Композиции на основе тонкоизмельченного эплеренона

1 Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в состав которых в качестве активного ингредиента входит соединение эплеренон, и, в частности, к фармацевтическим композициям, включающим тонкоизмельченный эплеренон, способам лечения,включающим введение таких фармацевтических композиций субъекту, нуждающемуся в этом, и использованию таких композиций при изготовлении лекарственных препаратов. Предпосылки создания изобретения О соединении метилводород 9,11-эпокси 17-гидрокси-3-оксопрегн-4-ен-7,21-дикарбоксилата -лактон впервые было сообщено в патенте США 4,559,332 (Grob и др.), в котором описывается и заявляется класс 9,11-эпоксистероидных соединений и их солей вместе со способами получения таких соединений. Упомянутые 9,11-эпоксистероидные соединения описаны как антагонисты альдостерона, которые могут вводиться в терапевтически эффективном количестве для лечения патологических состояний, связанных с гиперальдостеронизмом, например гипертензии, сердечной недостаточности и цирроза печени. В патенте США 4,559,332 содержатся общие ссылки на лекарственные формы для введения упомянутых 9,11 эпоксистероидных соединений, например, таблетки и капсулы. Нг (Ng) и другие, WO 98/25948, позднее раскрыли дополнительные способы синтеза для получения подобного класса 9,11-эпоксистероидных соединений и их солей, включая эплеренон. Как патент США 4,559,332, так иWO 98/25948 включены в настоящее описание как ссылка. Эплеренон в структурном отношении соответствует формуле I, представленной далее Спиронолактон, еще один 20-спироксанстероид, обладающий активностью антагониста альдостерона, коммерчески доступен для лечения гипертензии. Спиронолактон в структурном отношении соответствует формуле II,представленной далее Спиронолактон, однако, демонстрирует антиандрогенную активность, следствием которой может быть гинекомастия и импотенция у мужчин, и слабую гестагенную активность, что вызывает нарушения менструального цикла у 2 женщин. В состав коммерческих лекарственных форм спиронолактона (которые продаются под названием Aldactone) входят 25, 50 либо 100 мг дозы спиронолактона в матрице, которая включает, наряду с другими носителями, дигидросульфат кальция как разбавитель, кукурузный крахмал как дезинтегратор, повидон К-30 как связывающее вещество, стеарат магния как смягчающий компонент, а также корригент,красящее вещество и покровные ингредиенты, в состав которых входит гидроксипропилметилцеллюлоза и полиэтиленгликоль 400. Гаспаро (Gasparo) и другие, J. Steroid Res.,22 (1 В):223-227 (1989), сообщают об использовании спиронолактона и эпоксимексренона в исследованиях по связыванию рецепторов. Упомянутые материалы, со спиронолактоном в коммерческой лекарственной форме с размером частиц 5 мкм и эпоксимексреноном с размером частиц 20 мкм в композиции, не введенной в состав лекарственной формы, были использованы также in vivo для изучения выведения натрия с мочой. Существует необходимость разработки дополнительных активных антагонистов альдостерона, например эплеренона, которые в минимальной степени взаимодействуют с другими системами стероидных рецепторов, например,системами рецепторов глюкокортикоидных,прогестиновых и андрогенных стероидов, и/или обеспечивают более широкий диапазон терапевтических возможностей. Существует также необходимость в композициях на основе эплеренона, которые обеспечивают легкорастворимую форму эплеренона. В представленном далее обсуждении раскрываются композиции на основе эплеренона, которые помогают удовлетворить такую необходимость. Краткое изложение сущности изобретения Эффективное введение эплеренона субъекту осложняется низкой растворимостью и низкой сжимаемостью упомянутого соединения, а также другими его физическими и химическими свойствами. Были, однако, открыты фармацевтические композиции, включающие тонкоизмельченный эплеренон и фармацевтически приемлемый носитель, которые могут обеспечить эффективную доставку терапевтически предпочтительного количества упомянутого соединения субъекту. В дополнение к этому, были обнаружены уникальные комбинации носителя и тонкоизмельченного эплеренона, которые обеспечивают еще лучшие характеристики солюбилизации. Было установлено, что упомянутые комбинации активного соединения и носителя обладают улучшенной биологической доступностью, химической стойкостью, физической стойкостью, профилями растворимости,временем дезинтеграции, безвредностью, а также другими улучшенными фармакокинетическими, химическими и/или физическими свойствами. Настоящее изобретение включает эти 3 фармацевтические композиции, стандартные дозированные лекарственные формы на их основе, а также способы получения и использования как упомянутых композиций, так и стандартных дозированных лекарственных форм на их основе. Краткое описание чертежей Фиг. 1, представленная двумя частями(фиг. 1 А и 1 В), является составной частью описания к изобретению и принципиальной схемой процесса производства композиции, соответствующей настоящему изобретению. Подробное описание изобретения Было установлено, что фармацевтические композиции, в состав которых в качестве активного ингредиента входит тонкоизмельченный эплеренон в суточной дозе, составляющей от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг,вместе с фармацевтически приемлемым носителем, представляют собой уникальные композиции, демонстрирующие превосходные характеристики как блокаторы рецептора альдостерона. Подобные фармацевтические композиции в упомянутом диапазоне дозировок демонстрируют превосходную активность, действенность,безвредность и терапевтическую эффективность. Подобные композиции обеспечивают введение эплеренона пациенту в дозе, достаточной для обеспечения пролонгированного блокирования рецепторов альдостерона и, тем самым,предоставляют необходимые терапевтические преимущества с сохранением безопасного времени выведения лекарственного средства. В случае упомянутых фармацевтических композиций, соответствующих настоящему изобретению, нежелательные побочные эффекты, например (однако ими не ограничивающиеся),раздражение желудочно-кишечного тракта, антиандрогенная активность и гестагенная активность, также сводятся к минимальному уровню. Эти фармацевтические композиции наилучшим образом используются для блокирования рецепторов альдостерона и, наряду с другими фармакологическими действиями, могут повышать выделение натрия и воды с одновременным эффектом "удержания" калия. Подобные композиции могут, в частности, использоваться для профилактики и лечения сердечнососудистых заболеваний, например, сердечной недостаточности; гипертензии (в частности, для лечения гипертензии начальной и умеренной стадий); отека, связанного с печеночной недостаточностью; постинфарктных состояний; цирроза печени; профилактики апоплексии; и снижения частоты сердечных сокращений у субъектов, демонстрирующих повышенную частоту сердечных сокращений. Эти фармацевтические композиции демонстрируют, наряду с другими отличительными особенностями, (i) повышенную избирательность относительно рецепторов альдостерона, (ii) пониженную способность к связыванию с рецепторами прогестерона и анд 003266 4 рогена, и (iii) пониженное подавление со стороны белков плазмы. Наряду с пригодностью для лечения людей, эти композиции пригодны также для ветеринарного лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и т.п. К числу более предпочтительных животных, за исключением человека, относятся лошади, собаки и кошки. Эплеренон, не входящий в состав лекарственной формы и введенный в капсулированном виде, плохо абсорбируется в желудочнокишечном тракте. Соответственно, существует потребность в подходящих стандартных дозированных лекарственных формах эплеренона. Фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, предоставляют упомянутые стандартные дозированные лекарственные формы и демонстрируют одно либо несколько свойств, превосходящих свойства эплеренона, не входящего в состав лекарственных форм, и/или свойства других композиций,включающих эплеренон. К числу упомянутых превосходных свойств относятся, однако, ими не ограничиваются, одно либо несколько из следующих:(2) повышенная растворимость упомянутой фармацевтической композиции;(3) уменьшенное время дезинтеграции стандартных дозированных пероральных лекарственных форм немедленного высвобождения лекарственного вещества;(4) уменьшенное время растворения стандартных дозированных пероральных лекарственных форм немедленного высвобождения лекарственного вещества;(5) улучшенные профили растворения стандартных дозированных пероральных лекарственных форм регулируемого высвобождения лекарственного вещества;(8) повышенная безвредность стандартных дозированных пероральных лекарственных форм;(9) пониженное влагосодержание и/или гигроскопичность стандартных дозированных пероральных лекарственных форм;(11) улучшенный гранулометрический состав эплеренона;(13) улучшенные реологические свойства композиции;(14) повышенная химическая стойкость конечной стандартной дозированной пероральной лекарственной формы;(15) повышенная физическая стойкость конечной стандартной дозированной пероральной лекарственной формы;(19) повышенная плотность гранул композиций, полученных способом мокрой грануляции;(20) пониженная водопотребность для мокрой грануляции;(21) сокращенное время мокрой грануляции; и/или(22) сокращение времени сушки смесей,полученных способом мокрой грануляции. Тонкоизмельченный эплеренон Несмотря на то, что фармацевтические композиции обладают эффективностью в широком диапазоне размера частиц исходного материала (эплеренона), использованного в упомянутых композициях, было установлено, что биологическая доступность эплеренона может быть улучшена в случае уменьшения размера частиц до уровня размера D90, т.е. до размера в пределах от приблизительно 25 до приблизительно 400 мкм. Частицы эплеренона, имеющие размер частиц D90, т.е. размер в пределах от приблизительно 25 до приблизительно 400 мкм,называются в данном описании тонкоизмельченными частицами эплеренона либо тонкоизмельченным эплереноном. Соответствующим образом, размер частицD90 (т.е. размер как минимум 90% всех частиц) эплеренона, использованного в качестве исходного материала в композиции, составляет менее приблизительно 400 мкм, в соответствии с предпочтительным вариантом менее чем приблизительно 200 мкм, в соответствии с более предпочтительным вариантом менее чем приблизительно 150 мкм, в соответствии с еще более предпочтительным вариантом менее чем приблизительно 100 мкм и в соответствии с еще более предпочтительным вариантом менее чем приблизительно 90 мкм. Особо предпочтительный размер частиц D90 составляет от приблизительно 30 до приблизительно 110 мкм и в соответствии с еще более предпочтительным вариантом от приблизительно 30 до приблизительно 50 мкм. В соответствии с другими предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения особо предпочтительный размер частиц D90 составляет от приблизительно 50 до приблизительно 150 мкм и в соответствии с еще более предпочтительным вариантом от приблизительно 75 до приблизительно 125 мкм. В тонкоизмельченном эплереноне с частицами подобного размера присутствуют, как правило,частицы размера D10, т.е. частицы, имеющие размер менее 10 мкм. Например, как показано в примере 30, снижение размера частиц D90 исходного материала (эплеренона) от приблизительно 220 до приблизительно 90 мкм может 6 существенным образом повысить биологическую доступность упомянутой фармацевтической композиции. Доза эплеренона в фармацевтической композиции В состав фармацевтических композиций,соответствующих настоящему изобретению,тонкоизмельченный эплеренон включается в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг. В соответствии с предпочтительным вариантом тонкоизмельченный эплеренон включается в состав фармацевтических композиций в количестве от приблизительно 20 до приблизительно 400 мг, в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 25 до приблизительно 200 мг и в соответствии с еще более предпочтительным вариантом от приблизительно 25 до приблизительно 150 мг. Лечение конкретных состояний и расстройств Фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, пригодны в тех случаях, когда показано введение блокатора рецепторов альдостерона. Было установлено,что эти композиции особо эффективны при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, например, сердечной недостаточности; гипертензии (в частности, для лечения гипертензии начальной и умеренной стадий); отека, связанного с печеночной недостаточностью; постинфарктных состояний; цирроза печени; профилактики апоплексии; и снижения частоты сердечных сокращений у субъектов, демонстрирующих повышенную частоту сердечных сокращений. Для лечения сердечной недостаточности упомянутая фармацевтическая композиция в соответствии с предпочтительным вариантом обеспечивает суточную дозу эплеренона в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 200 мг, в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 25 до приблизительно 75 мг и в соответствии с еще более предпочтительным вариантом приблизительно 50 мг. Подходящей может быть суточная доза от приблизительно 0,33 мг/кг массы тела до 2,67 мг/кг массы тела (исходя из средней массы тела приблизительно 75 кг), в соответствии с предпочтительным вариантом от приблизительно 0,33 мг/кг массы тела до приблизительно 1,00 мг/кг массы тела и в соответствии с наиболее предпочтительным вариантом 0,67 мг/кг массы тела. Упомянутая суточная доза может вводиться от 1 до 4 раз в день, в соответствии с предпочтительным вариантом 1 раз в день. Для лечения гипертензии упомянутая фармацевтическая композиция в соответствии с предпочтительным вариантом обеспечивает суточную дозу эплеренона в количестве от приблизительно 50 до приблизительно 300 мг, в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 50 до приблизительно 7 150 мг и в соответствии с еще более предпочтительным вариантом приблизительно 100 мг. Подходящей может быть суточная доза от приблизительно 0,67 до 4,00 мг/кг массы тела, в соответствии с предпочтительным вариантом от приблизительно 0,67 до приблизительно 2,00 мг/кг массы тела и в соответствии с наиболее предпочтительным вариантом приблизительно 1,33 мг/кг массы тела. Упомянутая суточная доза может вводиться от одного до четырех раз в день, в соответствии с предпочтительным вариантом один раз в день. Для лечения отека, связанного с печеночной недостаточностью, упомянутая фармацевтическая композиция в соответствии с предпочтительным вариантом обеспечивает суточную дозу эплеренона в количестве от приблизительно 50 до приблизительно 500 мг, в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 100 до приблизительно 400 мг и в соответствии с еще более предпочтительным вариантом приблизительно 300 мг. Подходящей может быть суточная доза от приблизительно 0,67 до 6,67 мг/кг массы тела, в соответствии с предпочтительным вариантом от приблизительно 1,33 до приблизительно 5,33 мг/кг массы тела и в соответствии с наиболее предпочтительным вариантом приблизительно 4,00 мг/кг массы тела. Упомянутая суточная доза может вводиться от 1 до 4 раз в день, в соответствии с предпочтительным вариантом 1 раз в день. Было установлено, что упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, обеспечивают терапевтический эффект как блокаторы рецепторов альдостерона при пероральном введении людям в течение периода времени от приблизительно 12 до 24 ч, в соответствии с предпочтительным вариантом в течение приблизительно 24 ч. В общем, упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, обеспечивают суточную дозу эплеренона, достаточную для повышения концентраций ренина и альдостерона в сыворотке крови людей при пероральном введении в течение периода времени от приблизительно 12 до 24 ч, в соответствии с предпочтительным вариантом в течение приблизительно 24 ч. Конкретно, упомянутые композиции обеспечивают суточную дозу эплеренона, достаточную для среднего повышения концентрации ренина в сыворотке крови, после приема упомянутой композиции внутрь, составляющего как минимум приблизительно 10%, в течение периода времени от приблизительно 12 до 24 ч, в соответствии с предпочтительным вариантом в течение приблизительно 24 ч. Подобным же образом, упомянутые композиции обеспечивают суточную дозу эплеренона, достаточную для среднего повышения концентрации альдостерона в сыворотке крови,после приема упомянутой композиции внутрь,составляющего как минимум приблизительно 8 50%, в течение периода времени от приблизительно 12 до 24 ч, в соответствии с предпочтительным вариантом в течение приблизительно 24 ч. Было установлено также, что упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, обеспечивают суточную дозу эплеренона, достаточную для среднего повышения log10 соотношения натрия/калия в моче людей, после приема упомянутой композиции внутрь, в течение периода времени от приблизительно 12 до 24 ч, в соответствии с предпочтительным вариантом в течение приблизительно 24 ч. Было установлено также, что упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, обеспечивают суточную дозу эплеренона, достаточную для среднего снижения диастолического кровяного давления у людей, после приема упомянутой композиции внутрь, составляющего как минимум приблизительно 5%, в течение периода времени от приблизительно 12 до 24 ч, в соответствии с предпочтительным вариантом в течение приблизительно 24 ч. Стандартные дозы В состав стандартных дозированных лекарственных форм упомянутых фармацевтических композиций может, как правило, входить,например, 10, 20, 25, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150,175, 200, 250, 300, 350 либо 400 мг эплеренона. Предпочтительные стандартные дозированные лекарственные формы включают приблизительно 25, 50, 100 либо 150 мг тонкоизмельченного эплеренона. Упомянутая стандартная дозированная лекарственная форма может подбираться таким образом, чтобы обеспечивать необходимую частоту введения, используемую для получения определенной суточной дозы. Вводимое количество упомянутой стандартной дозированной лекарственной формы фармацевтической композиции и схема приема лекарственного средства для лечения упомянутого состояния либо расстройства, зависят от целого ряда факторов, в том числе возраста, массы, пола и медицинского состояния субъекта, тяжести упомянутого состояния либо расстройства, пути и частоты введения, и, таким образом, как хорошо известно, могут изменяться в широких пределах. Было установлено, однако, что в случае композиций, описание которых приведено в настоящей заявке, эффективность необходимой суточной дозы упомянутых фармацевтических композиций, соответствующих настоящему изобретению, по всей видимости, существенно не различается при однократном либо двукратном введении. Не желая связывать себя теоретическими положениями, авторы настоящего изобретения предполагают, что упомянутые композиции, соответствующие настоящему изобретению, обеспечивают доставку такого коли 9 чества эплеренона, которое оказывается достаточным для угнетения длительного геномного ответа, вызванного связыванием альдостерона с участком связывания альдостерона. Следствием прекращения процесса связывания альдостерона, вызванного эплереноном, является прекращение синтеза индуцированного альдостероном генного продукта, что обеспечивает длительный период функционального блокирования рецепторов альдостерона, вследствие чего исключается необходимость длительного поддержания концентрации эплеренона в плазме. Соответственно, из соображений удобства, предпочтительным для таких таблеток является введение 1 раз в день. Получение эплеренона Эплеренон новых упомянутых фармацевтических композиций, соответствующих настоящему изобретению, может быть получен посредством способов, изложенных в патенте США 4,559,332 (Гроб (Grob) и др.) и в заявкеWO 98/25948 (Нг (Ng) и др.), в частности, представленных на схеме 1 (заявка WO 98/25948, Нг(Ng) и др.), которые включены в настоящее описание как ссылки. Лекарственные формы фармацевтических композиций Упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, включают тонкоизмельченный эплеренон в сочетании с одним либо несколькими нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями и/или адъювантами (которые, сообща, именуются в настоящем описании "носителями"). Упомянутые носители приемлемы с точки зрения их совместимости с другими ингредиентами упомянутой композиции и не причиняют вреда реципиенту. Упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут быть приспособлены для введения любым приемлемым путем посредством подбора соответствующих носителей и дозировки эплеренона, эффективной для предполагаемого лечения. Например,эти композиции могут быть получены в форме,пригодной для введения пероральным, внутрисосудистым, внутрибрюшинным, подкожным,внутримышечным (IM) либо ректальным путями. Соответственно, используемый носитель может быть твердым или жидким, либо тем и другим, и в предпочтительном варианте используется в сочетании с упомянутым соединением для получения стандартной дозированной композиции, например, таблетки, в состав которой может входить от приблизительно 1 до приблизительно 95 мас.%, в предпочтительном варианте от приблизительно 10 до приблизительно 75 мас.%, в более предпочтительном варианте от приблизительно 20 до приблизительно 60 мас.% и в еще более предпочтительном варианте от приблизительно 20 до приблизительно 40 мас.% тонкоизмельченного эплеренона. Такие фарма 003266 10 цевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут быть получены с помощью любого из хорошо известных способов фармацевтического дела, заключающихся,по сути, в смешивании упомянутых компонентов. Пероральное введение Для перорального введения упомянутая фармацевтическая композиция может включать необходимое количество тонкоизмельченного эплеренона и иметь форму, например, таблетки,твердой либо мягкой капсулы, лепешки, крахмальной капсулы, порошка, гранул, суспензии,эликсира, жидкости или любую иную форму,приспособленную в разумных пределах для перорального введения. Такую фармацевтическую композицию в соответствии с предпочтительным вариантом изготовляют в форме дискретной стандартной дозированной единицы, включающей предопределенное количество эплеренона, например, таблеток либо капсул. В состав таких пероральных стандартных дозированных форм могут дополнительно входить, например,буферные вещества. Таблетки, пилюли и т.п., в дополнение к этому, могут изготовляться с энтеросолюбильными покрытиями. Предпочтение отдается стандартным дозированным таблеткам либо капсулам. К числу фармацевтических композиций,пригодных для трансбуккального (подъязычного) введения, относятся, например, лепешки, в состав которых входит эплеренон в ароматизированной основе, например, сахарозе, аравийской камеди либо трагаканте, и пастилки, в состав которых входит эплеренон в инертной основе, например, желатине и глицерине либо сахарозе и аравийской камеди. Жидкие стандартные дозированные лекарственные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, в состав которых входят инертные разбавители, традиционно используемые в этой области, например, вода. Такие композиции могут включать также, например, увлажняющие компоненты, эмульгирующие компоненты, суспендирующие агенты, подслащивающие вещества,корригенты для улучшения вкуса и корригенты для улучшения запаха. Примерами подходящих жидких стандартных дозированных лекарственных форм являются, однако, ими не ограничиваются, водные растворы, в состав которых входит эплеренон и-циклодекстрин либо водорастворимое производное -циклодекстрина, например, сульфобутиловый эфир -циклодекстрина; гептакис-2,6 ди-O-метилциклодекстрин; гидроксипропил-циклодекстрин; и диметилциклодекстрин. Введение путем инъекций Упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобрете 11 нию, могут вводиться также путем инъекций(внутривенно, внутримышечно, подкожно либо путем безыгольных инъекций). В таких композициях, предназначенных для инъекций, в качестве подходящих носителей могут использоваться, например, физиологический раствор,декстроза либо вода. Значение рН подобной композиции может регулироваться, в случае необходимости, с помощью подходящей кислоты, основания либо буферного раствора. В состав упомянутой композиции могут включаться также подходящие заполнители, диспергирующие вещества, увлажняющие компоненты либо суспендирующие агенты, в том числе маннит и полиэтиленгликоль (например, PEG 400). Подходящая парентеральная композиция может включать также эплеренон в ампулах для инъекций. Для растворения упомянутой композиции перед инъекцией могут добавляться водные растворы. Ректальное введение Упомянутые фармацевтические композиции могут вводиться в форме суппозитория и т.п. В состав таких ректальных лекарственных форм может входить тонкоизмельченный эплеренон в общем количестве, например, от 0,075 до 30 мас.%, в соответствии с предпочтительным вариантом от 0,2 до 20 мас.% и в соответствии с наиболее предпочтительным вариантом от 0,4 до 15 мас.%. В подобных композициях могут быть использованы носители, например какао-масло, и другие масляные и полиэтиленгликольные суппозиторные основы. В случае необходимости могут использоваться также другие носители, такие как покрытия (например, гидроксипропилметилцеллюлозное пленочное покрытие) и дезинтеграторы (например,кроскармеллоза натрия и структурированный повидон). Как указывалось ранее, эти фармацевтические композиции могут быть получены любым пригодным способом фармацевтики, который включает этап обобщения эплеренона и носителя либо носителей. В общем, упомянутые композиции получают посредством однородного и тесного смешивания упомянутого активного соединения с жидким либо мелкоизмельченным твердым носителем, или же с тем и другим, с последующим, в случае необходимости, приданием полученному продукту необходимой формы. Например, таблетку можно изготовить прессованием либо формованием порошка или гранул упомянутого соединения факультативно с одним либо несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием на соответствующей машине упомянутого соединения в легкосыпучей форме, например в форме порошка либо гранул, факультативно смешанных со связывающим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностноактивным веществом(ами) и/или дезинтеграто 003266 12 ром(ами). Формованные таблетки могут изготовляться формованием в соответствующей машине упомянутого порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Носители Как указывалось ранее, для терапевтических целей упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, включают тонкоизмельченный эплеренон в необходимом количестве в сочетании с одним либо несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, соответствующими указанному пути введения. Пероральные стандартные дозированные формы упомянутых фармацевтических композиций, соответствующих настоящему изобретению, в соответствии с предпочтительным вариантом включают тонкоизмельченный эплеренон в необходимом количестве, смешанный с одним либо несколькими носителями, выбранными из группы, включающей разбавители, дезинтеграторы, связывающие вещества и адгезивы, увлажняющие компоненты, смазывающие вещества, вещества, препятствующие прилипанию и/или другие носители. В соответствии с более предпочтительным вариантом такие композиции таблетируются либо включаются в желатиновую капсулу для традиционного введения. Такие капсулы либо таблетки могут быть в форме капсул либо таблеток с немедленным действием (немедленным высвобождением лекарственного вещества) или же могут включать лекарственную форму с регулируемым высвобождением лекарственного вещества, которая может представлять собой, например, дисперсию эплеренона в гидроксипропилметилцеллюлозе. Стандартные дозированные формы для инъекций в соответствии с предпочтительным вариантом приспособлены для парентерального введения. Упомянутые стандартные дозированные формы в соответствии с предпочтительным вариантом включают тонкоизмельченный эплеренон в водных либо неводных изотонических стерильных растворах либо суспензиях для инъекций, например, эплеренон, суспендированный либо растворенный в воде, полиэтиленгликоле,пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле,хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или различных буферных веществах. Эти растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков либо гранул, имеющих один либо несколько носителей либо разбавителей,упомянутых для использования в лекарственных формах для перорального введения. Выбор и комбинирование носителей, использованных в упомянутых фармацевтических композициях, соответствующих настоящему изобретению, обеспечивают возможность получения композиций, обладающих улучшенными характеристиками, относящимися, наряду с дру 13 гими свойствами, к эффективности, биологической доступности, времени выведения лекарственных веществ, стойкости, совместимости эплеренона и носителей, безвредности, профилю растворимости, профилю дезинтеграции и/или другим фармакокинетическим, химическим и/или физическим свойствам. Упомянутые носители в соответствии с предпочтительным вариантом являются водорастворимыми либо вододиспергируемыми и имеют смачиваемость,компенсирующую низкую растворимость в воде либо гидрофобность эплеренона. В том случае,когда упомянутая композиция изготавливается в виде таблетки, комбинация отобранных носителей обеспечивает получение таких таблеток,которые, наряду с другими свойствами, имеют улучшенные профили растворения либо дезинтеграции, твердость, прочность на раздавливание и/или хрупкость. Разбавители Упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, факультативно могут включать один или несколько разбавителей в качестве носителя. К подходящим разбавителям могут относиться,самостоятельно либо в сочетании, такие разбавители, как лактоза (фармакопея США); безводная лактоза (фармакопея США); лактоза, полученная посредством распылительной сушки(добавление к фармакопее США); двухосновный гидрофосфат кальция (добавление к фармакопее США); разбавители на основе сахарозы; кондитерский сахар; одноосновный моногидросульфат кальция; дигидросульфат кальция (добавление к фармакопее США); гранулированный тригидролактат кальция (добавление к фармакопее США); декстраты (добавление к фармакопее США) (например, Emdex); Celutab; декстроза (например, Cerelose; инозит; гидролизированные сухие вещества зерновых,например, Maltrons и Моr-Rex; амилоза;Rexcel; порошкообразная целлюлоза (например, Elcema); карбонат кальция; глицин; бентонит; поливинилпирролидон и т.п. В состав настоящих фармацевтических композиций входит один либо несколько разбавителей в пределах от приблизительно 5 до приблизительно 99%, в соответствии с предпочтительным вариантом от приблизительно 25 до приблизительно 90% и в соответствии с еще более предпочтительным вариантом от приблизительно 40 до приблизительно 80% от общей массы упомянутой композиции. Упомянутый выбранный разбавитель либо разбавители в соответствии с предпочтительным вариантом демонстрируют подходящую сжимаемость и реологические свойства перед прессованием. 14 Предпочтительными разбавителями являются микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicel, pH 101) и лактоза, самостоятельно либо в сочетании (присутствуют оба разбавителя). Оба разбавителя химически совместимы с тонкоизмельченным эплереноном. Для повышения твердости таблетки и/или увеличения времени ее дезинтеграции, наряду с внутригранулярной микрокристаллической целлюлозой (т.е. микрокристаллической целлюлозой, добавленной к упомянутой композиции во время либо перед этапом мокрой грануляции), можно использовать внегранулярную микрокристаллическую целлюлозу (т.е. микрокристаллическую целлюлозу, добавленную к композиции, подвергающейся мокрой грануляции, после этапа высушивания). Особо предпочтительной является лактоза, в частности, моногидрат лактозы. Лактоза, как правило, обеспечивает возможность получения фармацевтических композиций,имеющих подходящую скорость выделения эплеренона, стабильность, текучесть перед прессованием и высушиваемость при сравнительно низкой стоимости разбавителя. Дезинтеграторы Упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут факультативно включать один либо несколько дезинтеграторов в качестве носителя,в частности, в случае таблетированных лекарственных форм. К подходящим дезинтеграторам могут относиться самостоятельно либо в сочетании такие дезинтеграторы, как крахмалы; натрий(крахмал)гликолят; глины (такие как(такие как National 1551 и National 1550); кросповидон (добавление к фармакопее США); камеди (такие как агар, гуаровая камедь, камедь бобов робинии, Каrауа, пектин и трагакант). Дезинтеграторы могут добавляться на любом подходящем этапе в процессе получения упомянутой фармацевтической композиции, в частности, перед гранулированием либо на этапе введения смазывающего вещества перед прессованием. В состав настоящих фармацевтических композиций входит один либо несколько дезинтеграторов в пределах от приблизительно 0,5 до приблизительно 30%, в соответствии с предпочтительным вариантом от приблизительно 1 до приблизительно 10% и в соответствии с еще более предпочтительным вариантом от приблизительно 2 до приблизительно 6% от общей массы упомянутой композиции. Предпочтительным дезинтегратором для таблетированных лекарственных форм является кроскармеллоза натрия, в соответствии с предпочтительным вариантом в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 10%, в соответствии с более предпочтительным вариантом от 15 приблизительно 2 до приблизительно 6% и в соответствии с еще более предпочтительным вариантом в пределах приблизительно 5% от общей массы упомянутой композиции. Связывающие вещества и адгезивы Упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут факультативно включать одно либо несколько связывающих веществ либо адгезивов в качестве носителя. Такие связывающие вещества и адгезивы в соответствии с предпочтительным вариантом наделяют порошки достаточной степенью слипания для обеспечения возможности нормальной технологической обработки, например, придания необходимых размеров, введения смазывающих веществ, прессования и упаковки, и, наряду с этим, позволяют таблетке распадаться, а упомянутой композиции растворяться при приеме внутрь. К подходящим связывающим веществам и адгезивам могут относиться, самостоятельно либо в сочетании,такие связывающие вещества и адгезивы, как аравийская камедь; трагакант; сахароза; желатин; глюкоза; крахмал; целлюлозы, например(однако, ими не ограничивающиеся) метилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза (например, Tylose); альгиновая кислота и соли альгиновой кислоты; алюмосиликат магния; полиэтиленгликоль; гуаровая камедь; полисахаридные кислоты; бентониты; поливинилпирролидон (повидон); полиметакрилаты; гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС); гидроксипропилцеллюлоза (Klucel); этилцеллюлоза (Ethocel); набухший крахмал (например, National 1511 и Starch 1500). В состав настоящих фармацевтических композиций входит одно либо несколько связывающих веществ и/или адгезивов в пределах от приблизительно 0,5 до приблизительно 25%, в соответствии с предпочтительным вариантом от приблизительно 0,75 до приблизительно 15% и в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 1 до приблизительно 10% от общей массы упомянутой композиции. Предпочтительным используемым связывающим веществом является гидроксипропилметилцеллюлоза, которая наделяет когезионными свойствами порошковую смесь упомянутой лекарственной формы эплеренона. Упомянутые композиции в соответствии с предпочтительным вариантом включают гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве связывающего вещества в пределах от приблизительно 0,5 до приблизительно 10%, в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 1 до приблизительно 8% и в соответствии с еще более предпочтительным вариантом от приблизительно 2 до приблизительно 4% от общей массы упомянутой композиции. Использоваться, как правило, может низкомолекулярная гидроксипропилметилцеллюлоза, имеющая вязкость в пределах от приблизительно 2 до при 003266 16 близительно 8 сП, хотя предпочтение отдается вязкости в пределах от приблизительно 2 до приблизительно 6 сП, в особенности вязкости от приблизительно 2 до приблизительно 4 сП. Вязкость определяется в 2% растворе в воде при температуре 20 С. Содержание метоксильной составляющей гидроксипропилметилцеллюлозы составляет, как правило, от приблизительно 15 до приблизительно 35%, в то время как содержание гидроксипропильной составляющей находится, как правило, в пределах до 15%, в соответствии с предпочтительным вариантом в пределах от приблизительно 2 до приблизительно 12%. Увлажняющие компоненты Эплеренон, даже тонкоизмельченный эплеренон, практически не растворяется в водном растворе. Соответственно упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут факультативно включать один либо несколько увлажняющих компонентов в качестве носителя, в частности в случае таблетированных лекарственных форм. Такие увлажняющие компоненты в соответствии с предпочтительным вариантом поддерживают эплеренон в растворе и повышают биологическую доступность такой фармацевтической композиции. К подходящим увлажняющим компонентам могут относиться, самостоятельно либо в сочетании, такие увлажняющие компоненты, как олеиновая кислота; глицерилмоностеарат; сорбитанмоноолеат; сорбитанмонолаурат; триэтаноламинолеат; полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат; полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат; олеат натрия и лаурилсульфат натрия. Предпочтение отдается увлажняющим компонентам, являющимся анионными поверхностноактивными веществами. В состав настоящих фармацевтических композиций входит один либо несколько увлажняющих компонентов в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 15%, в соответствии с предпочтительным вариантом от приблизительно 0,25 до приблизительно 10% и в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 0,5 до приблизительно 5% от общей массы упомянутой композиции. Предпочтительным увлажняющим компонентом для таблетированных лекарственных форм является лаурилсульфат натрия. В состав упомянутых композиций, соответствующих настоящему изобретению, лаурилсульфат натрия как увлажняющий компонент входит в соответствии с предпочтительным вариантом в пределах от приблизительно 0,25 до приблизительно 7%, в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 0,4 до приблизительно 4% и в соответствии с еще более предпочтительным вариантом в пределах от приблизительно 0,5 до приблизительно 2% от общей массы упомянутой композиции. 17 Смазывающие вещества Упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут факультативно включать одно либо несколько смазывающих веществ и/или компонентов, повышающих скольжение, в качестве носителя. К подходящим смазывающим веществам и/или компонентам, повышающим скольжение, относятся самостоятельно либо в сочетании такие смазывающие вещества и/или компоненты, повышающие скольжение, как глицерилбегенат (Compritol 888); стеараты металлов (например, стеараты магния, кальция и натрия); стеариновая кислота; гидрогенизированные растительные масла (например, Sterotex); тальк; воски; Stearowet; борная кислота; бензоат натрия и ацетат натрия; хлорид натрия; DLлейцин; полиэтиленгликоли (например, Carbowax 4000 и Carbowax 6000); олеат натрия; бензоат натрия; ацетат натрия; лаурилсульфат натрия; стеарилфумарат натрия (Pruv); и лаурилсульфат магния. В состав настоящих фармацевтических композиций входит одно либо несколько смазывающих веществ в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 10%, в соответствии с предпочтительным вариантом от приблизительно 0,2 до приблизительно 8% и в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 0,25 до приблизительно 5% от общей массы упомянутой композиции. Предпочтительным смазывающим веществом, используемым для снижения трения между оборудованием и гранулятом в процессе прессования, является стеарат магния. Вещества, препятствующие прилипанию,или компоненты, повышающие скольжение Упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут факультативно включать одно либо несколько веществ, препятствующих прилипанию, или компонентов, повышающих скольжение, в качестве носителя. К подходящим веществам, препятствующим прилипанию, или компонентам, повышающим скольжение, относятся,самостоятельно либо в сочетании, такие вещества, препятствующие прилипанию, как тальк,кукурузный крахмал, Cab-O-Sil, Syloid, DLлейцин, лаурилсульфат натрия и стеараты металлов. В состав настоящих фармацевтических композиций входит одно либо несколько веществ, препятствующих прилипанию, или компонентов, повышающих скольжение, в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 15%,в соответствии с предпочтительным вариантом от приблизительно 0,25 до приблизительно 10% и в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 0,5 до приблизительно 5% от общей массы упомянутой композиции. Тальк является предпочтительным веществом, препятствующим прилипанию, или компонентом, повышающим скольжение, используе 003266 18 мым для снижения прилипания лекарственной формы к поверхности оборудования, а также для снижения заряда статического электричества в упомянутой смеси. В состав упомянутых композиций в соответствии с предпочтительным вариантом тальк входит в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 10%, в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 0,25 до приблизительно 5% и в соответствии с еще более предпочтительным вариантом от приблизительно 0,5 до приблизительно 2% от общей массы упомянутой композиции. В фармацевтическом деле известны другие носители (такие как красящие вещества, корригенты и подслащивающие вещества), а также способы введения, которые могут использоваться при получении фармацевтических композиций, соответствующих настоящему изобретению. Таблетки могут иметь покрытие либо быть непокрытыми. В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения упомянутые фармацевтические композиции включают тонкоизмельченный эплеренон в необходимом количестве и один либо несколько целлюлозных носителей. Упомянутый термин "целлюлозные носители" обозначает носители, включающие целлюлозу либо производное целлюлозы, такие как очищенная целлюлоза; микрокристаллическая целлюлоза; алкилцеллюлоза, их производные и соли (например, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу,гидроксипропилметилцеллюлозу и т.п.). В соответствии с предпочтительным вариантом как минимум одним носителем является целлюлоза, выбранная из группы,включающей C1-С 6-алкилцеллюлозы, их производные и соли. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом упомянутую целлюлозу выбирают из группы, включающей гидроксиалкилалкилцеллюлозы, их производные и соли. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом упомянутую целлюлозу выбирают из группы, включающей гидрокси(С 2 С 4-алкил)(С 1-С 4-алкил)целлюлозы, их производные и соли. Эти фармацевтические композиции, включающие тонкоизмельченный эплеренон в необходимом количестве, и один либо несколько целлюлозных носителей, в соответствии с предпочтительным вариантом дополнительно включают один либо несколько носителей, выбранных из группы, включающей разбавители, дезинтеграторы, связывающие вещества, увлажняющие компоненты, смазывающие вещества и вещества, препятствующие прилипанию. В соответствии с более предпочтительным вариантом эти фармацевтические композиции включают один либо несколько носителей, выбранных из группы, включающей лактозу, микро 19 кристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия, стеарат магния и тальк. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом эти фармацевтические композиции включают моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и гидроксипропилметилцеллюлозу. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом эти фармацевтические композиции дополнительно включают один либо несколько носителей, выбранных из группы, включающей лаурилсульфат натрия, стеарат магния и тальк. Отдельные фармацевтически приемлемые носители, описанные в вышеупомянутом варианте осуществления настоящего изобретения,могут факультативно замещаться, в случае необходимости, другими подходящими носителями. Приемлемые замещающие носители химически совместимы как с эплереноном, так и с другими носителями. Несмотря на возможность использования других разбавителей, дезинтеграторов, связывающих веществ и адгезивов,увлажняющих компонентов, смазывающих веществ и/или веществ, препятствующих прилипанию или компонентов, повышающих скольжение, было установлено, однако, что упомянутые фармацевтические композиции, включающие тонкоизмельченный эплеренон, лактозу,микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и гидроксипропилметилцеллюлозу, а также факультативно лаурилсульфат натрия, стеарат магния и/или тальк, обладают превосходным сочетанием фармакокинетических, химических и/или физических свойств относительно других подобных композиций. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, упомянутая фармацевтическая композиция включает от приблизительно 1 до приблизительно 95 мас.% тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 5 до приблизительно 99 мас.% фармацевтически приемлемого разбавителя; от приблизительно 0,5 до приблизительно 30 мас.% фармацевтически приемлемого дезинтегратора; и от приблизительно 0,5 до приблизительно 25 мас.% фармацевтически приемлемого связывающего вещества. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,25 до приблизительно 15 мас.% фармацевтически приемлемого увлажняющего компонента; от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.% фармацевтически приемлемого смазывающего вещества; от приблизительно 0,1 до приблизительно 15 мас.% фармацевтически приемлемого вещества,препятствующего прилипанию. Упомянутый термин "массовый процент"(мас.%), использованный в настоящем описании, обозначает массовый процент определенного ингредиента, исходя из общей массы всех ингредиентов упомянутой композиции. 20 В соответствии с еще одном вариантом осуществления настоящего изобретения упомянутая фармацевтическая композиция включает тонкоизмельченный эплеренон и целлюлозный носитель, причем упомянутые композиции изготовлены в виде пероральных стандартных дозированных лекарственных форм, в предпочтительном варианте таблеток либо капсул. В соответствии с предпочтительным вариантом упомянутая композиция дополнительно включает один либо несколько носителей, выбранных из группы, включающей моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия, тальк и стеарат магния. Особое предпочтение отдается тому,чтобы различные компоненты упомянутой композиции присутствовали в количествах либо массовых долях, указанных далее. В соответствии еще c одним вариантом осуществления настоящего изобретения упомянутые фармацевтические композиции имеют форму стандартных дозированных таблеток либо капсул. В соответствии еще c одним вариантом осуществления настоящего изобретения упомянутые фармацевтические композиции, включающие тонкоизмельченный эплеренон и один либо несколько носителей, имеют пероральную стандартную дозированную форму, пригодную для перорального одно- либо двухразового введения в день. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом эти фармацевтические композиции включают тонкоизмельченный эплеренон и один либо несколько носителей, выбранных из группы, включающей моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу,кроскармеллозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия, тальк и стеарат магния. Особое предпочтение отдается тому, чтобы различные компоненты упомянутой композиции присутствовали в количествах либо массовых долях, указанных далее. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения упомянутые фармацевтические композиции включают тонкоизмельченный эплеренон и один либо несколько носителей, которые в случае перорального введения пациенту-человеку, нуждающемуся в них, обеспечивают после перорального введения терапевтический эффект как блокаторы рецепторов альдостерона в течение промежутка времени от приблизительно 12 до приблизительно 24 ч, в соответствии с предпочтительным вариантом в течение как минимум приблизительно 24 ч. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом эти фармацевтические композиции включают тонкоизмельченный эплеренон и один либо несколько носителей, выбранных из группы, включающей моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, гидрокси 21 пропилметилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия,тальк и стеарат магния. Особое предпочтение отдается тому, чтобы различные компоненты упомянутой композиции присутствовали в количествах либо массовых долях, указанных далее. В соответствии еще c одним вариантом осуществления настоящего изобретения, упомянутые фармацевтические композиции включают тонкоизмельченный эплеренон и один либо несколько носителей, которые в случае перорального введения пациенту-человеку, нуждающемуся в них, вызывают после приема упомянутой композиции внутрь среднее увеличение концентрации ренина в сыворотке крови, составляющее как минимум приблизительно 10%, в течение промежутка времени от приблизительно 12 до приблизительно 24 ч, в соответствии с предпочтительным вариантом в течение приблизительно 24 ч. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом эти фармацевтические композиции включают тонкоизмельченный эплеренон и один либо несколько носителей, выбранных из группы, включающей моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу,кроскармеллозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия, тальк и стеарат магния. Особое предпочтение отдается тому, чтобы различные компоненты упомянутой композиции присутствовали в количествах либо массовых долях, указанных далее. В соответствии еще c одним вариантом осуществления настоящего изобретения упомянутые фармацевтические композиции включают тонкоизмельченный эплеренон и один либо несколько носителей, которые в случае перорального введения пациенту-человеку, нуждающемуся в них, вызывают после приема упомянутой композиции внутрь среднее увеличение концентрации альдостерона в сыворотке крови, составляющее как минимум приблизительно 50%, в течение промежутка времени от приблизительно 12 до 24 ч, в соответствии с предпочтительным вариантом в течение приблизительно 24 ч. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом эти фармацевтические композиции включают тонкоизмельченный эплеренон и один либо несколько носителей, выбранных из группы, включающей моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия, тальк и стеарат магния. Особое предпочтение отдается тому, чтобы различные компоненты упомянутой композиции присутствовали в количествах либо массовых долях, указанных далее. В соответствии еще c одним вариантом осуществления настоящего изобретения, упомянутые фармацевтические композиции включают тонкоизмельченный эплеренон и один либо несколько носителей, которые в случае перорального введения пациенту-человеку, нуждающе 003266 22 муся в них, вызывают после приема упомянутой композиции внутрь среднее снижение диастолического кровяного давления, составляющее как минимум приблизительно 5%, в течение промежутка времени от приблизительно 12 до 24 ч, в соответствии с предпочтительным вариантом в течение приблизительно 24 ч. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом эти фармацевтические композиции включают тонкоизмельченный эплеренон и один либо несколько носителей, выбранных из группы,включающей моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия, тальк и стеарат магния. Особое предпочтение отдается тому, чтобы различные компоненты упомянутой композиции присутствовали в количествах либо массовых долях, указанных далее. В соответствии еще c одним вариантом осуществления настоящего изобретения упомянутые фармацевтические композиции включают тонкоизмельченный эплеренон и один либо несколько носителей, которые в случае перорального введения пациенту-человеку, нуждающемуся в них, вызывают после приема упомянутой композиции внутрь среднее повышение log10 соотношения натрия/калия в моче людей в течение промежутка времени от приблизительно 12 до 24 ч, в соответствии с предпочтительным вариантом в течение приблизительно 24 ч. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом эти фармацевтические композиции включают тонкоизмельченный эплеренон и один либо несколько носителей, выбранных из группы, включающей моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия, тальк и стеарат магния. Особое предпочтение отдается тому, чтобы различные компоненты упомянутой композиции присутствовали в количествах либо массовых долях, указанных далее. Лекарственные формы с немедленным высвобождением лекарственного вещества Пероральная доставка упомянутых фармацевтических композиций, соответствующих настоящему изобретению, может включать композиции с немедленным высвобождением лекарственного вещества, а также композиции с регулируемым высвобождением лекарственного вещества. В соответствии с предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции имеют форму таблеток либо капсул с немедленным высвобождением лекарственного вещества. Упомянутые композиции с немедленным высвобождением лекарственного вещества включают тонкоизмельченный эплеренон в количестве, достаточном для обеспечения необходимой суточной дозы эплеренона, т.е. в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг, в соответствии с более предпочтитель 23 ным вариантом в количестве от приблизительно 20 до приблизительно 400 мг, в соответствии с еще более предпочтительным вариантом в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 200 мг, в соответствии с еще более предпочтительным вариантом в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 150 мг и в соответствии с еще более предпочтительным вариантом в количестве от приблизительно 50 до 100 мг. Таблетка либо капсула с немедленным высвобождением лекарственного вещества,предназначенная для одноразового приема в течение дня, включает эплеренон в количестве,например, от приблизительно 50 до приблизительно 100 мг. В соответствии с предпочтительным вариантом та же самая загрузка может использоваться для получения таблеток (или капсул) иной эффективности посредством прессования таблеток различных размеров (либо посредством включения лекарственного вещества в желатиновые капсулы различных размеров или же посредством заполнения упомянутых капсул различным количеством упомянутого лекарственного вещества). Несмотря на то, что количество эплеренона в таких новых композициях в соответствии с предпочтительным вариантом находится в ранее обсуждавшихся пределах, упомянутые лекарственные формы могут также быть пригодными для введения такого количества эплеренона, которое выходит за пределы раскрытых диапазонов дозирования. Профиль растворения Упомянутыми композициями, соответствующими настоящему изобретению, в соответствии с предпочтительным вариантом являются композиции с немедленным высвобождением лекарственного вещества, из которых приблизительно 50% тонкоизмельченного эплеренона растворяется in vitro в течение приблизительно 15 мин, в соответствии с более предпочтительным вариантом как минимум приблизительно 80% эплеренона растворяется in vitro в течение приблизительно 30 мин и в соответствии с еще более предпочтительным вариантом как минимум приблизительно 90% эплеренона растворяется in vitro в течение приблизительно 45 мин с использованием 1% раствора додецилсульфата натрия (SDS) в воде в качестве растворяющей среды при температуре 37 С при анализе растворимости, обсуждение которого приводится далее. В соответствии с более предпочтительным вариантом in vitro растворяющей средой при проведении упомянутого анализа является 0,1N раствор НСl в воде при температуре 37 С,и приблизительно 50% тонкоизмельченного эплеренона растворяется в течение приблизительно 20 мин, приблизительно 80% растворяется в течение приблизительно 45 мин и более чем приблизительно 90% растворяется в течение приблизительно 90 мин. В соответствии с более предпочтительным вариантом приблизительно 50% тонкоизмельченного эплеренона 24 растворяется в течение приблизительно 15 мин,приблизительно 80% растворяется в течение приблизительно 30 мин и приблизительно 90% или больше растворяется в течение приблизительно 45 мин. Профиль дезинтеграции В соответствии с предпочтительным вариантом носители для композиций с немедленным высвобождением лекарственного вещества подбираются таким образом, чтобы обеспечивалось время дезинтеграции, составляющее менее чем приблизительно 30 мин, в соответствии с предпочтительным вариантом составляющее приблизительно 20 мин или меньше, в соответствии с более предпочтительным вариантом приблизительно 18 мин или меньше и в соответствии с еще более предпочтительным вариантом приблизительно 14 мин или меньше. Размер частиц и реологические свойства гранулята Несмотря на то, что упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут быть получены посредством, например, прямого включения лекарственного вещества в желатиновую капсулу либо прямого прессования, их в соответствии с предпочтительным вариантом получают способом мокрой грануляции перед включением лекарственного вещества в желатиновую капсулу либо прессованием. При мокром гранулировании, наряду с прочим, происходит уплотнение упомянутых композиций, следствием чего является улучшение реологических свойств, улучшение характеристик прессуемости и облегчение дозирования либо распределения (розлива с дозированием) готовых композиций. Средний размер частиц гранулята в соответствии с предпочтительным вариантом обеспечивает возможность удобного перемещения и технологической обработки и, в случае таблеток, обеспечивает возможность получения смеси, поддающейся прямому прессованию, что обеспечивает возможность получения фармацевтически приемлемых таблеток. Необходимый насыпной объем утряски и объемная плотность упомянутого гранулята находятся, как правило, в пределах от приблизительно 0,3 до приблизительно 1,0 г/мл,в соответствии с предпочтительным вариантом в пределах от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,8 г/мл. Твердость Для получения таблетированных лекарственных форм упомянутая фармацевтическая композиция в количестве, достаточном для изготовления однородной партии таблеток, подвергается таблетированию на традиционной промышленной таблеточной машине с нормальным давлением сжатия (например, в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 50 кН). Может использоваться любая твердость таблеток, удобная с точки зрения перемещения,изготовления, хранения и приема внутрь. При 25 емлема, как правило, твердость в пределах от приблизительно 3,5 до приблизительно 22 кП,причем для 25 мг таблеток предпочтительна твердость в пределах от приблизительно 3,5 до приблизительно 9 кП, для 50 мг таблеток предпочтительна твердость в пределах от приблизительно 5до приблизительно 13 кП и для 100 мг таблеток предпочтительна твердость в пределах от приблизительно 8 до приблизительно 22 кП. Упомянутая смесь, однако, не должна сжиматься до такой степени, чтобы это в последующем вызывало затруднения с гидратацией при воздействии желудочного сока. Хрупкость Для таблетированных лекарственных форм в соответствии с предпочтительным вариантом хрупкость таблетки должна составлять менее чем приблизительно 0,8%, в соответствии с более предпочтительным вариантом менее чем приблизительно 0,4%. Предпочтительные композиции В соответствии с предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции данного варианта осуществления настоящего изобретения включают от приблизительно 1 до приблизительно 90 мас.% тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 5 до приблизительно 90 мас.% лактозы; от приблизительно 5 до приблизительно 90 мас.% микрокристаллической целлюлозы и от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 1 до приблизительно 10 мас.% кроскармеллозы натрия; от приблизительно 0,1 до приблизительно 7 мас.% лаурилсульфата натрия; от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.% талька и/или от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.% стеарата магния. В соответствии с более предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции данного варианта осуществления настоящего изобретения включают от приблизительно 19 до приблизительно 40 мас.% тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 32 до приблизительно 52 мас.% лактозы; от приблизительно 8 до приблизительно 28 мас.% микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 1 до приблизительно 10 мас.% кроскармеллозы натрия и от приблизительно 1 до приблизительно 8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,1 до приблизительно 7 мас.% лаурилсульфата натрия; от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.% талька и от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.% стеарата магния. В соответствии с предпочтительным вариантом гидроксипропилметилцел 003266 26 люлоза имеет вязкость от приблизительно 2 до приблизительно 8 сП, в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 2 до приблизительно 6 сП, как указывалось ранее. Упомянутые композиции в соответствии с предпочтительным вариантом имеют форму стандартных дозированных таблеток. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции данного варианта осуществления настоящего изобретения включают от приблизительно 24 до приблизительно 35 мас.% тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 37 до приблизительно 47 мас.% лактозы; от приблизительно 13 до приблизительно 23 мас.% микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 2 до приблизительно 6 мас.% кроскармеллозы натрия и от приблизительно 2 до приблизительно 4 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,25 до приблизительно 4 мас.% лаурилсульфата натрия; от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 мас.% талька и от приблизительно 0,25 до приблизительно 5 мас.% стеарата магния. В соответствии с предпочтительным вариантом гидроксипропилметилцеллюлоза имеет вязкость от приблизительно 2 до приблизительно 8 сП, как указывалось ранее. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции данного варианта осуществления настоящего изобретения включают от приблизительно 28 до приблизительно 31 мас.% тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 41 до приблизительно 43 мас.% моногидрата лактозы; от приблизительно 17 до приблизительно 19 мас.% микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5 мас.% кроскармеллозы натрия и от приблизительно 2,5 до приблизительно 3,5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5 мас.% лаурилсульфата натрия; от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5 мас.% талька и от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,75 мас.% стеарата магния. В соответствии с предпочтительным вариантом гидроксипропилметилцеллюлоза имеет вязкость от приблизительно 2 до приблизительно 4 сП, как указывалось ранее. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции данного варианта осуществления настоящего изобретения имеют форму покрытой либо непокрытой стандартной дозированной таблетки, где упомянутая непокрытая таблетка либо упомянутая покрытая таблетка 27 перед нанесением покрытия включает приблизительно 29,4 мас.% тонкоизмельченного эплеренона; приблизительно 42 мас.% лактозы; приблизительно 18,1 мас.% микрокристаллической целлюлозы; приблизительно 5 мас.% кроскармеллозы натрия; приблизительно 3 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; приблизительно 1 мас.% лаурилсульфата натрия; приблизительно 1 мас.% талька и приблизительно 0,5 мас.% стеарата магния. В соответствии с другим вариантом упомянутые фармацевтические композиции этого варианта осуществления настоящего изобретения включают от приблизительно 20 до приблизительно 110 мг тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 30 до приблизительно 150 мг лактозы; от приблизительно 10 до приблизительно 70 мг микрокристаллической целлюлозы и от приблизительно 1 до приблизительно 15 мг гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 1 до приблизительно 25 мг кроскармеллозы натрия; от приблизительно 0,25 до приблизительно 5 мг лаурилсульфата натрия; от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мг талька и от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 мг стеарата магния. В соответствии с предпочтительным вариантом гидроксипропилметилцеллюлоза имеет вязкость от приблизительно 2 до приблизительно 8 сП, в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 2 до приблизительно 6 сП, как обсуждалось ранее. В соответствии с другим вариантом упомянутые фармацевтические композиции этого варианта осуществления настоящего изобретения включают от приблизительно 23 до приблизительно 27 мг тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 34 до приблизительно 38 мг лактозы; от приблизительно 14 до приблизительно 17 мг микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 3 до приблизительно 6 мг кроскармеллозы натрия и от приблизительно 1 до приблизительно 4 мг гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,25 до приблизительно 1,5 мг лаурилсульфата натрия; от приблизительно 0,25 до приблизительно 1,5 мг талька; и от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 мг стеарата магния. В соответствии с предпочтительным вариантом гидроксипропилметилцеллюлоза имеет вязкость от приблизительно 2 до приблизительно 6 сП, как обсуждалось ранее. Упомянутые композиции в соответствии с предпочтительным вариантом имеют форму стандартных дозированных таблеток. В соответствии с другим вариантом упомянутые фармацевтические композиции этого варианта осуществления настоящего изобрете 003266 28 ния включают от приблизительно 48 до приблизительно 52 мг тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 70 до приблизительно 73 мг лактозы; от приблизительно 29 до приблизительно 33 мг микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 6 до приблизительно 10 мг кроскармеллозы натрия и от приблизительно 4 до приблизительно 6 мг гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 1 до приблизительно 2,5 мг лаурилсульфата натрия; от приблизительно 1 до приблизительно 2,5 мг талька и от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5 мг стеарата магния. В соответствии с предпочтительным вариантом гидроксипропилметилцеллюлоза имеет вязкость от приблизительно 2 до приблизительно 6 сП, как обсуждалось ранее. Упомянутые композиции в соответствии с предпочтительным вариантом имеют форму стандартных дозированных таблеток. В соответствии с другим вариантом упомянутые фармацевтические композиции этого варианта осуществления настоящего изобретения включают от приблизительно 98 до приблизительно 102 мг тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 141 до приблизительно 145 мг лактозы; от приблизительно 60 до приблизительно 64 мг микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 16 до приблизительно 18 мг кроскармеллозы натрия и от приблизительно 9 до приблизительно 11 мг гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 3 до приблизительно 4 мг лаурилсульфата натрия; от приблизительно 3 до приблизительно 4 мг талька и от приблизительно 1 до приблизительно 2 мг стеарата магния. В соответствии с предпочтительным вариантом гидроксипропилметилцеллюлоза имеет вязкость от приблизительно 2 до приблизительно 6 сП,как обсуждалось ранее. Упомянутые композиции в соответствии с предпочтительным вариантом имеют форму стандартных дозированных таблеток. В соответствии с другим вариантом упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие данному варианту осуществления настоящего изобретения, включают лактозу,микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия, тальк и стеарат магния. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения упомянутые фармацевтические композиции высвобождают in vitro как минимум 50% эплеренона,входящего в состав упомянутой композиции, в течение приблизительно 15 мин в среде, содержащей додецилсульфат натрия (SDS). В соот 29 ветствии с более предпочтительным вариантом приблизительно 50% тонкоизмельченного эплеренона растворяется в течение приблизительно 20 мин, приблизительно 80% растворяется в течение приблизительно 45 мин и более чем приблизительно 90% растворяется в течение приблизительно 90 мин при использовании для анализа 0,1N раствора НСl. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом приблизительно 50% тонкоизмельченного эплеренона растворяется в течение приблизительно 15 мин, приблизительно 80% растворяется в течение приблизительно 30 мин и приблизительно 90% или больше растворяется в течение приблизительно 45 мин. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения упомянутые фармацевтические композиции включают тонкоизмельченный эплеренон и один либо несколько носителей в пероральной стандартной дозированной форме, пригодной для одно- либо двухразового перорального введения в день и способной к высвобождению in vitro как минимум 50% эплеренона, входящего в состав упомянутой композиции, в течение приблизительно 15 мин в среде, содержащей додецилсульфат натрия (SDS). В соответствии с более предпочтительным вариантом приблизительно 50% тонкоизмельченного эплеренона растворяется в течение приблизительно 20 мин при использовании для анализа 0,1N раствора НСl. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом приблизительно 50% тонкоизмельченного эплеренона растворяется в течение приблизительно 15 мин, приблизительно 80% растворяется в течение приблизительно 30 мин и приблизительно 90% или больше растворяется в течение приблизительно 45 мин. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции включают эплеренон и один или несколько носителей, выбираемых из группы, включающей моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия,тальк и стеарат магния. Особое предпочтение отдается тому, чтобы различные компоненты упомянутой композиции присутствовали в количествах либо массовых долях, указанных ранее. В соответствии с другим вариантом упомянутые фармацевтические композиции данного варианта осуществления настоящего изобретения включают от приблизительно 15 до приблизительно 35 мас.% тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 48 до приблизительно 68 мас.% лактозы; от приблизительно 2 до приблизительно 22 мас.% микрокристаллической целлюлозы и от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.% кроскармеллозы натрия. 30 Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,1 до приблизительно 7 мас.% лаурилсульфата натрия; от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.% талька; от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.% стеарата магния и от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.% коллоидного диоксида кремния. Упомянутые композиции в соответствии с предпочтительным вариантом имеют форму стандартных дозированных капсул. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции данного варианта осуществления настоящего изобретения включают от приблизительно 20 до приблизительно 30 мас.% тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 53 до приблизительно 63 мас.% лактозы; от приблизительно 6,5 до приблизительно 16,5 мас.% микрокристаллической целлюлозы и от приблизительно 0,5 до приблизительно 6 мас.% кроскармеллозы натрия. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,25 до приблизительно 4 мас.% лаурилсульфата натрия; от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мас.% талька и от приблизительно 0,25 до приблизительно 5 мас.% стеарата магния и от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 мас.% коллоидного диоксида кремния. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции данного варианта осуществления настоящего изобретения включают от приблизительно 23 до приблизительно 27 мас.% тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 56 до приблизительно 60 мас.% моногидрата лактозы; от приблизительно 9,5 до приблизительно 13,5 мас.% микрокристаллической целлюлозы и от приблизительно 0,5 до приблизительно 3,5 мас.% кроскармеллозы натрия. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,25 до приблизительно 1,5 мас.% лаурилсульфата натрия; от приблизительно 1 до приблизительно 4 мас.% талька и от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 мас.% стеарата магния и от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 мас.% коллоидного диоксида кремния. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции данного варианта осуществления настоящего изобретения, имеющие форму капсулы, включают приблизительно 25,0 мас.% тонкоизмельченного эплеренона; приблизительно 57,9 мас.% лактозы; приблизительно 11,3 мас.% микрокристаллической целлюлозы; приблизительно 2 мас.% кроскармеллозы натрия; приблизительно 0,5 мас.% лаурилсульфата натрия; приблизительно 2,5 мас.% талька; прибли 31 зительно 0,3 мас.% стеарата магния и приблизительно 0,5 мас.% коллоидного диоксида кремния. В соответствии с другим вариантом упомянутые фармацевтические композиции данного варианта осуществления настоящего изобретения включают от приблизительно 20 до приблизительно 110 мг тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 48 до приблизительно 242 мг лактозы и от приблизительно 2 до приблизительно 56 мг микрокристаллической целлюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,25 до приблизительно 18 мг кроскармеллозы натрия; от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 мг лаурилсульфата натрия; от приблизительно 0,5 до приблизительно 8 мг талька; от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 мг стеарата магния и от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 мг коллоидного диоксида кремния. В соответствии с другим вариантом упомянутые фармацевтические композиции данного варианта осуществления настоящего изобретения включают от приблизительно 23 до приблизительно 27 мг тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 56 до приблизительно 60 мг лактозы; от приблизительно 9,5 до приблизительно 13,5 мг микрокристаллической целлюлозы и от приблизительно 0,5 до приблизительно 3,5 мг кроскармеллозы натрия. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5 мг лаурилсульфата натрия; от приблизительно 0,25 до приблизительно 4,5 мг талька; от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5 мг стеарата магния; и от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,5 мас.% коллоидного диоксида кремния. Упомянутые композиции в соответствии с предпочтительным вариантом имеют форму стандартных дозированных капсул. В соответствии с другим вариантом упомянутые фармацевтические композиции данного варианта осуществления настоящего изобретения включают от приблизительно 48 до приблизительно 52 мг тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 114 до приблизительно 118 мг лактозы; от приблизительно 21 до приблизительно 25 мг микрокристаллической целлюлозы и от приблизительно 2 до приблизительно 6 мг кроскармеллозы натрия. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 1 до приблизительно 2,5 мг лаурилсульфата натрия; от приблизительно 2 до приблизительно 8 мг талька; от приблизительно 0,25 до приблизительно 1,5 мг стеарата магния; и от приблизительно 0,1 до приблизительно 3 мас.% коллоидного диоксида кремния. Упомянутые композиции в соответствии с предпочтительным вари 003266 32 антом имеют форму стандартных дозированных капсул. В соответствии с другим вариантом упомянутые фармацевтические композиции данного варианта осуществления настоящего изобретения включают от приблизительно 98 до приблизительно 102 мг тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 229 до приблизительно 234 мг лактозы; от приблизительно 43 до приблизительно 48 мг микрокристаллической целлюлозы и от приблизительно 6 до приблизительно 10 мг кроскармеллозы натрия. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,5 до приблизительно 4 мг лаурилсульфата натрия; от приблизительно 8 до приблизительно 12 мг талька; от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 мг стеарата магния и от приблизительно 0,5 до приблизительно 4 мг коллоидного диоксида кремния. Упомянутые композиции в соответствии с предпочтительным вариантом имеют форму стандартных дозированных капсул. Пероральные лекарственные формы с регулируемым высвобождением лекарственного вещества Пероральная доставка упомянутых фармацевтических композиций, соответствующих настоящему изобретению, может включать лекарственные формы с регулируемым высвобождением лекарственного вещества, включая лекарственные формы с регулируемым высвобождением лекарственного вещества, хорошо известные в данной области, обеспечивающие пролонгированную либо длительную доставку упомянутого лекарственного средства в желудочно-кишечный тракт любым количеством механизмов. Такие механизмы пролонгированного либо длительного высвобождения лекарственного вещества могут включать (однако ими не ограничиваться) чувствительное к рН высвобождение лекарственного вещества из стандартной дозированной формы, основанное на изменении рН тонкого отдела кишечника; медленное разрушение таблетки либо капсулы; задержку в желудке, основанную на физических свойствах лекарственной формы; биоадгезию стандартной дозированной формы к слизистой выстилке желудочно-кишечного тракта; либо ферментативное высвобождение эплеренона из упомянутой стандартной дозированной формы. Предполагаемый эффект заключается в продлении периода времени, в течение которого эплеренон доставляется к месту действия, посредством манипулирования упомянутой стандартной дозированной формой. Таким образом, лекарственные формы с энтеросолюбильным покрытием и лекарственные формы с регулируемым высвобождением лекарственного вещества и энтеросолюбильным покрытием оказываются в пределах объема настоящего изобретения. 33 Упомянутые композиции с регулируемым высвобождением лекарственного вещества включают тонкоизмельченный эплеренон в необходимом количестве, в соответствии с предпочтительным вариантом в диапазоне, который обсуждался ранее, т.е. в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг, в соответствии с более предпочтительным вариантом в количестве от приблизительно 20 до 400 мг, в соответствии с еще более предпочтительным вариантом в количестве от приблизительно 25 до 200 мг и в соответствии с еще более предпочтительным вариантом в количестве от приблизительно 25 до 150 мг. Предпочтительные композиции с регулируемым высвобождением лекарственного вещества имеют форму таблеток либо капсул, в частности, таблеток либо капсул, включающих тонкоизмельченный эплеренон в количестве 25, 100 либо 150 мг. Упомянутым композициям с регулируемым высвобождением лекарственного вещества может придаваться или может не придаваться разовая стандартная дозированная форма. Подобным композициям с регулируемым высвобождением лекарственного вещества, однако, в соответствии с предпочтительным вариантом придается стандартная дозированная пероральная форма. Таблетка либо капсула с контролируемым высвобождением лекарственного вещества для одноразового введения в течение дня, как правило, включает эплеренон в пределах от приблизительно 25 до приблизительно 150 мг. Дозированная форма с регулируемым высвобождением лекарственного вещества согласно определению, приведенному в Фармакопее США XXII, включает дозированные формы с пролонгированным высвобождением лекарственного вещества, которые позволяют как минимум в 2 раза уменьшить частоту введения дозы по сравнению с лекарственным средством,представленным в виде традиционной дозированной лекарственной формы, и дозированные формы с замедленным высвобождением лекарственного вещества, которые выделяют упомянутое лекарственное вещество в другое время, а не сразу же после введения. Упомянутая композиция с регулируемым высвобождением лекарственного вещества может быть и, в соответствии с предпочтительным вариантом, представляет собой лекарственную форму с длительным высвобождением лекарственного вещества либо лекарственную форму с замедленным/модифицированным высвобождением лекарственного вещества. Один из типов композиции с регулируемым высвобождением лекарственного вещества,например, обеспечивает регулируемое высвобождение лекарственного вещества посредством матричной таблетированной композиции. Подходящими материалами для образования матрицы являются воски (например, карнаубский воск, пчелиный воск, парафиновый воск, 003266 34 церезин, шеллак, жирные кислоты и жирные спирты); масла, отвержденные масла или жиры(например, отвержденное рапсовое масло, касторовое масло, говяжий жир, пальмовое масло и соевое масло); полимеры (например, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, метакрилаты (РММА (полиметилметакрилат) и карбомер); альгинаты; ксантановая смола; и другие носители, известные рядовым специалистам в данной области. К числу других подходящих матричных таблетированных материалов относятся (однако ими не ограничиваются) микрокристаллическая целлюлоза, порошковая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и этилцеллюлоза. Композиции с регулируемым высвобождением лекарственного вещества других типов могут обеспечивать регулируемое высвобождение лекарственного вещества благодаря использованию гранулятов, покрытых порошков, таблеток и т.п., посредством использования многослойности и/или использованием соответствующих покрытий. К другим композициям с регулируемым высвобождением лекарственного вещества относится осмотический насос (например, описанный в патенте GB 2207052,опубликованном 25 января 1989 г.) либо комбинации вышеприведенного. К подходящим покровным материалам для использования при получении композиций с регулируемым высвобождением лекарственного вещества относятся, однако, ими не ограничиваются, любой фармацевтически приемлемый полимер, например, этилцеллюлоза, ацетобутират целлюлозы, ацетаты целлюлозы, полиметакрилаты, включающие группы четвертичного аммония, или другие фармацевтически приемлемые полимеры, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза,гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и поливиниловый спирт; мономерные материалы, например, сахара, включая лактозу, сахарозу, фруктозу и маннит; соли, включая хлорид натрия, хлорид калия и производные; органические кислоты, включая фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту и винную кислоту, а также их смеси; энтеросолюбильные полимеры,включая поливинилацетофталат, ацетофталат целлюлозы, ацетотримеллитат целлюлозы, шеллак, зеин и полиметакрилаты, включающие карбоксильные группы. Эти полимеры могут использоваться как растворы либо латексы. Могут использоваться другие барьеры, например, воски. Упомянутая покровная композиция может пластифицироваться в соответствии со свойствами покровной смеси, например, температурой стеклования основного компонента либо смеси компонентов, либо растворителя, использованного для нанесения упомянутых покровных композиций. Подходящие пластификаторы могут добавляться в количестве от приблизительно 35 0 до приблизительно 50% от массы упомянутой покровной композиции. К числу таких пластификаторов относится, например, группа, включающая диэтилфталат, цитратные эфиры, полиэтиленгликоль, глицерин, ацетилированные глицериды и касторовое масло. Таблетки либо капсулы, включающие тонкоизмельченный эплеренон, могут покрываться непосредственно с получением дозы с регулируемым высвобождением лекарственного вещества, либо могут включать множество покрытых каркасов, содержащих эплеренон. Упомянутый термин "каркас", использованный в данном описании, обозначает элемент композиции,включающий эплеренон и различные носители. Каждый каркас может включать количество тонкоизмельченного эплеренона в пределах от приблизительно 0,1 до 95 мас.%, в соответствии с предпочтительным вариантом от приблизительно 10 до 80 мас.% от общей массы каркаса. Диаметр упомянутого каркаса, как правило,может составлять от 200 до 1700 мкм. Гранула представляет собой покрытый каркас с покрытием, представляющим собой любое подходящее покрытие. Упомянутые композиции с регулируемым высвобождением лекарственного вещества могут быть получены посредством гранулирования отверждением капелек распыленных расплавленных солей, распылительной сушкой, нанесением покрытия в дражировочном котле, гранулированием из расплава, гранулированием, нанесением покрытия с помощью вурстера, нанесением покрытия путем разбрызгивания по касательной, нанесением покрытия путем разбрызгивания верхним соплом, таблетированием,экструдированием, коацервацией и т.п. Размер частиц регулируемо высвобождаемых компонентов, кроме тонкоизмельченного эплеренона,в упомянутой стандартной дозированной форме зависит от использованной технологии. Размеры частиц в случае порошковых технологий (смеси,распылительная сушка, дисперсии и т.п.) могут колебаться в пределах от субмикронных размеров до 500 мкм; в случае покровных технологий(нанесение покрытия с помощью вурстера, нанесение покрытия разбрызгиванием верхним соплом, нанесение покрытия разбрызгиванием нижним соплом, распылительная сушка, экструзия, многослойность и т.п.) они могут колебаться в пределах от 5 до 1700 мкм; в случае технологий таблетирования они могут колебаться в пределах от 1 до 20 мм. В последующем упомянутые лекарственные формы с регулируемым высвобождением лекарственного вещества объединяются в разовую стандартную дозированную форму таким образом, что количество эплеренона в упомянутой композиции, соответствующей настоящему изобретению, обеспечивает необходимую дозу. Могут быть использованы стандартные процедуры нанесения покры 003266 36 тий, например, описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 издание (1990). Упомянутые композиции могут включать тонкоизмельченный эплеренон в форме с немедленным высвобождением в сочетании с тонкоизмельченным эплереноном в форме с регулируемым высвобождением. Упомянутая форма с немедленным высвобождением таких композиций может включать количество тонкоизмельченного эплеренона, составляющее от приблизительно 0,5 до приблизительно 90% от общего количества эплеренона упомянутой композиции, с упомянутой формой с регулируемым высвобождением, содержащей остальное количество тонкоизмельченного эплеренона. В результате этого конечная композиция обеспечивает количество тонкоизмельченного эплеренона для немедленного выделения после введения и дополнительное количество тонкоизмельченного эплеренона для регулируемого высвобождения. Представленный далее неограничивающий пример иллюстрирует использование компонентов, перечисленных ранее, для получения композиции в соответствии с настоящим изобретением. В тех случаях, когда упомянутая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет форму гранулированного продукта,упомянутые гранулы могут быть представлены в виде саше, капсулы либо таблетки. В неограничивающем примере, представленном далее,приведено описание гранул (частиц размером от 200 до 1700 мкм) в капсуле. Все упомянутые диапазоны представляют собой массовые проценты. Многочисленные элементы, содержащие тонкоизмельченный эплеренон, либо каркасы,получают посредством экструдирования/сфероидизации или же посредством нанесения слоя эплеренона (или смеси эплеренона с другими носителями) на инертные носители с помощью различных способов. Сами каркасы могут быть с немедленным высвобождением лекарственного вещества либо с регулируемым высвобождением лекарственного вещества, в зависимости от материалов и способов получения. Упомянутые каркасы могут содержать тонкоизмельченное лекарственное вещество в необходимом количестве в соответствии с конкретной дозой эплеренона, необходимым размером, необходимой формой представления и последующими процессами (нанесения покрытия и т.п.). Упомянутые каркасы могут включать тонкоизмельченный эплеренон в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 100%, в зависимости от требуемой дозы, активности,способа изготовления и других свойств. Экструдированный каркас, как правило,включает тонкоизмельченный эплеренон и, например, разбавитель/дезинтегратор, такой как микрокристаллическая целлюлоза (в пределах 37 от приблизительно 0,5 до приблизительно 99,9%), связывающее вещество, такое как гидроксипропилцеллюлоза (в пределах от приблизительно 0,5 до приблизительно 50%); наполнитель, такой как лактоза (в пределах от приблизительно 0,5 до приблизительно 90%) и другие носители. Упомянутый экструдированный каркас может, в случае необходимости, содержать лишь лекарственное средство и связывающее вещество. Экструдированный каркас со свойствами регулируемого высвобождения лекарственного вещества, как правило, включает тонкоизмельченный эплеренон и полимер, способствующий набуханию/полимер-гелеобразователь,такой как гидроксипропилцеллюлоза (в пределах от приблизительно 0,5 до приблизительно 50%),либо гидрофобный материал, такой как цетиловый спирт (в пределах от приблизительно 10 до приблизительно 90%). Покрытый каркас может включать тонкоизмельченный эплеренон и инертный носитель, например, сахарные шарики (в пределах от приблизительно 10 до приблизительно 90%) со связывающим веществом (в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 50%). Упомянутый каркас может включать разбавители, увлажняющие компоненты и другие добавки. Упомянутое связывающее вещество может подбираться таким образом, чтобы обеспечивать немедленное высвобождение лекарственного вещества (такое как гидроксипропилцеллюлоза,гидроксипропилметилцеллюлоза и т.п.), регулируемое высвобождение лекарственного вещества (такое как этилцеллюлоза, ацетобутират целлюлозы и т.п.) либо замедленное/модифицированное высвобождение лекарственного вещества (например, энтеросолюбильные связывающие материалы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетофталат и т.п.). Частью готовой стандартной дозированной формы могут быть каркасы с немедленным высвобождением лекарственного вещества, полученные с помощью вышеописанных способов. В соответствии с альтернативным вариантом упомянутые каркасы с немедленным высвобождением лекарственного вещества могут покрываться быстрораспадающимся либо растворяющимся покрытием в эстетических целях, в целях манипулирования либо по соображениям стойкости. Подходящими материалами являются поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и полиметакрилаты, включающие свободные аминогруппы. Такие материалы могут включать пластификаторы, антиадгезивы и/или разбавители. Общепринято, что добавление покровного материала массой, составляющей приблизительно 3% от массы каркаса,обеспечивает непрерывное покрытие для этого гранулометрического диапазона. 38 Часть дозы с регулируемым высвобождением лекарственного вещества может обеспечиваться каркасом с регулируемым высвобождением, как описано ранее, каркасом с регулируемым высвобождением, которое дополнительно модифицируется нанесением покровного слоя,либо каркасом с немедленным высвобождением, которое модифицируется нанесением покровного слоя. Типичная покровная композиция для получения компонента с регулируемым высвобождением лекарственного вещества может включать нерастворимый матричный полимер в количестве от приблизительно 15 до приблизительно 85% от массы упомянутой покровной композиции и водорастворимый материал в количестве от приблизительно 15 до приблизительно 85% от массы упомянутой покровной композиции. Факультативно может использоваться либо включаться энтеросолюбильный полимер в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 100% от массы упомянутой покровной композиции. Подходящие нерастворимые матричные полимеры включают этилцеллюлозу, ацетобутират целлюлозы, ацетаты целлюлозы и полиметакрилаты, содержащие группы четвертичного аммония, или другие фармацевтически приемлемые полимеры. Подходящие водорастворимые материалы включают полимеры, например, полиэтиленгликоль,гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт; мономерные материалы, такие как сахара (например, лактозу, сахарозу, фруктозу, маннит и т.п.); соли (например, хлорид натрия, хлорид калия и т.п.); органические кислоты (например, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту и т.п.) и их смеси. Подходящие энтеросолюбильные полимеры включают ацетосукцинатгидроксипропилметилцеллюлозу (HPMCAS),фталат гидроксипропилметилцеллюлозы(НРМСР), поливинилацетофталат, ацетофталат целлюлозы, ацетотримеллитат целлюлозы, шеллак, зеин, полиметакрилаты, содержащие карбоксильные группы, и т.п. Упомянутая покровная композиция может пластифицироваться в соответствии со свойствами покровной смеси, такими как температура стеклования основного компонента либо смеси компонентов, либо растворителя, использованного для нанесения упомянутых покровных композиций. Подходящие пластификаторы могут добавляться в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 50% от массы упомянутой покровной композиции. Подобные пластификаторы могут выбираться, например, из группы, включающей диэтилфталат, цитратные эфиры, полиэтиленгликоль, глицерин, ацетилированные глицериды, ацетилированные цитратные эфиры, дибутилсебацат, касторовое масло и т.п. 39 Упомянутая покровная композиция может включать наполнитель. Упомянутый наполнитель может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мас.%, исходя из общей массы упомянутой покровной композиции. Наполнителем может быть нерастворимый материал, например, диоксид кремния, диоксид титана, тальк, каолин, оксид алюминия, крахмал,порошковая целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, полакрилин калия и т.п. Упомянутая покровная композиция может наноситься как раствор либо латекс в органических растворителях, водных растворителях либо их смесях. В случае нанесения растворов, растворитель присутствует в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 99%, в соответствии с предпочтительным вариантом от приблизительно 85 до приблизительно 97 мас.%,исходя из общей массы растворенных твердых веществ. Подходящими растворителями являются вода, низший спирт, низшие хлорированные углеводороды, кетоны либо их смеси. В случае нанесения латексов, растворитель присутствует в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 97%, в соответствии с предпочтительным вариантом от приблизительно 60 до приблизительно 97 мас.%, исходя из общего количества полимерного материала в упомянутом латексе. Упомянутым растворителем может быть, главным образом, вода. Подходящая таблетированная лекарственная форма может включать тонкоизмельченный эплеренон вместе с полимером, способствующим набуханию/полимером-гелеобразователем,таким как L-гидроксипропилцеллюлоза, смешанная с наполнителем, таким как микрокристаллическая целлюлоза. Таблетированный носитель может подвергаться обработке (например, распылительной сушке) перед прессованием. Матричные таблетки этого типа часто демонстрируют ускоренное начальное высвобождение лекарственного вещества до набухания и желатинирования упомянутых полимеров, следствием чего является регулируемое высвобождение остатка лекарственного вещества. Количество немедленно высвобожденного лекарственного вещества и продолжительность регулируемого высвобождения могут изменяться посредством изменения количества использованных носителей. Если составляющая немедленного высвобождения недостаточно велика, определенное количество тонкоизмельченного эплеренона может включаться в быстрорастворимый наружный покровный слой полимеров, таких как полиэтиленгликоль либо гидроксипропилметилцеллюлоза. Типичная матричная таблетка может включать полимер, способствующий набуханию/полимер-гелеобразователь в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 70 мас.%,исходя из общей массы таблетки, и разбавитель в количестве от приблизительно 15 до прибли 003266 40 зительно 90 мас.%, исходя из общей массы таблетки. Дополнительные разбавители могут включаться в количествах от приблизительно 0,1 до приблизительно 65 мас.%, исходя из общей массы таблетки. Это могут быть растворимые материалы, такие как лактоза, маннит, сорбит и т.п., либо нерастворимые материалы, такие как трехосновный фосфат кальция, порошковая целлюлоза или любой из разнообразных крахмалов (кукурузный, пшеничный, картофельный и т.п.). В дополнение к этому, упомянутые таблетки могут включать смазывающее вещество в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 8 мас.%, исходя из общей массы таблетки. Смазывающие вещества могут выбираться из группы, включающей стеараты металлов,стеариновую кислоту, гидрогенизированные масла, например, соевое масло либо касторовое масло, стеарилфурнат натрия, политетрафторэтилен, тальк и т.п. На упомянутые таблетки может наноситься покрытие в эстетических целях, в целях манипулирования либо по соображениям стойкости или же для увеличения количества немедленно высвобождаемой доли эплеренона. В последнем упомянутом случае, тонкоизмельченный эплеренон растворяется либо суспендируется в покровном растворе, либо наносится пульверизацией на таблетки до тех пор, пока не будет добавлено необходимое количество эплеренона. К числу подходящих покровных материалов относятся полиэтиленгликоль, гидроксипропилметилцеллюлоза,гидроксипропилцеллюлоза, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сахар, воски либо их смеси. Упомянутый покровный материал может добавляться до любой необходимой толщины,однако типичным является увеличение массы в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 20%, в соответствии с предпочтительным вариантом от приблизительно 2 до приблизительно 10% и в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 2 до приблизительно 5%. Упомянутое покрытие может пластифицироваться. Пластификатор может присутствовать в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мас.%, исходя из общей массы покровного материала. Примерами пластификаторов являются диэтилфталат, цитратные эфиры, ацетилированные цитратные эфиры, полиэтиленгликоль, глицерин, дибутилсебацат, ацетилированные моноглицериды, касторовое масло и т.п. Упомянутая покровная композиция может включать антиадгезив, например, тальк, каолин,диоксид титана, диоксид кремния, оксид алюминия, крахмал, полакриллин калия, микрокристаллическую целлюлозу и т.п. Упомянутые покровные материалы могут наноситься на частицы эплеренона, обработанные частицы эплеренона (например, каркасы, 41 гранулы), готовые таблетки или готовые капсулы. Упомянутая покровная композиция может также включать наполнитель. Упомянутый наполнитель может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мас.%, исходя из общей массы упомянутой покровной композиции и может представлять собой нерастворимый материал, например, диоксид кремния, диоксид титана, тальк, каолин, оксид алюминия, крахмал, порошковую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакриллин калия. Упомянутая покровная композиция может включать другие ингредиенты, такие как окрашивающие вещества и воски. Упомянутое покрытие может наноситься как раствор либо суспензия из водных или органических растворителей с использованием концентраций растворов и оборудования, знакомых специалистам в данной области. Упомянутая покровная композиция может наноситься как раствор либо латекс в органических растворителях, водных растворителях либо их смесях. В случае нанесения растворов растворитель присутствует в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 99%, в соответствии с предпочтительным вариантом от приблизительно 85 до приблизительно 97 мас.%, исходя из общей массы растворенных твердых веществ. Подходящими растворителями являются вода, низшие спирты, такие как этанол и изопропанол, низшие хлорированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, либо их смеси. В случае нанесения латексов, растворитель присутствует в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 97%, в соответствии с предпочтительным вариантом от приблизительно 60 до приблизительно 97 мас.%, исходя из общего количества полимерного материала в упомянутом латексе. Упомянутым растворителем может быть главным образом вода. В соответствии с альтернативным вариантом составляющая таблетки с регулируемым высвобождением лекарственного вещества может предоставляться в форме гранул с регулируемым высвобождением и упомянутая составляющая с немедленным высвобождением может включаться в тело таблетки. Такая таблетка распадается с высвобождением лекарственного средства немедленного высвобождения и гранул с регулируемым высвобождением лекарственного вещества. Гранулы могут присутствовать в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 60%, в соответствии с предпочтительным вариантом от приблизительно 5 до приблизительно 50% и в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 5 до приблизительно 40% от массы таблетки. Подходящими матричными материалами для таблеток подобного типа являются микрокристаллическая целлюлоза, крахмалы и т.п. 42 Лекарственная форма с немедленным высвобождением тонкоизмельченного эплеренона может присутствовать в виде быстрорастворимой стандартной дозированной формы. Лекарственная форма с немедленным высвобождением может быть представлена в виде твердого вещества либо молекулярной дисперсии активного действующего вещества в полимерной матрице. Упомянутая полимерная матрица может выбираться из числа биологически приемлемых полимеров, таких как простой эфир целлюлозы или сложный эфир целлюлозы, например, ацетобутирата целлюлозы и т.п. Упомянутой лекарственной формой с немедленным высвобождением лекарственного вещества могут быть просто частицы эплеренона, осажденные на каркасе, включающем эплеренон. Упомянутая композиция, соответствующая настоящему изобретению, будь то таблетка либо подобная форма, может включать два вида тонкоизмельченного эплеренона как отдельные компоненты, например, в многослойной таблетке, в которой один или несколько слоев включают тонкоизмельченный эплеренон в форме с регулируемым высвобождением. В соответствии с альтернативным вариантом упомянутая композиция, соответствующая настоящему изобретению, может быть в форме таблетки, в которой форма с непосредственным высвобождением присутствует в оболочке, в то время как форма с регулируемым высвобождением образует каркас. В соответствии с альтернативным вариантом две упомянутые формы тонкоизмельченного эплеренона могут быть диспергированы во всем объеме таблетки. Упомянутая композиция, соответствующая настоящему изобретению, может быть получена посредством изготовления каркаса, содержащего составляющую с регулируемым высвобождением тонкоизмельченного эплеренона, покрытую энтеросолюбильным покрытием либо покрытием с замедленным высвобождением лекарственного вещества. Упомянутый каркас может быть в форме шариков, спрессованных в таблетку. Упомянутый каркас с покрытием в последующем может прессоваться в таблетки вместе со смесью порошков, включающей дополнительное количество эплеренона, либо засыпаться в сочетании с эплереноном без покрытия в оболочку в виде капсулы. Как результат,готовая композиция обеспечивает количество эплеренона для немедленного высвобождения после введения и дополнительное количество эплеренона для регулируемого высвобождения. Форма тонкоизмельченного эплеренона с регулируемым высвобождением является такой,которая обеспечивает длительное выделение эплеренона. В соответствии с предпочтительным вариантом упомянутая форма с регулируемым или длительным высвобождением лекарственного вещества обеспечивает терапевтический эффект в течение периода времени, пре 43 вышающего приблизительно 12 ч, причем особое преимущество отдается периоду длительного терапевтического эффекта от 12 до 24 ч. Упомянутая форма с регулируемым высвобождением лекарственного вещества может представлять собой шарики либо гранулы тонкоизмельченного эплеренона с покрытием. Упомянутый покрытый тонкоизмельченный эплеренон может сочетаться с тонкоизмельченным эплереноном без покрытия либо с очень тонким покрытием с образованием композиции с регулируемым высвобождением лекарственного вещества, соответствующей настоящему изобретению. Упомянутый термин "очень тонкое покрытие", использованный в настоящем описании, обозначает быстро распадающееся покрытие, наносимое в эстетических целях, в целях манипулирования либо по соображениям стойкости. В последующем весь упомянутый материал может засыпаться в капсулы либо ему может придаваться форма таблеток. Тонкоизмельченный эплеренон может также заключаться в желатиновую микрокапсулу с получением формы с регулируемым высвобождением лекарственного вещества. Упомянутым покровным либо матричным материалом может быть любой подходящий материал. Упомянутым покровным либо матричным материалом может быть полимер либо воск. Воск может отбираться из числа любых подходящих восков либо воскоподобных материалов, включающих натуральное масло и жир,а также отвержденные масла, такие как (отвержденное рапсовое масло, отвержденное касторовое масло, отвержденный говяжий жир, пальмовые масла и т.п.; воски, такие как карнаубский воск, пчелиный воск, парафиновый воск,церезин, шеллак или жирную кислоту. Дополнительные лекарственные формы с регулируемым высвобождением лекарственного вещества могут быть получены посредством соответствующей модификации лекарственных форм и способов, раскрытых, например, в патенте США 5,190,765, выданном на имя Джао(Jao) и др.; патенте США 5,160,744, выданном на имя Джао (Jao) и др.; патенте США 5,082,668, выданном на имя Вонг (Wong) и др.; патенте США 4,847,093, выданном на имя Аер (Ауеr) и др.; европатенте ЕР 284039 А 2,опубликованном 28 сентября 1988 г.; европатенте ЕР 238189 А 1, опубликованном 23 сентября 1987 г.; заявке WO 94/27582, опубликованной 8 декабря 1994 г.; заявке WO 92/13547,опубликованной 20 августа 1992 г.; и заявке WO 92/00729, опубликованной 23 января 1992 г.,которые включены в настоящее описание как ссылки. В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения упомянутая фармацевтическая композиция представляет собой пероральную стандартную дозированную лекарственную форму с регулируемым высво 003266 44 бождением лекарственного вещества, в соответствии с предпочтительным вариантом таблетку либо капсулу, где высвобождение эплеренона регулируется посредством использования гидрофильной матрицы, которая высвобождает тонкоизмельченный эплеренон с относительно постоянной скоростью в течение периода времени, составляющего несколько часов. Эта гидрофильная матрица может быть получена, например, путем включения гидроксипропилметилцеллюлозы в упомянутую лекарственную форму в сочетании с другими носителями. Необходимое количество гидроксипропилметилцеллюлозы зависит от необходимой скорости высвобождения лекарственного вещества. В примерах, представленных далее, приведено описание иллюстративных композиций, имеющих различные in vitro скорости растворения. В случае типичной лекарственной формы гидроксипропилметилцеллюлоза смешивается с тонкоизмельченным эплереноном и другими носителями, после чего подвергается мокрому гранулированию в грануляторе с большими сдвиговыми усилиями, высушивается в сушилке с кипящим слоем, перемешивается и прессуется с получением таблетированной стандартной дозированной лекарственной формы. В случае,когда гидроксипропилметилцеллюлоза включается в гидрофильную матрицу для получения стандартной дозированной лекарственной формы с регулируемым высвобождением лекарственного вещества, упомянутая гидроксипропилметилцеллюлоза в соответствии с предпочтительным вариантом представляет собой высокомолекулярную (либо высоковязкую) гидроксипропилметилцеллюлозу. Упомянутый термин "высокомолекулярная (или высоковязкая) гидроксипропилметилцеллюлоза" обозначает гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющие 2% вязкость (т.е. вязкость 2% раствора гидроксипропилметилцеллюлозы в воде при температуре 20 С) в диапазоне от приблизительно 3500 до приблизительно 5600 сП. В случае, когда таблетка подвергается воздействию водной среды, например, в желудочно-кишечном тракте, ее поверхность увлажняется и полимер начинает частично гидратироваться с образованием наружного слоя геля. Упомянутый наружный слой геля полностью гидратируется и начинает распадаться в водной текучей среде. Вода продолжает проникать в направлении каркаса таблетки, вызывая образование еще одного слоя геля под наружным растворяющимся слоем геля. Эти последовательные концентрические слои геля обеспечивают длительное однородное высвобождение эплеренона вследствие диффузии из упомянутого слоя и выделения в результате разрушения таблетки. В общем, повышение концентрации полимера в матрице увеличивает вязкость геля, образующегося на поверхности таблетки, и обусловливает уменьшение диффузии и выделения эп 45 леренона. Содержание высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы в типичных лекарственных формах с двухчасовым регулируемым высвобождением лекарственного вещества (т.е. лекарственные формы выделяют около 50% эплеренона in vitro в течение двухчасового периода времени после приема внутрь) составляет от приблизительно 2 до приблизительно 20%, в соответствии с предпочтительным вариантом от приблизительно 3 до приблизительно 17% и в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 4 до приблизительно 14% от массы композиции. Содержание высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы в типичных лекарственных формах с четырехчасовым регулируемым высвобождением лекарственного вещества (т.е. лекарственные формы выделяют около 50% эплеренонаin vitro в течение четырехчасового периода времени после приема внутрь) составляет от приблизительно 5 до приблизительно 45%, в соответствии с предпочтительным вариантом от приблизительно 7 до приблизительно 35% и в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 8 до приблизительно 28% от массы композиции. Содержание высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы в типичных лекарственных формах с шестичасовым регулируемым высвобождением лекарственного вещества (т.е. лекарственные формы выделяют около 50% эплеренона in vitro в течение шестичасового периода времени после приема внутрь) составляет от приблизительно 10 до приблизительно 45%, в соответствии с предпочтительным вариантом от приблизительно 12 до приблизительно 35% и в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 14 до приблизительно 35% от массы композиции. Изменения размера и формы таблетки могут повлиять на соотношение площади ее поверхности к объему и, следовательно, на кинетику высвобождения лекарственного средства из гидрофильной матрицы упомянутой таблетки. В общем, было установлено, что высвобождение тонкоизмельченного эплеренона из упомянутых фармацевтических композиций, соответствующих настоящему изобретению, усиливается в том случае, когда размер таблетки уменьшается и/или круглая форма таблетки изменяется на колпачкообразную. Было установлено также, что гранулометрический состав полимера оказывает влияние на скорость высвобождения тонкоизмельченного эплеренона из таблетки. Полагают, что при уменьшении размера частиц полимера, этот полимер на поверхности таблетки гидратируется быстрее, следствием чего является замедление высвобождения лекарственного вещества. Кроме того, поскольку покрытие таблетки может изменять кинетику высвобождения эплеренона, в случае таблеток с покрытием необходимо принимать во внимание 46 влияние покрытия на высвобождение лекарственного вещества. Результаты испытаний таблеток с регулируемым высвобождением лекарственного вещества, соответствующих настоящему изобретению, показали, что выделение эплеренона из таблетки, по существу, не зависит от силы сжатия таблетки в пределах сил сжатия от приблизительно 10 до приблизительно 40 кН. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции включают от приблизительно 24 до приблизительно 35 мас.% тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 25 до приблизительно 45 мас.% моногидрата лактозы;от приблизительно 10 до приблизительно 25 мас.% микрокристаллической целлюлозы; и от приблизительно 5 до приблизительно 50 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 мас.% талька и/или от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,75 мас.% стеарата магния. В соответствии с более предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие этому варианту осуществления настоящего изобретения, включают от приблизительно 25 до приблизительно 35 мас.% тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 35 до приблизительно 45 мас.% лактозы; от приблизительно 14,5 до приблизительно 24,5 мас.% микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 1 до приблизительно 11 мас.% высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы; и от приблизительно 0,5 до приблизительно 8 мас.% низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,1 до приблизительно 6 мас.% талька и от приблизительно 0,1 до приблизительно 5,5 мас.% стеарата магния. В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции являются композициями с регулируемым высвобождением лекарственного вещества и включают от приблизительно 20 до приблизительно 40 мас.% тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 30 до приблизительно 50 мас.% лактозы; от приблизительно 9,5 до приблизительно 29,5 мас.% микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 1 до приблизительно 16 мас.% высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы и от приблизительно 0,5 до приблизительно 13 мас.% низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.% талька и от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.% стеарата магния. В соот 47 ветствии с предпочтительным вариантом низкомолекулярная гидроксипропилметилцеллюлоза имеет вязкость от приблизительно 2 до приблизительно 8 сП, в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 2 до приблизительно 6 сП, как обсуждалось ранее. В соответствии с предпочтительным вариантом 2% вязкость высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от приблизительно 3500 до приблизительно 5600 сП, как тоже обсуждалось ранее. Упомянутые композиции в соответствии с предпочтительным вариантом имеют форму стандартных дозированных таблеток. В соответствии с более предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие этому варианту осуществления настоящего изобретения, включают от приблизительно 25 до приблизительно 35 мас.% тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 35 до приблизительно 45 мас.% лактозы; от приблизительно 14,5 до приблизительно 24,5 мас.% микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 1 до приблизительно 11 мас.% высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы и от приблизительно 0,5 до приблизительно 8 мас.% низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,1 до приблизительно 6 мас.% талька и от приблизительно 0,1 до приблизительно 5,5 мас.% стеарата магния. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие этому варианту осуществления настоящего изобретения,включают от приблизительно 28 до приблизительно 32 мас.% тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 38 до приблизительно 42 мас.% лактозы; от приблизительно 17,5 до приблизительно 21,5 мас.% микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 4 до приблизительно 8 мас.% высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы и от приблизительно 2 до приблизительно 5 мас.% низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,1 до приблизительно 3 мас.% талька и от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,5 мас.% стеарата магния. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции являются композициями с регулируемым высвобождением лекарственного вещества и включают от приблизительно 20 до приблизительно 40 мас.% тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 15 до приблизительно 47 мас.% лактозы; от приблизительно 3,5 до приблизительно 28,5 мас.% микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 1 до 48 приблизительно 45 мас.% высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы и от приблизительно 0,5 до приблизительно 13 мас.% низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.% талька и от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.% стеарата магния. В соответствии с предпочтительным вариантом низкомолекулярная гидроксипропилметилцеллюлоза имеет вязкость от приблизительно 2 до приблизительно 8 сП, в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 2 до приблизительно 6 сП, в то время как 2% вязкость высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от приблизительно 3500 до приблизительно 5600 сП, как тоже обсуждалось ранее. Упомянутые композиции в соответствии с предпочтительным вариантом имеют форму стандартных дозированных таблеток. В соответствии с более предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие этому варианту осуществления настоящего изобретения, включают от приблизительно 25 до приблизительно 35 мас.% тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 22 до приблизительно 42 мас.% лактозы; от приблизительно 8,5 до приблизительно 23,5 мас.% микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 5 до приблизительно 35 мас.% высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы и от приблизительно 0,5 до приблизительно 8 мас.% низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,1 до приблизительно 6 мас.% талька и от приблизительно 0,1 до приблизительно 5,5 мас.% стеарата магния. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие этому варианту осуществления настоящего изобретения,включают от приблизительно 28 до приблизительно 32 мас.% тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 25 до приблизительно 39 мас.% лактозы; от приблизительно 11,5 до приблизительно 20,5 мас.% микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 10 до приблизительно 35 мас.% высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы и от приблизительно 2 до приблизительно 5 мас.% низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,1 до приблизительно 3 мас.% талька и от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,5 мас.% стеарата магния. 49 В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции являются композициями с регулируемым высвобождением лекарственного вещества и включают от приблизительно 20 до приблизительно 40 мас.% тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 20,5 до приблизительно 40,5 мас.% лактозы; от приблизительно 5 до приблизительно 25 мас.% микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 10 до приблизительно 30 мас.% высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы и от приблизительно 0,5 до приблизительно 13 мас.% низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.% талька и от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.% стеарата магния. В соответствии с предпочтительным вариантом низкомолекулярная гидроксипропилметилцеллюлоза имеет вязкость от приблизительно 2 до приблизительно 8 сП, в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 2 до приблизительно 6 сП, в то время как 2% вязкость высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от приблизительно 3500 до приблизительно 5600 сП, как тоже обсуждалось ранее. Упомянутые композиции в соответствии с предпочтительным вариантом имеют форму стандартных дозированных таблеток. В соответствии с более предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие этому варианту осуществления настоящего изобретения, включают от приблизительно 28 до приблизительно 32 мас.% тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 28,5 до приблизительно 32,5 мас.% лактозы; от приблизительно 13 до приблизительно 17 мас.% микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 18 до приблизительно 22 мас.% высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы и от приблизительно 2 до приблизительно 5 мас.% низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,1 до приблизительно 3 мас.% талька и от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,5 мас.% стеарата магния. В соответствии с другим вариантом фармацевтические композиции, соответствующие этому варианту осуществления настоящего изобретения, включают от приблизительно 25 до приблизительно 150 мг тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 12,5 до приблизительно 190 мг лактозы; от приблизительно 2 до приблизительно 100 мг микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 10 до приблизительно 80 мг высокомолекулярной гидро 003266 50 ксипропилметилцеллюлозы и от приблизительно 1 до приблизительно 25 мг низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,5 до приблизительно 15 мг талька и от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг стеарата магния. В соответствии с предпочтительным вариантом низкомолекулярная гидроксипропилметилцеллюлоза имеет вязкость от приблизительно 2 до приблизительно 8 сП, в соответствии с более предпочтительным вариантом от приблизительно 2 до приблизительно 6 сП, в то время как 2% вязкость высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от приблизительно 3500 до приблизительно 5600 сП, как тоже обсуждалось ранее. В соответствии с другим вариантом фармацевтические композиции, соответствующие этому варианту осуществления настоящего изобретения, включают от приблизительно 95 до приблизительно 105 мг тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 128 до приблизительно 139 мг лактозы; от приблизительно 60 до приблизительно 70 мг микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 10 до приблизительно 25 мг высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы и от приблизительно 5 до приблизительно 15 мг низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,5 до приблизительно 8 мг талька и от приблизительно 0,1 до приблизительно 7 мг стеарата магния. В соответствии с предпочтительным вариантом эти композиции имеют форму стандартных дозированных таблеток. В соответствии с более предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие этому варианту осуществления настоящего изобретения, включают от приблизительно 98 до приблизительно 102 мг тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 131 до приблизительно 136 мг лактозы; от приблизительно 63 до приблизительно 67 мг микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 18 до приблизительно 22 мг высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы и от приблизительно 8 до приблизительно 12 мг низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 2 до приблизительно 5 мг талька и от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 мас.% стеарата магния. В соответствии с другим вариантом фармацевтические композиции, соответствующие этому варианту осуществления настоящего изобретения, включают от приблизительно 45 до приблизительно 55 мг тонкоизмельченного эп 51 леренона; от приблизительно 35 до приблизительно 55 мг лактозы; от приблизительно 17,5 до приблизительно 27,5 мг микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 37 до приблизительно 47 мг высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы и от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,5 до приблизительно 7 мг талька и от приблизительно 0,1 до приблизительно 6 мг стеарата магния. В соответствии с предпочтительным вариантом эти композиции имеют форму стандартных дозированных таблеток. В соответствии с более предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие этому варианту осуществления настоящего изобретения, включают от приблизительно 48 до приблизительно 52 мг тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 43 до приблизительно 47 мг лактозы; от приблизительно 20,5 до приблизительно 24,5 мг микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 40 до приблизительно 44 мг высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы и от приблизительно 3 до приблизительно 7 мг низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 мг талька и от приблизительно 0,1 до приблизительно 3 мас.% стеарата магния. В соответствии с другим вариантом фармацевтические композиции, соответствующие этому варианту осуществления настоящего изобретения, включают от приблизительно 95 до приблизительно 105 мг тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 110 до приблизительно 195 мг лактозы; от приблизительно 50 до приблизительно 70 мг микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 30 до приблизительно 50 мг высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы и от приблизительно 5 до приблизительно 15 мг низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,5 до приблизительно 8 мг талька и от приблизительно 0,1 до приблизительно 7 мг стеарата магния. В соответствии с предпочтительным вариантом эти композиции имеют форму стандартных дозированных таблеток. В соответствии с более предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие этому варианту осуществления настоящего изобретения, включают от приблизительно 98 до приблизительно 102 мг тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 118 до приблизительно 122 мг лак 003266 52 тозы; от приблизительно 58 мг до приблизительно 62 мг микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 38 до приблизительно 42 мг высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы и от приблизительно 8 до приблизительно 12 мг низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 2 до приблизительно 5 мг талька и от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 мас.% стеарата магния. В соответствии с другим вариантом фармацевтические композиции, соответствующие этому варианту осуществления настоящего изобретения, включают от приблизительно 145 до приблизительно 155 мг тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 175 до приблизительно 195 мг лактозы; от приблизительно 87,5 до приблизительно 97,5 мг микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 45 до приблизительно 55 мг высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы и от приблизительно 10 до приблизительно 20 мг низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мг талька и от приблизительно 0,1 до приблизительно 8 мг стеарата магния. В соответствии с предпочтительным вариантом эти композиции имеют форму стандартных дозированных таблеток. В соответствии с более предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие этому варианту осуществления настоящего изобретения, включают от приблизительно 148 до приблизительно 152 мг тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 183 до приблизительно 187 мг лактозы; от приблизительно 90,5 до приблизительно 94,5 мг микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 48 до приблизительно 52 мг высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы и от приблизительно 13 до приблизительно 17 мг низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 3 до приблизительно 7 мг талька и от приблизительно 0,5 до приблизительно 4,5 мас.% стеарата магния. В соответствии с другим вариантом фармацевтические композиции, соответствующие этому варианту осуществления настоящего изобретения, включают от приблизительно 95 до приблизительно 105 мг тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 96,5 до приблизительно 106,5 мг лактозы; от приблизительно 45 до приблизительно 55 мг микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 61,5 до приблизительно 71,5 мг высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы и от прибли 53 зительно 5 до приблизительно 15 мг низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 0,5 до приблизительно 8 мг талька и от приблизительно 0,1 до приблизительно 7 мг стеарата магния. В соответствии с предпочтительным вариантом эти композиции имеют форму стандартных дозированных таблеток. В соответствии с более предпочтительным вариантом упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие этому варианту осуществления настоящего изобретения, включают от приблизительно 98 до приблизительно 102 мг тонкоизмельченного эплеренона; от приблизительно 99,5 до приблизительно 103,5 мг лактозы; от приблизительно 48 до приблизительно 52 мг микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 64,5 до приблизительно 68,5 мг высокомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы; и от приблизительно 8 до приблизительно 12 мг низкомолекулярной гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти фармацевтические композиции факультативно могут дополнительно включать от приблизительно 2 до приблизительно 5 мг талька и от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 мас.% стеарата магния. В соответствии с другим вариантом фармацевтические композиции, соответствующие этому варианту осуществления настоящего изобретения, включают лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, тальк и стеарат магния. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения упомянутые фармацевтические композиции высвобождают in vitro как минимум около 50% эплеренона, входящего в состав упомянутой композиции, в течение как минимум приблизительно 1,5 ч, в соответствии с предпочтительным вариантом в течение как минимум приблизительно 1,75 ч и в соответствии с более предпочтительным вариантом в течение приблизительно 2 ч. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения упомянутые фармацевтические композиции высвобождают in vitro как минимум около 50% эплеренона, входящего в состав упомянутой композиции, в течение как минимум приблизительно 3,5 ч, в соответствии с предпочтительным вариантом в течение как минимум приблизительно 3,75 ч и в соответствии с более предпочтительным вариантом в течение приблизительно 4 ч. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения упомянутые фармацевтические композиции высвобождают in vitro как минимум около 50% эплеренона, входящего в состав упомянутой композиции, в течение как минимум приблизительно 5,5 ч, в соответствии с предпочтительным вариан 003266 54 том в течение как минимум приблизительно 5,75 ч и в соответствии с более предпочтительным вариантом в течение приблизительно 6 ч. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения упомянутые фармацевтические композиции включают тонкоизмельченный эплеренон и один или несколько носителей, имеют пероральную стандартную дозированную форму, пригодную для одноразового либо двухразового перорального введения в день, и высвобождают in vitro приблизительно 50% или более эплеренона, входящего в состав упомянутой композиции, в течение как минимум приблизительно 1,5 ч после приема упомянутой композиции внутрь. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом эти фармацевтические композиции включают эплеренон и один или несколько носителей, выбранных из группы, включающей моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, тальк и стеарат магния. Особое предпочтение отдается тому, чтобы различные компоненты упомянутой матрицы с регулируемым высвобождением лекарственного вещества присутствовали в количествах либо массовых долях, указанных ранее. Другие активные ингредиенты Упомянутые фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, пригодны также для введения других соединений 9,11-эпокси-20-спироксана, в частности тех соединений 9,11-эпокси-20-спироксана,которые являются антагонистами альдостерона. Эти фармацевтические композиции могут быть получены, как указано далее в этой заявке, посредством замещения эплеренона сопоставимой массовой долей необходимого 9,11-эпокси-20 спироксана. Соединения 9,11-эпокси-20-спироксана, использованные для получения таких фармацевтических композиций, могут быть получены, например, в соответствии с описанием,приведенным в патенте США 4,559,332 (Гроб(Grob) и др.). К числу таких 9,11-эпокси-20 спироксанов относятся, однако, ими не ограничиваются, представленные далее соединения 9,11-эпокси-7-метоксикарбонил-15,16-метилен-20-спирокс-4-ен-3,21-дион; 9,11-эпокси-7-изопропоксикарбонил 20-спирокс-4-ен-3,21-дион; 9,11-эпокси-7-этоксикарбонил-20 спирокс-4-ен-3,21-дион; 9,11-эпокси-6,7-метилен-20-спирокс 4-ен-3,21-дион; 9,11-эпокси-6,7;15,16-бис-метилен 20-спирокс-4-ен-3,21-дион; 9,11-эпокси-17-гидрокси-6,7-метилен-3-оксо-17-прегн-4-ен-21-карбоновая кислота; метиловый эфир 9,11-эпокси-17 гидрокси-6,7-метилен-3-оксо-17-прегн-4-ен 21-карбоновой кислоты; метиловый эфир 9,11-эпокси-17 гидрокси-6,7;15,16-бис-метилен-3-оксо 17-прегн-4-ен-21-карбоновой кислоты; 9,11-эпокси-6,7-метилен-20-спирокса-1,4-диен-3,21-дион; 9,11-эпокси-17-гидрокси-7-метоксикарбонил-3-оксо-17-прегн-4-ен-21-карбоновая кислота; диметиловый эфир 9,11-эпокси-17 гидрокси-3-оксо-17-прегн-4-ен-7,21-дикарбоновой кислоты; 9,11-эпокси-17-гидрокси-7-изопропоксикарбонил-3-оксо-17-прегн-4-ен-21-карбоновая кислота; 9,11-эпокси-17-гидрокси-7-этоксикарбонил-3-оксо-17 а-прегн-4-ен-21-карбоновая кислота; 9,11-эпокси-6,7-метилен-20-спирокс 4-ен-3,21-дион; диметиловый эфир 9,11-эпокси-17 гидрокси-3-оксо-17-прегн-4-ен-7,21-дикарбоновой кислоты; и диметиловый эфир 9,11-эпокси-17 гидрокси-15,16-метилен-3-оксо-17-прегн-4 ен-7,21-дикарбоновой кислоты; и их фармацевтически приемлемые соли. Способы лечения Настоящее изобретение направлено также на терапевтические способы лечения состояния либо расстройства, при которых показано лечение блокатором рецепторов альдостерона, причем упомянутые способы включают пероральное введение одной или нескольких упомянутых фармацевтических композиций, описание которых было приведено ранее, пациенту, нуждающемуся в этом. Схема приема лекарственного средства с целью предотвращения, облегчения либо улучшения упомянутого состояния либо расстройства в соответствии с предпочтительным вариантом предусматривает одно- либо двухразовое пероральное введение лекарственного средства в день, в соответствии с более предпочтительным вариантом введение обсуждавшихся ранее 25, 50, 100 либо 150 мг пероральных стандартных доз эплеренона, однако,может изменяться в соответствии с различными факторами. К числу этих факторов относятся тип, возраст, масса, пол, диета и медицинское состояние упомянутого пациента, а также тяжесть заболевания. Таким образом, фактически применяемая схема приема лекарственного средства может изменяться в широких пределах и, следовательно, отклоняться от предпочтительной схемы приема лекарственного средства,упоминавшейся ранее. Начальное лечение пациента, страдающего от состояния либо расстройства, при котором показано лечение блокатором рецепторов альдостерона, может начинаться с указанных ранее доз. Лечение, как правило, продолжается по мере необходимости в течение периода време 003266 56 ни, составляющего от нескольких недель до нескольких месяцев или лет, до тех пор, пока упомянутое состояние либо расстройство не удастся поставить под контроль либо ликвидировать. Повседневное наблюдение за пациентами, подвергаемыми лечению композициями, раскрытыми в данном описании, может осуществляться любыми способами, хорошо известными в данной области, для определения эффективности лечения. Постоянный анализ таких данных позволяет вносить изменения в лечебную схему в процессе осуществления лечения, благодаря чему в любое время вводится оптимальное эффективное количество соединений, соответствующих настоящему изобретению, и благодаря чему также может быть определена продолжительность лечения. Таким образом, лечебная схема/схема применения лекарственного средства могут рационально изменяться в ходе лечения для того, чтобы вводилось минимальное количество эплеренона,демонстрирующее удовлетворительную эффективность, и чтобы упомянутое введение продолжалось в течение такого периода времени, который был бы необходимым для успешного лечения упомянутого состояния либо расстройства. Настоящим изобретением дополнительно предусматривается использование тонкоизмельченного эплеренона и целлюлозного носителя для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики опосредованных альдостероном состояний или расстройств. Способ получения лекарственной формы Настоящее изобретение направлено также на способы получения фармацевтических композиций, включающих тонкоизмельченный эплеренон. При необходимости получения таблеток либо капсул могут применяться такие способы, как мокрая грануляция, сухая грануляция,прямое прессование либо включение лекарственного вещества в желатиновую капсулу. Мокрая грануляция представляет собой предпочтительный способ получения таблеток из фармацевтических композиций, соответствующих настоящему изобретению. В соответствии со способом мокрой грануляции тонкоизмельченный эплеренон (и, в случае необходимости, любой носитель) первоначально измельчается либо тонко измельчается до требуемого размера частиц с помощью обычной мельницы либо дробилки. Такие способы измельчения либо дробления хорошо известны в данной области, так же как и способы определения размера полученных частиц и гранулометрического состава. Как обсуждалось ранее, снижение размераD90 частиц эплеренона (т.е. размера как минимум 90% частиц эплеренона) в упомянутой композиции производится в пределах до менее чем приблизительно 400 мкм и более чем 25 мкм, в соответствии с предпочтительным вариантом до менее чем приблизительно 200 мкм, в 57 соответствии с более предпочтительным вариантом до менее чем приблизительно 150 мкм, в соответствии с еще более предпочтительным вариантом до менее чем приблизительно 100 мкм и в соответствии с еще более предпочтительным вариантом до менее чем приблизительно 90 мкм. Особо предпочтительный размерD90 частиц составляет от приблизительно 30 до приблизительно 110 мкм, а еще более предпочтительный от приблизительно 30 до приблизительно 50 мкм. В соответствии с другими предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения особо предпочтительный размер D90 частиц составляет от приблизительно 50 до приблизительно 110 мкм, а еще более предпочтительный от приблизительно 75 до приблизительно 125 мкм. Тонкоизмельченный эплеренон с частицами такого размера может значительно повысить биологическую доступность эплеренона. Тонкоизмельченный эплеренон, использованный в настоящем описании в иллюстративных целях, имеет, как правило, значение размера D90 в пределах от приблизительно 30 до приблизительно 110 мкм. В некоторых конкретных примерах указан примерный гранулометрический состав. Гранулометрические составы определялись с помощью приведенных далее способов. Оборудование и реактивы 1. Лазерная дифракционная установка для определения гранулометрического состава Sympatec системы HELOS в режиме работы с сухим порошком, модель Н 0790, оборудованная подающим устройство VIBRI и дисперсионной системой RODOS. 2. Объектив с фокусным расстоянием (200500) мм. 3. Кукурузный крахмал (добавление к фармакопее США) (иллюстративный эталонный стандарт: D90=31,54 мкм, D75=20,50 мкм,D50=15,15 мкм и D10=7,44 мкм). 4. Контрольный образец тонкоизмельченного эплеренона (иллюстративно: D90=22,01 мкм, D75=13,35 мкм, D50=7,57 мкм и D10=10,8 мкм). Точки распределения: 5, 10, 50, 75, 90 и 95%. Для сбора данных: Аналитическая процедура: 1. Проверить либо установить объектив. 2. Используя кукурузный крахмал (добавление к фармакопее США) (эталонный стандарт), произвести проверку работоспособности прибора в соответствии со стандартной процедурой. 3. Выполнить разовую проверку контрольного образца тонкоизмельченного эплеренона и убедиться в том, что гранулометрический состав подобен предшествующим проверкам. 58 4. Отвесить приблизительно 500 мг образца и произвести тройное определение гранулометрического состава. 5. Вычислить среднее, стандартное отклонение и процент относительного стандартного отклонения в каждой точке распределения. 6. Зарегистрировать средний размер частиц, стандартное отклонение и n при 5-, 10-, 50-,75-, 90- и 95-процентных квантилей к целому. После этого измельченный либо тонкоизмельченный эплеренон смешивают, например, в мешалке-грануляторе с большими сдвиговыми усилиями, планетарной мешалке, сдвоенном насосе-смесителе либо мешалке типа сигма, с одним либо несколькими носителями. Упомянутое лекарственное средство на этом этапе обычно смешивают с разбавителем(ями), дезинтегратором(ами), связывающим(и) веществом(ами) и факультативно увлажняющим(и) компонентом(ами), хотя один или несколько носителей можно добавить (сразу либо частями) на более позднем этапе. Например, в случае использования в качестве разбавителя микрокристаллической целлюлозы, было установлено, что добавление части микрокристаллической целлюлозы на упомянутом этапе смешивания и добавление остальной части после этапа высушивания, обсуждающегося далее, повышает твердость и/или снижает хрупкость полученных таблеток. В подобной ситуации в соответствии с предпочтительным вариантом от приблизительно 40 до приблизительно 50% микрокристаллической целлюлозы добавляют внутригранулярно и от приблизительно 50 до приблизительно 60% микрокристаллической целлюлозы добавляют внегранулярно. Наряду с этим, данный этап упомянутого способа в соответствии с предпочтительным вариантом включает смешивание эплеренона,лактозы, микрокристаллической целлюлозы,гидроксипропилметилцеллюлозы и факультативно лаурилсульфата натрия. Было установлено, что этап смешивания продолжительностью 3 мин может обеспечить получение сухой порошковой смеси, имеющей достаточно однородное распределение эплеренона. После этого к полученной сухой порошковой смеси добавляют воду и полученную смесь перемешивают в течение дополнительного периода времени. Вода может добавляться к упомянутой смеси сразу, постепенно в течение периода времени либо несколькими порциями в течение периода времени. В соответствии с предпочтительным вариантом вода добавляется постепенно в течение периода времени, в соответствии с предпочтительным вариантом как минимум в течение от приблизительно 3 до приблизительно 5 мин. Дополнительный период смешивания, составляющий обычно как минимум от приблизительно 1 до приблизительно 3 мин, после завершения добавления воды, обеспечивает однородное распределение воды в 59 упомянутой смеси и получение соответственнымобразом увлажненной гранулированной смеси. Предпочтение, как правило, отдается тому,чтобы полученная влажная гранулированная смесь включала от приблизительно 25 до приблизительно 45 мас.% воды. Хотя для некоторых лекарственных форм может быть приемлемо более низкое либо более высокое влагосодержание, более низкое влагосодержание, как правило, снижает эффективность этапа получения гранул, имеющих необходимую сжимаемость и текучесть, в то время как более высокое влагосодержание, как правило, ведет к увеличению размера гранул. После этого полученную влажную гранулированную смесь сушат, например, в печи либо в сушилке с кипящим слоем, в соответствии с предпочтительным вариантом в сушилке с кипящим слоем. В случае необходимости упомянутая влажная гранулированная смесь может подвергаться мокрому помолу, экструдироваться либо сфероидизироваться перед сушкой, хотя мокрый помол является предпочтительным. Для процесса сушки производится регулирование таких условий, как температура воздуха на входе и продолжительность сушки с целью достижения необходимого уровня влажности смеси,подвергаемой сушке. При повышении влагосодержания от приблизительно 2 до приблизительно 4% наблюдалось снижение начальной твердости таблеток. После этого, при приготовлении гранул к прессованию производится уменьшение размера сухих гранул. Может быть использовано традиционное оборудование для уменьшения размера частиц, например, вибраторы либо мельницы с рифлеными вальцами. После этого сухие гранулы помещаются в подходящий насос-смеситель, такой как сдвоенный насос-смеситель, и добавляют смазывающее вещество, вещество, препятствующее прилипанию и любые дополнительные носители. Несмотря на то, что продолжительность смешивания зависит, отчасти, от используемого технологического оборудования, было установлено, что предпочтительная продолжительность смешивания составляет как минимум от приблизительно 5 до 25 мин. В предпочтительном варианте осуществления данного этапа настоящего изобретения к упомянутым гранулам добавляют тальк и оставшуюся часть микрокристаллической целлюлозы и полученную смесь перемешивают в течение дополнительного периода времени, в соответствии с предпочтительным вариантом в течение периода времени,достаточного для обеспечения относительного стандартного отклонения показателей однородности смеси в пределах приблизительно 6% или меньше. После этого к полученной смеси добавляют стеарат магния и полученную смесь переме 003266 60 шивают в течение дополнительного периода времени. Как отмечалось ранее, в тех случаях,когда разбавители включали микрокристаллическую целлюлозу, установили, что добавление части микрокристаллической целлюлозы на этом этапе вызывало значительное повышение твердости таблеток. В дополнение к этому, установили, что увеличение количества стеарата магния снижало твердость таблеток и увеличивало хрупкость и время дезинтеграции. После этого полученную перемешанную смесь прессовали в таблетки (либо включали лекарственное вещество в желатиновые капсулы, если необходимо было получение капсул) необходимой массы и твердости с использованием оснастки необходимого размера. Могут быть использованы традиционные способы прессования и включения лекарственного вещества в желатиновые капсулы, известные рядовым специалистам в данной области. В случае необходимости получения таблеток с покрытием могут быть использованы традиционные способы нанесения покрытий, известные рядовым специалистам в данной области. Приведенные далее примеры иллюстрируют аспекты настоящего изобретения, однако,они не должны рассматриваться как ограничения. Далее подробно обсуждаются экспериментальные процедуры, использованные для получения представленных данных. Символы и условные обозначения, использованные в этих примерах, соответствуют символам и условным обозначениям, используемым в современной фармацевтической литературе. Если не указано иное, (i) все проценты, упоминаемые в этих примерах, представляют собой массовые проценты от общей массы композиции, (ii) общая масса композиции для капсул представляет собой общую массу засыпки капсул и не включает массу использованной капсулы, (iii) таблетки с покрытием покрываются традиционным покровным материалом, таким как Opadry White(белый) YS-1-18027A (или другого цвета), и массовая доля покрытия составляет около 3% от общей массы таблетки с покрытием. Пример 1. 25 мг таблетка с немедленным высвобождением лекарственного вещества. Была получена 25 мг таблетка с немедленным высвобождением лекарственного вещества Мас.% от массы таблетки 29,41 Эплеренон Лактозы моногидрат ( 310,42,00 35,70 добавление к фармакопее США) Микрокристаллическая целлю- 18,09 (7,50% внутлоза (добавление к фармакопее ригранулярно плюс 15,38 10,59% внегранулярно) США, Avicel РН 101) Кроскармеллоза натрия (добавление 5,00 4,25 к фармакопее США, Ac-Si-Sol)