Способ получения и сушки твердого разагилина в форме основания

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И СУШКИ ТВЕРДОГО РАЗАГИЛИНА В ФОРМЕ ОСНОВАНИЯ Описан кристаллический R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндан, содержащий воду в количестве менее 0,5% по массе, и фармацевтическая композиция, содержащая его, и его способ получения и подтверждения. Также описан способ получения твердого разагилина в форме основания. По заявке на настоящиее изобретение испрашивается приоритет предварительной заявки США 61/132487, поданной 19 июня 2008 г., содержание которой включено, таким образом, в качестве ссылки. На всем протяжении этого изобретения приводятся ссылки на различные публикации и опубликованные патенты. Таким образом, описания этих публикаций полностью включены в это изобретение в качестве ссылки для более полного описания существующего уровня техники, к которому принадлежит это изобретение. Предпосылки изобретения Опубликовано, что R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндан ("R-PAI"), также известный как разагилин, является селективным ингибитором В-формы фермента моноаминоксидазы ("МАО-В") и пригоден для лечения болезни Паркинсона и многих других состояний. Мезилат разагилина одобрен для лечение болезни Паркинсона в виде монотерапии или в качестве дополнения к другим лекарственным средствам. См., например, агилект (AGILECT), Physician's DeskReference (2007), 61st Edition, Thomson Healthcare. Синтез разагилина описан в патенте США 5532415, в котором в примере 3 описано восстановление разагилина в форме основания в виде масла после хроматографического разделения. В других примерах синтеза в патенте США 5532415 представлено получение соли разагилина из его исходной формы или его рацемической формы, с которой дополнительно проводят реакцию с соответствующими кислотами с образованием фармацевтически приемлемых солей. В фармацевтических композициях у активного фармацевтического ингредиента кристаллическое состояние является желательным свойством. Вещество в виде кристаллов позволяет более легкую обработку и формулирование в большинство типов фармацевтических лекарственных форм. Разагилин в форме основания можно выделять в кристаллической форме. Твердый разагилин в форме основания, полученный посредством кристаллизации, как правило, является не полностью "сухим" и содержит растворитель. Существует необходимость в способе, подходящем для сушки твердого разагилина в форме основания от растворителя при минимизации потери выхода вследствие возгонки. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к кристаллическому R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндану, содержащему воду в количестве менее 0,5 мас.%. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей R(+)-Nпропаргил-1-аминоиндан, содержащий воду в количестве 0,5 мас.%, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу сушки твердого R(+)-N-пропаргил-1 аминоиндана, включающему воздействие на твердый R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндан температурой менее чем 40 С и давлением от 2 до 1013,3 мбар (200-101330 Па) в течение периода времени, достаточного для сушки твердого R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана. Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей кристаллический R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндан, содержащий воду в количестве 0,5 мас.%,и фармацевтически приемлемый носитель, включающему: а) сушку твердого R(+)-N-пропаргил-1 аминоиндана при температуре менее 40 С и давлении от 2 до 1013,3 мбар (200-101330 Па) в течение периода времени, достаточного для сушки твердого R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана; и b) объединение высушенного R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана, восстановленного на стадии а), с фармацевтически приемлемым носителем, получая, таким образом, фармацевтическую композицию. Настоящее изобретение также относится к способу получения проверенной партии лекарственного продукта, содержащего кристаллический R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндан и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для распространения, включающему: а) получение партии лекарственного продукта; b) определение содержания по массе воды в образце партии; с) утверждение партии для распространения, только если кристаллический R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндан в партии содержит менее 0,5% воды по массе. Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллического R(+)-N-пропаргил 1-аминоиндана, включающему:b) растворение очищенной соли R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана в воде с получением раствора;c) охлаждение указанного раствора до температуры 0-15 С;d) повышение основности указанного раствора до рН 9,5-12,5 с образованием суспензии;e) выделение указанного кристаллического разагилина R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана из суспензии. Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллического R(+)-N-пропаргил 1-аминоиндана, включающему:c) охлаждение указанного раствора до температуры от 0 и 20 С с образованием кристаллическогоe) повторение стадий a)-d), если количество S(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана относительно общего количества R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана, полученного на стадии d), составляет более 0,1 мас.%. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлено действие давления на скорость выпаривания/возгонки жидкого разагилина в форме основания при 60 С. На фиг. 2 представлено действие давления и температуры на скорость возгонки твердого разагилина в форме основания. На фиг. 3 проведено сравнение температурных профилей получения разагилина в форме основания в малом и большом масштабах. На фиг. 4 представлены размеры и формы частиц тартрата разагилина до очистки. На фиг. 5 представлены размеры и формы частиц тартрата разагилина после очистка. Подробное описание изобретения Вследствие низкой температуры плавления и его способности к возгонке выявлено, что сушка твердого разагилина обычными способами приводит к потере выхода. В настоящем документе предоставлен способ сушки твердого разагилина в форме основания от растворителя в условиях, которые минимизируют потерю выхода вследствие возгонки. Настоящее изобретение относится к кристаллическому R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндану, содержащему воду в количестве менее 0,5 мас.%. В одном из вариантов осуществления кристаллический R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндан содержит воду в количестве не более 0,06 мас.%. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей R(+)-Nпропаргил-1-аминоиндан, содержащий воду в количестве 0,5 мас.%, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном из вариантов осуществления фармацевтическую композицию формулируют для перорального введения. В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию формулируют для трансдермального применения. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция находится в форме трансдермального пластыря. Настоящее изобретение также относится к способу сушки твердого R(+)-N-пропаргил-1 аминоиндана, включающему воздействие на твердый R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндан температурой менее 40 С и давлением от 2 до 1013,3 мбар (200-101330 Па) в течение периода времени, достаточного для сушки твердого R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана. В одном из вариантов осуществления сушильную камеру нагревают менее чем до 40 С. В другом варианте осуществления сушильную камеру нагревают менее чем до 35 С. В еще одном варианте осуществления сушильную камеру нагревают менее чем до 25 С. В еще одном варианте осуществления сушильную камеру нагревают менее чем до 22 С. В одном из вариантов осуществления давление в сушильной камере составляет от 2 до 1013,3 мбар(200-101330 Па). В другом варианте осуществления давление в сушильной камере составляет от 3 до 500 мбар (300-50000 Па). В еще одном варианте осуществления давление в сушильной камере составляет от 5 до 250 мбар (500-25000 Па). В еще одном варианте осуществления давление в сушильной камере составляет от 10 до 100 мбар (1000-10000 Па). В еще одном варианте осуществления давление в сушильной камере составляет от 20 до 50 мбар (2000-5000 Па). В еще одном варианте осуществления давление в сушильной камере составляет от 22 до 28 мбар (2200-2800 Па). В еще одном варианте осуществления давление в сушильной камере составляет от 20 до 25 мбар (2000-2500 Па). В еще одном варианте осуществления давление в сушильной камере составляет от 2 до 3 мбар (200-300 Па). В еще одном варианте осуществления давление в сушильной камере составляет от 4-5 мбар (400-500 Па). В еще одном варианте осуществления давление в сушильной камере составляет от 2 до 5 мбар (200-500 Па). В одном из вариантов осуществления сушильную камеру нагревают менее чем до 40 С, и давление в сушильной камере составляет от 2 до 1013,3 мбар (200-101325 Па). В другом варианте осуществления сушильную камеру нагревают менее чем до 35 С, и давление в сушильной камере составляет от 20 до 50 мбар (2000-5000 Па). В еще одном варианте осуществления сушильную камеру нагревают менее чем до 35 С, и давление в сушильной камере составляет от 22 до 28 мбар (2200-2800 Па). В еще одном варианте осуществления сушильную камеру нагревают менее чем до 35 С, и давление в сушильной камере составляет от 20 до 25 мбар (2000-2500 Па). В еще одном варианте осуществления сушильную камеру нагревают менее чем до 25 С, и давление в сушильной камере составляет от 22 до 28 мбра (2200-2800 Па). В еще одном варианте осуществления сушильную камеру нагревают менее чем до 25 С, и давление в сушильной камере составляет от 20 до 25 мбар (2000-2500 Па). В другом варианте осуществления период времени для сушки составляет по меньшей мере 45 ч. Под температурой менее чем 40 С подразумевают, что как часть изобретения конкретно указаны все десятые и целые градусы Цельсия в диапазоне. Таким образом, 39,9, 39,8, 39,7 и 39, 38, 37 С и т.д. описаны как варианты осуществления настоящего изобретения. Подобным образом, под давлением от 2 до 1013,3 мбар (200-101330 Па) подразумевают, что как часть изобретения конкретно указаны все десятые и целые доли в диапазоне. Таким образом, 2,1, 2,2, 2,3, , 1013,2, 1013,2, 1013,3 мбар (210, 220, 230,101320, 10132, 101330 Па) включены в качестве вариантов осуществления настоящего изобретения. Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей кристаллический R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндан, содержащий воду в количестве 0,5 мас.%,и фармацевтически приемлемый носитель, включающий: а) сушку твердого R(+)-N-пропаргил-1 аминоиндана при температуре менее 40 С и давлении от 2 до 1013,3 мбар (200-101330 Па) в течение периода времени, достаточного для сушки твердого R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана; и b) объединение высушенного R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана, восстановленного на стадии а) с фармацевтически приемлемым носителем, таким образом, получая фармацевтическую композицию. Дополнительные варианты осуществления этого способа описаны на всем протяжении описания. Настоящее изобретение также относится к способу получения проверенной партии лекарственного продукта, содержащего кристаллический R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндан и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для распространения, включающему: а) получение партии лекарственного продукта; b) определение содержание воды по массе в образце партии; и с) утверждение партии для распространения, только если кристаллический R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндан в партии содержит менее 0,5% воды по массе. В одном из вариантов осуществления партия является проверенной, только если кристаллическийR(+)-N-пропаргил-1-аминоиндан в партии содержит менее чем 0,06% воды по массе. Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллического R(+)-N-пропаргил 1-аминоиндана, включающему:g) растворение очищенной соли R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана в воде с получением раствора;h) охлаждение указанного раствора до температуры 0-15 С;i) повышение основности указанного раствора до рН 9,5-12,5 с образованием суспензии;j) выделение указанного кристаллического разагилина R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндан из суспензии. В одном из вариантов осуществления способа стадия а) включает:ii) добавление к раствору водорастворимого органического растворителя;iii) охлаждение раствора до температуры приблизительно 0-10 С;iv) получение очищенной соли R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана из суспензии. В другом варианте осуществления способа очищенная соль R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана, полученная на стадии iv), является веществом с повышенной оптической чистотой относительно R(+)-Nпропаргил-1-аминоиндана до кристаллизации. В другом варианте осуществления способа соль R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана представляет собой тартрат. Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллического R(+)-N-пропаргил 1-аминоиндана, включающему:c) охлаждение указанного раствора до температуры от 0 и 20 С с образованием кристаллическогоe) повторение стадий a)-d), если количество S(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана составляет более 0,1 мас.% относительно общего количества R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана, полученного на стадии d). В одном из вариантов осуществления способа водорастворимый органический растворитель представляет собой спирт. В другом варианте осуществления способа спирт представляет собой или этанол, или изопропанол,или смесь этанола и изопропанола. В другом варианте осуществления способа кристаллический R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндан представляет собой вещество с повышенной оптической чистотой относительно R(+)-N-пропаргил-1 аминоиндана до кристаллизации. Как применяют в настоящем документе, "PAI" относится к N-пропаргил-1-аминоиндану. Как применяют в настоящем документе, "лекарственное средство" относится к активному ингредиенту в лекарственном продукте, который обеспечивает фармакологическую активность или другое прямое действие при диагностике, лечении, смягчении, терапии или предотвращении заболевания или воздействующего на структуру любой функции организма человека или животных. Как применяют в настоящем документе, "лекарственный продукт" относится к фармацевтической композиции в конечной лекарственной форме, содержащей лекарственное средство, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Как применяют в настоящем документе, "фармацевтически приемлемый носитель" относится к носителю или эксципиенту, который пригоден для использования у людей и/или животных без чрезмерных вредных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергический ответ) в соответствии с соотношением целесообразная польза/риск. Как применяют в настоящем документе, "проверка стабильности" относится к тестам, проводимым в заданные интервалы времени и в различных условиях окружающей среды (например, температура и влажность) для выявления того, разрушается ли лекарственный продукт и до какой степени в течение его указанного срока годности. Указанные условия и время тестирования являются такими, что они соответствуют условиям, с которыми по ожиданиям столкнется лекарственный продукт в течение его срока годности.R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндан можно получать в кристаллической форме, характеризующейся профилем дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками на 8,5, 12,6, 16,1 и 16,9 20,2. Ее можно дополнительно характеризовать профилем дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками 20,3, 20,9, 25,4, 26,4 и 28,3 20,2; или температурой плавления 38-41 С. Способ получения кристаллического R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана включает: а) растворение соли R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана в воде с получением раствора; b) охлаждение указанного раствора до температуры приблизительно 0-15 С; с) повышение основности указанного раствора до рН приблизительно 11 с образованием суспензии; и d) получение указанного кристаллического разагилина R(+)N-пропаргил-1-аминоиндана из суспензии. Другой способ получения кристаллического R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана включает: а) получение первого органического раствора жидкого R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана; b) полное выпаривание растворителя из первого органического раствора в вакууме с получением остатка; с) растворение остатка во втором органическом растворителе с получением второго органического раствора; d) полное выпаривание второго органического растворителя из второго органического раствора в вакууме с получением второго остатка; и е) поддержание второго остатка при температуре от 0 до 25 С с образованием кристаллического R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана. Другой способ получения кристаллического R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана включает а) получение раствора R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана в водорастворимом органическом растворителе; b) смешивание раствора с водой; с) охлаждение указанного раствора до температуры от 0 и 20 С с образованием кристаллического R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана; и d) выделение кристаллического R(+)-Nпропаргил-1-аминоиндана. Кристаллический разагилин в форме основания обладает более низкой водорастворимостью, чем многие соли разагилина, особенно мезилатная соль, которая является водорастворимой. Растворимость мезилата разагилина в воде составляет 92 мг/мл при рН 6,7 и 570 мг/мл при рН 3,3,измеренные при 25 С. При той же температуре растворимость в воде разагилина в форме основания составляет 5,5 мг/мл при рН 11. Кристаллический разагилин в форме основания можно использовать в качестве синтетического промежуточного соединения для использования для получения соли разагилина, такой как мезилат разагилина или тартрата разагилина. Кристаллический разагилин в форме основания можно растворять в растворителе и проводить реакцию с кислотой с образованием фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Кристаллизация разагилина в форме основания может обеспечивать дополнительную очистку соли присоединения кислоты. Водорастворимость часто является важной характеристикой активного фармацевтического ингредиента, особенно при формулировании пероральных композиций. Иногда при формулировании других фармацевтических композиций желательна липофильность активного фармацевтического ингредиента. Кристаллический разагилин в форме основания может быть желательным для формулирования фармацевтических композиций, где желательна низкая растворимость в воде. Например, из липофильных соединений можно формулировать композиции для трансдермального введения. Примеры таких трансдермальных композиций включают мази, кремы и пластыри. Конкретные примеры фармацевтически приемлемых носителей и эксципиенты, которые можно использовать для формулирования пероральных лекарственных форм, описаны, например, в патенте США 6126968, выданном Peskin et al. 3 октября 2000 г. Способы и композиции для получения лекарственных форм, пригодных по настоящему изобретению, описаны в следующих ссылках: 7 Modern Pharmaceutics, главы 9 и 10 (BankerRhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al.,1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's PharmaceuticalSciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). Таблетки могут содержать подходящие связывающие средства, смазочные средства, дезинтегрирующие средства, красители, ароматизаторы, обеспечивающие текучесть средства и средства для растворения во рту. Например, для перорального введения в стандартной лекарственной форме таблетки или капсулы компонента активного лекарственного средства можно объединять с пероральным, нетоксическим, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, желатин, агар, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, дифосфат кальция, сульфат кальция, маннит, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза и т.п. Подходящие связывающие средства включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузный крахмал, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, повидон, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воска и т.п. Смазочные средства, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, стеариновую кислоту,стеарилфумарат натрия, тальк и т.п. Дезинтегрирующие средства включают в качестве неограничивающих примеров крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь, кроскармеллозу натрия,крахмалгликолят натрия и т.п. В патенте США 6126968, полное содержание которого включено в настоящий документ в качестве ссылки, описано, что стабильность составов, содержащих PAI, можно значительно улучшить включением относительно больших количеств определенных спиртов. В частности, спирт выбран из группы пятиосновных или шестиосновных спиртов (патент США 6126968). Как правило, спирт выбирают из маннита, ксилита или сорбита (патент США 6126968). Композиция может дополнительно содержать лимонную кислоту (патент США 6126968). Сам (R)-PAI можно получать, например, способом, описанным в примере 6 В WO 95/11016. Трансдермальные составы и трансдермальные пластыри. Трансдермальные составы представляют собой содержащие лекарственное средство пластыри, помещаемые на кожу для доставки постепенно высвобождающейся дозы лекарственного средства через кожу и в кровоток. Посредством трансдермальных пластырей можно доставлять широкое множество фармацевтических средств, таких как никотин, для отказа от курения, скополамин при укачивании, эстроген при менопаузе и для профилактики остеопороза, нитроглицерин при стенокардии, лидокаин для уменьшения боли при лишаях. Некоторые фармацевтические средства необходимо комбинировать с другими веществами, такими как спирт, для увеличения их способности проникать через кожу. Однако молекулы инсулина и многих других фармацевтических средств являются слишком большими для прохождения через кожу. Трансдермальные пластыри содержат несколько важных компонентов, включая вкладыш для защиты пластыря при хранении, лекарственное средство, клейкое вещество, мембрану (для контроля высвобождения лекарственного средства из резервуара) и подложку для защиты пластыря от внешней среды. Два самых распространенных типа трансдермальных пластырей являются матриксным и резервуарным типом ("Transdermal Patches" Wikipedia, 15 ноября 2007 г., Wikipedia Foundation, Inc., 13 декабря 2007 г. http://en.wikipedia.org/wiki/Transdermal patch; и Remington, The Science and Practice ofPharmacy, 20th Edition, 2000). В пластырях резервуарного типа лекарственное средство комбинировано с нелетучей, помещенной в него жидкостью, такой как минеральное масло, тогда как лекарственное средство в пластырях матриксного типа распределено в липофильных или гидрофильных полимерных матриксах, таких как акриловые или виниловые полимеры. Для удержания пластыря в определенном месте на коже используют клейкие полимеры, такие как полиизобутилен (Stanley Scheindlin (2004), "Transdermal Drug Delivery:PAST PRESENT, FUTURE", Molecular Interventions, 4:308-312). Основным ограничением трансдермальной доставки лекарственных средств является естественная барьерная функция кожи. Для разрушения кожной поверхности и обеспечения более быстрой доставки лекарственного средства часто к трансдермальным составам лекарственных средств добавляют усилители впитывания. Типичные усилители впитывания включают кипящие при высоких температурах спирты,диолы, сложные эфиры жирных кислот, олеиновую кислоту и основанные на глицеридах растворители,и, как правило, их добавляют в концентрации от 1 до 20% (мас./мас.) (Melinda Hopp, "Developing CustomAdhesive Systems for Transdermal Drug Delivery Products", Drug Deliver). Разагилин в трансдермальном пластыре также можно использовать в сочетании с другим лекарственным средством, таким как леводопа, L-карбидопа, бенсеразид, ладостигил или рилузол. Экспериментальные подробности Раздел 1. Исходное получение кристаллов разагилина. Пример 1. Выделение разагилина в форме основания посредством разделения и экстракции. Мезилат разагилина получали, по существу, как описано в патенте США 5532415, в примере 6 В, за тем исключением, что тартрат отделяли добавлением NaOH и разагилин в форме свободного основания выделяли в виде масла. Затем добавлением метансульфоновой кислоты получали мезилатную соль. 120 г мезилата разагилина растворяли в 700 мл деионизированной воды. Добавляли 400 мл толуола и повышали основность смеси 25% раствором NaOH до рН приблизительно 14. После перемешивания две фазы разделяли. Нижнюю водную фазу экстрагировали 200 мл толуола. Фазам позволяли разделяться и водную фазу удаляли. Две толуоловые экстракции объединяли и растворитель отгоняли в вакууме. Выход разагилина в форме основания составлял 88,5 г желтоватого масла с температурой плавления ниже 20 С. Отбирали образец 25,1 г жидкого разагилина в форме основания. Образец смешивали с этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. После выпаривания этанола оставалось 22,6 г остатка разагилина в форме основания в форме желтоватого масла. Разагилин в форме основания в форме масла оставался в форме масла в течение нескольких недель и самопроизвольно не кристаллизовался. Пример 2. Выделение разагилина в форме основания посредством разделения и экстракции. 155 г тартрата разагилина, полученного, по существу, как описано в патенте США 5532415, примере 6 В, и 20 г мезилата разагилина, получено, как описано в примере 1, растворяли в 800 мл воды. К раствору добавляли 400 мл толуола и повышали основность смеси 25% раствором NaOH до рН приблизительно 14 и нагревали до 455 С. После перемешивания два фазы разделяли. Нижнюю водную фазу дважды экстрагировали 300 мл толуола при 455 С. Органические фазы объединяли и водную фазу удаляли. Комбинированную органическую фазу промывали 200 мл деионизированной воды. Затем растворитель отгоняли в вакууме и к полученному остатку добавляли 50 мл изопропанола. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли дополнительные 50 мл изопропанола, а затем удаляли в вакууме. Получали 100 г сиропоподобного жидкого разагилина в форме основания. Пример 3. Разделение и самопроизвольная кристаллизация из воды. 15 г мезилата разагилина растворяли в 150 мл воды при перемешивании. Раствор охлаждали до 5 С и медленно добавляли 25% раствор NaOH. При добавлении температуру партии поддерживали между 3 и 5 С. Осаждение твердого вещества наблюдали после достижения рН 7,5. После достижения рН 11, добавление NaOH прекращали, партию перемешивали при охлаждении в течение 1 ч и фильтровали. Фильтрация проходила быстро. Твердый продукт промывали водой на фильтре и сушили в вакууме. Получали 8,8 г высушенного твердого разагилина в форме основания. Выход составлял 91,6%. Определяли, что температура плавления твердого вещества составляла 38,2-38,4 С. Пример 4. Кристаллизация из расплава. 6 г жидкого разагилина в форме основания в сиропообразной форме из примера 1 после выпаривания толуола растворяли в 20 мл изопропанола. Раствор выпаривали в теплой водяной бане с применением роторного испарителя при вакууме 12 мбар (1200 Па) до полного удаления растворителя. Затем остаток растворяли в дополнительных 20 мл изопропанола и выпаривание повторяли. Полученный остаток самопроизвольно кристаллизовался при комнатной температуре через несколько часов. Определяли, что твердый кристаллический остаток являлся разагилином в форме основания. Получали 5,2 г твердого кристаллического основания. Выход являлся количественным. Пример 5. Добавление раствора разагилина в этаноле к воде. 2,4 г разагилина в форме основания из примера 1 растворяли в 2,4 г этанола. Раствор капельно добавляли к 5 мл холодной (0-5 С) воды при перемешивании, и при добавлении образовывался белый осадок. Полученную смесь перемешивали при охлаждении в течение приблизительно 30 мин и фильтровали. Фильтрация проходила быстро, и твердый продукт сушили до постоянной массы в вакууме. Получали 2,15 г твердого кристаллического разагилина, с выходом 89,6%. Анализ. Хроматографическая чистота при ВЭЖХ - 100%, анализ посредством ВЭЖХ - 99,0%. Пример 6. Добавление воды к раствору разагилина в этаноле. 3 г разагилина в форме основания из примера 1 растворяли в 5 мл этанола. Раствор перемешивали при комнатной температуреи добавляли 4,5 мл воды. Осаждения не происходило. Полученный раствор охлаждали и при 12 С наблюдали осаждение белого вещества. Смесь охлаждали 0 С, перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и фильтровали. Фильтрация проходила быстро. Твердый продукт промывали водой на фильтре и сушили в вакууме. Получали 2,72 г твердого кристаллического разагилина с выходом 90,0%. Анализ. Хроматографическая чистота при ВЭЖХ 100%, анализ посредством ВЭЖХ - 100,0%. Пример 7. Добавление раствора разагилина в изопропаноле к воде. 8,2 г разагилина в форме основания из примера 1 растворяли в 10 мл изопропанола и раствор перемешивали при комнатной температуре. Добавляли 14 мл воды. Осаждения не происходило. Полученный раствор охлаждали и при 17 С наблюдали осаждение белого вещества. К смеси добавляли 20 мл деионизированной воды и смесь дополнительно охлаждали до 0 С, перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и фильтровали. Фильтрация проходила быстро. Твердый продукт промывали водой на фильтре и сушили в вакууме. Получали 5,96 г твердого кристаллического разагилина с выходом 72,7%. Анализ. Хроматографическая чистота при ВЭЖХ 100%, анализ посредством ВЭЖХ - 99,7%. Пример 8. Добавление воды к раствору разагилина в изопропаноле. Порция А. 148 г разагилина в форме основания (48,0 г из примера 1 и 100,0 г из примера 2) растворяли в 180 мл изопропанола. Раствор охлаждали до 17 С и при этой температуре добавляли 252 мл деионизированной воды. Раствор охлаждали до 10 С и вносили затравку твердого разагилина в форме основания. Сразу же наблюдали кристаллизацию. Затем к смеси добавляли 100 мл воды. Смесь охлаждали до 1 С, перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали на фильтре 200 мл воды и сушили в вакууме. Получали 138,9 г твердого кристаллического разагилина с выходом 93,8%. Определяли, что температура плавления в открытом капилляре составляла 39,0-39,2 С. Анализ. Хроматографическая чистота при ВЭЖХ 100%, анализ посредством ВЭЖХ - 98,5%. Порция В. Маточный раствор и промывочный раствор из порции А объединяли, и из смеси осаждали твердый продукт. Фильтрацией отделяли желтоватое вещество и сушили в вакууме. Получали 1,5 г твердого кристаллического разагилина в форме основания с выходом 1,0%. Обсуждение. Выявлено, что твердый кристаллический разагилин в форме основания, который синтезировали в примерах 3-8, обладает высокой степенью чистоты. Одинаковое значение температуры плавления (41 С посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) или 38-40 С в открытом капилляре) измеряли для всех партий кристаллического разагилина в форме основания. Способами Карла Фишера (KF) и термогравиметрического анализа(TGA) выявлены низкие уровни летучих веществ (вода и остаточные растворители). Это указывает на то,что кристаллический разагилин в форме основания не является гигроскопичным. Выявлено, что кристаллический разагилин в форме основания свободно растворяется в полярных и неполярных органических растворителях - спиртах, ацетоне, этилацетате, толуоле, простом диэтиловом эфире, диоксане, гексане и н-гептане. Посредством дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRD) и способа DSC выявлено, что все партии твердого разагилина в форме основания являются высококристаллическими. Характеристические профили XRD и инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (FTIR) и воспроизводимые узкие интервал и энтальпия плавления продемонстрировали один и тот же полиморфный состав всех экспериментальных партий из примеров 3-8. Кристаллическую форму обозначили как форму I. Используемое оборудование для дифракции рентгеновских лучей представляло собой дифрактометр для дифракции рентгеновских лучей на порошке Scintag модели X'TRA, медную трубку, полупроводниковый детектор. Устройство для содержания образца: стандартное круглое алюминиевое устройство для содержания образца с круглой выровненной на нулевом уровне кварцевой пластиной с углублением 25 (диаметр)0,5 (глубина) мм. Параметры сканирования: Диапазон: 2-40 2; Режим сканирования: непрерывное сканирование; Размер шага: 0,05; Скорость: 5/мин. Ниже приведены пики образца, полученного в соответствии с примером 4. Наиболее характерные пики приведены полужирным шрифтом. Анализ FTIR образцов проводили следующим образом. Оборудование: спектрометр Perkin ElmerSpectrum One FT-IR Spectrometer S/N 58001. Параметры: образцы исследовали в режиме DRIFT. Все спектры измеряли с 16 сканированиями. Разрешение: 4,0 см-1. Все образцы твердого разагилина в форме основания, полученные в этом исследовании, выглядели как белый кристаллический порошок (за исключением порции В из примера, которую выделяли в виде желтоватого порошка). Микроскопическое исследование показало, что состояние кристаллизации сильно влияло на размер и морфологию частиц. Кристаллизация с затравкой обеспечивала большие правильные неагрегированные кристаллы, тогда как самопроизвольное осаждение приводило к образованию малых агрегированных частиц. Различие в морфологии частиц не связано с полиморфизмом. Морфология и размер частиц кристаллического разагилина в форме основания из примеров выше представлена в таблице ниже. Морфологию и размер частиц определяли посредством микроскопического исследования. Исходные вещества для примеров 9, 10 и 11.(2) Рацемический RAI в форме основания, масла, содержание PAI - 94% посредством ВЭЖХ. Пример 9. Разделение и осаждение из изопропанола-воды, кристаллизация из эмульсии с затравкой. 70,0 г тартрата разагилина (1) суспендировали в 320 мл деионизированной воды при перемешивании. Суспензию нагревали до 45 С и добавляли 31 мл 25% раствора NaOH с 160 мл толуола. Смесь перемешивали и полученную эмульсию осаждали. Две фазы разделяли. Нижнюю водную фазу (рН 13-14) удаляли. Верхнюю толуоловую фазу промывали 100 мл деионизированной воды при 45 С и осаждали. Нижнюю водную фазу (рН 9-10) удаляли. Раствор в толуоле выпаривали в вакууме в испарителе, после завершения выпаривания растворителя к остатку добавляли 50 мл изопропанола и выпаривание продолжали. После завершения выпаривания добавляли 25 мл изопропанола и отгоняли в тех же условиях. Остаток, масло R-PAI в форме основания (33,9 г), растворяли в 41 мл изопропанола. Раствор охлаждали до 15 С и при охлаждении и перемешивании порционно добавляли 58 мл деионизированной воды в течение 2 ч. В течение добавления воды образовывался маслянистый осадок. Полученную эмульсию масла в воде перемешивали при 1-3 С в течение 1 ч, кристаллизации не наблюдали. В партию вносили затравку кристаллического разагилина в форме основания при 1-3 С, и немедленно происходила экзотермическая кристаллизация. К полученной взвеси для улучшения перемешиваемости и текучести добавляли 50 мл воды. Партию перемешивали в течение дополнительных 30 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали водой и сушили при комнатной температуре в вакууме. Получали 31,5 г твердого сухого R-PAI в форме основания с выходом 92% относительно масла. На фиг. 11 представлен микроснимок этого разагилина в форме основания. Анализ. Температура плавления (посредством DSC) - 40,8 С, S-изомер посредством ВЭЖХ - 0,02%,чистота посредством ВЭЖХ - 100%, анализ посредством ВЭЖХ - 98%. Пример 10. Разделение и осаждение из изопропанол-вода, кристаллизация из раствора изопропанол-вода с внесением затравки. 100,0 г тартрат разагилина (1) суспендировали в 458 мл деионизированной воды, добавляли 229 мл толуола и при перемешивании добавляли 46 мл 25% раствора NaOH. Смесь нагревали до 45 С, перемешивали при 45 С в течение 15 мин и осаждали при этой температуре. Два фазы разделяли. Нижнюю водную фазу (рН 13-14) удаляли, водную толуоловую фазу промывали 140 мл деионизированной воды. Полученную эмульсию осаждали, и две фазы разделяли. Нижнюю водную фазу (рН 9-10) удаляли, раствор в толуоле выпаривали в вакууме в испарителе. После завершения выпаривания растворителя к остатку добавляли 60 мл изопропанола и выпаривание продолжали. После завершения выпаривания добавляли 50 мл изопропанола и отгоняли в тех же условиях. Остаток, масло R-PAI в форме основания (46,4 г), растворяли в 56 мл изопропанола. Раствор охлаждали до 16 С и в течение 3 ч при охлаждении и перемешивании частями добавляли 147,5 мл деионизированной воды. При добавлении воды наблюдали нарастание осаждения и в партию немедленно вносили затравку кристаллического R-PAI в форме основания. Полученную суспензию охлаждали до 2 С, перемешивали при этой температуре в течение ночи и фильтровали. Твердое вещество промывали водой и сушили при комнатной температуре в вакууме. Получали 48,1 г твердого сухого R-PAI в форме основания с выходом 96% относительно масла. На фиг. 12 представлен микроснимок этого разагилина в форме основания. Анализ. Температура плавления (посредством DSC) - 41,3 С, S-изомер посредством ВЭЖХ - 0,01%,-8 021472 чистота посредством ВЭЖХ - 100%, анализ посредством ВЭЖХ - 96%. Пример 11. Кристаллизация рацемического PAI в форме основания (AF-8026) осаждением из изопропанола-воды. 51,0 г масла рацемического PAI в форме основания (2) растворяли в 50 мл изопропанола. Растворитель отгоняли из раствора в вакууме на испарителе. Остаток (49,4 г) растворяли в 60 мл изопропанола, перемешивали и охлаждали. В течение 3 ч при охлаждении и перемешивании частями добавляли 156 мл деионизированной воды. При добавлении воды образовывался маслянистый осадок. В партию вносили затравку кристаллического разагилина в форме основания, кристаллизации не наблюдали. Полученную эмульсию масла в воде перемешивали при 3 С в течение 1 ч, кристаллизации не наблюдали. Партия самопроизвольно кристаллизовалась при перемешивании в течение ночи при 1 С. Твердое вещество фильтровали, но в течение фильтрации оно начинало плавиться. При комнатной температуре твердый продукт полностью расплавлялся на фильтре в течение 1-2 мин. Перед завершением расплавления получали образец вещества. Анализ. S-изомер посредством ВЭЖХ - 49,4%, анализ посредством ВЭЖХ - 87%. Обсуждение. Примеры 9, 10 и 11, представленные выше, демонстрируют, что способность кристаллизоваться при комнатной температуре является характерным свойством чистого разагилина в форме основания (Rизомера). Рацемический PAI в форме основания при комнатной температуре существует только в жидкой форме, его температура плавления составляет от 1 до 18 С (пример 11). Примеры также демонстрируют, что кристаллизация разагилина в форме основания, с примесью Sизомера, обеспечивает значительную очистку кристаллизованного продукта. Исходное вещество, содержащее 0,7% S-изомера, преобразовывали в твердый кристаллический разагилин в форме основания с содержанием только 0,01-0,02% S-изомера. Примеры 9, 10 и 11 также демонстрируют такую же тенденцию в отношении размера частиц кристаллизованного продукта, как описано в предыдущих примерах. Кристаллизация с медленно вносимой затравкой при 10-16 С (пример 9) обеспечивает больший размер частиц разагилина в форме основания,чем кристаллизация из эмульсии при 1-3 С (пример 10). Выводы. Приведенные выше эксперименты демонстрируют различные способы получения кристаллическогоR(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана. Первый способ получения кристаллического R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана включает: а) растворение соли R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана в воде с получением раствора; b) охлаждение указанного раствора до температуры приблизительно 0-15 С; с) повышение основности указанного раствора до рН приблизительно 11 с образованием суспензии; и d) получение указанного кристаллического разагилина R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана из суспензии. Другой способ получения кристаллического R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана включает: а) получение первого органического раствора жидкого R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана; b) полное выпаривание растворителя из первого органического раствора в вакууме с получением остатка; с) растворение остатка во втором органическом растворителе с получением второго органического раствора; d) полное выпаривание второго органического растворителя из второго органического раствора в вакууме с получением остатка; и е) поддержание второго остатка при температуре от 0 до 25 С с образованием кристаллического R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана. Другой способ получения кристаллического R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана включает: а) получение раствора кристаллического R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана в водорастворимом органическом растворителе; b) смешивание раствора с водой; с) охлаждение указанного раствора до температуры от 0 до 20 С с образованием кристаллического R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана; и d) выделение кристаллического R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана. Полученный кристаллический R(+)-N-пропаргил-1 аминоиндан можно характеризовать профилем дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 8,5, 12,6, 16,1 и 16,9 20,2. Кристаллический разагилин в форме основания можно дополнительно характеризовать профилем дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при 20,3, 20,9, 25,4, 26,4 и 28,3 20,2. Кристаллический разагилин в форме основания можно дополнительно характеризовать температурой плавления 38-39 С при определении в открытом капилляре или 41 С при определении посредством дифференциальной сканирующей калориметрии. Однако кристаллический разагилин в форме основания, получаемый в приведенных выше примерах, не являлся сухим. Таким образом, осуществляли дополнительное высушивание. Экспериментальные подробности Раздел 2. Сушка разагилина и рацемического PAI в форме основания. В примерах 12-24 предоставлены скорости возгонки разагилина в форме основания и рацемического PAI в форме основания в различных условиях. В примерах 25-37 предоставлено содержание воды и процент выхода сухого продукта после кристаллизации и сушки разагилина в форме основания. Эксперименты по кристаллизации проводили в 100 мл и 250 мл закрытых кожухом стеклянных реакторах, оборудованных мешалкой, баней с циркулирующим маслом и термометром. Добавление жидкостей в реактор проводили с использованием 25 мл капельной воронки. Твердые продукты фильтровали с применением воронки Бюхнера и сушили в вакуумной печи в стеклянных лотках. Пример 12. Возгонка разагилина в форме основания при давлении 2-3 мбар (200-300 Па) и температуре 21 С. В резервуар для возгонки стандартного стеклянного устройства для возгонки Sigma-Aldrich, (каталожный номер Z221171-1EA) с внутренним диаметром 3 см помещали приблизительно 4 г разагилина в форме основания. Устройство было снабжено вакуумным насосом, вакуумметром и ледяной баней с циркулирующей водой для охлаждения верхушки устройства для возгонки. Затем устройство закрывали и начинали циркуляцию охладителя при температуре от 0 до 1 С. Затем вакуум доводили до давления("Р") 2-3 мбар (200-300 Па) и резервуар помещали в водяную баню с регулировкой температуры, поддерживаемого при температуре ("Т") 21 С. Процесс контролировали посредством визуального наблюдения за возгоняемым твердым веществом, образующимся на верхушке устройства для возгонки. После завершения возгонки записывали время работы, устройство открывали и возогнанное твердое вещество забирали с верхушки и взвешивали. Среднюю скорость возгонки рассчитывали следующим образом: Средняя скорость возгонки Rs1:Rs1=m/Mt [гг-1 ч-1] Средняя скорость возгонки Rs2:Rs2=m/St [гм-2 ч-1] Средняя относительная скорость возгонки R:S=площадь возгонки (площадь сечения устройства), м 2 Через 8 ч получали 10 мг возогнанного разагилина с выходом 0,25%. Средние скорости возгонки составляли Rs1=3,1210-5 гг-1 ч-1; Rs2=1,333 гм-2 ч-1 и R=0,0312%/ч. Пример 13. Возгонка разагилина в форме основания при давлении 2-3 мбар (200-300 Па) и температуре 35 С. Использовали экспериментальные стадии из примера 1 за исключением того, что Т=35 С. Через 5,33 ч получали 25 мг возогнанного разагилина с выходом 0,62%. Средние скорости возгонки составляли Rs1=1,1710-3 гг-1 ч-1; Rs2=4,978 гм-2 ч-1 и R=0,116%/ч. Пример 14. Возгонка разагилина в форме основания при давлении 2-3 мбар (200-300 Па) и температуре 60 С. Использовали экспериментальные стадии из примера 1 за исключением того, что Т=60 С. При 60 С исходный разагилин являлся жидким (расплавленным). Через 4,0 ч получали 890 мг возогнанного разагилина с выходом 22,4%. Средние скорости возгонки составляли Rs1=5,6210-2 гг-1 ч-1; Rs2=236,19 гм-2 ч-1 и R=5,6%/ч. Пример 15. Возгонка разагилина в форме основания при давлении 20 мбар (2000 Па) и температуре 21 С. Использовали экспериментальные стадии из примера 1 за исключением того, что Р=20 мбар (2000 Па). Через 8,5 ч получали 0 мг возогнанного разагилина с выходом 0,0%. Средние скорости возгонки составляли Rs1=0,0 гг-1 ч-1; Rs2=0,0 гм-2 ч-1 и R=0,0%/ч. Пример 16. Возгонка разагилина в форме основания при давлении 40 мбар (4000 Па) и температуре 21 С. Использовали экспериментальные стадии из примера 1 за исключением того, что Р=40 мбар (4000 Па). Через 8,5 ч получали 0 мг возогнанного разагилина с выходом 0,0%. Средние скорости возгонки составляли Rs1=0,0 гг-1 ч-1; Rs2=0,0 гм-2 ч-1 и R=0,0%/ч. Пример 17. Возгонка разагилина в форме основания при давлении 40 мбар (4000 Па) и температуре 35 С. Использовали экспериментальные стадии из примера 1 за исключением того, что Т=35 С и Р=40 мбар (4000 Па). Через 5,33 ч получали 8 мг возогнанного разагилина с выходом 0,20%. Средние скорости возгонки составляли Rs1=3,7510-4 гг-1 ч-1; Rs2=1,593 гм-2 ч-1 и R=0, 0375%/ч. Пример 18. Возгонка разагилина в форме основания при давлении 20 мбар (2000 Па) и температуре 35 С. Использовали экспериментальные стадии из примера 1 за исключением того, что Т=35 С и Р=20 мбар (2000 Па). Через 5,33 ч получали 11 мг возогнанного разагилина с выходом 0,27%. Средние скорости возгонки составляли Rs1=5,1510-4 гг-1 ч-1; Rs2=2,192 гм-2 ч-1 и R=0,0506%/ч. Пример 19. Возгонка разагилина в форме основания при давлении 40 мбар (4000 Па) и температуре 60 С. Использовали экспериментальные стадии из примера 1 за исключением того, что Т=60 С и Р=40 мбар (4000 Па). При 60 С исходный разагилин являлся жидким (расплавленным). Через 5,33 ч получали 25 мг возогнанного разагилина с выходом 0,62%. Средние скорости возгонки составляли Rs1=1,1710-3 гг-1 ч-1; Rs2=4,978 гм-2 ч-1 и R=0,116%/ч. Пример 20. Возгонка разагилина в форме основания при давлении 20 мбар (2000 Па) и температуре 60 С. Использовали экспериментальные стадии из примера 1 за исключением того, что Т=60 С и Р=20 мбар (2000 Па). При 60 С исходный разагилин являлся жидким (расплавленным). Через 5,33 ч получали 162 мг возогнанного разагилина с выходом 4,1%. Средние скорости возгонки составляли Rs1=7,6410-3 гг-1 ч-1; Rs2=32,26 гм-2 ч-1 и R=0,769%/ч. Пример 21. Возгонка масла рацемического PAI при давлении 20 мбар (2000 Па) и температуре 22 С. Использовали экспериментальные стадии из примера 1 за исключением того, что исходное вещество представляет собой масло рацемического PAI, Т=22 С и Р=20 мбар (2000 Па). Через 8 ч получали 0 мг возогнанного рацемического PAI с выходом 0,0%. Средние скорости возгонки составляли Rs1=0,0 гг-1 ч-1; Rs2=0,0 гм-2 ч-1 и R=0,0%/ч. Пример 22. Возгонка масла рацемического PAI при давлении 20 мбар (2000 Па) и температуре 35 С. Использовали экспериментальные стадии из примера 1 за исключением того, что исходное вещество представляет собой масло рацемического PAI, Т=35 С и Р=20 мбар (2000 Па). Через 5,33 ч получали 0 мг возогнанного рацемического PAI с выходом 0,0%. Средние скорости возгонки составляли Rs1=0,0 гг-1 ч-1; Rs2=0,0 гм-2 ч-1 и R=0,0%/ч. Пример 23. Возгонка масла рацемического PAI при давлении 2-3 мбар (200-300 Па) и температуре 22 С. Использовали экспериментальные стадии из примера 1 за исключением того, что исходное вещество представляет собой масло рацемического PAI и Т=22 С. Через 3,0 ч получали 10 мг возогнанного рацемического PAI с выходом 0,25%. Средние скорости возгонки составляли Rs1=8,3310-4 гг-1 ч; Rs2=3,537 гм-2 ч-1 и R=0,08%/ч. Пример 24. Возгонка масла рацемического PAI при давлении 2-3 мбар (200-300 Па) и температуре 60 С. Использовали экспериментальные стадии из примера 1 за исключением того, что исходное вещество представляет собой масло рацемического PAI и Т=60 С. Через 1,3 ч получали 130 мг возогнанного рацемического PAI с выходом 3,25%. Средние скорости возгонки составляли Rs1=2,5010-2 гг-1 ч-1; Rs2=101,16 гм-2 ч-1 и R=2,5%/ч. Пример 25. Добавление воды к раствору разагилина в форме основания в этаноле. Проводили реакцию 23 г сухого тартрата разагилина с NaOH (20 г, 25% раствор) в смеси водатолуол (75:95 мл) при перемешивании. В смесь вводили затравку, водный слой (рН 11) разделяли и органическую фазу промывали водой и выпаривали в вакууме в роторном испарителе. Затем к остатку добавляли 30 мл абсолютного этанола и выпаривали. Добавление абсолютного этанола и выпаривание растворителя в вакууме повторяли. Остаток, 15,4 г масла, растворяли в 19,5 мл абсолютного этанола при перемешивании. Раствор в этаноле перемешивали и добавляли 27 мл воды при 18-20 С, затем в партию вводили затравку кристаллов твердого разагилина в форме основания. Сразу же наблюдали кристаллизацию. Партию охлаждали до 10-15 С и добавляли дополнительные 11 мл воды. Затем партию охлаждали до 0-5 С, перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали на фильтре 30 мл воды. Влажное твердое вещество (16,0 г) сушили при температуре 25 С и пониженном давлении (4-5 мбар (400-500 Па до постоянной массы. Содержание воды в сухом продукте определяли способом Карла Фишера (KF). Содержание воды по KF=0,18%. Сухой продукт=14,0 г, выход=90,9%. Пример 26. Добавление воды к раствору разагилина в форме основания в IPA. Проводили реакцию 23 г сухого тартрата разагилина с NaOH (20 г, 25% раствор) в смеси водатолуол (75:95 мл) при перемешивании. В смесь вводили затравку, водный слой разделяли и органическую фазу промывали водой и выпаривали в вакууме в роторном испарителе. Затем к остатку добавляли 30 мл изопропанола и выпаривали. Добавление изопропанола и выпаривание растворителя в вакууме повторяли. Остаток, 16,0 г масла, растворяли в 19,5 мл изопропанола при перемешивании. Раствор перемешивали и добавляли 27 мл воды при 18-20 С, затем в партию вводили затравку кристаллов твердого разагилина в форме основания. Сразу же наблюдали кристаллизацию. Партию охлаждали до 10-15 С и добавляли дополнительные 11 мл воды. Затем партию охлаждали до 0-5 С, перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали на фильтре 30 мл воды. Влажное твердое вещество (16,9 г) сушили при температуре 25 С и пониженном давлении (4-5 мбар, (400-500 Па до постоянной массы. Содержание воды в сухом продукте определяли способом Карла Фишера (KF). Содержание воды по KF=0,21%. Сухой продукт=14,8 г, выход=92,5%. Пример 27. Добавление разагилина в форме основания (масло) к IPA-воде. Проводили реакцию 23 г сухого тартрата разагилина с NaOH (20 г, 25% раствор) в смеси водатолуол (75:95 мл) при перемешивании. В смесь вводили затравку, водный слой разделяли и органическую фазу промывали водой и выпаривали в вакууме в роторном испарителе. Затем к остатку добавляли 30 мл изопропанола и выпаривали. Добавление изопропанола и выпаривание растворителя в вакууме повторяли. Остаток, 16,0 г масла, добавляли к раствору изопропанол-вода (20:27 мл) при охлаждении и перемешивании. При добавлении масла температуру поддерживали выше 40 С для предотвращения самопроизвольной кристаллизации свободного основания. Температуру раствора изопропанол-вода поддерживали в пределах 0-5 С. После завершения добавления смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали на фильтре 30 мл воды. Влажное твердое вещество (16,8 г) сушили при 25 С и пониженном давлении (4-5 мбар (400-500 Па до постоянной массы. Содержание воды в сухом продукте определяли способом Карла Фишера(KF). Содержание воды по KF=0,06%. Сухой продукт=13,9 г, выход=86,7%. Пример 28. Добавление разагилина в форме основания (масла) к холодной воде. Проводили реакцию 23 г сухого тартрата разагилина с NaOH (20 г, 25% раствор) в смеси водатолуол (75:95 мл) при перемешивании. В смесь вводили затравку, водный слой разделяли и органическую фазу промывали водой и выпаривали в вакууме в роторном испарителе. Затем к остатку добавляли 30 мл изопропанола и выпаривали. Добавление изопропанола и выпаривание растворителя в вакууме повторяли. Остаток, 16,0 г масла, добавляли к 60 мл холодной воды (0-5 С) при охлаждении и перемешивании. При добавлении температуру партии поддерживали ниже 5 С. После завершения добавления капельную воронку промывали 6 мл изопропанола, и смыв добавляли в реактор. Полученную суспензию перемешивали при 0-5 С в течение 30 мин и фильтровали. Выявляли накопление значительного количества твердого продукта на мешалке и на поверхности реактора, также наблюдали плохую гомогенность и текучесть взвеси. Твердый продукт промывали на фильтре 30 мл воды. Влажное твердое вещество (15,3 г) сушили при 25 С и пониженном давлении (4-5 мбар (400-500 Па до постоянной массы. Содержание воды в сухом продукте определяли способом Карла Фишера(KF). Содержание воды по KF=0,10%. Сухой продукт=14,1 г, выход=88,2%. Пример 29. Добавление раствора разагилина в форме основания в этаноле к воде. Проводили реакцию 23 г сухого тартрата разагилина с NaOH (20 г, 25% раствор) в смеси водатолуол (75:95 мл) при перемешивании. В смесь вводили затравку, водный слой разделяли и органическую фазу промывали водой и выпаривали в вакууме в роторном испарителе. Затем к остатку добавляли 30 мл абсолютного этанола и выпаривали. Добавление этанола и выпаривание растворителя в вакууме повторяли. Остаток, 16,0 г масла, смешивали с 10 мл абсолютного этанола, а затем добавляли к холодной воде(0 С, Tj=-4C) при охлаждении и перемешивании. В течение добавления поддерживали температуру партии 0 С. После завершения добавления капельную воронку промывали 5 мл абсолютного этанола и смыв добавляли в реактор. Полученную суспензию перемешивали при 0 С в течение 30 мин и фильтровали. Выявляли накопление значительного количества твердого продукта на мешалке и на поверхности реактора, также наблюдали плохую гомогенность и текучесть взвеси. Твердое вещество промывали на фильтре 30 мл воды. Влажное твердое вещество (16,0 г) сушили при 25 С и пониженном давлении (4-5 мбар (400-500 Па до постоянной массы. Содержание воды в сухом продукте определяли способом Карла Фишера(KF). Содержание воды по KF=0,06%. Сухой продукт=14,1 г, выход=88,2%. Пример 30. Добавление воды к раствору разагилина в форме основания в этаноле с добавлением AI и PAI. Проводили реакцию 23 г сухого тартрата разагилина с NaOH (20 г, 25% раствор) в смеси водатолуол (73:95 мл) при перемешивании. В смесь вводили затравку, водный слой разделяли и органическую фазу промывали водой и выпаривали в вакууме в роторном испарителе. Затем к остатку добавляли 30 мл абсолютного этанола и выпаривали. Добавление этанола и выпаривание растворителя в вакууме повторяли. Остаток, 16,0 г масла, смешивали с 40 мл абсолютного этанола, 1 г рацемического PAI в форме основания (B.N. 2499800407) и 0,5 г аминоиндана (B.N. 2500300104). Из полученного раствора в вакууме отгоняли растворитель и из 17,5 г остатка отбирали 1,5 г образца (образец 1). Затем остаток (16,0 г) растворяли в 20 мл абсолютного этанола. К раствору в этаноле добавляли воду (27 мл) в течение 10 мин при охлаждении и перемешивании. При добавлении температуру партии поддерживали в интервале 17-18 С. После завершения добавления в раствор вносили затравку твердого разагилина в форме основания,и происходила кристаллизация. Затем в реактор добавляли дополнительные 11 мл воды. Полученную суспензию охлаждали, перемешивали при 1-2 С в течение 30 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали на фильтре 30 мл воды. Влажное твердое вещество (16,1 г) сушили при температуре окружающей среды при пониженном давлении (25 мбар (2500 Па до постоянной массы. Сухой продукт=14,2 г, выход=88,7%. Пример 31. Добавление воды к раствору разагилина в форме основания в IPA. Проводили реакцию 23 г сухого тартрата разагилина с NaOH (20 г, 25% раствор) в смеси водатолуол (73:95 мл) при перемешивании. В смесь вводили затравку, водный слой разделяли и органическую фазу промывали водой и выпаривали в вакууме в роторном испарителе. Затем к остатку добавляли 30 мл IPA и выпаривали. Затем остаток (15,9 г) растворяли в 19,5 мл IPA. К раствору добавляли воду (27,2 мл) в течение 10 мин при охлаждении и перемешивании. При добавлении температуру партии поддерживали в интервале 14-19 С. После завершения добавления в раствор вносили затравку твердого разагилина в форме основания,и происходила кристаллизация. В реактор добавляли дополнительные 11 мл воды. Полученную суспензию охлаждали, перемешивали при 1-2 С в течение 30 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали на фильтре 30 мл воды. Влажное твердое вещество (15,5 г) сушили при температуре окружающей среды при пониженном давлении (25 мбар (2500 Па до постоянной массы. Содержание воды в сухом продукте определяли способом Карла Фишера (KF). Содержание воды по KF=0,20%. Сухой продукт=14,9 г, выход=93,7%. Пример 32. Добавление воды к раствору разагилина в форме основания в этаноле. Проводили реакцию 23 г сухого тартрата разагилина с NaOH (20 г, 25% раствор) в смеси водатолуол (73:95 мл) при перемешивании. В смесь вводили затравку, водный слой разделяли и органическую фазу промывали водой и выпаривали в вакууме в роторном испарителе. Затем к остатку добавляли 30 мл этанола и выпаривали. Затем остаток (15,9 г) растворяли в 19,5 мл этанола. К раствору добавляли воду (27,2 мл) в течение 10 мин при охлаждении и перемешивании. При добавлении температуру партии поддерживали в интервале 14-18,5 С. Партию охлаждали до 12 С (Tj=10 С) и вносили затравку твердого разагилина в форме основания. Сразу же происходила кристаллизация. Затем в реактор добавляли дополнительные 11 мл воды, полученную суспензию охлаждали, перемешивали при 1-2 С в течение 30 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали на фильтре 30 мл воды. Влажное твердое вещество (17,0 г) сушили при температуре окружающей среды при пониженном давлении (25 мбар (2500 Па до постоянной массы. Содержание воды в сухом продукте определяли способом Карла Фишера (KF). Содержание воды по KF=0,17%. Сухой продукт=15,0 г, выход=94,3%. Пример 33. Добавление воды к раствору разагилина в форме основания в этаноле с добавлением AI и PAI. Проводили реакцию 23 г сухого тартрата разагилина с NaOH (20 г, 25% раствор) в смеси водатолуол (73:95 мл) при перемешивании. В смесь вводили затравку, водный слой разделяли и органическую фазу промывали водой и выпаривали в вакууме в роторном испарителе. Затем к остатку добавляли 30 мл абсолютного этанола и выпаривали. Добавление этанола и выпаривание растворителя в вакууме повторяли. Остаток, 16,0 г масла, смешивали с 40 мл абсолютного этанола, 0,5 г рацемического PAI в форме основания (B.N. 2499800407) и 0,25 г аминоиндана (B.N. 2500300104). Растворитель отгоняли из полученного раствора в вакууме и из 16,75 г остатка отбирали 0,75 г образца (образец 1). Затем остаток (16,0 г) растворяли в 20 мл абсолютного этанола. К раствору добавляли воду (27 мл) в этаноле в течение 10 мин при охлаждении и перемешивании. При добавлении температуру партии поддерживали при 17 С. После завершения добавления в раствор вносили затравку твердого разагилина в форме основания,и происходила кристаллизация. Затем в реактор добавляли дополнительные 11 мл воды. Полученную суспензию охлаждали, перемешивали при 1-2 С в течение 30 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали на фильтре 30 мл воды. Влажное твердое вещество (16,5 г) сушили при температуре окружающей среды при пониженном давлении (25 мбар (2500 Па до постоянной массы. Содержание воды в сухом продукте определяли способом Карла Фишера (KF). Содержание воды по KF=0,21%. Сухой продукт=14,9 г, выход=93,1%. Пример 34. Добавление воды к раствору разагилина в форме основания в этаноле. Проводили реакцию приблизительно 23 г (20,13 г) сухого тартрата разагилина с NaOH (20 г, 25% раствор) в смеси вода-толуол (73:95 мл) при перемешивании. В смесь вводили затравку, водный слой разделяли и органическую фазу промывали водой и выпаривали в вакууме в роторном испарителе. Затем к остатку добавляли 30 мл этанола и выпаривали. Затем остаток (13,9 г) растворяли в 19,5 мл этанола. К раствору добавляли воду (27,2 мл) в течение 10 мин при охлаждении и перемешивании. При добавлении температуру партии поддерживали при 17 С. В партию вносили затравку твердого разагилина в форме основания, и сразу же происходила кристаллизация. Затем в реактор добавляли дополнительные 11 мл воды, полученную суспензию охлаждали, перемешивали при 1-2 С в течение 30 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали на фильтре 30 мл воды. Влажное твердое вещество (15,4 г) сушили при температуре окружающей среды при пониженном давлении (25 мбар (2500 Па до постоянной массы. (Образец 2) Содержание воды в сухом продукте определяли способом Карла Фишера (KF). Содержание воды по KF=0,14%. Сухой продукт=13,1 г, выход=94,2%. Пример 35. Добавление воды к раствору разагилина в форме основания в этаноле. Проводили реакцию 26 г сухого тартрата разагилина с NaOH (20 г, 25% раствор) в смеси водатолуол (73:95 мл) при перемешивании. В смесь вводили затравку, водный слой разделяли и органическую фазу промывали водой и выпаривали в вакууме в роторном испарителе. Затем к остатку добавляли 30 мл этанола и выпаривали. Затем остаток (17,9 г) растворяли в 19,5 мл этанола. К раствору добавляли воду (27,2 мл) в течение 10 мин при охлаждении и перемешивании. При добавлении температуру партии поддерживали при 19 С. Партию охлаждали до 13 С и вносили затравку твердого разагилина в форме основания. Сразу же происходила кристаллизация. Затем в реактор добавляли дополнительные 11 мл воды, полученную суспензию охлаждали, перемешивали при 1-2 С в течение 30 мин и фильтровали. Наблюдали накопление некоторого количества твердого продукта на стенке реактора. Твердое вещество промывали на фильтре 30 мл воды. Влажное твердое вещество (19,9 г) сушили при температуре окружающей среды при пониженном давлении (25 мбар (2500 Па до постоянной массы. Содержание воды в сухом продукте определяли способом Карла Фишера (KF). Содержание воды по KF=0,18%. Сухой продукт=17,1 г, выход=95,5%. Пример 36. Добавление воды к раствору разагилина в форме основания в этаноле. Проводили реакцию 23 г сухого тартрата разагилина с NaOH (20 г, 25% раствор) в смеси водатолуол (73:95 мл) при перемешивании. В смесь вводили затравку, водный слой разделяли и органическую фазу промывали водой и выпаривали в вакууме в роторном испарителе. Затем к остатку добавляли 30 мл этанола и выпаривали. Затем остаток (15,9 г) растворяли в 16 мл этанола. К раствору добавляли воду (27,2 мл) в течение 10 мин при охлаждении и перемешивании. При добавлении температуру партии поддерживали в интервале 14-19 С. Партию охлаждали до 13 С (Tj=10 С) и вносили затравку твердого разагилина в форме основания. Сразу же происходила кристаллизация. Затем в реактор добавляли дополнительные 11 мл воды, полученную суспензию охлаждали, перемешивали при 1-2 С в течение 30 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали на фильтре 30 мл воды. Влажное твердое вещество (17,3 г) сушили при температуре окружающей среды при пониженном давлении (25 мбар (2500 Па до постоянной массы. Содержание воды в сухом продукте определяли способом Карла Фишера (KF). Содержание воды по KF=0,18%. Сухой продукт=15,2 г, выход=95,6%. Пример 37. Добавление воды к раствору разагилина в форме основания в этаноле. Проводили реакцию 23 г сухого тартрата разагилина с NaOH (20 г, 25% раствор) в смеси водатолуол (73:95 мл) при перемешивании. В смесь вводили затравку, водный слой разделяли и органическую фазу промывали водой и выпаривали в вакууме в роторном испарителе. Затем к остатку добавляли 30 мл этанола и выпаривали. Затем остаток (16,0 г) растворяли в 19,5 мл этанола. К раствору добавляли воду (25 мл) в течение 10 мин при охлаждении и перемешивании. При добавлении температуру партии поддерживали при 17 С. Партию охлаждали до 13 С (Tj=10 С) и вносили затравку твердого разагилина в форме основания. Сразу же происходила кристаллизация. Затем в реактор добавляли дополнительные 25 мл воды, полученную суспензию охлаждали, перемешивали при 1-2 С в течение 30 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали на фильтре 30 мл воды. Влажное твердое вещество (19,3 г) сушили при температуре окружающей среды при пониженном давлении (25 мбар (2500 Па до постоянной массы. Содержание воды в сухом продукте определяли способом Карла Фишера (KF). Содержание воды по KF=0,22%. Сухой продукт=15,1 г, выход=94,4%. Обобщение результатов. В табл. 1 ниже перечислены исходное вещество (твердый разагилин в форме основания, расплавленный разагилин в форме основания или рацемический PAI), условия возгонки, выход после возгонки и средние скорости возгонки из примеров 1-13. Параметры и условия кристаллизации и сушки разагилина в форме основания, содержание воды в сухом продукте и процент выхода процесса сушки в примерах 14-26 обобщены в табл. 2. Таблица 1 Влияние параметров процесса на скорости возгонки PAI Таблица 2 Параметры процесса кристаллизации и сушки Только образец 2. Обсуждение. Данные демонстрируют, что разагилин в форме основания и рацемический PAI в форме основания обладают сходными характеристиками возгонки, т.е. скорости возгонки R-изомера и рацемической смеси являются сходными. Действие вакуума и температуры на скорость возгонки разагилина в форме основания и рацемического PAI в форме основания представлены графически на фиг. 1 и 2. Фигуры демонстрируют, что при высоком вакууме (давление менее чем 3 мбар (300 Па и повышенных температурах (60 С и выше) наблюдают высокие скорости возгонки. Фигуры также демонстрируют, что при умеренном вакууме (давление выше 2 мбар (2000 Па и низких температурах (менее чем 22 С) наблюдается нулевая скорость возгонки. Также фигуры демонстрируют, что при температуре от 0 до 20 С и давлении в пределах 4-25 мбар(400-2500 Па) сухой разагилин содержит 0,06-0,22% воды по массе, и выход сухого продукта составляет 86,7-95,6 мас.%. Выводы. Умеренный вакуум (давление выше 20 мбар (2000 Па и низкие температуры (менее 35 С) можно рекомендовать как условия для сушки твердого разагилина в форме основания от растворителя после кристаллизации. Экспериментальные подробности Раздел 3. Сушка и очистка разагилина в форме основания. Для получения разагилина в форме основания использовали влажный тартрат разагилина, содержащий 27,8% изопропанола. 1. Способ получения. Несколько способов получения твердого разагилина в форме основания описаны в публикации международной заявки РСТWO 2008/076348, содержание которой, таким образом, включено в качестве ссылки. Одну партию получали описанным способом получения. 1.1. Способ. Пример 38. Получение твердого разагилина в форме основания - большой масштаб. Способ получения включал следующее: а) разделение влажного тартрата разагилина NaOH:b) выделение свободного разагилина в форме основания в виде маслоподобного продукта;c) растворение разагилина в форме основания в этаноле и запуск индуцированной кристаллизации разагилина в форме основания посредством добавления воды;d) фильтрация и отмывка твердого продукта иe) сушка твердого разагилина в форме основания. Так как разагилин в форме основания является легкоплавким веществом, его перерабатывали в лекарственный продукт без измельчения. Параметры и условия процесса обобщены в табл. 1.1-1.3 ниже. Таблица 1.1 Параметры процесса получения разагилина в форме основания - стадии отделения тартрата и выделения разагилина в форме основания Таблица 1.2 Параметры способа получения разагилина в форме основания - стадии кристаллизации разагилина в форме основания- процентов от общего объема добавленной воды. Таблица 1.3 Параметры процесса выделения твердого разагилина в форме основания - фильтрация, отмывка, сушка 1.2. Результаты и обсуждение. При получении партии существовали две технические проблемы, связанные с получением в большом масштабе самопроизвольная кристаллизация масла разагилина в форме основания и неэффективная сушка твердого продукта. В дополнение к указанным выше двум проблемам содержание S-изомера в лекарственном средстве составляло 0,35%, что намного выше, чем нормативный уровень (не более 0,1%). Ниже подробно обсуждаются эти три проблемы. 1.2.1. Кристаллизация и растворение масла разагилина в форме основания. Выделенное масло разагилина в форме основания между стадиями процесса 1.2 и 1.3 хранили в течение ночи в реакторе в атмосфере азота при охлаждении. Затвердевшее основание образовывало массу в нижней части реактора. Твердую стеклообразную массу разагилина в форме основания растворяли в абсолютном этаноле более 2 ч. Предлагаемое решение этой проблемы состояло в предотвращении затвердевания масла разагилина в форме основания посредством хранения между стадиями 2 и 3 его раствора в этаноле. Проводили экс- 18021472 перименты по лабораторной имитации для оценки действия этого изменения способа на выход и чистоту кристаллизованного продукта. 1.2.1.1. Имитация в лабораторном масштабе. Получали две партии разагилина в форме основания для имитации хранения разагилина в форме основания в растворе этанола при различных температурах. Ниже подробно представлены эксперименты и результаты. Пример 39. Хранение масла разагилина в форме основания в растворе этанола в течение 48 ч при охлаждении (7-8 С). 17,0 г масла разагилина в форме основания растворяли в 17 г абсолютного этанола. Полученный раствор помещали в холодильник и хранили при 7-8 С в течение 48 ч. Получали образец раствора в этаноле (образец 1). Затем прозрачный раствор помещали в 100-мл стеклянный реактор с кожухом, оборудованный мешалкой, термометром и баней с циркулирующим маслом. Реактор охлаждали (Tj=11 С) и при перемешивании помещали 8 г воды. Затем в раствор вносили затравку твердого разагилина в форме основания и наблюдали кристаллизацию. Партию перемешивали в течение 15 мин при 11-12 С, а затем добавляли 33,8 г воды. Полученную суспензию охлаждали до 4 С и перемешивали при 1-4 С в течение 30 мин. Твердое вещество фильтровали и дважды отмывали 17 мл воды. Влажный твердый продукт (17,6 г) сушили в вакууме. Пример 40. Хранение масла разагилина в форме основания в растворе этанола в течение 48 ч при температуре окружающей среды. 17,0 г масла разагилина в форме основания растворяли в 17 г абсолютного этанола. Полученный раствор хранили при температуре окружающей среды (20-28 С) в течение 48 ч. Получали образец раствора в этаноле (образец 1). Затем прозрачный раствор помещали в 100 мл стеклянный реактор с кожухом, оборудованный мешалкой, термометром и баней с циркулирующим маслом. Реактор охлаждали (Tj=11 С) и при перемешивании помещали 8 г воды. Затем в раствор вносили затравку твердого разагилина в форме основания и наблюдали кристаллизацию. Партию перемешивали в течение 20 мин при 11-12 С, а затем добавляли 33,8 г воды. Полученную суспензию охлаждали до 4 С и перемешивали при 1-4 С в течение 30 мин. Партию вещества фильтровали и дважды отмывали 17 мл воды. Влажный твердый продукт (18,2 г) сушили в вакууме. 1.2.1.2. Результаты, обсуждение и выводы. Представленные выше данные демонстрируют, что хранение разагилина в форме основания до кристаллизации в виде раствора в этаноле в течение 48 ч на воздухе не влияет на выход и качество твердого продукта. Чистота кристаллического разагилина в форме основания, полученного из раствора, хранимого при низкой температуре (7-8 С), является такой же, как и у продукта, полученного из раствора, хранимого при комнатной температуре. Таким образом, разагилин в форме основания между стадиями выделения и кристаллизации следует хранить в растворе этанола. Этот рабочий режим предотвращает самопроизвольную кристаллизацию масла разагилина в форме основания и проблемы с его растворением. 1.2.2. Сушка. Влажный разагилин в форме основания сушили в вакууме (23-30 мм рт. ст.) при температуре окружающей среды (23 С) без перемешивания в течение 14 ч с любыми результатами. Твердое вещество оставалось влажным и содержало 28% воды. Через 14 ч статической сушки массу перемешивали (8 об/мин) и кожух сушилки постепенно нагревали до 35 С в течение 9 ч. На этой стадии скорость сушки значительно возрастала - отбирали образец массы, и в твердом веществе выявляли только 15% воды. Сушку продолжали в тех же условиях в течение дополнительных 17 ч (в течение ночи). Затем получали образец массы и выявляли, что он является сухим (0,07% воды). Дополнительные 8 ч сушки не оказывали достоверного воздействия на содержание воды - в следующем образце выявляли 0,05% воды. Выявлено, что указанный выше режим сушки (Р 35 мм рт.ст.; Tj=35 С и перемешивание 8 об/мин) является эффективным для разагилина в форме основания. 1.2.3. Однородность твердого вещества. В указанном выше способе сушки лекарственное средство (DS) гомогенизировали посредством длительного перемешивания в процессе сушки. Для подтверждения гомогенности и однородности DS после сушки подготовили и провели отдельную программу отбора образцов. Образец сухого разагилина в форме основания брали 5 раз из различных зон сушильного устройства. Смешивая вещество из каждого из 5 образцов, получали дополнительный 6 образец. Эти шесть образцов анализировали на содержание воды, анализ, чистоту, температуру плавления, содержание Sизомера и распределение размера частиц. Результаты анализа представлены в табл. 2.1. Данные демонстрируют однородность сухого продукта. Таблица 2.1 Результаты анализа образцов разагилина в форме основания Данные в приведенной выше таблице демонстрируют, что сушильное устройство обеспечивает эффективную гомогенизацию партии разагилина в форме основания массой 3,5 кг. 1.2.4. S-изомер в твердом продукте. Данные, представленные в табл. 2.1, демонстрируют высокий уровень S-изомера (OOS), выявляемый в партии разагилина в форме основания. Полученные данные были неожиданными, так как обычный уровень S-изомера в кристаллическом основании составлял менее 0,1%. Полученный в малом масштабе разагилин в форме основания содержал 0,02-0,03% этой примеси. Уровень S-изомера в продукте кристаллизации 0,35% можно получать с применением исходного вещества, содержащего более 2% этой примеси. 1.2.4.1. Имитация кристаллизации. Различие времени обработки иллюстрируется сравнением температурных профилей опытной и лабораторной партий на фиг. 3. Кристаллизация в малом масштабе обычно занимает приблизительно 2,5 ч, но в большом масштабе она продолжается в течение 6,5 ч. В приведенных ниже экспериментах исследовали влияние времени обработки на оптическую чистоту. Пример 41. Получение разагилина в форме основания. 100 г влажного тартрата разагилина смешивали со 160 мл воды при перемешивании. К смеси добавляли 63 г 25% раствора NaOH и 200 г толуола, партию перемешивали в течение 1 ч при 40-50 С (рН 13), а затем осаждали при этой температуре в течение 0,5 ч. Нижнюю водную фазу отделяли и удаляли и к партии добавляли 100 мл воды. Затем смесь перемешивали в течение 0,5 ч и осаждали в течение 0,5 ч при 40-50 С. Нижнюю водную отделяли и удаляли. Верхнюю органическую фазу выпаривали на роторном испарителе в вакууме. Температурный профиль выпаривания являлся таким же, как и в опытной партии - общее время выпаривания составляло 3 ч 20 мин, остаток подвергали воздействию температуры 55 С в течение 1 ч 20 мин и 60 С в течение 2 ч. После выпаривания толуола к остатку добавляли 75 г абсолютного этанола и выпаривание продолжали. Общее время выпаривания составляло 2 ч 40 мин, остаток в течение выпаривания подвергали воздействию температуры 55 С, а затем 60 С. Остаточный продукт - масло разагилина в форме основания (52 г) - охлаждали и хранили при 5 С в течение ночи. Затем основание растворяли в 52 г абсолютного этанола при перемешивании и добавляли 24 мл воды. Затем полученный прозрачный раствор охлаждали до 12,5 С и вносили затравку кристаллического разагилина в форме основания. Кристаллизующуюся партию перемешивали при 11-12 С в течение 2 ч. Капельно добавляли 103 г воды в течение 1 ч при охлаждении, затем партию охлаждали до 4 С в течение 1 ч 45 мин и перемешивали при 1-4 С в течение 30 мин. Половину партии вынимали из кристаллизатора и фильтровали. Твердое вещество промывали 50 мл воды и сушили в вакууме. Получали образцы сухого продукта (26,2 г) и фильтрата (маточный раствор) образцы 4 (твердое вещество) и 2 (м.р.) Вторую половину партии перемешивали при охлаждении (1 С) в течение ночи, общее время содержания при Т 4 С составляло 14 ч. Затем эту половину партии фильтровали, твердое вещество промывали 50 мл воды и сушили в вакууме. Получали образцы сухого продукта (17,8 г) и фильтрата (маточный раствор) образцы 7 (твердое вещество) и 5 (м.р.) 1.2.4.2. Результат, обсуждение и выводы. Уровень S-изомера в разагилине в форме основания, полученном с применением длительной кристаллизации (14 ч, образец 7), был неопределяемым. Такой же уровень этой примеси выявляли в продукте, кристаллизуемом в течение 1 ч (образец 4). В табл. 3.1 состав маточных растворов экспериментов в малом масштабе сравнивают с маточным раствором большой партии. Табл. 3.1 демонстрирует, что профили чистоты маточного раствора в имитационных экспериментах являются очень сходными с партией в большом масштабе. В то же время концентрация S-изомера в маточном растворе в большом масштабе приблизительно в 3 раза ниже, чем в экспериментах в малом масштабе. Таблица 3.1 Состав лабораторных и опытных маточных растворов при кристаллизации разагилина в форме основания Данные демонстрируют, что рацемизация R-изомера разагилина в форме основания в условиях процесса в большом масштабе не происходит. Результаты имитационного эксперимента демонстрируют,что время обработки не влияет на оптическую чистоту разагилина в форме основания. Два возможных решения для проблемы с S-изомером:ii) дополнительная очистка исходного вещества - тартрата разагилина. Эти два подхода исследовали в малом масштабе и в большом масштабе получения лекарственного средства разагилина в форме основания. Исследование описано в приведенных ниже разделах. 2. Оптическая очистка разагилина в форме основания. 2.1. Перекристаллизация разагилина в форме основания - в малом масштабе. Разагилин в форме основания с 0,35% S-изомера из отброшенной опытной партии 255500208 перекристаллизовывали в лаборатории с использованием того же способа кристаллизация, который использовали в опытном масштабе. Пример 42. Перекристаллизация разагилина в форме основания. 49,5 г разагилина в форме основания помещали в 0,5-литровый стеклянный реактор с кожухом с 52 г абсолютного этанола. Партию перемешивали и нагревали (Tj=35C) до полного растворения твердого вещества. Раствор охлаждали и добавляли 24 г воды при перемешивании. В полученный прозрачный раствор вносили затравку твердого разагилина в форме основания при 12 С и перемешивали при 11-12 С в течение 1 ч. На этой стадии наблюдали кристаллизацию. Добавляли 103 г воды при охлаждении и перемешивании в течение 20 мин, затем партию охлаждали до 4 С и перемешивали при 2-4 С в течение 45 мин. Партию охлаждали, твердое вещество промывали 250 мл воды и сушили в вакууме до постоянной массы. Получали образец твердого продукта (45,5 г) (образец 1) Фильтрат (объединенные маточный раствор и смывы) выпаривали в вакууме в роторном испарителе. Получали образец выпаренного масляного остатка (1,1 г) (образец 2) и проводили анализ вместе с твердым продуктом. 2.2. Обсуждение и выводы. Подробно описанный выше эксперимент демонстрирует возможность полного отделения S-изомера от разагилина в форме основания, содержащего 0,35% этой примеси. Этот результат соответствует предыдущим полученным результатам авторов изобретения по оптической очистке в лабораторном масштабе. 3. Очистка тартрата разагилина. 3.1. Общие соображения. Кристаллизация солей разагилина в виде тартрата разагилина может приводить к полному отделению S-изомера от тартрата. Очищенный тартрат разагилина с очень низким уровнем S-изомера можно преобразовывать в разагилин в форме основания почти с нулевым содержанием этой примеси с влиянием на оптическую чистоту в партии в большом масштабе. Для оценки возможности дополнительной оптической очистки этого промежуточного соединения проводили исследования по перекристаллизации тартрата разагилина. 3.2. Перекристаллизация тартрата разагилина. 3.2.1. Определение способа. Эксперименты по кристаллизации тартрата разагилина проводили в 0,5-литровых стеклянных реакторах с кожухом, оборудованных мешалкой, баней с циркулирующим маслом для нагревания и охлаждения, испарителем и термометром. Для сушки твердых веществ использовали вакуумную печь. Во всех экспериментах использовали исходное вещество с 0,7% S-изомера. Твердые и жидкие продукты анализировали на IDD и S-изомер посредством ВЭЖХ. Пример 43. Кристаллизация из 8 объемов воды. 50,0 г тартрата разагилина помещали в реактор, добавляли 300 мл воды, смесь перемешивали и нагревали (Tj=85C), при 72 С наблюдали полное растворение твердых веществ. Реактор медленно охлаждали и вносили затравку тартрата разагилина при 63 С. Затем наблюдали кристаллизацию и реактор охлаждали до 20 С в течение 2 ч. После перемешивания в течение 30 мин при 20 С партию фильтровали, твердое вещество промывали 30 мл воды и сушили в вакууме при 50 С до постоянной массы. Пример 44. Перекристаллизация из взвеси во взвесь из 4 объемов воды. 50,0 г тартрата разагилина помещали в реактор со 150 мл воды, смесь перемешивали и нагревали(Tj=85 С) до 75 С, растворения твердых веществ не наблюдали. Полученную взвесь перемешивали при 75 С в течение 90 мин и охлаждали до 12 С в течение 40 мин. После перемешивания в течение 40 мин при 10-12 С партию фильтровали, твердое вещество промывали 40 мл воды и сушили в вакууме при 50 С до постоянной массы. Пример 45. Перекристаллизация из взвеси во взвесь из 4 объемов воды, осаждение порции В с антирастворителем. Порция А. 50,0 г тартрата разагилина помещали в реактор со 150 мл предварительно нагретой воды (Tj=85C),смесь перемешивали и нагревали до 75 С, растворения твердых веществ не наблюдали. Полученную взвесь перемешивали при 75-77 С в течение 90 мин и охлаждали до 7 С в течение 1 ч. После перемешивания в течение 40 мин при 5-7 С партию фильтровали, твердое вещество промывали 75 мл воды и сушили в вакууме при 50 С до постоянной массы. Порция В. Маточный раствор из порции А фильтрацией разделяли на две равных части (70 мл каждая). 1 часть, осаждение изопропанолом. Маточный раствор охлаждали до 7 С при перемешивании, добавляли 20 мл IPA, наблюдали осаждение твердого вещества. Суспензию перемешивали при 5-7 С в течение 30 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали IPA и сушили в вакууме при 50 С до постоянной массы. 2 часть, осаждение этанолом. Маточный раствор охлаждали до 7 С при перемешивании, добавляли 20 мл этанола, наблюдали осаждение твердого вещества. Суспензию перемешивали при 5-7 С в течение 30 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали этанолом и сушили в вакууме при 50 С до постоянной массы. Пример 46. Перекристаллизация из взвеси во взвесь из 4 объемов воды и изопропанола. 50,0 г тартрата разагилина помещали в реактор со 150 мл воды. Смесь перемешивали и нагревали(Tj=85 С) до 75 С, растворения твердых веществ не наблюдали. Полученную взвесь перемешивали при 77-79 С в течение 90 мин и затем охлаждали до 25 С. Добавляли 40 мл IPA и партию охлаждали до 5 С. После перемешивания в течение 30 мин при 5 С партию фильтровали, твердое вещество промывали 30 мл IPA и сушили в вакууме при 50 С до постоянной массы. Результаты в приведенной выше табл. 4.1 демонстрируют, что перекристаллизация тартрата разагилина из 4 объемов воды в режиме из взвеси во взвесь является очень эффективной, обеспечивая хороший выход и высокую оптическую чистоту. Для оптимизации способа и для оценки влияния параметров процесса на очистку тартрата разагилина проводили дополнительную работу. 3.2.2. Определение параметров процесса. Следующие примеры проводили для исследования действия наиболее важных параметров процесса на выход и чистоту перекристаллизованного тартрата разагилина. Пример 47. Перекристаллизация из взвеси во взвесь из 4 объемов воды и изопропанола, Tj=100C. 50,0 г тартрата разагилина помещали в реактор со 150 мл воды. Смесь перемешивали и нагревали(Tj=100C) до 90 С, наблюдали растворение большинства твердого вещества. Полученную взвесь перемешивали при 90 С в течение 90 мин и затем охлаждали до 25 С. Добавляли 40 мл IPA и партию охлаждали до 5 С. После перемешивания в течение 30 мин при 5 С партию фильтровали, твердое вещество промывали 30 мл IPA и сушили в вакууме при 50 С до постоянной массы. Пример 48. Перекристаллизация из взвеси во взвесь из 4 объемов воды и изопропанола, Tj=65C. 50,0 г тартрата разагилина помещали в реактор со 150 мл воды. Смесь перемешивали и нагревали(Tj=65 С) до 63 С, растворения твердых веществ не наблюдали. Полученную взвесь перемешивали при 63-64 С в течение 90 мин и затем охлаждали до 25 С. Добавляли 40 мл IPA и партию охлаждали до 5 С. После перемешивания в течение 30 мин при 5 С партию фильтровали, твердое вещество промывали 30 мл IPA и сушили в вакууме при 50 С до постоянной массы. Пример 49. Перекристаллизация из взвеси во взвесь из 4 объемов воды и изопропанола, Tj=85 С,время перемешивания - 15 мин. 50,0 г тартрата разагилина помещали в реактор со 150 мл воды. Смесь перемешивали и нагревали(Tj=85 С) до 75 С, наблюдали растворение большинства твердого вещества. Полученную взвесь перемешивали при 75 С в течение 15 мин и затем охлаждали до 25 С. Добавляли 40 мл IPA и партию охлаждали до 5 С. После перемешивания в течение 30 мин при 5 С партию фильтровали, твердое вещество промывали 30 мл IPA и сушили в вакууме при 50 С до постоянной массы. Пример 50. Перекристаллизация из взвеси во взвесь из 4 объемов воды и изопропанола, Tj=85 С,время перемешивания - 150 мин. 50,0 г тартрата разагилина помещали в реактор со 150 мл воды. Смесь перемешивали и нагревали(Tj=85C) до 75 С, наблюдали растворение большинства твердого вещества. Полученную взвесь перемешивали при 75 С в течение 150 мин и затем охлаждали до 25 С. Добавляли 40 мл IPA и партию охлаждали до 5 С. После перемешивания в течение 30 мин при 5 С партию фильтровали, твердое вещество промывали 30 мл IPA и сушили в вакууме при 50 С до постоянной массы. Пример 51. Перекристаллизация из взвеси во взвесь из 4 объемов воды и изопропанола, Tj=85 С,100 мл IPA. 50,0 г тартрата разагилина помещали в реактор со 150 мл воды. Смесь перемешивали и нагревали(Tj=85C) до 75 С, наблюдали растворение большинства твердого вещества. Полученную взвесь перемешивали при 75 С в течение 90 мин и затем охлаждали до 25 С. Добавляли 100 мл IPA и партию охлаждали до 5 С. После перемешивания в течение 30 мин при 5 С партию фильтровали, твердое вещество промывали 30 мл IPA и сушили в вакууме при 50 С до постоянной массы. Пример 52. Перекристаллизация из взвеси во взвесь из 4 объемов воды и изопропанола, Tj=85 С,длительное время охлаждения. 50,0 г тартрата разагилина помещали в реактор со 150 мл воды. Смесь перемешивали и нагревали(Tj=85 С) до 75 С, наблюдали растворение большинства твердого вещества. Полученную взвесь перемешивали при 75 С в течение 90 мин и затем охлаждали до 25 С. Добавляли 40 мл IPA и партию охлаждали до 2 С. После перемешивания в течение 12 ч при 1-2 С партию фильтровали, твердое вещество промывали 30 мл IPA и сушили в вакууме при 50 С до постоянной массы. Результаты экспериментов по определению параметров обобщены ниже в табл. 5. Данные демонстрируют, что такие параметры процесса перекристаллизации, как время и температура обработки обладают сильным влиянием на оптическую очистку тартрата. Таблица 5.1 Влияние параметров процесса на очистку тартрата разагилина Уменьшение температуры перекристаллизации с 75 до 63 С и времени перекристаллизация с 90 до 15 мин вызывает значительное снижение уровня S-изомера в твердом продукте. В то же время достоверного влияния параметров процесса на выход не наблюдали. На фиг. 4 представлено, что при перекристаллизации тартрата происходило значительное изменение морфологии твердого вещества. Тартрат разагилина, кристаллизующийся из изопропанола или любого другого органического растворителя, имел иглообразную форму кристалла. Как показано на фиг. 4 и 5, иглообразные кристаллы исходного тартрата разагилина трансформировались в палочковидные кристаллы перекристаллизованного продукта. 3.3. Очистка тартрат разагилина в большом масштабе. В соответствии со способами, описанными в разделе 3.2, получали две партии очищенного тартрата разагилина в большом масштабе. Способ основывался на примере 46.