего вещества или резервуарного компонента 160, барьером 150 и/или компонентом активного вещества 110. Периферийные края накладной основы 170 покрыты чувствительным к давлению клеем (PSA) 180, который служит для прикрепления краев накладной основы 170 к поверхности кожи. Любой чувствительный к давлению клей, пригодный для контакта с кожей, как описывалось ранее, может использоваться в качестве слоя PSA 180. Типичные примеры материалов гибкой основы, которые применяются в качестве обычных основ для ленты и могут использоваться в настоящем изобретении, включают полимерные пленки, такие как полипропилен; полиэтилен, в частности полиэтилен низкой плотности, линейный полиэтилен низкой плотности, металлоценовые полиэтилены и полиэтилен высокой плотности; поливинилхлорид; сложный полиэфир (например, полиэтилентерефталат); сополимер этилена-винилацетата; полиуретан; ацетат целлюлозы; и этилцеллюлоза. Подходящими являются и состоящие из нескольких компонентов основы, такие как полиэтилентерефталат-алюминий-полиэтиленовые композиты. Могут использоваться также ткани и нетканое полотно. В предпочтительном варианте осуществления накладная основа представляет собой непрерывную полимерную пленку, предотвращающую проникновение в компонент противодействующего вещества влаги извне во время, например, купания или принятия душа. Примеры таких непрерывных пленок включают полиуретан, полиэтилен и сложный полиэфир. В некоторых вариантах осуществления изобретения накладная основа 170 достаточно велика для того, чтобы определить воздушный канал между периферией компонента противодействующего вещества, барьером и компонентом активного вещества и внутренней периферийной частью слоя PSA 180. Как показано на фиг. 18, накладная основа 170 покрыта непрерывным слоем чувствительного к давлению клея (PSA) 180, который служит для прикрепления краев накладной основы 170 к поверхности кожи. В этом варианте осуществления изобретения слой PSA 180 выполняет две функции. Область слояPSA 880, которая проходит за пределы пористой среды 165, резервуара с противодействующим веществом 160, барьера 150 и компонента активного вещества 110, служит для прикрепления дозировочной формы к поверхности кожи. Область слоя PSA 180, которая не выходит за пределы противодействующего вещества или резервуарного компонента 160, обеспечивает надежное ламинирование накладной осно- 22009623 вы 170 к пористой среде 165. Необязательно барьерный компонент можно расположить между слоемPSA 180 и пористой средой 165 для предотвращения взаимодействия между слоем PSA 180 и пористой средой 165. Этот необязательный компонент в предпочтительном варианте является гибким материалом основы, описанным выше, а более предпочтительно полиэтиленовой пленкой. Пористая среда 165 - это материал или структура, характеризующаяся наличием в ней отверстий,позволяющих проникать или абсорбироваться жидкостям. Примеры пористой среды включают микропористые пленки, такие как микропористые пленки, полученные путем экструзии полиэтилена или полипропилена с минеральным маслом, как описано в патенте США 4539256 (Shipman); волокнистые сети; тканое полотно и текстиль; поропласт с открытыми порами; пленки с желобками и другие имеющие отверстия, похожие на сеть материалы. Пористая среда может иметь вид твердой матрицы с мелкой сеткой микроскопических отверстий. В другом аспекте она может представлять собой структурированную пластину или пленку с каналами или желобками, обеспечивающими прохождение жидкости. Следует понимать, что некоторые структуры с открытыми каналами или желобками будут выполнять роль пористой среды, когда эти открытые каналы или желобки располагаются рядом с другим компонентом, таким как резервуар с противодействующим веществом. Как показано на фиг. 16, пористая среда 165 прилагает к резервуару с противодействующим веществом 160, таким образом, что если дозировочную форму 100 погружают в ванну с растворителем, пористая среда 165 создает жидкостную связь для растворителя с верхней поверхностью резервуара 160. Пористая среда 165 может быть совмещена с резервуаром с противодействующим веществом 160. В альтернативном варианте пористая среда 165 может выходить за пределы резервуара с противодействующим веществом 160 и заполнять часть или всю свободную область, изображенную на фиг. 16, где имеет место жидкостная связь между пористой средой 165 и контактирующей с кожей поверхностью 120. В альтернативном варианте осуществления, изображенном на фиг. 19, пористая среда и резервуар с противодействующим веществом могут формировать единый составляющий компонент 175 дозировочной формы. Пористая среда может служить матрицей-носителем для резервуара с противодействующим веществом. Как показано на фиг. 17, резервуар с противодействующим веществом 160 может располагаться рядом с накладной основой 170, а пористая среда 165 - непосредственно между резервуаром с противодействующим веществом 160 и барьером 150. Более того, пористая среда не обязательно должна присутствовать как отдельный компонент, контактирующий с основной поверхностью резервуара с противодействующим веществом, главное, чтобы пористая среда располагалась рядом с резервуаром с противодействующим веществом и имела жидкостную связь с компонентом активного вещества. Таким образом,например, пористая среда может представлять собой плоское кольцо, окружающее расположенный по центру резервуар с противодействующим веществом, проходящую через резервуар с противодействующим веществом сеть или другие аналогичные конфигурации. В другом варианте осуществления, как показано на фиг. 20, настоящее изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения 200, включающей высвобождающую накладку 240,накладную основу 270, резервуар с активным веществом 210, резервуар с противодействующим веществом 260, барьер 250 и пористую среду 265. Барьер 250 присутствует как компонент, который расположен рядом с резервуаром с активным веществом 210 и резервуаром с противодействующим веществом 260. Пористая среда 265 расположена рядом с резервуаром с противодействующим веществом 260. Накладная основа 270 располагается рядом с пористой средой 265 и обеспечивает внешнюю поверхность 290 дозировочной формы 200. Как показано на рисунке, высвобождающая накладка 240 имеет поверхность высвобождения 245 рядом с резервуаром с активным веществом 210. В альтернативных вариантах осуществления один или несколько компонентов, таких как контактирующий с кожей клей и/или ограничивающая скорость высвобождения мембрана, могут располагаться между резервуаром с активным веществом 210 и поверхностью высвобождения 245. Активное вещество внутри резервуара 210 имеет диффузионное сообщение с поверхностью высвобождения. Под "диффузионным сообщением" понимается то,что вещество, такое как активное вещество, может диффундировать из одной области в другую, проходя через или сквозь одну или несколько твердых или жидких сред. Пористая среда 265 имеет "жидкостную связь" с поверхностью высвобождения 245. Под жидкостной связью понимают то, что жидкость может свободно протекать между двумя областями, такими как контактирующая с кожей поверхность 220 и поверхность высвобождения 245. Это означает, что жидкость на открытых областях поверхности высвобождения 245 сможет контактировать с пористой средой 265. Двусторонняя стрелка 285 показывает область жидкостной связи между поверхностью высвобождения 245 и пористой средой 265. В другом варианте осуществления, изображенном на фиг. 21, данное изобретение относится к дозировочной форме для трансдермального введения 300, которая включает компонент активного вещества 310, содержащий контактирующий с кожей полимерный материал и активное вещество, резервуар с противодействующим веществом 360, содержащий противодействующее вещество к активному веществу, и пористую среду 365. Компонент активного вещества определяет проксимальную, контактирующую с кожей поверхность 320 и имеет дистальную поверхность 330 напротив контактирующей с кожей поверх- 23009623 ности. Пористая среда 365 располагается рядом с дистальной поверхностью напротив контактирующей с кожей поверхностью 330 и резервуаром с противодействующим веществом 360. Накладная основа 370 со слоем PSA 380 располагается рядом с резервуаром с противодействующим веществом 360 и обеспечивает внешнюю поверхность 390 дозировочной формы 300. Пористая среда 365 имеет жидкостную связь с контактирующей с кожей поверхностью 320. Под жидкостной связью понимают то, что жидкость может свободно протекать между контактирующей с кожей поверхностью 320 и пористой средой 365. Т.е. если дозировочную форму погружают в жидкость таким образом, что контактирующая с кожей поверхность контактирует с жидкостью, то жидкость также сможет контактировать с пористой средой 365. В этом варианте осуществления изобретения при нормальных условиях хранения и использования противодействующее вещество в резервуаре с противодействующим веществом 360 и активное вещество в компоненте активного вещества 310 не должны иметь диффузионного сообщения друг с другом. Компонент активного вещества может содержать ряд дополнительных компонентов, кроме полимерного материала и активного вещества. Дополнительные компоненты компонента активного вещества могут включать вещества, улучшающие проникновение сквозь кожу, солюбилизаторы лекарственных средств, пластификаторы, антиоксиданты, красители и т.п. Примеры наполнителей, которые могут использоваться в качестве веществ, улучшающих проникновение сквозь кожу, или солюбилизаторов в дозировочных формах для трансдермального введения лекарственных средств, включают C8-C24 жирные кислоты, такие как изостеариновая кислота, октановая кислота и олеиновая кислота; C8-С 24 жирные спирты, такие как олеиловый спирт и лауриловый спирт; сложные эфиры низших алкилов и C8-C24 жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, бутилстеарат и метиллаурат; моноглицериды С 8-С 24 жирных кислот, такие как глицерилмонолаурат; тетрагликоль (простой эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля); тетраэтиленгликольN,Nдиметилдодециламин-N-оксид; терпены, такие как d-лимонен, ментол и терпинеол. В композициях компонента активного вещества согласно данному изобретению вещества, улучшающие проникновение сквозь кожу, солюбилизаторы лекарственных средств, пластификаторы и другие добавки диспергированы предпочтительно, по существу, равномерно, а более предпочтительно растворены в композиции. В случае если добавкой является вещество, улучшающее проникновение сквозь кожу, оно присутствует в количестве, которое обеспечивает улучшение проникновения лекарственного вещества через кожу по сравнению с аналогичной композицией, не содержащей вещества (веществ),улучшающего (улучшающих) проникновение, когда указанное явление измеряют с применением стандартной модели проникновения сквозь кожу, как та, что описана в патенте США 5585111 (Peterson),раскрытие которого включено сюда путем ссылки. В одном варианте осуществления изобретения общее количество вещества, улучшающего проникновение, и солюбилизатора меньше, чем приблизительно 40 мас.%, исходя из общей массы композиции. В другом варианте осуществления изобретения общее количество вещества, улучшающего проникновение, и солюбилизатора меньше чем приблизительно 30% от общей массы композиции. Композиции компонента активного вещества согласно данному изобретению могут быть получены путем комбинирования полимерной матрицы, активного вещества и необязательных добавок, таких как вещества, улучшающие проникновение, с органическим растворителем (например, этилацетат, изопропанол, метанол, ацетон, 2-бутанон, этанол, толуол, алканы и их смеси) для обеспечения композиции покрытия. Смесь встряхивают или перемешивают до получения гомогенной композиции покрытия. Затем полученную композицию наносят на высвобождающую накладку с помощью обычных методов нанесения покрытия (например, нанесение покрытия ножом или покрытие посредством экструзионной головки) для обеспечения предварительно определенной равномерной толщины композиции покрытия. Не являющиеся непрерывными или прерывистые покрытия могут быть получены с использованием таких методов, как покрытие полосами, трафаретная печать и струйная печать. Дозировочные формы данного изобретения обычно включают высвобождающую накладку, которая покрывает и защищает контактирующую с кожей поверхность до момента использования пациентом. Подходящие высвобождающие накладки включают обычные высвобождающие накладки, содержащие известный листовой материал, такой как сеть из сложного полиэфира, полиэтилена, полистирола или покрытая полиэтиленом бумага с покрытием из подходящего фторполимера или покрытием на основе силикона. Высвобождающую накладку, покрытую композицией, затем высушивают с получением компонента активного вещества и наносят слоем на другие компоненты дозировочной формы, используя для этого обычные методы. Для соединения компонента активного вещества с барьерным компонентом могут использоваться необязательные связующие компоненты, нагревание и/или давление. Кроме того, на композиции компонента активного вещества могут непосредственно наноситься барьерный компонент,затем высушиваться и ламинироваться на высвобождающую накладку. В случае если противодействующее вещество или резервуарный компонент содержит чувствительный к давлению клей или аналогичный полимерный материал или матрицу, то композиции противодействующего вещества или резервуарного компонента согласно данному изобретению могут быть получе- 24009623 ны методами, аналогичными способам получения компонента активного вещества, за исключением того,что для получения композиции покрытия вместо активного вещества используется противодействующее вещество. В альтернативном варианте противодействующее вещество или резервуарный компонент может содержать пористую среду, такую как пористая или микропористая пленка. Противодействующее вещество может быть растворено в пропитывающем растворе, а пористая или микропористая пленка помещена в этот раствор на достаточно длительное время для того, чтобы противодействующее вещество смогло проникнуть в поры пленки. Затем растворитель удаляют, а противодействующее вещество остается диспергированным в пленке. В зависимости от конкретной структуры дозировочной формы и применяя обычные способы формируют слои высушенного компонента активного вещества, резервуара с противодействующим веществом, пористой среды, накладной основы и, необязательно, барьера. Для соединения одного или нескольких компонентов могут использоваться необязательные связующие компоненты или нагревание. В альтернативном варианте композиции компонента активного вещества и композиции резервуара с противодействующим веществом могут непосредственно наноситься слоем на один из других компонентов дозировочной формы, высушиваться, а затем ламинироваться к другому компоненту или высвобождающей накладке. Накладная основа наносится слоем на поверхность пористой среды или резервуара с противодействующим веществом для обеспечения верхней поверхности дозировочной формы, необязательно, с использованием нагревания, давления и/или дополнительного связующего компонента для достижения необходимого контакта. Специалисту в данной области техники будет понятно, что может быть предпочтительным изменять порядок этапов нанесения слоев в зависимости от типов и толщины компонентов, входящих в состав дозировочной формы. В одном варианте осуществления изобретения площадь поверхности дозировочной формы превышает 5 см 2. В другом варианте осуществления изобретения площадь поверхности дозировочной формы превышает 10 см 2. В другом варианте осуществления изобретения площадь поверхности дозировочной формы не меньше чем 100 см 2. В другом варианте осуществления изобретения площадь поверхности дозировочной формы не меньше чем 40 см 2. Дозировочные формы согласно данному изобретению обычно упаковываются по отдельности в пакеты с покрытием из фольги для хранения. Дозировочные формы согласно данному изобретению могут в альтернативном варианте предлагаться в виде рулонов или стопки, которые подходят для использования в дозирующем устройстве. В дозировочных формах данного изобретения может использоваться активное вещество любого типа. Примеры активных веществ, которые могут использоваться, включают (без ограничения общего списка перечисленным): анальгетики, противовоспалительные средства, антигельминтные средства, средства от аритмии, антибактериальные средства, противовирусные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, средства от диабета, средства от эпилепсии, противогрибковые средства, средства от подагры,антигипертензивные средства, средства от малярии, средства от мигрени, мускариновые холиноблокаторы, антибластомные средства, средства от нарушений эрекции, иммунодепрессанты, противопротозойные средства, антитиреоидные средства, анксиолитические средства, седативные средства, снотворные средства, нейролептики, в-блокаторы, сердечные ионотропические средства, кортикостероиды, диуретики, средства от болезни Паркинсона, желудочно-кишечные средства, антагонисты гистаминового рецептора, средства для кератолиза, средства для регулирования содержания липидов, антиангинальные средства, ингибиторы сох-2, ингибиторы лейкотриена, макролиды, миорелаксанты, питательные вещества,опиоидные анальгетики, ингибиторы протеазы, половые гормоны, стимуляторы, мышечные релаксанты,средства против остеопороза, средства против ожирения, вещества, улучшающие когнитивные способности, средства от недержания мочи, пищевые масла, средства от доброкачественной гипертрофии простаты, жирные незаменимые кислоты и жирные заменимые кислоты. Дозировочная форма может содержать несколько активных веществ. Более конкретные примеры активных веществ включают (не ограничивая общий список перечисленным) опиоиды, бензодиазепины, барбитураты и стимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамины, дронабинол, глютетимид, метилфенидат, набилон, анаболические стероиды, метилприлон, этхлорвинол, этинамат, фенфлурамин, мепробамат, пемолин, левометадил, бензфетамин, хлорфентермин, диэтилпропион, фентермин, мебутамат, хлортермин, фенилацетон, дронабинол, набилон, бенфетамин, хлоралгидрат, этхлорвинол, паральдегид, мидазолам и детропропоксифен. В некоторых вариантах осуществления изобретения активным веществом является опиоидный агонист (или "опиоид"). Используемые опиоидные агонисты включают (без ограничения общего списка перечисленным): альфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дигидроморфон, дигидроизоморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, эторфин, дигидроэторфин, фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон,- 25009623 гидроморфодон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, нарцеин, никоморфин,норлеворфанол, норметадон, налорфин, налбуфен, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, пантопон, папаверетум, болеутоляющее, пентазоцин, фенадоксон, фендиметразин, фендиметразон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, пропилгекседрин, суфентанил, тилидин, трамадол, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси. В некоторых вариантах осуществления изобретения опиоидный агонист выбирают из группы, состоящей из гидрокодона, морфина, гидроморфона, оксикодона, кодеина, леворфанола, меперидина, метадона, оксиморфона, бупренорфина, фентанила и производных, дипипанона, героина, трамадола, эторфина, дигидроэторфина, буторфанола, леворфанола и их смесей. В одном варианте осуществления изобретения опиоидным агонистом является оксикодон, гидроморфон или гидрокодон. В некоторых вариантах осуществления изобретения дозировочная форма для трансдермального введения может содержать фармакологически активное вещество, способное вызывать желаемый биологический или фармакологический эффект, включая (но не ограничивая общий список перечисленным):(1) влияние на жизненный процесс; (2) оказание профилактического действия на животное и предотвращение нежелательного эффекта, такое как предотвращение инфекции; (3) облегчение состояния, вызванное заболеванием или являющееся его симптомом, например боли или воспаления; и/или (4) облегчение,подавление или устранение заболевания, условия или симптома в организме животного. Действие активного вещества может быть локальным, таким как анестезия, или может быть системным или сочетанием указанных действий. Общие категории активных веществ в одном из вариантов осуществления изобретения могут включать (не ограничивая список перечисленным) ингибиторы АСЕ (ангиотензин превращающего фермента); гормоны аденогипофиза; блокирующие адренергический нейрон агенты; адренокортикостероиды; ингибиторы биосинтеза адренокортикостероидов; альфа-адренергические агонисты; альфа-адренергические антагонисты; селективные альфа-два-адренергические агонисты; мужские половые гормоны; средства против привыкания; антиандрогены; противоинфекционные средства, такие как антибиотики, противомикробные и противовирусные средства; анальгетики и анальгетические сочетания; средства от анорексии; противоглистные средства; средства от артрита; противоастматические средства; противосудорожные средства; антидепрессанты; противодиабетические средства; противодиарейные средства; противорвотные и прокинетические средства; противоэпилептические средства; антиэстрогены; противогрибковые средства; антигистаминные средства; противовоспалительные средства; препараты против мигрени; мускариновые холиноблокаторы; средства от тошноты; антибластомные средства; противопаразитарные средства; противопаркинсонические средства; антитромбоцитарные средства; антипрогестины; противозудные средства; антипсихотические средства; антипиретики; антиспазматические средства; антихолинергические средства; антитиреоидные средства; противокашлевые средства; азаспиродекандионы; симпатомиметики; производные ксантина; сердечно-сосудистые препараты, включая блокаторы калиевых и кальциевых каналов, альфа блокаторы, бета блокаторы и антиаритмические средства; антигипертензивные средства; диуретики и антидиуретики; сосудорасширяющие средства, в том числе общего коронарного, периферического и церебрального действия; стимуляторы центральной нервной системы; сосудосужающие средства; препараты от кашля и простуды, включая противозастойные средства; гормоны, такие как эстрадиол и другие стероиды, включая кортикостероиды; снотворные средства; иммунодепрессивные средства; миорелаксанты; парасимпатолитические средства; психостимуляторы; седативные средства; транквилизаторы; никотин и его кислые аддитивные соли; бензодиазепины; барбитураты; бензотиадиазиды; бета-адренергические агонисты; бета-адренергические антагонисты; селективные бета-один-адренергические антагонисты; селективные бета-два-адренергические антагонисты; желчные соли; средства, влияющие на объем и состав жидкостей в организме; бутирофеноны; средства, влияющие на кальцификацию; катехоламины; холинергические агонисты; реактиваторы холинэстеразы; дерматологические средства; дифенилбутилпиперидины; алкалоиды спорыньи; ганглиоблокирующие средства; гидантоины; средства для контроля кислотности желудочного сока и лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; гемопоэтические средства; гистамины; антагонисты 5 гидрокситриптамина; лекарственные средства для лечения гиперлипипротеинемии; слабительные средства; метилксантины; ингибиторы моноаминоксидазы; нервно-мышечные блокаторы; органические нитраты; ферменты поджелудочной железы; фенотиазины; простагландины; ретиноиды; средства от спастичности и острых мышечных спазмов; сукцинимиды; тиоксантины; тромболитические средства; тиреоидные средства; ингибиторы канальцевого транспорта органических веществ; лекарственные средства, влияющие на подвижность матки; витамины и т.п. или их сочетания. Дозировочная форма для трансдермального введения может включать активный компонент, который может содержать (не ограничивая общий список перечисленным): флурогестонацетат, гидроксипрогестерон, гидроксипрогестеронацетат, гидроксипрогестеронкапроат, медроксипрогестеронацетат, норэтиндрон, норэтиндронацетат, норэтистерон, норэтинодрел, дезогестрел, 3-кето дезогестрел, гестаден,левоноргестрел, эстрадиол, эстрадиолбензоат, эстрадиолвалерат, эстрадиолциприонат, эстрадиолдеканоат, эстрадиолацетат, этинилэстрадиол,эстриол, эстрон, местранол, бетаметазон, бетаметазонацетат, кор- 26009623 тизон, гидрокортизон, гидрокортизонацетат, кортикостерон, флуоцинолонацетонид, преднизолон, преднизон, триамцинолон, альдостерон, андростерон, тестостерон, метилтестостерон или их сочетания. Дозировочная форма для трансдермального введения может включать активный компонент, который может содержать (не ограничивая общий список перечисленным): а) кортикостероид, например,кортизон, гидрокортизон, преднизолон, беклометазонпропионат, дексаметазон, бетаметазон, флуметазон,триамцинолон, триамцинолонацетонид, флуоцинолон, флуоцинолонацетонид, флуоцинолонацетат, клобетазолпропионат или аналогичные, или их сочетания; b) анальгетическое противовоспалительное средство, например ацетаминофен, мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота, индометацин, диклофенак,диклофенак-натрий, алклофенак, ибуфенак, оксифенбутазон, фенилбутазон, ибупрофен, флурбипрофен,кетопрофен, салициловая кислота, метилсалицилат, ацетилсалициловая кислота, 1-ментол, камфара,слиндак, толметин-натрий, напроксен, фенбуфен или аналогичные, или их сочетания; с) снотворное успокоительное средство, например, фенобарбитал, амобарбитал, циклобарбитал, лоразепам, галоперидол или аналогичные, или их сочетания; d) транквилизатор, например, фулфеназин, тиоридазин, диазепам,флуразепам, хлорпромазин или аналогичные, или их сочетания; е) антигипертензивное средство, например клонидин, клонидин гидрохлорид, бопинидол, тимолол, пиндолол, пропранолол, пропранолол гидрохлорид, бупранолол, инденолол, букумолол, нифедипин, бунитролол или аналогичные или их сочетания; f) гипотензивный диуретик, например бендрофлуметиазид, политиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, циклопентиазид, бензилгидрохлортиазид, гидрохлортиазид, буметанид или аналогичные, или их сочетания; g) антибиотик, например пенициллин, тетрациклин, окситетрациклин, метациклин, доксициклин, миноциклин, фрадиомицинсульфат, эритромицин, хлорамфеникол или аналогичные, или их сочетания; h) анестетик, например лидокаин, бензокаин, этиламинобензоат или аналогичные, или их сочетания; i) другое анальгетическое средство, например ацетилсалициловая кислота, холинмагнийтрисалицилат, ацетаминофен, ибупрофен, фенопрофен, дифлузинал, напроксен и т.п.; j) противозудное средство,например бизаболол, масло ромашки, хамазулен, аллантоин, D-пантенол, глицирретеновая кислота, кортикостероид, антигистаминные средства и т.п.; k) противомикробное средство, например метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, хлоркрезол, бензалконийхлориды, нитрофуразон, нистатин, сульфацетамид, клотриамазол или аналогичные, или их сочетания; 1) противогрибковое средство, например пентамицин, амфотерицин В, пирролнитрин, клотримазол или аналогичные или их сочетания; m) витамин, например витамин А, эргокальциферол, витамин D3, октотриамин, сложный эфир рибофлавина и масляной кислоты или аналогичные, или их сочетания; n) противоэпилептическое средство, например нитразепам, мепробамат, клоназепам или аналогичные, или их сочетания; о) антигистаминное средство,например дифенгидрамингидрохлорид, хлорфенирамин, дифенилимидазол или аналогичные, или их сочетания; р) противокашлевое средство, например декстрометорфан, тербуталин, эфедрин, эфедрин гидрохлорид или аналогичные, или их сочетания; q) половой гормон, например прогестерон, эстрадиол, эстриол, эстрон или аналогичные, или их сочетания; г) антидепрессант, например доксепин; s) сосудорасширяющее средство, например нитроглицерин, изосорбид-нитрат, нитрогликоль, пентаэритритол тетранитрат, дипиридамол или аналогичные, или их сочетания; t) другое лекарственное средство, например, 5 фторурацил, дигидроэрготамин, десмопрессин, дигоксин, метоклопрамид, домперидон, скополамин,скополамин гидрохлорид или аналогичные, или их сочетания; или аналогичные; или их сочетания. Термин "бензодиазепины" обозначает бензодиазепин и активные вещества, являющиеся производными от бензодиазепина и способные оказывать подавляющее действие на центральную нервную систему. Бензодиазепины включают (не ограничивая общего списка перечисленным): альпразолам, бромазепам, хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, галазепам, кетазолам, лоразепам,нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам, триазолам, метилфенидат и их смеси. Барбитураты означают успокоительно-снотворные активные вещества, являющиеся производными барбитуровой кислоты (2,4,6,-триоксогексагидропиримидин). Барбитураты включают (не ограничивая общего списка перечисленным): амобарбитал, апробарботал, бутабарбитал, буталбитал, метогекситал,мефобарбитал, метарбитал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал и их смеси. Стимуляторы - это активные вещества, стимулирующие центральную нервную систему. Стимуляторы включают (не ограничивая общий список перечисленным) амфетамины, такие как амфетамин, комплекс декстроамфетаминовой смолы, декстроамфетамин, метамфетамин, метилфенидат, метоксизамещенные амфетамины, такие как 3,4-метилендиоксиметамфетамин (MDMA) и их смеси. Активное вещество может быть фармацевтическим препаратом, предназначенным для доставки в толстую кишку, включая (без ограничения общего списка перечисленным) средства, оказывающие местное действие в области толстой кишки для лечения таких заболеваний толстой кишки, как синдром повышенной раздражимости кишки, болезнь раздражимой кишки, болезнь Крона, запор, послеоперационная атония, желудочно-кишечные инфекции, и терапевтическими средствами, доставляющими антигенный материал в лимфоидную ткань. Активные вещества для лечения заболеваний толстой кишки включают (не ограничивая список перечисленным): 5-ASA; стероиды, такие как гидрокортизон и будесонид; слабительные средства; средства для разжижения стула; октреотид; цизаприд; антихолинергические средства; опиоиды; блокаторы кальциевых каналов; ДНК для доставки в клетки кишки; глюкозамин; ингибиторы тромбоксан А 2 синтетазы, такие как Ridogrel (Ридогрель); антагонисты 5 НТЗ, такие как ондан- 27009623 сетрон; антитела против инфекционных бактерий, каких как Clostridium difficile; и противовирусные средства, например, для профилактики ВИЧ. Активное вещество может также быть фармацевтическим препаратом, который проявляет системную активность и абсорбция которого улучшена в области толстой кишки. Такие активные вещества включают полярные соединения, такие как гепарины; инсулин; кальцитонины; гормон роста человека(HGH); гормон, стимулирующий выделение гормона роста (GHRH); интерфероны; соматостатин и аналоги, такие как октреотид и вапреотид; эритропоэтин (EPO); колониестимулирующий гранулоцитарный фактор (GCSF); паратиреоидный гормон (PTH); рилизинг-фактор лютеннизирующего гормона (LHRH) и его аналоги; атриальный натрийуретический пептид (ANF); вазопрессин; десмопрессин; генетически родственный кальцитонину пептид (CGRP); и анальгетики. Противодействующее вещество Противодействующим веществом может быть любое фармацевтическое активное вещество, которое, по меньшей мере, частично ослабляет или блокирует хотя бы одно биологическое действие по меньшей мере одного активного вещества, присутствующего в дозировочной форме, или которое создает неприятное действие при абсорбции достаточного его количества в кровоток животного или пациента. Примеры противодействующих веществ включают (но не ограничиваются перечисленным) антагонисты любого терапевтически активного агониста. Антагонисты могут предотвращать, ослаблять или задерживать фармакологическое действие активного вещества. Кроме того, антагонистами могут быть горькие на вкус вещества, вещества, вызывающие тошноту и/или рвоту. Если в качестве активного вещества в дозировочной форме согласно данному изобретению используется опиоидный агонист, то в качестве противодействующего вещества может использоваться опиоидный антагонист. Аналогично, если в качестве активного вещества в дозировочной форме согласно данному изобретению используется бензодиазепин,то в качестве противодействующего вещества может использоваться антагонист бензодиазепина. Если в качестве активного вещества в дозировочной форме согласно данному изобретению используется барбитурат, то в качестве противодействующего вещества может использоваться антагонист барбитурата. Если в качестве активного вещества в дозировочной форме согласно данному изобретению используется амфетамин, то в качестве противодействующего вещества может использоваться антагонист амфетамина. Если активное вещество является токсичным в дозе свыше обычного терапевтического диапазона, т.е. при наличии значительного потенциала для передозировки в качестве противодействующего вещества может использоваться антидот к токсичному активному веществу. В одном варианте осуществления изобретения противодействующее вещество является опиоидным антагонистом. Опиоидные антагонисты, которые могут использоваться в данном изобретении, включают(без ограничения общего списка перечисленным): налоксон, налтрексон, налмефен, налбуфин, налорфин,циклазацин, циклазоцин, леваллорфан, их фармацевтически приемлемые соли и смеси. В некоторых вариантах осуществления изобретения опиоидный антагонист является налмефеном,налоксоном, налтрексоном или фармацевтически приемлемой солью. В другом варианте осуществления изобретения опиоидный антагонист является солью налтрексона, такой как налтрексона гидрохлорид. Используемые соли опиоидных антагонистов включают соли, образованные кислотой и основной азотной группой опиоидного антагониста. Примеры солей опиоидных антагонистов включают (но не ограничиваются перечисленным): сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изониконинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, ртолуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат. Другие соли опиоидных антагонистов включают соли, полученные из антагониста, имеющего кислотную функциональную группу, такую как функциональная группа карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты, и фармацевтически приемлемого неорганического или органического основания. Подходящие основания включают (не ограничивая общий список перечисленным) указанные выше в абзаце,посвященном термину "фармацевтически приемлемая соль". Антагонисты бензодиазепина, которые могут использоваться в качестве противодействующего вещества согласно данному изобретению, включают (не ограничивая список перечисленным) флумазенил. Антагонисты барбитуратов, которые могут использоваться в качестве противодействующего вещества согласно данному изобретению, включают (не ограничивая список перечисленным) описанные здесь амфетамины. Антагонисты стимуляторов, которые могут использоваться в качестве противодействующего вещества согласно данному изобретению, включают (не ограничивая список перечисленным) описанные здесь бензодиазепины. В другом варианте осуществления настоящего изобретения противодействующее вещество является веществом, вызывающим нежелательную физиологическую реакцию, такую как рвота. Этот тип противодействующего вещества может использоваться с любым типом терапевтического вещества, включая опиоид, бензодиазепин, барбитурат или стимулятор. Примеры вызывающих рвоту веществ, пригодных для использования в качестве противодействующего вещества согласно данному изобретению, включа- 28009623 ют любое лекарственное средство, которое после введения безопасно и эффективно вызывает рвоту, в т.ч. (без ограничения общего списка перечисленным) ипекакуана и апоморфин. В одном варианте осуществления данного изобретения дозировочная форма выполнена таким образом, что отношение противодействующего вещества к активному веществу, высвобожденному или иным образом абсорбированному в кровоток, составляет от приблизительно 1:10 до приблизительно 10:1. В других вариантах осуществления изобретения отношение противодействующего вещества к активному веществу составляет приблизительно 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 или 1:1. В других вариантах осуществления изобретения дозировочная форма выполнена таким образом, что отношение противодействующего вещества к активному веществу в дозировочной форме составляет от приблизительно 1:10 до приблизительно 10:1. В других вариантах осуществления изобретения отношение противодействующего вещества к активному веществу составляет приблизительно 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 или 1:1. В другом варианте осуществления изобретения отношение противодействующего вещества к активному веществу, высвобожденному из дозировочной формы в случае проведения манипуляций с ней, например разжевывания, выделения, механического разрушения, составляет от 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 или 1:1. Способы лечения или предотвращения боли В соответствии с данным изобретением дозировочная форма для трансдермального введения может использоваться для введения пациенту, например человеку, анальгетически эффективного количества опиоида для лечения или предотвращения боли. Дозировочная форма для трансдермального введения может использоваться для лечения или предотвращения острой или хронической боли. Например, дозировочная форма для трансдермального введения может использоваться для (без ограничения общего списка перечисленным) лечения или предотвращения боли при раке, центральной боли, боли при родах,боли при инфаркте миокарда, боли в поджелудочной железе, колик, послеоперационной боли, головной боли, мышечной боли, боли в костях и боли, связанной с интенсивной терапией. В соответствии со способами данного изобретения в одном из вариантов его осуществления дозировочная форма для трансдермального введения контактирует с кожей пациента, и дозировочная форма для трансдермального введения высвобождает опиоид, который абсорбируется через кожу. Количество абсорбированного в организм пациент опиоида соответствует анальгетически эффективному. Дозировочная форма для трансдермального введения может обеспечивать замедленную и непрерывную доставку анальгетически эффективного количества опиоида. В другом варианте осуществления изобретения при нанесении на кожу дозировочная форма для трансдермального введения обеспечивает в установившемся состоянии поток лекарственного средства приблизительно 10 мкг/см 2/ч, как описано в публикации патентной заявки США 2003/0026829 A1 (Venkatraman и др.), раскрытие которой включено сюда путем ссылки. В одном варианте осуществления данного изобретения предложен способ лечения боли с помощью одной из описанных здесь дозировочных форм, причем дозировочная форма может обеспечить отношение противодействующего вещества к активному веществу, высвобожденному или иным образом абсорбированному в кровоток, которое составляет от приблизительно 1:10 до приблизительно 10:1 в случае,если дозировочная форма применяется не по назначению. Например, может быть предпринята попытка извлечь активное вещество из дозировочной формы растворителем, таким как жидкость или газ. В некоторых вариантах осуществления изобретения дозировочная форма, с которой выполняют подобные манипуляции, будет высвобождать как противодействующее, так и активное вещество. В некоторых вариантах осуществления изобретения в случае проведения манипуляций с дозировочной формой отношение противодействующего вещества к активному веществу при высвобождении составляет приблизительно 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 или 1:1. В других вариантах осуществления изобретения способ лечения боли предполагает применение описанной здесь дозировочной формы, в которой отношение противодействующего вещества к активному веществу составляет от приблизительно 1:10 до приблизительно 10:1. В других вариантах осуществления изобретения отношение противодействующего вещества к активному веществу составляет приблизительно 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 или 1:1. Наборы Настоящее изобретение также относится к набору, включающему по меньшей мере одну дозировочную форму согласно изобретению. В одном варианте осуществления изобретения дозировочная форма находится в контейнере, например бутылке или коробке. В другом варианте осуществления изобретения набор также содержит инструкции по применению дозировочной формы для лечения пациента, например, от боли. В одном варианте осуществления изобретения инструкции могут содержаться на приклеенной к контейнеру этикетке или быть напечатаны прямо на контейнере. В другом варианте осуществления инструкции могут содержаться на листке, сложенном в контейнер или в упаковку, внутри которой находится контейнер. В инструкциях также может указываться, что дозировочная форма и/или ее применение разработаны с целью снижения возможностей злоупотребления, неправильного использования или использования дозировочной формы не по назначению. Примеры. Приведенные далее примеры призваны помочь в понимании изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие изобретение, описанное здесь и в формуле изобретения. Варианты изобрете- 29009623 ния, включая взаимозаменяемое использование всех эквивалентов, известных сейчас или тех, которые будут разработаны в будущем, отвечающие знаниям специалистов в данной области техники, изменения в составе и незначительные изменения в проведении экспериментов должны считаться входящими в объем притязаний настоящего изобретения. Способы испытаний и компоненты дозировочных форм Способ испытания проникновения сквозь кожу in vitro Указанные в приведенных ниже примерах данных проникновения через кожу были получены следующим способом испытания. 5,0 см 2 трансдермальной накладки вырезали с помощью матрицы из центральной части 10,0 см 2 накладки (активная область 5,0 см 2) для использования в качестве тестового образца. Высвобождающую накладку удалили, и накладку приложили к коже с трупа человека и прижали для достижения равномерного контакта с кожей. Полученный слоистый материал накладки/кожи положили накладкой вверх на отверстие в нижней части вертикального диффузионного элемента. Диффузионный элемент собрали и нижнюю часть заполнили 25 мл теплой (32 С) рецепторной жидкостью (0,1 M фосфатный буфер, рН 6,8) так, чтобы рецепторная жидкость контактировала с кожей. Отверстие для отбора проб было закрыто за исключением моментов, когда оно использовалось. На протяжении всего эксперимента элементы держали при температуре 322 С. Рецепторную жидкость перемешивали магнитной мешалкой на протяжении всего эксперимента для обеспечения равномерности пробы и снижения диффузионного барьера на дермальной стороне кожи. Весь объем рецепторной жидкости удаляли в определенные промежутки времени и немедленно заменяли новой жидкостью. Отобранную жидкость фильтровали через 0,45 мкм фильтр. Затем последние 1-2 мл анализировали на содержание активного вещества, например фентанила, используя обычные методы высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: Zorbax SB AQ, 50 х 4,6 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза: 3-20% изопропанол в 22 мМ фосфатном буфере; cкорость потока: 1,5 мл/мин; датчик: УФ при 230 нм; объем впрыскивания: 10 мкл; Время проведения: 6 мин). Общее количество фентанила, проникающего через кожу, рассчитывали и регистрировали в мкг/см 2. Если не указано иного, полученные результаты представляют собой среднее значение 8 повторений опыта. Способ выделения растворителем Тестовые образцы представляли собой 3,5 см 2 накладки для трансдермального введения. Растворитель для выделения выбирали из следующих растворителей: забуференный солевой раствор (PBS, 0,1 M фосфатный буфер для рН 6,5, 0,5 M хлорида натрия); диэтиловый эфир (чистый для анализа с консервантом BHT); деионизированная (DI) вода; этанол (USP, абсолютный); этилацетат (качество для ВЭЖХ). 15 мл раствора для выделения налили в 40 мл емкость. Прилипающую к коже сторону накладки приложили к ободку емкости таким образом, что накладка полностью закрыла отверстие емкости. Для закрытия емкости на накладку установили закручивающуюся тефлоновую крышку с диафрагмой. Закрытую емкость держали в вертикальном положении в течение не более одного часа перед встряхиванием. Емкость встряхивали на вибростоле (IKА Labortechnik 501 Digital Shaker) при 250 об/мин. В определенные интервалы времени - 5, 15 и 30 мин - отбирали 0,5 мл аликвоты через резиновую крышку шприцом. Каждую аликвоту помещали в 1 мл емкость. В случае, когда растворителем для выделения был этилацетат или эфир, его испаряли досуха. Метанол (0,5 мл, качество для ВЭЖХ) добавляли в образец, перемешивали и анализировали на содержание активного и противодействующего вещества с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. В случае если растворителем для выделения была вода или этанол,образцы непосредственно анализировали на содержание активного и противодействующего вещества с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. Способ механического разделения Тестовые образцы представляли собой 10,0 см 2 накладки для трансдермального введения (активная область 5,0 см 2). Испытание каждой из накладок того или иного типа проводили десять человек. Проводившие испытание получили схемы, на которых были обозначены отдельные компоненты накладки. Испытатели также имели в своем распоряжении инструменты: скальпели, пинцеты и липкую ленту. Каждый испытатель получил инструкции попытаться в течение одного часа механически разделить накладку на части с тем, чтобы отделить активное вещество, например фентанил, от противодействующего вещества, например налтрексона. Отделенный материал, который должен был содержать фентанил и не содержать налтрексона, помещали в 40 мл емкость, экстрагировали приблизительно 5 мл метанола и испытывали с помощью ВЭЖХ на наличие фентанила и налтрексона. Результаты представляли в виде среднего количества фентанила, полученного из каждой накладки, и отношения фентанила к налтрексону в выделенном материале. Сополимер А. Получение раствора сополимера изооктилакрилата/2-гидроксиэтилакрилата/Elvacite 1010. Маточную смесь получали путем объединения изооктилакрилата (714,00 г), 2-гидроксиэтилакрилата (523,00 г), макромономера полиметилметакрилата (52,00 г) из ELVACITE 1010 (доступного от ICI Acrylics), 2,2'-азобис(2-метилбутиронитрила) (2,60 г), этилацетата (1245,50 г) и изопропанола(45,50 г). Полученный раствор разделили на равные части и поместили в шесть 1-квартовых (0,95 л) бутылочек из янтарного стекла. Бутылочки продували в течение 2 мин азотом со скоростью потока 1 л/мин.
МПК / Метки
МПК: A61K 31/4468, A61K 31/485, A61K 9/00, A61K 9/70
Метки: введения, форма, трансдермального, устойчивая, дозировочная, манипуляциям
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-9623-ustojjchivaya-k-manipulyaciyam-dozirovochnaya-forma-dlya-transdermalnogo-vvedeniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Устойчивая к манипуляциям дозировочная форма для трансдермального введения</a>
Фармацевтическая композиция в виде гидрогеля для трансдермального введения в организм действующих веществ
Номер патента: 8686
Опубликовано: 29.06.2007
Автор: Франке Патрик
МПК: A61K 31/565, A61K 47/14, A61K 9/70...
Метки: действующих, введения, фармацевтическая, веществ, виде, композиция, трансдермального, организм, гидрогеля
Формула / Реферат:
1. Фармацевтическая композиция в виде гидрогеля, содержащая диэфир угольной кислоты, С2-С4алкиловый спирт, по меньшей мере одно действующее вещество и полимерную матрицу. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что диэфир угольной кислоты представляет собой соединение общей формулы (I) в которой либо (I) R1 и R2 независимо друг от друга обозначают C1-С6алкил, C2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С4-С6циклоалкил, C1-С6-гетероциклоалкил, фенил,...
Готовая препаративная форма 2-метилтиенобензодиазепина для перорального введения и способ её получения.
Номер патента: 938
Опубликовано: 26.06.2000
Авторы: Моррис Томми Клиффорд, Кочрэн Джордж Рэндалл
Метки: препаративная, получения, форма, перорального, 2-метилтиенобензодиазепина, готовая, способ, введения
Формула / Реферат:
1. Твердая готовая препаративная форма для перорального введения, содержащая оланзапин в качестве активного ингредиента, тщательно смешанный с наполнителем, связующим, дезинтегратором, сухим связующим для обеспечения необходимой рыхлости и смазкой, отличающаяся тем, что твердая препаративная форма для перорального введения покрыта полимером, выбранным из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы,...
Лекарственная форма для перорального введения, содержащая бета-лактамный антибиотик
Номер патента: 3736
Опубликовано: 28.08.2003
Авторы: Ван Каутрик Робертус Корнелис, Сейбрандс Геррит Ян
МПК: A61K 9/16
Метки: введения, антибиотик, перорального, форма, лекарственная, бета-лактамный, содержащая
Формула / Реферат:
1. Гранулят, содержащий _ 96 мас.% активного при пероральном введении бета-лактамного антибиотика, имеющего растворимость в воде 1:_ 10. 2. Гранулят по п.1, отличающийся тем, что он содержит до 0,5 мас.%, предпочтительно до 0,1 мас.%, связующего агента для влажной грануляции или _ 4 мас.%, предпочтительно до 0,5 мас.%, пленкообразующего агента, указано процентное содержание в грануляте. 3. Лекарственная форма для перорального введения,...
Новый препарат и форма для введения, включающие неустойчивое в кислой среде действующее вещество
Номер патента: 5803
Опубликовано: 30.06.2005
Авторы: Дитрих Ранго, Линдер Рудольф
МПК: A61K 9/16
Метки: форма, действующее, новый, введения, кислой, вещество, включающие, препарат, среде, неустойчивое
Формула / Реферат:
1. Форма для введения неустойчивых в кислой среде действующих веществ, включающая фармацевтические эксципиенты и множество отдельных единиц действующего вещества, в которой отдельные единицы действующего вещества представляют собой микросферы и неустойчивое в кислой среде действующее вещество выбирают из группы, включающей неустойчивый в кислой среде ингибитор протонного насоса, соль неустойчивого в кислой среде ингибитора протонного насоса с...
Форма для введения, включающая неустойчивое в кислой среде действующее вещество, единица действующего вещества, способ ее получения и микросфера
Номер патента: 6899
Опубликовано: 28.04.2006
Авторы: Дитрих Ранго, Линдер Рудольф
МПК: A61K 31/4439, A61K 9/16
Метки: среде, включающая, кислой, форма, микросфера, вещества, вещество, способ, единица, действующее, введения, действующего, получения, неустойчивое
Формула / Реферат:
1. Форма для введения неустойчивых в кислой среде действующих веществ, включающая фармацевтические эксципиенты и множество отдельных единиц действующего вещества, представляющих собой микросферы, при этом неустойчивое в кислой среде действующее вещество выбрано из группы, содержащей неустойчивый в кислой среде ингибитор протонного насоса, соль неустойчивого в кислой среде ингибитора протонного насоса с основанием и гидрат соли неустойчивого в...
Предыдущий патент: Борьба с сорными травами в стыках бетонных блоков и других камней для мощения
Следующий патент: Промышленный способ выделения побочно полученных спиртов
Случайный патент: Моющее средство