Композиции, содержащие масляную смесь жирных кислот и поверхностно-активное вещество, способы и применения композиций

КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ МАСЛЯНУЮ СМЕСЬ ЖИРНЫХ КИСЛОТ И ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНОЕ ВЕЩЕСТВО, СПОСОБЫ И ПРИМЕНЕНИЯ КОМПОЗИЦИЙ Предконцентрат, включающий масляную смесь жирных кислот, которая содержит ЕРА и DHA, предпочтительно в форме сложного этилового эфира или триглицерида, и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. Предконцентраты в водном растворе способны формировать самонаноэмульгирующуюся систему доставки лекарственных средств, самомикроэмульгирующуюся систему доставки лекарственных средств или самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственных средств (SNEDDS, SMEDDS илиSEDDS). Заявка также относится к предконцентрату - пищевой добавке. Хустведт Свейн Олаф (NO), Олесен Пребен Хоулберг (DK), Берге Гуннар,Клавенесс Йо Эрик Йонсруд (NO) Медведев В.Н. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ПРОНОВА БИОФАРМА НОРГЕ АС По данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США 61/158613, поданной 9 марта 2009 года, предварительной заявки США 61/242630, поданной 15 сентября 2009 года, предварительной заявки США 61/254291, поданной 23 октября 2009 года, и предварительной заявки США 61/254293, поданной 23 октября 2009 года, каждая из которых в полном объеме включена в настоящий документ в качестве ссылки. Настоящее описание относится, как правило, к предконцентратам, содержащим масляную смесь жирных кислот и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, и способам их применения. Масляная смесь жирных кислот может содержать жирные кислоты омега-3, такие как эйкозапентаеновая кислота (ЕРА) и докозагексаеновая кислота (DHA) в форме сложного этилового эфира или триглицерида. Дополнительно раскрытыми являются самонаноэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (SNEDDS), самомикроэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (SMEDDS) и самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (SEDDS). Раскрытые в изобретении предконцентраты можно вводить субъекту в форме капсулы, например,для терапевтического лечения и/или контролирования по меньшей мере одной проблемы со здоровьем,например, включающей не соответствующие норме уровни липидов в плазме крови, функции сердечнососудистой системы, функции иммунной системы, функции зрения, действие инсулина, нейрональное развитие, гипертриглицеридемию, сердечную недостаточность и постинфарктное состояние (ML). Настоящее описание дополнительно относится к способу увеличения гидролиза, растворимости, биодоступности, всасывания и/или любой их комбинации. У людей холестерин и триглицериды в кровотоке являются частью липопротеиновых комплексов и ультрацентрифугированием могут быть разделены на фракции липопротеинов высокой плотности(HDL), средней плотности (IDL), низкой плотности (LDL) и очень низкой плотности (VLDL). Холестерин и триглицериды синтезируются в печени, включаются в VLDL и высвобождаются в плазму. Развитие атеросклероза у человека обуславливают высокие уровни общего холестерина (общий-С), LDL-C и аполипопротеина В (мембранный комплекс LDL-C и VLDL-C), а также пониженные уровни HDL-C и его транспортного комплекса; аполипопротеин А также связывают с развитием атеросклероза. Кроме того, у людей уровень заболеваемости сердечно-сосудистой системы и смертность могут изменяться прямо пропорцинально в зависимости от уровня общего-С и LDL-C и обратно пропорционально уровню HDL-C. Кроме того, исследование предполагает, что холестерин, не относящийся к фракциям HDL, является показателем наличия гипертриглицеридемии, сосудистого заболевания, атеросклероза и родственных состояний. Более того, NCEP АТР III в качестве задачи при лечении устанавливает снижение уровня холестерина, не относящегося к фракциям HDL. Жирные кислоты омега-3 могут регулировать уровни липидов в плазме, функции сердечнососудистой и иммунной системы, действие инсулина и нейрональное развитие и зрительную функцию. Обнаружено, что метаболизм липидов регулируется морскими жирами, также, как правило, обозначаемыми как рыбий жир, который является источником жирных кислот омега-3, включающих эйкозапентаеновую кислоту (ЕРА) и докозагексаеновую кислоту (DHA). Жиры растительного и микробного происхождения также являются источниками жирных кислот омега-3. Жирные кислоты омега-3 могут положительно влиять на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, например гипертензию и гипертриглицеридемию, и на активность фосфолипидного комплекса фактора свертывания VII. Жирные кислоты омега-3 могут также снижать уровень сывороточных триглицеридов, повышать уровень сывороточного холестерина HDL, снижать показатели систолического и диастолического артериального давления и/или частоту пульса и могут снижать активность присутствующего в крови фосфолипидного фактора свертывания VII. Кроме того, жирные кислоты омега-3, как правило, хорошо переносятся, не приводят к развитию тяжелых побочных эффектов. Разработано некоторое количество составов из жирных кислот омега-3. Например, один вид масляной смеси жирных кислот омега-3 представляет собой концентрат исходных омега-3, длинноцепочечных, полиненасыщенных жирных кислот из рыбьего жира, содержащий DHA и ЕРА, как, например, тот,который реализуют под товарным знаком Omacor/Lovaza/Zodin/Seacor (см., например, патенты США 5502077, 5656667 и 5698594). В частности, каждая капсула Lovaza в 1000 мг содержит по меньшей мере 90% жирных кислот омега-3 в форме сложного этилового эфира (84% EPA/DHA); приблизительно 465 мг ЕРА в форме сложного этилового эфира и приблизительно 375 мг DHA в форме сложного этилового эфира. Кроме того, EPA/DHA также использовали, например, в композициях для доставки терапевтических лекарственных средств. Например, в патенте США 6284268 (Cyclosporine Therapeutics Ltd.) раскрыты фармацевтические композиции на основе самоэмульгирующихся микроэмульсионных или эмульсионных предконцентратов, содержащие масляную смесь жирных кислот омега-3 и плохо растворимое в воде терапевтическое средство, такое как циклоспорин для перорального введения. Заявлено, что циклоспорины обладают аддитивными или синергическими терапевтическими эффектами с масляной смесью жирных кислот омега-3. В патенте '268 описана более высокая растворимость и стабильность составов с циклоспорином, содержащих масляные смеси жирных кислот омега-3. WO 99/29300 (RTP Pharma) относится к самоэмульгирующимся фенофибратным составам на основе гидрофобного компонента, выбранного из триглицерида, диглицерида, моноглицеридов, свободных жирных кислот и жирных кислот и их производных. Однако опыт показывает, что длинноцепочечные жирные кислоты и спирты вплоть по меньшей мере до C24 подвергаются двухстороннему взаимопревращению. Ферментные системы, которые преобразуют жирные спирты в жирные кислоты, представлены в печени, фибробластах и головном мозге. В некоторых тканях жирные кислоты могут быть преобразованы обратно в спирты. Кислые функциональные карбоксильные группы молекул жирных кислот определяют связывание, но данная ионогенная группа может мешать проникновению молекулы через клеточные мембраны, такие как мембраны клеток стенки кишечника. Таким образом, кислые функциональные карбоксильные группы часто защищают в виде сложных эфиров. Сложный эфир является менее полярным, чем карбоновая кислота, и может более легко проходить через мембраны липоцитов. Будучи в кровотоке сложный эфир можно гидролизовать обратно в свободную карбоновую кислоту ферментом эстеразой в кровотоке. Возможно однако, что ферменты плазмы не гидролизуют сложный эфир достаточно быстро и что преобразование сложного эфира в свободную карбоновую кислоту происходит преимущественно в печени. Сложные этиловые эфиры полиненасыщенных жирных кислот можно также гидролизовать до карбоновых кислот in vivo. Таким образом, в данной области сохраняется необходимость в создании композиций и/или способов, которые улучшают или увеличивают растворение, расщепление, биодоступность и/или всасывание жирных кислот омега-3 in vivo, с сохранением при этом способности к проникновению через клеточные мембраны. Понятно, что и изложенное выше общее описание, и последующее подробное описание являются только иллюстративными и пояснительными и не ограничивают настоящего изобретения, которое определено формулой изобретения. Изобретение дополнительно относится к фармацевтическому предконцентрату, содержащему масляную смесь жирных кислот, содержащую по меньшей мере 75% эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме, выбираемой из формы сложного этилового эфира и триглицерида; и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическому предконцентрату, содержащему масляную смесь жирных кислот, содержащую от приблизительно 80% до приблизительно 88% эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме сложного этилового эфира; и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из полисорбата 20, полисорбата 80 и их смеси. Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическому предконцентрату, содержащему масляную смесь жирных кислот, содержащую от приблизительно 80% до приблизительно 88% эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме сложного этилового эфира; по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из полисорбата 20, полисорбата 80 и их смесей; и по меньшей мере одно дополнительное поверхностно-активное вещество, содержащее этанол. Настоящее изобретение дополнительно относится к самонаноэмульгирующейся системе доставки лекарственных средств (SNEDDS), самомикроэмульгирующейся системе доставки лекарственных средств (SMEDDS) или самоэмульгирующейся системе доставки лекарственных средств (SEDDS), содержащих фармацевтический предконцентрат, включающий масляную смесь жирных кислот, содержащую от приблизительно 80% до приблизительно 88% эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме, выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида; и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество; где предконцентрат в водном растворе образует эмульсию. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения по меньшей мере одной проблемы со здоровьем у нуждающегося в этом субъекта, где способ включает введение субъекту фармацевтического предконцентрата, включающего масляную смесь жирных кислот, содержащую по меньшей мере 75% эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (ОНА) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме, выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида; и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество; где по меньшей мере одна проблема со здоровьем выбрана из несоответствующих норме уровней липидов в плазме крови, сердечно-сосудистых функций, функций иммунной системы, зрительных функций, действия инсулина, нейронального развития, из сердечной недостаточности и постинфарктного состояния. Настоящее изобретение дополнительно относится к предконцентрату пищевой добавки или предконцентрату питательной добавки, включающей масляную смесь жирных кислот, содержащую от приблизительно 25% до приблизительно 75% эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме,выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида; и по меньшей мере одно поверхностноактивное вещество. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу повышения по меньшей мере одного параметра, выбранного из гидролиза, растворимости, биодоступности, всасывания, и комбинации этих параметров эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA), включающей комбинирование масляной смеси жирных кислот, содержащей ЕРА и DHA в форме, выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида; и по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества; где масляная смесь жирных кислот и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество образуют предконцентрат. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу регулирования по меньшей мере одной проблемы со здоровьем у нуждающегося в этом субъекта, где способ включает введение субъекту предконцентрата добавки, содержащего масляную смесь жирных кислот, включающую от приблизительно 25% до приблизительно 75% эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме, выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида; и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество; где по меньшей мере одну проблему со здоровьем выбирают из несоответствующих норме уровней липидов в плазме крови, сердечно-сосудистых функций, функций иммунной системы, зрительных функций, действия инсулина, нейронального развития, из сердечной недостаточности и постинфарктного состояния. Настоящее изобретение дополнительно относится к предконцентрату пищевой или питательной добавки, содержащей масляную смесь жирных кислот, содержащую от приблизительно 25% до приблизительно 75% эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновую кислоту (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме, выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида; и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество для контролирования по меньшей мере одной проблемы со здоровьем, выбранной из несоответствующих норме уровней липидов в плазме крови, сердечно-сосудистых функций, функций иммунной системы, зрительных функций, действия инсулина, нейронального развития, сердечной недостаточности и постинфарктного состояния. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлено уменьшение ЕРА-ЕЕ и DHA-EE и появление ЕРА-FA и DHA-FA в течение липолиза Omacor. На фиг. 2 для Omacor представлен процент выхода EPA+DHA в различные периоды времени. На фиг. 3 для Omacor представлен процент липолиза ЕРА-ЕЕ, DHA-EE и общего K85EE в различные периоды времени. На фиг. 4 представлено уменьшение ЕРА-ЕЕ и DHA-EE и появление ЕРА-FA и DHA-FA в течение липолиза предконцентрата А. На фиг. 5 представлен процент выхода EPA+DHA в различные периоды времени для предконцентрата А. На фиг. 6 представлен процент липолиза ЕРА-ЕЕ, DHA-EE и общего K85EE в различные периоды времени для предконцентрата А. На фиг. 7 представлено уменьшение ЕРА-ЕЕ и DHA-EE и появление ЕРА-FA и DHA-FA в течение липолиза предконцентрата В. На фиг. 8 представлен процент выхода EPA+DHA в различные периоды времени для предконцентрата В. На фиг. 9 представлен процент липолиза ЕРА-ЕЕ, DHA-EE и общего K85EE в различные периоды времени для предконцентрата В. На фиг. 10 представлено уменьшение ЕРА-ЕЕ и DHA-EE и появление ЕРА-FA и DHA-FA в течение липолиза предконцентрата С. На фиг. 11 представлен процент выхода EPA+DHA в различные периоды времени для предконцентрата С. На фиг. 12 представлен процент липолиза ЕРА-ЕЕ, DHA-EE и общего K85EE в различные периоды времени для предконцентрата С. На фиг. 13 представлено уменьшение ЕРА-ЕЕ и DHA-EE и появление ЕРА-FA и DHA-FA в течение липолиза предконцентрата D. На фиг. 14 представлен процент выхода EPA+DHA в различные периоды времени для предконцентрата D. На фиг. 15 представлен процент липолиза ЕРА-ЕЕ, DHA-EE и общего K85EE в различные периоды времени для предконцентрата D. На фиг. 16 представлено уменьшение ЕРА-ЕЕ и DHA-EE и появление ЕРА-FA и DHA-FA в течение липолиза предконцентрата Е. На фиг. 17 представлен процент выхода EPA+DHA в различные периоды времени для предконцентрата Е. На фиг. 18 представлен процент липолиза ЕРА-ЕЕ, DHA-EE и общего К 85 ЕЕ в различные периоды времени для предконцентрата Е. Описание Конкретные аспекты изобретения более подробно описаны ниже. Термины и определения, которые используют и разъясняют в настоящей заявке, предназначены для объяснения содержания в пределах настоящего изобретения. Патент и научная литература, упоминаемая в настоящем документе и на которую ссылаются выше, включена, таким образом, в качестве ссылки. Термины и определения, используемые в документе, имеют преимущественную силу в случае противоречия с терминами и/или определениями, включенными посредством ссылки. Существительные единственного числа включают и множественное значение, если контекстом не определено иначе. Термин приблизительно или около предназначен для обозначения почти такой же величины,как величина указанного числа или значения. Как применяют в настоящем документе, следует понимать,что термин приблизительно или около, как правило, включает 10% от указанного количества, частоты или значения. Термины вводить или введение, как применяют в настоящем документе, относятся к (1) обеспечению, назначению, дозированию и/или прописыванию предконцентрата по изобретению практикующим клиницистом или его уполномоченным представителем или под его руководством и (2) применению, приему или потреблению пациентом или самостоятельно пациентом или пациенткой предконцентрата по изобретению. Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические предконцентраты или предконцентраты с добавками, содержащие масляную смесь жирных кислот и по меньшей мере одно поверхностноактивное вещество, и способы их применения. При смешивании с водной средой предконцентраты по настоящему изобретению могут образовать дисперсии с маленьким или очень маленьким средним размером частиц. Такие дисперсии можно охарактеризовать как наноэмульсии, микроэмульсии или эмульсии. Например, предполагают, что при доставке предконцентраты образуют дисперсии с желудочным соком или другими физиологическими жидкостями с образованием самонаноэмульгирующихся систем доставки лекарственных средств (SNEDDS), самомикроэмульгирующихся систем доставки лекарственных средств (SMEDDS) или самоэмульгирующихся систем доставки лекарственных средств (SEDDS). Масляная смесь жирных кислот Композиции по настоящему изобретению содержат по меньшей мере одну масляную смесь жирных кислот, включающую эйкозапентаеновую кислоту (ЕРА) и докозагексаеновую кислоту (DHA). Как применяют в настоящем документе, термин масляная смесь жирных кислот включает жирные кислоты,такие как ненасыщенные (например, мононенасыщенные, полиненасыщенные) или насыщенные жирные кислоты, а также фармацевтически приемлемые сложные эфиры, свободные кислоты, моно-, ди- и триглицериды, производные, конъюгаты, предшественники, соли и их смеси. По меньшей мере в одном из вариантов осуществления масляная смесь жирных кислот содержит жирные кислоты, такие как жирные кислоты омега-3, в форме, выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида. Термин жирные кислоты омега-3 включает природные и синтетические жирные кислоты омега-3,а также фармацевтически приемлемые сложные эфиры, свободные кислоты, триглицериды, производные, конъюгаты (см., например, Zaloga et al., публикация патентной заявки США 2004/0254357 и Horrobin et al., патент США 6245811, каждая из которых включена, таким образом, в качестве ссылки),предшественники, соли и их смеси. Примеры масляных смесей жирных кислот омега-3 включают в качестве примеров, но не ограничиваются ими, полиненасыщенные, длинноцепочечные жирные кислоты омега-3, такие как эйкозапентаеновая кислота (ЕРА), докозагексаеновая кислота (DHA), -линоленовая кислота (ALA), генэйкозапентаеновая кислота (НРА), докозапентаеновая кислота (DPA), эйкозатетраеновая кислота (ЕТА), эйкозатриеновая кислота (ЕТЕ) и октадекатетраеновая кислота (т.е. стеаридоновая кислота, STA); сложные эфиры жирных кислот омега-3 с глицерином, такие как моно-, ди- и триглицериды; и сложные эфиры жирных кислот омега-3 и первичного, вторичного и/или третичного спирта, такие как, например, сложные метиловые эфиры жирных кислот и сложные этиловые эфиры жирных кислот. Жирные кислоты омега-3, сложные эфиры, триглицериды, производные, конъюгаты, предшественники, соли и/или их смеси по настоящему изобретению можно использовать в очищенном виде и/или в виде компонента масла, например в виде компонента морского жира (например, рыбьего жира и очищенных концентратов рыбьего жира), жиров водорослей, жиров микробного и растительного происхождения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения масляная смесь жирных кислот содержит ЕРА и DHA. Дополнительно, например, масляная смесь жирных кислот содержит ЕРА и DHA в форме, выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида. Масляная смесь жирных кислот в изобретении может дополнительно содержать по меньшей мере одну жирную кислоту, отличную от ЕРА и DHA. Примеры таких жирных кислот включают в качестве примеров, но не ограничиваются ими, жирные кислоты омега-3, отличные от ЕРА и DHA, и жирные кислоты омега-6. Например, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения масляная смесь жирных кислот содержит по меньшей мере одну жирную кислоту, отличную от ЕРА и DHA, выбранную из -линоленовой кислоты (ALA), генэйкозапентаеновой кислоты (НРА), докозапентаеновой кислоты (DPA), эйкозатетраеновой кислоты (ЕТА), эйкозатриеновой кислоты (ЕТЕ) и стеаридоновой кислоты (STA). В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одну жирную кислоту, отличную от ЕРА и DHA, выбирают из линолевой кислоты, гамма-линоленовой кислоты (GLA), арахидоновой кислоты (АА), докозапентаеновой кислоты (т.е. осбондовой кислоты) и их смеси. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одна жирная кислота, отличная от ЕРА и DHA, представлена в форме,выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида. Примеры дополнительных жирных кислот или их смесей (масляные смеси жирных кислот), включенные в настоящее изобретение, включают в качестве примеров, но не ограничиваются ими, жирные кислоты и очищенные морские жиры, обозначенные в European Pharmacopoeia Omega-3 Ethyl Esters 90, вUSP fish oil. Коммерчески доступные примеры масляных смесей жирных кислот, содержащие различные жирные кислоты, подходящие по изобретению, включают в качестве примеров, но не ограничиваются ими,концентраты морских жиров омега-3 Incromega, такие как Incromega TG7010 SR, Incromega E7010SR, Incromega E3322 SR, Incromega TG3322, Incromega E3322, Incromega Trio TG/EE (Croda International PLC, Yorkshire, England); EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG,EPAX7010EE, EPAX5500EE, EPAX5500TG, EPAX5000EE, EPAX5000TG, EPAX6000EE, EPAX6000TG,EPAX6000FA, EPAX6500EE, EPAX6500TG, EPAX4510TG, EPAX1050TG, EPAX2050TG, EPAX7010TG,EPAX7010EE, EPAX6015TG/EE, EPAX4020TG и EPAX4020EE (ЕРАХ представляет собой дочернее предприятие, полностью принадлежащее норвежской компании Austevoll Seafood ASA); готовый фармацевтический препарат Omacor/Lovaza/Zodin/Seacor, K85EE и AGP 103 (Pronova BioPharma NorgeAS); концентраты рыбьего жира MEG-3 EPA/DHA (Ocean Nutrition Canada); DHA FNO Functional Nutritional Oil и DHA CL Clear Liquid (Lonza); Superba Krill Oil (Aker); продукты омега-3, содержащиеDHA, производимые Martek; жир криля Neptune (Neptune); продукты на основе жира печени трески и антирефлюксный концентрат рыбьего жира (TG), производимый Mllers; рыбий жир Lysi Omega-3; Seven Seas Triomega Cod Liver Oil Blend (Seven Seas); Fri Flyt Omega-3 (Vesterlens) и Epadel (Mochida). Эти коммерческие варианты осуществления обеспечивают наличие различных жирных кислот омега-3,комбинаций и других компонентов в результате процесса трансэтерификации или способа производства с целью получения жирной кислоты (кислот) омега-3 из различных источников, таких как морские млекопитающие и рыбы, водоросли, микроорганизмы и растения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения масляная смесь жирных кислот включает по меньшей мере одно производное жирной кислоты, такое как альфа-замещенное производное жирной кислоты омега-3. По меньшей мере одно альфа-замещенное производное жирной кислоты омега-3 можно замещать, например, по второму атому углерода из функциональной группы жирной кислоты омега-3 по меньшей мере одним заместителем, выбранным из водорода, гидроксильных групп,алкильных групп, таких как алкильные группы C1-C3, и алкоксигрупп. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одно альфа-замещенное производное жирной кислоты омега-3 выбирают из однозамещенных и двузамещенных жирных кислот. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере одно альфа-замещенное производное жирной кислоты омега-3 выбирают из альфа-замещенных алкенов C14-C24, имеющих от 2 до 6 двойных связей. В другом варианте осуществления по меньшей мере одно производное альфа-замещенной жирной кислоты омега-3 выбирают из альфазамещенных алкенов C14-C24, имеющих 5 или 6 двойных связей в цис-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления масляная смесь жирных кислот включает ЕРА и/или DHA в форме альфа-замещенного производного жирной кислоты. Например, в одном из вариантов осуществления масляная смесь жирных кислот содержит ЕРА в форме альфа-замещенного производного. В другом варианте осуществления масляная смесь жирных кислот включает DHA в форме альфа-замещенного производного. В еще одном варианте осуществления масляная смесь жирных кислот содержит ЕРА иDHA в форме альфа-замещенного производного. В некоторых вариантах осуществления масляная смесь жирных кислот содержит ЕРА и DHA и дополнительно содержит по меньшей мере одно альфа-замещенное производное жирной кислоты омега-3. Например, в некоторых вариантах осуществления масляная смесь жирных кислот содержит ЕРА и DHA и по меньшей мере одну из ЕРА и DHA в форме альфа-замещенного производного. В другом варианте осуществления ЕРА и DHA в масляной смеси жирных кислот представляет собой по меньшей мере одно альфа-замещенное производное жирной кислоты омега-3. Масляную смесь жирных кислот по настоящему изобретению можно получать из животных жиров и/или жиров неживотного происхождения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобрете-5 022028 ния масляная смесь жирных кислот получена по меньшей мере из одного жира, выбранного из морского жира, жира водорослей, жира растений и микробного жира. Морские жиры включают, например, рыбий жир, крилевый жир и липидную композицию, полученную из рыб. Жиры, полученные из растений,включают, например, льняное масло, масло канолы, масло горчичного семени и соевое масло. Микробные жиры включает, например, продукты, полученные Martek. По меньшей мере в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения масляную смесь жирных кислот получают из морского жира,такого как рыбий жир. По меньшей мере в одном из вариантов осуществления морской жир представляет собой очищенный рыбий жир. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения жирные кислоты, такие как жирные кислоты омега-3 в масляной смеси жирных кислот, являются этерифицированными, такими как сложные алкильные эфиры, такой как сложный этиловый эфир. В других вариантах осуществления жирные кислоты выбирают из моно-, ди- и триглицеридов. В некоторых вариантах осуществления масляную смесь жирных кислот получают посредством переэтерификации жиров, полученных из организма рыбы жирных сортов, выбранных, например, из жира анчоуса или тунца, и последующих процессов физико-химической очистки, включающих фракционирование мочевиной с последующей молекулярной дистилляцией. В некоторых вариантах осуществления перед переэтерификацией неочищенную смесь жиров можно также подвергать процессу очищения для снижения количества продуктов, присутствующих в результате загрязнения окружающей среды, и/или для снижения количества холестерина. В другом варианте осуществления масляную смесь жирных кислот получают, используя сверхкритическую CO2-экстракцию или способы хроматографии для повышения, например, концентрации первичных ЕРА и DHA в концентратах рыбьего жира. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одна из жирных кислот омега-3 в масляной смеси жирных кислот имеет цис-конфигурацию. Примеры включают, но не ограничиваются ими, (Z,Z,Z)-9,12,15-октадекатриеновую кислоту (ALA), (Z,Z,Z,Z)-6,9,12,15-октадекатетраеновую кислоту (STA), (Z,Z,Z)-11,14,17-эйкозатриеновую кислоту (ЕТЕ), (Z,Z,Z,Z,Z)-5,8,11,14,17 эйкозапентаеновую кислоту (ЕРА), (Z,Z,Z,Z,Z,Z)-4,7,10,13,16,19-докозагексаеновую кислоту (DHA),(Z,Z,Z,Z)-8,11,14,17-эйкозатетраеновую кислоту (ETA), (Z,Z,Z,Z,Z)-7,10,13,16,19-докозапентаеновую кислоту (DPA), (Z,Z,Z,Z,Z)-6,9,12,15,19-генэйкозапентаеновую кислоту (НРА); (Z,Z,Z,Z)-5,8,11,14-эйкозатетраеновую кислоту, (Z,Z,Z,Z,Z)-4,7,10,13,16-докозапентаеновую кислоту (осбондовую кислоту), (Z,Z)9,12-октадекадиеновую (линолевую кислоту), (Z,Z,Z,Z)-5,8,11,14-эйкозатетраеновую кислоту (АА),(Z,Z,Z)-6,9,12-октадекатриеновую кислоту (GLA); (Z)-9-октадеценовую кислоту (олеиновую кислоту),13(Z)-докозеновую кислоту (эруковую кислоту), (R-(Z-12-гидрокси-9-октадеценовую кислоту (рицинолеиновую кислоту). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения массовое отношение EPA:DHA в масляной смеси жирных кислот варьирует от приблизительно 1:10 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:8 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:6 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:5 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:4 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:3 до приблизительно 3:1 или от приблизительно 1:2 до приблизительно 2:1. По меньшей мере в одном из вариантов осуществления массовое отношение EPA:DHA в масляной смеси жирных кислот варьирует от приблизительно 1:2 до приблизительно 2:1. По меньшей мере в одном из вариантов осуществления массовое отношение EPA:DHA в масляной смеси жирных кислот варьирует от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1. По меньшей мере в одном из вариантов осуществления массовое отношение EPA:DHA в масляной смеси жирных кислот варьирует от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:3. Фармацевтика В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения масляная смесь жирных кислот действует как активный фармацевтический ингредиент (API). Например, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую масляную смесь жирных кислот и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления масляная смесь жирных кислот представлена в фармацевтически приемлемом количестве. Как применяют в настоящем документе, термин фармацевтически эффективное количество обозначает количество, достаточное для лечения, например для снижения и/или уменьшения действия, симптомов и т.д. по меньшей мере одной проблемы со здоровьем у нуждающегося в этом субъекта. По меньшей мере, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения масляная смесь жирных кислот не содержит дополнительное активное средство. В случае если предконцентрат представляет собой фармацевтический предконцентрат, масляная смесь жирных кислот содержит по меньшей мере 75% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот. В некоторых вариантах осуществления масляная смесь жирных кислот содержит по меньшей мере 80% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, как, например, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% в расчете на массу масляной смеси жирных кислот. В некоторых вариантах осуществления масляная смесь жирных кислот содержит приблизительно 80% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, как, например, прибли-6 022028 зительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95% или любое количество между ними в расчете на массу масляной смеси жирных кислот. Например, в некоторых вариантах осуществления масляная смесь жирных кислот содержит от приблизительно 75% до приблизительно 95% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, как, например, от приблизительно 75% до приблизительно 90%, от приблизительно 75% до приблизительно 88%, от приблизительно 75% до приблизительно 85%, от приблизительно 75% до приблизительно 80%, от приблизительно 80% до приблизительно 95%, от приблизительно 80% до приблизительно 90%, от приблизительно 80% до приблизительно 85%, от приблизительно 85% до приблизительно 95%,от приблизительно 85% до приблизительно 90% и, кроме того, например, от приблизительно 90% до приблизительно 95% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот или любое количество между ними. По меньшей мере в одном из вариантов осуществления масляная смесь жирных кислот содержит от приблизительно 80% до приблизительно 85% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, как, например, от приблизительно 80% до приблизительно 88%, как, например, приблизительно 84% в расчете на массу масляной смеси жирных кислот. В некоторых вариантах осуществления масляная смесь жирных кислот содержит по меньшей мере 95% ЕРА или DHA или ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме сложного этилового эфира. В дополнительном варианте осуществления масляная смесь жирных кислот может содержать другие жирные кислоты омега-3. Например, настоящее изобретение включает по меньшей мере 90% жирных кислот омега-3 в расчете на массу масляной смеси жирных кислот. Например, в одном из вариантов осуществления масляная смесь жирных кислот содержит от приблизительно 75% до приблизительно 88% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме сложного этилового эфира; где масляная смесь жирных кислот содержит по меньшей мере 90% жирных кислот омега-3 в форме сложного этилового эфира в расчете на массу масляной смеси жирных кислот. В другом варианте осуществления масляная смесь жирных кислот содержит от приблизительно 75% до приблизительно 88% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА иDHA представлены в форме сложного этилового эфира; где масляная смесь жирных кислот содержит по меньшей мере 90% жирных кислот омега-3 в форме сложного этилового эфира в расчете на массу масляной смеси жирных кислот и где масляная смесь жирных кислот содержит -линоленовую кислоту(ALA). В одном из вариантов осуществления масляная смесь жирных кислот содержит от приблизительно 80% до приблизительно 88% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА иDHA представлены в форме сложного этилового эфира, и дополнительно содержит докозапентаеновую кислоту (DPA) в форме сложного этилового эфира. В другом варианте осуществления масляная смесь жирных кислот содержит от приблизительно 80% до приблизительно 88% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА иDHA представлены в форме сложного этилового эфира, и дополнительно содержит от приблизительно 1% до приблизительно 4% в расчете на массу масляной смеси жирных кислот (Z,Z,Z,Z,Z омега-3)6,9,12,15,18-генэйкозапентаеновой кислоты (НРА) в форме сложного этилового эфира. В другом варианте осуществления масляная смесь жирных кислот содержит от приблизительно 80% до приблизительно 88% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА иDHA представлены в форме сложного этилового эфира; и от 1% до приблизительно 4% в расчете на массу масляной смеси жирных кислот сложных этиловых эфиров жирных кислот, отличных от ЕРА и DHA,где сложные этиловые эфиры жирных кислот, отличных от ЕРА и DHA, имеют количество атомов углерода C20, C21 или С 22. В одном из вариантов осуществления масляная смесь жирных кислот может содержать K85EE илиAGP 103 (Pronova BioPharma Norge AS). В другом варианте осуществления масляная смесь жирных кислот может содержать K85TG (Pronova BioPharma Norge AS). Продукты ЕРА и DHA По меньшей мере в одном из вариантов осуществления масляная смесь жирных кислот содержит по меньшей мере 75% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, в которой по меньшей мере 95% представлено ЕРА. В другом варианте осуществления масляная смесь жирных кислот содержит по меньшей мере 80% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, в которой по меньшей мере 95% представлено ЕРА. В еще одном варианте осуществления масляная смесь жирных кислот содержит по меньшей мере 90% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, в которой по меньшей мере 95% представлено ЕРА. В другом варианте осуществления масляная смесь жирных кислот содержит по меньшей мере 75% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, в которой по меньшей мере 95% представлено DHA. Например, в одном из вариантов осуществления масляная смесь жирных кислот содержит по меньшей мере 80% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, в которой по меньшей мере 95% представлено DHA. В другом варианте осуществления масляная смесь жирных ки-7 022028 слот содержит по меньшей мере 90% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, в которой по меньшей мере 95% представлено DHA. Добавка Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает пищевую добавку или питательную добавку,содержащую масляную смесь жирных кислот и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество,где масляная смесь жирных кислот содержит менее чем 75% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот. Например, в некоторых вариантах осуществления масляная смесь жирных кислот содержит менее чем 70% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, как, например,менее чем 65%, менее чем 60%, менее чем 55%, менее чем 50%, менее чем 45%, менее чем 40% или даже менее чем 35% в расчете на массу масляной смеси жирных кислот. В некоторых вариантах осуществления масляная смесь жирных кислот содержит от приблизительно 25% до приблизительно 75% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, как, например, от приблизительно 30% до приблизительно 75%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 65%, от приблизительно 30% до приблизительно 55%,от приблизительно 30% до приблизительно 50%, от приблизительно 30% до приблизительно 45%, от приблизительно 30% до приблизительно 40% и дополнительно, например, от приблизительно 30% до приблизительно 35% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения жирные кислоты, такие как жирные кислоты омега-3, в масляной смеси жирных являются этерифицированными, такими как сложные алкиловые эфиры. Сложные алкиловые эфиры могут включать в качестве примеров, но не ограничиваются ими, сложные этиловые, метиловые, пропиловые и бутиловые сложные эфиры и их смеси. В других вариантах осуществления жирные кислоты выбирают из моно-, ди- и триглицеридов. Например, масляная смесь жирных кислот содержит от приблизительно 25% до приблизительно 75% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот в форме, выбранной из сложного метилового эфир, сложного этилового эфира и триглицерида. Поверхностно-активное вещество/предконцентрат Настоящее изобретение дополнительно предоставляет композицию предконцентрата. Как применяют в настоящем документе, термин предконцентрат относится к композиции, содержащей масляную смесь жирных кислот и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество может, например, уменьшать поверхностное натяжение жидкости или поверхностное натяжение между двумя жидкостями. Например, поверхностно-активные вещества по изобретению могут снижать поверхностное натяжение между масляной смесью жирных кислот и водным раствором. С точки зрения химии, поверхностно-активные вещества представляют собой молекулы по меньшей мере с одной гидрофильной частью и по меньшей мере с одной гидрофобной (т.е. липофильной) частью. Характеристики поверхностно-активного вещества можно отразить в значении гидрофильноголипофильного баланса (HLB) для поверхностно-активного вещества, где значение HLB представляет собой показатель степени гидрофильных свойств по сравнению с липофильными свойствами. ЗначениеHLB, как правило, варьирует от 0 до 20, где значение HLB, равное 0, обозначает высокие гидрофильные свойства, а значение HLB, равное 20, обозначает высокие липофильные свойства. Поверхностноактивные вещества часто используют в комбинации с другим поверхностно-активным веществом, в таком случае представлены дополнительные значения HLB. Значение HLB смесей поверхностно-активных веществ можно рассчитать по следующей формуле: Поверхностно-активные вещества, как правило, классифицируют как ионные поверхностноактивные вещества, например анионные или катионные поверхностно-активные вещества, и неионные поверхностно-активные вещества. Если поверхностно-активное вещество содержит две противоположно заряженные группы, поверхностно-активное вещество называют цвиттерионным поверхностноактивным веществом. Другие виды поверхностно-активных веществ включают, например, фосфолипиды. По меньшей мере в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предконцентрат содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из неионных, анионных,катионных и цвиттерионных поверхностно-активных веществ. Неограничивающие примеры неионных поверхностно-активных веществ, подходящих по изобретению, приведены ниже. Поверхностно-активные вещества на основе Pluronic представляют собой неионные сополимеры,состоящие из центрального гидрофобного полимера (полиоксипропилен(поли(оксид пропилена с гидрофильным полимером (полиоксиэтилен(поли(оксид этилена по бокам. Различные коммерчески доступные продукты на основе Pluronic перечислены в табл. 1. Таблица 1. Примеры поверхностно-активных веществ на основе PluronicBrij представляет собой неионные поверхностно-активные вещества, содержащие эфиры полиоксиэтилена. Различные коммерчески доступные продукты на основе Brij перечислены в табл. 2. Таблица 2. Примеры поверхностно-активных веществ на основе BrijSpan представляет собой неионные поверхностно-активные вещества, содержащие сложные эфи-9 022028 ры сорбитана. Span доступен из различных источников, включая Aldrich. Различные коммерчески доступные продукты на основе Span перечислены в табл. 3. Таблица 3. Примеры поверхностно-активных веществ на основе SpanTween (полисорбаты) представляет собой неионные поверхностно-активные вещества, содержащие полиоксиэтиленовые эфиры сорбитана. Различные коммерчески доступные продукты на основеTween перечислены в табл. 4. Таблица 4. Примеры поверхностно-активных веществ на основе TweenMyrj представляет собой неионные поверхностно-активные вещества, содержащие полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот. Различные коммерчески доступные продукты на основе Myrj перечислены в табл. 5. Таблица 5. Примеры поверхностно-активных веществ на основе MyrjCremophor представляют собой неионные поверхностно-активные вещества. Различные коммерчески доступные продукты на основе Cremophor перечислены в табл. 6. Таблица 6. Примеры поверхностно-активных веществ на основе Cremophor Согласно изобретению другие иллюстративные неионные поверхностно-активные вещества включают в качестве примеров, но не ограничиваются ими, диацетильные моноглицериды, диэтиленгликоля монопальмитостеарат, этиленгликоля монопальмитостеарат, глицерилбегенат, глицерилдистеарат, глицерилмонолинолеат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, цетостеариловый эфир макрогола, такой как, например, цетомакрогол 1000 и полиокси-20-цетостеариловый эфир, макрогола-15 гидроксистеарат,макрогола лауриловые эфиры, такие как, например, лаурет 4 и лауромакрогол 400, макрогола монометиловые эфиры, макрогола олеиловые эфиры, такие как, например, олеиловый эфир полиоксила-10, макрогола стеараты, такие как, например, стеарат полиоксила-40, менфегол, моно- и диглицериды, ноноксинолы, такие как, например, ноноксинол-9, ноноксинол-10 и ноноксинол-11, октоксинолы, такие как, например, октоксинол-9 и октоксинол-10, полиоксамеры, такие как, например, полиоксален, полиоксамер-188,полиоксамер-407, полиоксил касторового масла, такой как, например, полиоксил 35 касторового масла,полиоксил гидрогенизированного касторового масла, такой как, например, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, пропиленгликоля диацетат, пропиленгликоля лаураты, такие как, например,пропиленгликоля дилаурат и пропиленгликоля монолаурат. Дополнительные примеры включают пропиленгликоля монопальмитостеарат, квиллайя, сложные эфиры сорбитана и сложные эфиры сахарозы. Анионные поверхностно-активные вещества, подходящие по изобретению, включают, например,соли перфторкарбоновых кислот и перфторсульфоновой кислоты, алкилсульфатные соли, такие как додецилсульфат натрия и лаурилсульфат аммония, простые сульфатные эфиры, как, например, лаурилсульфат натрия и соли алкилбензолсульфонатов. Катионные поверхностно-активные вещества, подходящие по изобретению, включают, например,четвертичные аммониевые соединения, такие как бензалкония хлорид, цетилпиридиния хлориды, бензетония хлориды и цетилтриметиламмония бромиды или другие соли триметилалкиламмония. Цвиттерионные поверхностно-активные вещества включают, например, но не ограничиваются ими,додецилбетаины, кокоамфоглицинаты и кокамидопропилбетаины. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения поверхностно-активное вещество может содержать фосфолипид, его производное или аналог. Такие поверхностно-активные вещества можно выбрать, например, из природных, синтетических и полусинтетических фосфолипидов, их производных и аналогов. Фосфолипиды могут являться природными или морского происхождения, выбранные, например, из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина и фосфатидилинозитола. Молекулу жирной кислоты можно выбрать из 14:0, 16:0, 16:1n-7, 18:0, 18:1n-9, 18:1n-7, 18:2n-6,18:3n-3, 18:4n-3, 20:4n-6, 20:5n-3, 22:5n-3 и 22:6n-3 или любой их комбинации. В одном из вариантов осуществления молекула жирной кислоты выбрана из пальмитиновой кислоты, ЕРА и DHA. Иллюстративные фосфолипидные поверхностно-активные вещества включают фосфатидилхолины с насыщенными, ненасыщенными и/или полиненасыщенными липидами, такие как диолеоилфосфатидилхолин, дипентадеканоилфосфатидилхолин, дилауроилфосфатидилхолин, димиристоилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилхолин, диэйкопентаеноил (ЕРА)холин, дидокозагексаеноил(DHA)холин, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилглицерины, фосфатидилсерины и фосфатидилинозитолы. Другие иллюстративные фосфолипидные поверхностно-активные вещества включают соевый лецитин, яичный лецитин, диолелилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилглицерин, PEGилированные фосфолипиды и димиристоилфосфатидилхолин. Другие иллюстративные поверхностно-активные вещества, подходящие по настоящему изобретению, перечислены в табл. 7. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество не содержит Labrasol, Cremophor RH40 или комбинацию Cremophor и Tween-80. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере у одного поверхностно-активного вещества гидрофильный-липофильный баланс (HLB) составляет менее чем приблизительно 10, как, например,менее чем приблизительно 9 или менее чем приблизительно 8. Дополнительное поверхностно-активное вещество В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению дополнительно содержат по меньшей мере одно дополнительное поверхностно-активное вещество. Как применяют в настоящем документе, термин дополнительное поверхностно-активное вещество обозначает средство,которое добавляют к предконцентрату в комбинации по меньшей мере с одним поверхностно-активным веществом с целью повлиять, например увеличить или усилить эмульсификацию и/или стабильность предконцентрата, например, с целью формирования эмульсии. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно дополнительное поверхностно-активное вещество является гидрофильным. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно дополнительное поверхностно-активное вещество не представлено в форме свободной кислоты. Примеры дополнительных поверхностно-активных веществ, подходящих по настоящему изобретению, включают в качестве примеров, но не ограничиваются ими, спирты с короткой цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода (например, этанол), бензиловый спирт, алкандиолы и алкантриолы (например,пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоли, такие как PEG и PEG 400), простые гликолевые эфиры,такие как тетрагликоль и гликофурол (например, простой тетрагидрофурфуриловый эфир PEG), производные пирролидина, такие как N-метилпирролидон (например, Pharmasolve) и 2-пирролидон (например, Soluphor P), и соли желчных кислот, например натрия дезоксихолат. Дополительные примеры включают этилолеат. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно дополнительное поверхностноактивное вещество содержит от приблизительно 1% до приблизительно 10% в расчете на массу по отношению к массе предконцентрата. Растворитель В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению, такие как предконцентрат, дополнительно содержат по меньшей мере один растворитель. Как применяют в настоящем документе,термин растворитель обозначает средство, которое добавляют к предконцентрату для оказания воздействия на консистенцию и/или изменения консистенции предконцентрата, например, в водном растворе. В некоторых вариантах осуществления растворитель является гидрофильным. Гидрофильные растворители, подходящие по изобретению, включают в качестве примеров, но не ограничиваются ими, спирты,включающие смешиваемые с водой спирты, такие как чистый этанол и/или глицерин, и гликоли, например гликоли, получаемые из оксида, такие как этиленоксид, такой как 1,2-пропиленгликоль. Другие неограничивающие примеры включают полиолы, такие как полиалкиленгликоль, например поли(C2-3)алкиленгликоль, такой как полиэтиленгликоль. По меньшей мере в одном из вариантов осуществления по меньшей мере один растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель. В некоторых вариантах осуществления изобретения предконцентрат содержит по меньшей мере одно средство, которое действует и как дополнительное поверхностно-активное вещество, и как растворитель, например спирт, такой как этанол. В других вариантах осуществления предконцентрат содержит по меньшей мере одно дополнительное поверхностно-активное вещество и по меньшей мере один растворитель, которые представляют собой различные средства. Например, в некоторых вариантах осуществления предконцентрат содержит этанол в качестве дополнительного поверхностно-активного вещества и глицерин в качестве растворителя. В некоторых вариантах осуществления изобретения предконцентрат является фармацевтическим предконцентратом, содержащим масляную смесь жирных кислот, включающую по меньшей мере 75% эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме, выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида; и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. В одном из вариантов осуществления фармацевтический предконцентрат содержит масляную смесь жирных кислот, включающую по меньшей мере 95% сложного этилового эфира ЕРА, сложного этилового эфира DHA или их смеси в расчете на массу масляной смеси жирных кислот; и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из полисорбата 20, полисорбата 80 и их смеси. В другом варианте осуществления фармацевтический предконцентрат содержит масляную смесь жирных кислот, включающую от приблизительно 80% до приблизительно 88% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме сложного этилового эфира; и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из полисорбата 20, полисорбата 80 и их смеси; где по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество содержит менее чем 40% в расчете на массу относительно массы предконцентрата. В другом варианте осуществления фармацевтический предконцентрат включает масляную смесь жирных кислот, содержащую от приблизительно 80% до приблизительно 88% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме сложного этилового эфира; и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из полисорбата 20, полисорбата 80 и их смеси; где по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество содержит менее чем 35% в расчете на массу относительно массы предконцентрата. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический предконцентрат, например, содержитK85EE в качестве масляной смеси жирных кислот и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из полисорбата 20, полисорбата 80 и их смеси. В другом варианте осуществления фармацевтический предконцентрат включает масляную смесь жирных кислот, включающую от приблизительно 80% до приблизительно 88% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме сложного этилового эфира; по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из полисорбата 80; и по меньшей мере одно дополнительное поверхностно-активное вещество, содержащее этанол. В некоторых вариантах осуществления предконцентрат представлен в форме желатиновой капсулы или помещен в таблетку. В других вариантах осуществления предконцентрат представляет собой предконцентрат-пищевую добавку или предконцентрат-питательную добавку, содержащие масляную смесь жирных кислот, включающую от приблизительно 25% до приблизительно 75% ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме, выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида; и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления массовое отношение масляной смеси жирных кислот:суммарное поверхностно-активное вещество предконцентрата варьирует от приблизительно 1:1 до приблизительно 200:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 100:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 50:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1,1 до 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1 или от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество содержит от приблизительно 0,5% до приблизительно 40% в расчете на массу по отношению к общей массе предконцентрата. Например, в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество содержит от приблизительно 1% до приблизительно 35%, от приблизительно 5% до приблизительно 35%, от приблизительно 10% до приблизительно 35%, от приблизительно 15% до приблизительно 35%, от приблизительно 15% до приблизительно 30% или от приблизительно 20% до приблизительно 30% в расчете на массу по отношению к общей массе предконцентрата. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество содержит приблизительно 20% в расчете на массу относительно общей массы предконцентрата.SNEDDS/SMEDDS/SEDDS Предконцентрат по изобретению может быть представлен в форме самонаноэмульгирующейся системы доставки лекарственных средств (SNEDDS), самомикроэмульгирующейся системы доставки лекарственных средств (SMEDDS) или самоэмульгирующейся системы доставки лекарственных средств(SEDDS), где предконцентрат образует эмульсию в водном растворе. Не ограничиваясь какой-либо теорией, полагают, что предконцентрат образует SNEDDS, SMEDDS и/или SEDDS в организме при взаимодействии со средой желудка и/или желудочно-кишечного тракта,где предконцентрат образует эмульсию, содержащую частицы - мицеллы. Эмульсия может, например,обеспечивать увеличенную или улучшенную стабильность жирных кислот при усваивании в организме и/или обеспечивать увеличенную площадь поверхности для всасывания. SNEDDS/SMEDDS/SEDDS может, таким образом, обеспечивать для жирных кислот in vivo увеличенный или улучшенный гидролиз,растворимость, биодоступность, всасывание или любую их комбинацию. Как правило, известные составы SNEDDS/SMEDDS/SEDDS содержат 10 мг лекарственного сред- 13022028 ства и 500 мг поверхностно-активных веществ/дополнительных поверхностно-активных веществ. Описываемые в настоящем изобретении SNEDDS/SMEDDS/SEDDS могут иметь обратное соотношение, т.е. количество масляной смеси жирных кислот, содержащей активный фармацевтический ингредиент (API) составляет большее количество, чем количество поверхностно-активного вещества. Описываемые в настоящем документе SNEDDS/SMEDDS/SEDDS могут содержать размер частиц(т.е. диаметр частиц) в диапазоне от приблизительно 5 нм до приблизительно 10 мкм. Например, в некоторых вариантах осуществления размер частиц варьирует от приблизительно 5 нм до приблизительно 1 мкм, как, например, от приблизительно 50 нм до приблизительно 750 нм, от приблизительно 100 нм до приблизительно 500 нм или от приблизительно 150 нм до приблизительно 350 нм. Эксципиенты Описываемые в документе композиции могут дополнительно содержать по меньшей мере один неактивный фармацевтический ингредиент, например эксципиент. Неактивные ингредиенты могут растворять, суспендировать, загущать, разбавлять, эмульгировать, стабилизировать, консервировать, защищать,придавать цвет, атоматизировать и/или формировать активные ингредиенты в пригодный и эффективный препарат таким образом, что препарат может являться безопасным, удобным и/или иначе подходящим для применения. По меньшей мере один неактивный ингредиент может быть выбран из коллоидного диоксида кремния, кросповидона, моногидрата лактозы, лецитина, микрокристаллической целлюлозы, поливинилового спирта, повидона, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, талька, диоксида титана и ксантановой камеди. Описанные в документе композиции могут дополнительно содержать по меньшей мере один антиоксидант. Примеры антиоксидантов, подходящих по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, -токоферол (витамин Е), ЭДТА кальция-динатрия, -токоферил-ацетаты, бутилгидрокситолуолы (ВНТ) и бутилгидроксианизолы (ВНА). Описанные в документе композиции могут дополнительно содержать по меньшей мере один высокоэффективный разрыхлитель. Высокоэффективные разрыхлители могут, например, увеличивать эффективность разрыхления, приводя к снижению уровней применения по сравнению с традиционными разрыхлителями. Примеры высокоэффективных разрыхлителей включают в качестве примера, но не ограничиваются ими, кроскармелозу (поперечно-сшитая целлюлоза), кросповидон (поперечно-сшитый полимер), натрий-крахмалгликолят (поперечно-сшитый крахмал) и соевые полисахариды. Коммерчески доступные примеры высокоэффективных разрыхлителей включают Kollidon (BASF), Polyplasdone XL(ISP) и Ac-Di-Sol (FMC BioPolymer). В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит от приблизительно 1% до приблизительно 25% по меньшей мере одного высокоэффективного разрыхлителя в расчете на массу композиции, такое как от приблизительно 1% до приблизительно 20% в расчете на массу или от приблизительно 1% до приблизительно 15% в расчете на массу композиции. В некоторых вариантах осуществления композиции, содержащие по меньшей мере один высокоэффективный разрыхлитель, представлены в форме таблетки. Описываемые в изобретении композиции можно вводить, например, в форме капсулы, таблетки или в любой другой форме для доставки лекарственных средств. Например, композиция может быть заключена в капсулу, в такую как желатиновая капсула. В некоторых вариантах осуществления предконцентрат заключен в желатиновую капсулу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения количество заполняющего капсулу содержимого варьирует от приблизительно 0,400 г до приблизительно 1,600 г. Например, в некоторых вариантах осуществления количество заполняющего капсулу содержимого варьирует от приблизительно 0,400 г до приблизительно 1,300 г, от приблизительно 0,600 г до приблизительно 1,200 г, от приблизительно 0,600 г до приблизительно 0,800 г, от приблизительно 0,800 г до приблизительно 1,000, от приблизительно 1,000 г до приблизительно 1,200 г или любое промежуточное количество. Например, в некоторых вариантах осуществления количество заполняющего капсулу содержимого составляет приблизительно 0,600 г, приблизительно 0,800 г, приблизительно 1,000 г или приблизительно 1,200 г. Описываемые в настоящем изобретении капсулы для ингибирования окисления в течение производственного процесса можно получать в условиях с низким содержанием кислорода. Получение капсул и/или микрокапсул согласно изобретению можно осуществлять любыми следующими способами, описанными в литературе. Примеры таких способов включают, но не ограничиваются ими, способы простой коацервации (см., например, ES 2009346, ЕР 0052510 и ЕР 0346879), комплексной коацервации (см., например, GB 1393805), способы двойной эмульсии (см., например, U.S. 4652441), способы простой эмульсии (см., например, U.S. 5445832) и способы испарения растворителя (см., например, GB 2209937). Такие способы могут, например, обеспечивать непрерывное производство и обеспечивать варьирование размером партии. Способы или применение Изобретение дополнительно включает способы лечения и/или регулирования по меньшей мере одной проблемы со здоровьем у нуждающегося в этом субъекта. Описанные в настоящем изобретении композиции можно вводить, например, в виде капсулы, таблетки или в виде любых других форм доставки лекарственных средств субъекту для терапевтического лечения и/или регулирования по меньшей мере одной проблемы со здоровьем, включающей, например, не соответствующие норме уровни липидов в плазме крови, функции сердечно-сосудистой системы, функции иммунной системы, функции зрения,действие инсулина, нейрональное развитие, сердечную недостаточность и постинфарктное состояние. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одну проблему со здоровьем выбирают из смешанной дислипидемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, сердечной недостаточности и постинфарктного состояния. В одном из вариантов осуществления представлен способ лечения по меньшей мере одной проблемы со здоровьем у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту фармацевтического предконцентрата, содержащего фармацевтически эффективное количество масляной смеси жирных кислот, включающей по меньшей мере 75% эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме,выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида; и по меньшей мере одно поверхностноактивное вещество. В некоторых вариантах осуществления способ воздействует по меньшей мере на один из повышенных уровней триглицеридов, уровней не относящегося к HDL холестерина, уровней холестерина LDL и/или уровней холестерина VLDL. В другом варианте осуществления представлен способ регулирования по меньшей мере одной проблемы со здоровьем у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту предконцентрата-добавки, содержащей масляную смесь жирных кислот, содержащую от приблизительно 25% до приблизительно 75% эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме, выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида; и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество; где по меньшей мере одну проблему со здоровьем выбирают из не соответствующих норме уровней липидов в плазме крови, функций сердечно-сосудистой системы, функций иммунной системы, функций зрения,действия инсулина, нейронального развития, из сердечной недостаточности и постинфарктного состояния. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический предконцентрат или предконцентратдобавка в водном растворе образует самонаноэмульгирующуюся систему доставки лекарственных средств (SNEDDS), самомикроэмульгирующуюся систему доставки лекарственных средств (SMEDDS) или самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственных средств (SEDDS). В некоторых вариантах осуществления водный раствор представляет собой среду желудка и/или желудочно-кишечного тракта. Общая суточная доза масляной смеси жирных кислот может варьировать от приблизительно 0,600 г до приблизительно 6,000 г. Например, в некоторых вариантах осуществления общая доза масляной смеси жирных кислот варьирует от приблизительно 0,800 г до приблизительно 4,000 г, от приблизительно 1,000 г до приблизительно 4,000 г или от приблизительно 1,000 г до приблизительно 2,000 г. В одном из вариантов осуществления масляную смесь жирных кислот выбирают из масляных композиций жирных кислот K85EE и AGP 103. Описываемые в настоящем изобретении предконцентраты можно вводить в дозах от 1 до 10, как,например, от 1 до 4 раз в сутки, как, например, один раз, два раза, три раза или четыре раза в сутки и дополнительно, например, один раз, два раза или три раза в сутки. Введение может представлять собой пероральное введение или любую другую форму введения, которая обеспечивает введение субъекту дозы жирных кислот, например, жирных кислот омега-3. Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, однако по характеру не являются ограничивающими. Следует понимать, что специалисты в данной области предусмотрят дополнительные варианты осуществления в соответствии с представленным в документе описанием. Примеры Пример 1. Совместимость предконцентратов с растворителями Оценивали совместимость растворителей и предконцентрата с фиксированным количеством K85EE и Tween-80. Описанные в табл. 8 предконцентраты получили по схемам, приведенным ниже, основываясь на массовом соотношении. Предконцентраты подвергали визуальному осмотру после смешивания и еще раз осматривали после хранения в течение 24 ч при комнатной температуре. Под заголовком Предконцентрат определение чистый обозначает прозрачную гомогенную смесь; определение мутный обозначает негомогенную смесь, в которой при визуальном осмотре можно наблюдать некоторую мутность. Степень мутности не определяли. Пример 2. Липолиз и солюбилизация Исследование проводили с целью анализа скорости липолиза (т.е. гидролиза) и солюбилизации для различных предконцентратов, содержащих K85EE и различные свободные жирные кислоты и поверхностно-активные вещества. В частности, спланировали четыре эксперимента для определения того, каким образом количество поверхностно-активного вещества влияет на скорость и степень липолиза и солюбилизации. Изучение липолиза проводили на составах SMEDDS, содержащих K85EE. Материалы Соли желчных кислот: экстракт желчи свиньи (Sigma); содержит глициновые и тауриновые конъюгаты гиодезоксихолевой кислоты и других солей желчных кислот. Панкреатическая липаза, поджелудочная железа свиньи (Sigma); содержит много ферментов, включающих амилазу, трипсин, липазу, рибонуклеазу и протеазу. Лецитин: фосфолипиды (LIPOID S PC из LIPOID AG).Tween 20, степень чистоты, подходящая для исследований в молекулярной биологии (AppliChem Основной способ липолиза Использовали динамическую модель липолиза in vitro, разработанную Zangenberg et al. (Zangenberg,N.H. et al., Eur. J. Pharm. Sci. 14, 237-244, 2001; Zangenberg, N.H. et al., Eur. J. Pharm. Sci. 14, 115-122,2001) с небольшими модификациями. Липолиз осуществляли в термостатируемом, закрытом кожухом стеклянном сосуде в 600 мл в присутствии экстракта желчи свиньи с непрерывным добавлением хлорида кальция. Источником липазы являлся сок поджелудочной железы свиньи и гидролиз сопровождали титрованием раствором гидроксида натрия (1,0 Н) с использованием рН-стата (рН 6,5). Исходный состав среды для липолиза представлен в табл. 10. Таблица 10. Исходный состав среды для липолиза Конечный объем во всех экспериментах составлял 300 мл и скорость дозирования кальция в течение экспериментов составила 0,045 ммоль/мин (0,09 мл/мин). Во всех экспериментах количество добавленного K85-EE соответствовало 5,58 мг/мл. Для определения течения липолиза под действием K85-EE посредством ВЭЖХ извлекали неочищенные образцы и подвергали окислению разбавленной соляной кислотой. Концентрации ЕРА-ЕЕ,DHA-EE, ЕРА-FA и DHA-FA определяли посредством ВЭЖХ с трехкратным повторением. Эксперименты проводили на системах LC Agilent Technologies 1200 при температуре колонки 30 С, подвижная фаза(А) вода (0,1% уксусная кислота) и (В) MeCN (0,1% уксусная кислота), с градиентом: от 0 до 8 мин, от 70% В до 100% В; от 8 до 15 мин, 100% В; от 16 до 16 мин: от 100% В до 70% В, от 16 до 20 мин: 70% В. Скорость потока составила 0,5 мл/мин, UV210 нМ, вводимый объем: 5 мкл и время хроматографирования: 20 мин. С течением времени контролировали концентрации сложного этилового эфира ЕРА (ЕРА-ЕЕ),- 18022028 сложного этилового эфира DHA (DHA-EE), свободной кислоты ЕРА (ЕРА-FA) и свободной кислотыDHA (DHA-FA) и скорость липолиза рассчитывали, как представлено в табл. 11 в сравнении с Omacor. Таблица 11. Липолиз сложного этилового эфира ЕРА и DHA в сравнении с Omacor На фиг. 1, 4, 7, 10, 13 и 16 графически проиллюстрировано уменьшение ЕРА-ЕЕ и DHA-EE и появление ЕРА-FA и DHA-FA в течение липолиза каждого соответствующего исследуемого образца. При построении графика включали экспериментальные точки, соответствующие минутам со 2 по 233. Кроме того, включена линия линейной регрессии. На фиг. 2, 5, 8, 11, 14 и 17 представлен процент выхода EPA+DHA в различные периоды времени для каждого соответствующего исследуемого образца. Данные представлены как сумма ЕРА-ЕЕ, DHAEE, ЕРА-FA и DHA-FA и представлены в виде процента от теоретического количества 5580 мкг/мл. На фиг. 3, 6, 9, 12, 15 и 18 графически проиллюстрирован процент липолиза в различные периоды времени для ЕРА-ЕЕ, DHA-EE и суммарного K85EE. Значения рассчитаны относительно общего количества ЕРА-ЕЕ и DHA-EE, определенного посредством ВЭЖХ после липолиза в течение 2 мин. Пример 3. Эмульсии в чистой воде Масляное содержимое одной капсулы Omacor, содержащей сложный этиловый эфир ЕРА (465 мг), сложный этиловый эфир DHA (375 мг) и альфа-токоферол (4 мг), смешали в сцинтилляционном флаконе с различными поверхностно-активными веществами, как показано ниже в табл. 12. Воду (10 мл) добавляли при 37 С и смесь встряхивали в течение 15 с, используя вихревую мешалку. Смесь оценивали через 1 и 5 мин. Визуальную оценку для гомогенности эмульсии проводили, как указано далее: нет эмульсии = оценка 0, эмульсия, но не гомогенная = оценка 1, гомогенная эмульсия = оценка 2. Смесь также смешивали, затем также подвергали качанию на роллерной мешалке в течение 5 мин. Визуальную оценку для такого теста смешивания на роллерной мешалке проводили тем же образом, что описано выше. Таблица 12. Эмульсии в чистой воде Пример 4. Эмульсии в искусственном желудочном соке Масляное содержимое одной капсулы Omacor, содержащей сложный этиловый эфир ЕРА (465 мг), сложный этиловый эфир DHA (375 мг) и альфа-токоферол (4 мг), смешали в сцинтилляционном флаконе с различными поверхностно-активными веществами, как показано ниже в табл. 13. Экспериментальные условия в примерах ниже являются такими же, как описано ранее, за исключением того, что вместо воды использовали искусственный желудочный сок, который не содержит пепсин (European Пример 5. Эмульсии в смоделированной жидкости кишечника Масляное содержимое одной капсулы Omacor, содержащей сложный этиловый эфир ЕРА (465 мг), сложный этиловый эфир DHA (375 мг) и альфа-токоферол (4 мг), смешали в сцинтилляционном флаконе с различными поверхностно-активными веществами, как показано ниже в табл. 14. Экспериментальные условия в примерах ниже являются такими же, как описано ранее, за исключением того, что вместо воды использовали смоделированную жидкость кишечника рН 6,8, не содержащую порошок поджелудочной железы (European Pharmacopeia 6.0, с. 274). Таблица 14. Эмульсии в смоделированной жидкости кишечника Пример 6. Исследование эмульсий под микроскопом Эмульсии из примера 52 (желудочный сок) и примера 58 (жидкость кишечника) исследовали под микроскопом через 24 ч после качания. Обнаружили, что обе эмульсии представляют собой суспензии масла в воде без тенденции к агригированию. Пример 7. Фармацевтические составы Следующие примеры в табл. 15 иллюстрируют фармацевтические составы, которые можно приготовить. Таблица 15. Фармацевтические составы В варианте осуществления поверхностно-активное вещество или комбинацию поверхностноактивных веществ выбирают из поверхностно-активных веществ Tween; Tween 20, Tween 40,Tween 60, Tween 65, Tween 80 и Tween 85. В другом варианте осуществления поверхностно-активное вещество выбирают из комбинации поверхностно-активного вещества Tween и поверхностно-активного вещества, выбранного из Cremphor,например Tween 20 и Cremphor EL. Кроме того, в дополнительном варианте осуществления поверхностно-активное вещество Tween 20 и Solutol HS 15 можно использовать вместе, а также Tween 20 иTween 40. Масляная смесь жирных кислот фармацевтических предконцентратов, где масляная смесь жирных кислот представляет собой масляную композицию K85EE или AGP-103, представлены в табл. 16. Таблица 16. Масляная смесь жирных кислот для фармацевтических предконцентратов Пример 8. Дополнительные эмульсии в искусственном желудочном соке и смоделированной жидкости кишечника Предконцентраты 1-23 получали со сложным этиловым эфиром EPA/DHA (1000 мг K85EE) и различными поверхностно-активными веществами и смесями поверхностно-активных веществ, как представлено в табл. 17 ниже. Эмульсии получали как в желудочном соке, так и в смоделированной жидкости кишечника, как описано в примерах 4 и 5. Результаты были аналогичны результатам для эмульсий в искусственном желудочном соке и смоделированной жидкости кишечника и представлены в табл. 17. Таблица 17. Эмульсии в искусственном желудочном соке и смоделированной жидкости кишечника Эмульсии 4-15, полученные как в искусственном желудочном соке, так и в жидкости кишечника,были гомогенными (мутными) в течение нескольких часов при отстаивании. После получения эмульсии 1-3 немного разделились (т.е. после нескольких часов отстаивания). Микроскопия эмульсий 1-15 показала, что средний размер частиц составил менее чем 100 мкм. Обработка гомогенизатором (UltraRurrax(lKA эмульсии 4 в течение 20 с привела к существенному увеличению формирования небольших частиц (10 мкм). Исходя из полученных предконцентратов, 0,5% неионное поверхностно-активное средство (например, Cremophor) может эмульсифицировать сложный этиловый эфир EPA/DHA как в желудочном соке,так и смоделированной жидкости кишечника. Кроме того, включение более чем одного поверхностноактивного вещества, по-видимому, стабилизирует эмульсию. Дополнительно, размер частиц может варьировать в зависимости от способа получения эмульсии. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтический предконцентрат, содержащий масляную смесь жирных кислот, содержащую по меньшей мере 75% смеси эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме, выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида; и по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество; где фармацевтический предконцентрат не содержит других фармацевтически активных средств,кроме масляной смеси жирных кислот. 2. Композиция по п.1, где в смеси по меньшей мере 75% ЕРА и DHA в масляной смеси жирных кислот по меньшей мере 95% представляет собой ЕРА. 3. Композиция по п.1, где в смеси по меньшей мере 75% ЕРА и DHA в масляной смеси жирных кислот по меньшей мере 95% представляет собой DHA. 4. Предконцентрат по п.1, где масляная смесь жирных кислот содержит по меньшей мере 90% жирных кислот омега-3 в расчете на массу масляной смеси жирных кислот. 5. Предконцентрат по п.4, где по меньшей мере одна из жирных кислот омега-3 имеет цисконфигурацию. 6. Предконцентрат по п.1, где масляная смесь жирных кислот дополнительно содержит по меньшей мере одну другую жирную кислоту, отличную от ЕРА и DHA, выбранную из -линоленовой кислоты(ALA), генэйкозапентаеновой кислоты (НРА), докозапентаеновой кислоты (DPA), эйкозатетраеновой кислоты (ЕТА), эйкозатриеновой кислоты (ЕТЕ), стеаридоновой кислоты (STA), линолевой кислоты,гамма-линоленовой кислоты (GLA), арахидоновой кислоты (АА), осбондовой кислоты, олеиновой кислоты, эруковой кислоты, рицинолевой кислоты и их смесей. 7. Предконцентрат по п.1, где масляную смесь жирных кислот получают по меньшей мере из одного источника жира, выбранного из морского жира, жира водорослей, жира растительного и микробного происхождения. 8. Предконцентрат по п.7, где морской жир представляет собой очищенный рыбий жир. 9. Предконцентрат по п.1, где массовое отношение EPA:DHA в масляной смеси жирных кислот выбрано из следующих значений: от приблизительно 1:10 до 10:1, от приблизительно 1:8 до 8:1, от приблизительно 1:6 до 6:1, от приблизительно 1:5 до 5:1, от приблизительно 1:4 до 4:1, от приблизительно 1:3 до 3:1, от приблизительно 1:2 до 2:1, от приблизительно 1:1 до 2:1 или от приблизительно 1:2 до 1:3. 10. Предконцентрат по п.1, где по меньшей мере неионное поверхностно-активное вещество выбирают из диацетильных моноглицеридов, диэтиленгликоля монопальмитостеаратов, этиленгликоля монопальмитостеаратов, глицерилбегенатов, глицерилдистеаратов, глицерилмонолинолеатов, глицерилмоноолеатов, глицерилмоностеаратов, цетостеариловых эфиров макрогола, макрогола-15 гидроксистеаратов,макрогола лауриловых эфиров, макрогола монометиловых эфиров, макрогола олеиловых эфиров, макрогола стеаратов, менфегола, моно- и диглицеридов, ноноксинолов, октоксинолов, полиоксамеров, полиоксамера 188, полиоксамера 407, полиоксила касторового масла, полиоксила гидрогенизированного касторового масла, пропиленгликоля диацетатов, пропиленгликоля лауратов, пропиленгликоля монопальмитостеаратов, квиллайи, сложных эфиров сорбитана и сложных эфиров сахарозы и их смесей и неионных сополимеров, состоящих из центрального гидрофобного полимера (полиоксипропилен(поли(оксид пропилена по меньшей мере с одним гидрофильным полимером (полиэтилен(поли(оксид этилена, полиэтиленовых простых эфиров, сложных эфиров сорбитана, полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот,полиэтилированного касторового масла и их смесей. 11. Предконцентрат по п.10, где по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество выбирают из полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 80 и их смесей. 12. Предконцентрат по п.1, где по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, выбранном из следующих значений: от приблизительно 0,5 до приблизительно 40%, от приблизительно 10 до приблизительно 30% и от приблизительно 10 до приблизительно 25% в расчете на суммарную массу предконцентрата. 13. Предконцентрат по п.12, где по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве приблизительно 20% в расчете на суммарную массу предконцентрата. 14. Предконцентрат по п.1, дополнительно содержащий по меньшей мере одно поверхностноактивное вещество, выбранное из спиртов с короткой цепью, простых гликолевых эфиров, производных пирролидина, 2-пирролидона, солей желчных кислот и их смесей. 15. Предконцентрат по п.14, где по меньшей мере одно дополнительное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 10% в расчете на суммарную массу предконцентрата. 16. Предконцентрат по п.1, где отношение масляная смесь жирных кислот:суммарное поверхностно-активное вещество выбрано из следующих значений: от приблизительно 1:1 до приблизительно 200:1,от приблизительно 1:1 до приблизительно 100:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 50:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1 и от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1. 17. Предконцентрат по п.1, дополнительно содержащий по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель, выбранный из низших спиртов и полиолов. 18. Предконцентрат по п.1, дополнительно содержащий по меньшей мере один антиоксидант. 19. Предконцентрат по п.1, где масляная смесь жирных кислот присутствует в фармацевтически эффективном количестве. 20. Предконцентрат по п.1, находящийся в форме желатиновой капсулы. 21. Предконцентрат по п.20, где количество заполняющего капсулу содержимого выбирают из следующих значений: от приблизительно 0,400 до приблизительно 1,300 г, от приблизительно 0,600 до приблизительно 1,200 г и от приблизительно 0,800 до приблизительно 1,000 г. 22. Предконцентрат по п.18, где по меньшей мере один антиоксидант выбирают из бутилгидроксианизолы (ВНА) и -токоферола. 23. Фармацевтический предконцентрат, содержащий масляную смесь жирных кислот, содержащую по меньшей мере 75% смеси эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме, выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида; и по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество, представляющее собой Cremophor EL; и по меньшей мере одно дополнительное поверхностно-активное вещество, выбранное из спиртов с короткой цепью,где фармацевтический предконцентрат не содержит других фармацевтичеки активных средств,кроме масляной смеси жирных кислот. 24. Фармацевтический предконцентрат, содержащий масляную смесь жирных кислот, содержащую от приблизительно 80 до приблизительно 88% смеси эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме сложного этилового эфира; и по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из полисорбата 20,полисорбата 80 и их смесей,где фармацевтический предконцентрат не содержит других фармацевтически активных средств,кроме масляной смеси жирных кислот. 25. Фармацевтический предконцентрат, содержащий масляную смесь жирных кислот, содержащую от приблизительно 80 до приблизительно 88% смеси эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме сложного этилового эфира; по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из полисорбата 20,полисорбата 80 и их смесей; и по меньшей мере одно дополнительное поверхностно-активное вещество, содержащее этанол,где фармацевтический предконцентрат не содержит других фармацевтически активных средств,кроме масляной смеси жирных кислот. 26. Система доставки лекарственных средств, выбранная из самонаноэмульгирующейся системы доставки лекарственных средств (SNEDDS), самомикроэмульгирующейся системы доставки лекарственных средств (SMEDDS) и самоэмульгирующейся системы доставки лекарственных средств (SEDDS), где система доставки лекарственных средств содержит фармацевтический предконцентрат, содержащий масляную смесь жирных кислот, содержащую от приблизительно 80 до приблизительно 88% смеси эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме, выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида; и по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество,где предконцентрат образует эмульсию в водном растворе,где фармацевтический предконцентрат не содержит других фармацевтически активных средств,кроме масляной смеси жирных кислот. 27. Система по п.26, где масляная смесь жирных кислот содержит по меньшей мере 90% жирных кислот омега-3 в расчете на массу масляной смеси жирных кислот. 28. Система по п.27, где по меньшей мере одна из жирных кислот омега-3 имеет цисконфигурацию. 29. Система по п.26, где масляная смесь жирных кислот дополнительно содержит по меньшей мере одну другую жирную кислоту, отличную от ЕРА и DHA, выбранную из -линоленовой кислоты (ALA),генэйкозапентаеновой кислоты (НРА), докозапентаеновой кислоты (DPA), эйкозатетраеновой кислоты(ЕТА), эйкозатриеновой кислоты (ЕТЕ), стеаридоновой кислоты (STA), линолевой кислоты, гаммалиноленовой кислоты (GLA), арахидоновой кислоты (АА), осбондовой кислоты, олеиновой кислоты,эруковой кислоты, рицинолевой кислоты или их смесей. 30. Система по п.26, где масляную смесь жирных кислот получают по меньшей мере из одного источника жира, выбранного из морского жира, жира водорослей, жира растительного и микробного происхождения. 31. Система по п.30, где морской жир представляет собой очищенный рыбий жир. 32. Система по п.26, где массовое отношение EPA:DHA в масляной смеси жирных кислот варьирует от приблизительно 1:10 до 10:1, от приблизительно 1:8 до 8:1, от приблизительно 1:6 до 6:1, от при- 25022028 близительно 1:5 до 5:1, от приблизительно 1:4 до 4:1, от приблизительно 1:3 до 3:1, от приблизительно 1:2 до 2:1, от приблизительно 1:1 до 2:1 или от приблизительно 1:2 до 1:3. 33. Система по п.26, где по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество выбирают из диацетильных моноглицеридов, диэтиленгликоля монопальмитостеаратов, этиленгликоля монопальмитостеаратов, глицерилбегенатов, глицерилдистеаратов, глицерилмонолинолеатов, глицерилмоноолеатов, глицерилмоностеаратов, цетостеариловых эфиров макрогола, макрогола-15 гидроксистеаратов,макрогола лауриловых эфиров, макрогола монометиловых эфиров, макрогола олеиловых эфиров, макрогола стеаратов, менфегола, моно- и диглицеридов, ноноксинолов, октоксинолов, полиоксамеров, полиоксамера 188, полиоксамера 407, полиоксила касторового масла, полиоксила гидрогенизированного касторового масла, пропиленгликоля диацетатов, пропиленгликоля лауратов, пропиленгликоля монопальмитостеаратов, квиллайи, сложных эфиров сорбитана и сложных эфиров сахарозы и их смесей и неионных сополимеров, состоящих из центрального гидрофобного полимера полиоксипропилен(поли(оксид пропилена по меньшей мере с одним гидрофильным полимером полиэтилен(поли(оксид этилена, полиэтиленовых простых эфиров, сложных эфиров сорбитана, полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот,полиэтилированного касторового масла и их смесей. 34. Система по п.33, где по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество выбирают из полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 80 и их смесей. 35. Система по п.41, где по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, выбранном из следующих значений: от приблизительно 0,5% до приблизительно 40%, от приблизительно 10% до приблизительно 30% и от приблизительно 10% до приблизительно 25% в расчете на суммарную массу системы. 36. Система по п.35, где по меньшей мере одно неинное поверхностно-активное вещество содержится в количестве приблизительно 20% в расчете на суммарную массу предконцентрата. 37. Система по п.26, где предконцентрат дополнительно содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из спиртов с короткой цепью, простых гликолевых эфиров, производных пирролидина, 2-пирролидона, солей желчных кислот и их смесей. 38. Система по п.37, где по меньшей мере одно дополнительное поверхностно-активное вещество содержится в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 10% в расчете на суммарную массу предконцентрата. 39. Система по п.26, где отношение масляной смеси жирных кислот:суммарное поверхностноактивное вещество выбрано из следующих значений: от приблизительно 1:1 до приблизительно 200:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 100:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 50:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:1 до 6:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1 и от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1. 40. Система по п.41, где предконцентрат дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель, который выбирают из низших спиртов и полиолов. 41. Система по п.26, где предконцентрат дополнительно содержит по меньшей мере один антиоксидант. 42. Система по п.26, где масляная смесь жирных кислот присутствует в фармацевтически эффективном количестве. 43. Система по п. 26, находящаяся в форме желатиновой капсулы. 44. Система по п.43, где количество заполняющего капсулу содержимого выбрано из следующих значений: от приблизительно 0,400 до приблизительно 1,300 г, от приблизительно 0,600 до приблизительно 1,200 г и от приблизительно 0,800 до приблизительно 1,000 г. 45. Система по п.41, где по меньшей мере один антиоксидант выбирают из бутилгидроксианизолы(ВНА) и -токоферола. 46. Система по п.26, где размер частиц эмульсии варьирует от приблизительно 150 до приблизительно 350 нм. 47. Способ лечения по меньшей мере одного заболевания у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту фармацевтического предконцентрата, содержащего масляную смесь жирных кислот, содержащую по меньшей мере 75% смеси эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме, выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида; и по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество; где фармацевтический предконцентрат не содержит других фармацевтически активных средств,кроме масляной смеси жирных кислот; где по меньшей мере одно заболевание выбирают из несоответствующих норме уровней липидов в плазме крови, сердечно-сосудистых функций, функций иммунной системы, зрительных функций, действия инсулина, нейронального развития, сердечной недостаточности и постинфарктного состояния. 48. Способ по п.47, где по меньшей мере одно заболевание выбирают из смешанной дислипидемии,дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, сердечной недостаточности и постин- 26022028 фарктного состояния. 49. Способ по п.48, где по меньшей мере одно заболевание выбирают из повышенных уровней триглицеридов, уровней не относящегося к HDL холестерина, уровней холестерина LDL и/или уровней холестерина VLDL. 50. Способ по п.47, где масляная смесь жирных кислот содержит по меньшей мере 90% жирных кислот омега-3 в расчете на массу масляной смеси жирных кислот. 51. Способ по п.50, где по меньшей мере одна из жирных кислот омега-3 имеет цис-конфигурацию. 52. Способ по п.47, где масляная смесь жирных кислот дополнительно содержит по меньшей мере одну другую жирную кислоту, отличную от ЕРА и DHA, выбранную из -линоленовой кислоты (ALA),генэйкозапентаеновой кислоты (НРА), докозапентаеновой кислоты (DPA), эйкозатетраеновой кислоты(ЕТА), эйкозатриеновой кислоты (ЕТЕ), стеаридоновой кислоты (STA) и их смесей, линолевой кислоты,гамма-линоленовой кислоты (GLA), арахидоновой кислоты (АА), осбондовой кислоты, олеиновой кислоты, эруковой кислоты, рицинолевой кислоты и их смесей. 53. Способ по п.47, где масляную смесь жирных кислот получают по меньшей мере из одного жира,выбранного из морского жира, жира водорослей, жира растительного и микробного происхождения. 54. Способ по п.53, где морской жир представляет собой очищенный рыбий жир. 55. Способ по п.47, где массовое отношение EPA:DHA в масляной смеси жирных кислот выбрано из следующих значений: от приблизительно 1:10 до 10:1, от приблизительно 1:8 до 8:1, от приблизительно 1:6 до 6:1, от приблизительно 1:5 до 5:1, от приблизительно 1:4 до 4:1, от приблизительно 1:3 до 3:1,от приблизительно 1:2 до 2:1, от приблизительно 1:1 до 2:1 или от приблизительно 1:2 до 1:3. 56. Способ по п.47, где по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество выбирают из диацетильных моноглицеридов, диэтиленгликоля монопальмитостеаратов, этиленгликоля монопальмитостеаратов, глицерилбегенатов, глицерилдистеаратов, глицерилмонолинолеатов, глицерилмоноолеатов, глицерилмоностеаратов, цетостеариловых эфиров макрогола, макрогола-15 гидроксистеаратов,макрогола лауриловых эфиров, макрогола монометиловых эфиров, макрогола олеиловых эфиров, макрогола стеаратов, менфегола, моно- и диглицеридов, ноноксинолов, октоксинолов, полиоксамеров, полиоксамера 188, полиоксамера 407, полиоксила касторового масла, полиоксила гидрогенизированного касторового масла, пропиленгликоля диацетатов, пропиленгликоля лауратов, пропиленгликоля монопальмитостеаратов, квиллайи, сложных эфиров сорбитана и сложных эфиров сахарозы и их смесей и из неионных сополимеров, состоящих из центрального гидрофобного полимера полиоксипропилен(поли(оксид пропилена по меньшей мере с одним гидрофильным полимером полиэтилен(поли(оксид этилена, полиэтиленовых простых эфиров, сложных эфиров сорбитана, полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот, полиэтилированного касторового масла и их смесей. 57. Способ по п.56, где по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество выбирают из полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 80 и их смесей. 58. Способ по п.47, где предконцентрат дополнительно содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из спиртов с короткой цепью, простых гликолевых эфиров, производных пирролидина, 2-пирролидона, солей желчных кислот и их смесей. 59. Способ по п.47, где предконцентрат дополнительно содержит по меньшей мере один антиоксидант. 60. Способ по п.47, где предконцентрат находится в форме желатиновой капсулы. 61. Способ по п.60, где количество заполняющего капсулу содержимого выбирают из следующих значений: от приблизительно 0,400 до приблизительно 1,300 г, от приблизительно 0,600 до приблизительно 1,200 г и от приблизительно 0,800 до приблизительно 1,000 г. 62. Способ по п.59, где по меньшей мере один антиоксидант выбирают из бутилгидроксианизолы(ВНА) и -токоферола. 63. Способ по п.47, где предконцентрат вводят один, два или три раза в сутки. 64. Способ по п.47, где предконцентрат образует систему доставки лекарственных средств, выбранную из самонаноэмульгирующейся системы доставки лекарственных средств (SNEDDS), самомикроэмульгирующейся системы доставки лекарственных средств (SMEDDS) и самоэмульгирующейся системы доставки лекарственных средств (SEDDS) в водном растворе. 65. Предконцентрат пищевой или питательной добавки, содержащий масляную смесь жирных кислот, содержащую от приблизительно 25 до приблизительно 75% смеси эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме, выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида; и по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество,где предконцентрат пищевой или питательной добавки не содержит фармацевтически активное средство. 66. Предконцентрат по п.65, где масляная смесь жирных кислот присутствует в количестве, выбранном из следующих значений: от приблизительно 35 до приблизительно 75% смеси ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, от приблизительно 40 до приблизительно 70% смеси ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, от приблизительно 40 до приблизительно 65% смеси ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, от приблизительно 40 до приблизительно 60% смеси ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, от приблизительно 40 до приблизительно 55% смеси ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот и от приблизительно 50 до приблизительно 55% смеси ЕРА и DHA в расчете на массу масляной смеси жирных кислот. 67. Предконцентрат по п.65, где масляную смесь жирных кислот получают по меньшей мере из одного источника жира, выбранного из морского жира, жира водорослей, жира растительного и микробного происхождения. 68. Предконцентрат по п.67, где морской жир представляет собой очищенный рыбий жир. 69. Предконцентрат по п.65, где массовое отношение EPA:DHA в масляной смеси жирных кислот варьирует от приблизительно 1:10 до приблизительно 10:1, от приблизительно 1:8 до приблизительно 8:1, от приблизительно 1:6 до приблизительно 6:1, от приблизительно 1:5 до приблизительно 5:1, от приблизительно 1:4 до приблизительно 4:1, от приблизительно 1:3 до приблизительно 3:1, от приблизительно 1:2 до приблизительно 2:1, от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1 или от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:3. 70. Предконцентрат по п.65, где по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество выбирают из диацетильных моноглицеридов, диэтиленгликоля монопальмитостеаратов, этиленгликоля монопальмитостеаратов, глицерилбегенатов, глицерилдистеаратов, глицерилмонолинолеатов, глицерилмоноолеатов, глицерилмоностеаратов, цетостеариловых эфиров макрогола, макрогола-15 гидроксистеаратов, макрогола лауриловых эфиров, макрогола монометиловых эфиров, макрогола олеиловых эфиров,макрогола стеаратов, менфегола, моно- и диглицеридов, ноноксинолов, октоксинолов, полиоксамеров,полиоксамера 188, полиоксамера 407, полиоксила касторового масла, полиоксила гидрогенизированного касторового масла, пропиленгликоля диацетатов, пропиленгликоля лауратов, пропиленгликоля монопальмитостеаратов, квиллайи, сложных эфиров сорбитана и сложных эфиров сахарозы и их смесей и из неионных сополимеров, состоящих из центрального гидрофобного полимера полиоксипропилен(поли(оксид пропилена по меньшей мере с одним гидрофильным полимером полиэтилен(поли(оксид этилена, полиэтиленовых простых эфиров, сложных эфиров сорбитана, полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот, полиэтилированного касторового масла и их смесей. 71. Предконцентрат по п.70, где по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество выбирают из полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 80 и их смесей. 72. Предконцентрат пищевой или питательной добавки, содержащий масляную смесь жирных кислот, содержащую от приблизительно 25 до приблизительно 75% смеси эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме, выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида; и по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество, представляющее собой Cremophor EL, и по меньшей мере одно дополнительное поверхностно-активное вещество, которое выбирают из спиртов с короткой цепью; где предконцентрат пищевой или питательной добавки не содержит фармацевтически активное средство. 73. Предконцентрат по п.65, дополнительно содержащий по меньшей мере одно поверхностноактивное вещество, выбранное из спиртов с короткой цепью, простых гликолевых эфиров, производных пирролидина, 2-пирролидона, солей желчных кислот и их смесей. 74. Предконцентрат пищевой добавки или предконцентрат питательной добавки, содержащий масляную смесь жирных кислот, содержащую от приблизительно 25 до приблизительно 75% смеси эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме, выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида; и по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество, представляющее собой полисорбат 20; по меньшей мере одну жирную кислоту, представляющую собой олеиновую кислоту; и по меньшей мере один антиоксидант,где предконцентрат пищевой или питательной добавки не содержит фармацевтически активное средство. 75. Предконцентрат по п.65, дополнительно содержащий по меньшей мере один антиоксидант. 76. Предконцентрат по п.65, находящийся в форме желатиновой капсулы. 77. Предконцентрат по п.76, где количество заполняющего капсулу содержимого выбирают из следующих значений: от приблизительно 0,400 до приблизительно 1,300 г, от приблизительно 0,600 до приблизительно 1,200 г и от приблизительно 0,800 до приблизительно 1,000 г. 78. Предконцентрат по п.75, где по меньшей мере один антиоксидант выбирают из бутилгидроксианизола (ВНА) и -токоферола. 79. Предконцентрат пищевой или питательной добавки, содержащий масляную смесь жирных кислот, содержащую от приблизительно 25 до приблизительно 75% смеси эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме, выбранной из сложного этилового эфира; и по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество, представляющее собой полисорбат 20, полисорбат 80 или их смесь,где предконцентрат пищевой добавки или предконцентрат питательной добавки не содержит фармацевтически активное средство. 80. Предконцентрат по п.65, где предконцентрат образует систему доставки лекарственных средств,выбранную из самонаноэмульгирующейся системы доставки лекарственных средств (SNEDDS), самомикроэмульгирующейся системы доставки лекарственных средств (SMEDDS) и самоэмульгирующейся системы доставки лекарственных средств (SEDDS) в водном растворе. 81. Способ улучшения по меньшей мере одного параметра, выбранного из гидролиза, растворимости, биодоступности, всасывания эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) и комбинаций перечисленных параметров, включающий объединение масляной смеси жирных кислот, содержащей ЕРА и DHA в форме, выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида; и по меньшей мере одного неионного поверхностно-активного вещества,где масляная смесь жирных кислот и по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество образуют предконцентрат и где предконцентрат не содержит фармацевтически активное средство. 82. Способ по п.81, где масляная смесь жирных кислот содержит по меньшей мере 75% смеси эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот. 83. Способ по п.81, где масляная смесь жирных кислот содержит от приблизительно 25 до приблизительно 75% смеси эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот. 84. Способ по п.81, где по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество выбирают из диацетильных моноглицеридов, диэтиленгликоля монопальмитостеаратов, этиленгликоля монопальмитостеаратов, глицерилбегенатов, глицерилдистеаратов, глицерилмонолинолеатов, глицерилмоноолеатов, глицерилмоностеаратов, цетостеариловых эфиров макрогола, макрогола-15 гидроксистеаратов,макрогола лауриловых эфиров, макрогола монометиловых эфиров, макрогола олеиловых эфиров, макрогола стеаратов, менфегола, моно- и диглицеридов, ноноксинолов, октоксинолов, полиоксамеров, полиоксамера 188, полиоксамера 407, полиоксила касторового масла, полиоксила гидрогенизированного касторового масла, пропиленгликоля диацетатов, пропиленгликоля лауратов, пропиленгликоля монопальмитостеаратов, квиллайи, сложных эфиров сорбитана и сложных эфиров сахарозы и их смесей и из неионных сополимеров, состоящих из центрального гидрофобного полимера полиоксипропилен(поли(оксид пропилена по меньшей мере с одним гидрофильным полимером полиэтилен(поли(оксид этилена, полиэтиленовых простых эфиров, сложных эфиров сорбитана, полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот, полиэтилированного касторового масла и их смесей. 85. Способ по п.84, где по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество выбирают из полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 80 и их смесей. 86. Способ по п.81, где предконцентрат дополнительно содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, которое выбирают из спиртов с короткой цепью, простых гликолевых эфиров,производных пирролидина, 2-пирролидона, солей желчных кислот и их смесей. 87. Способ по п.82, где предконцентрат содержит масляную смесь жирных кислот, содержащую от приблизительно 80 до приблизительно 88% смеси эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме, выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида; и по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из полисорбата 20,полисорбата 80 и их смесей. 88. Способ по п.82, где предконцентрат содержит масляную смесь жирных кислот, содержащую от приблизительно 80 до приблизительно 88% смеси эйкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в расчете на массу масляной смеси жирных кислот, где ЕРА и DHA представлены в форме, выбранной из сложного этилового эфира и триглицерида; по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из полисорбата 20,полисорбата 80 и их смесей; и