Композиции и способы контроля нематод

В изобретении представлены способы контроля растительных паразитарных нематод, включающие введение в растения, семена или почву композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы IV или соединения формулы V. Уровень техники Нематоды (термин происходит от греческого слова, означающего "нить") представляют собой активные, гибкие организмы удлиненной формы, которые живут на влажных поверхностях или в жидких средах, включая тонкие слои воды внутри почвы и влажные ткани внутри других организмов. Несмотря на то что было идентифицировано лишь 20000 видов нематод, установлено, что фактически существует от 40000 до 10 миллионов их видов. В результате эволюции появилось много видов нематод, которые являются благополучно существующими паразитами растений и животных и ответственны за значительные экономические потери в сельском хозяйстве и потери в поголовье крупного рогатого скота, а также за распространенность некоторых болезней и смертность у людей (Whitehead (1998), Plant NematodeControl. CAB International, New York). Нематодные паразиты растений могут заражать все части растений, включая корни, развивающиеся бутоны цветов, листья и стебли. Паразиты растений на основании особенности их питания подразделяются на основные классы мигрирующих эктопаразитов, мигрирующих эндопаразитов и прикрепленных эндопаразитов. Прикрепленные эндопаразиты, которые включают яванские галловые нематоды(Meloidogyne) и цистообразующие нематоды (Globodera и Heterodera), инициируют сайты питания и создают долгосрочные инфекции внутри корней, которые зачастую причиняют значительный ущерб зерновым культурам (Whitehead, supra). Исходя из того что ежегодно потери всех основных зерновых культур составляют в среднем 12%, подсчитано, что затраты на борьбу с паразитарными нематодами в промышленном садоводстве и сельскохозяйственном производстве во всем мире составляют более 78 миллиардов долларов в год. Например, подсчитано, что ежегодно во всем мире нематоды вызывают потери сои приблизительно на 3,2 миллиарда долларов (Barker et al. (1994), Plant and Soil Nematodes: Societal ImpactResearch Service, US Department of Agriculture and Society of Nematologists). Некоторые факторы вызывают необходимость безотлагательного осуществления безопасного и эффективного контроля нематод. Постоянный прирост населения, голод и ухудшение качества окружающей среды вызывают более заинтересованное отношение к устойчивому развитию сельского хозяйства, и новые правительственные постановления могут препятствовать использованию или строго ограничивать использование многих доступных сельскохозяйственных противоглистных средств. Существует очень небольшой перечень химических соединений, доступных для эффективного контроля нематод (Becker (1999), Agricultural Research Magazine, 47(3):22-24; патент США 6048714). Обычно химические нематоциды являются высокотоксичными соединениями, которые, как известно,наносят значительный ущерб окружающей среде, и все более значительно ограничиваются их количества и те области, где они могут применяться. Например, применение почвенного фумиганта метилбромида, который эффективно использовался для снижения заражения нематодами ряда культур специального назначения, ограничивается Монреальским Протоколом ООН как вещества, разрушающего озоновый слой, и постепенно сокращается в США и во всем мире (Carter (2001), California Agriculture, 55(3):2). Ожидается, что производство земляники и других продуктов сельскохозяйственного производства, поступающих на рынок, подвергнется значительному воздействию, если не будет разработана соответствующая замена метилбромиду. Аналогично, применение нематоцидов с широким спектром действия,таких как Telone (различные препараты 1,3-дихлорпропена), в значительной степени ограничивается вследствие их токсикологических характеристик (Carter (2001), California Agriculture, 55(3):12-18). Пестициды на основе фосфорорганических соединений и карбаматов являются другим важным классом нематоцидов, подвергающихся регуляционному тестированию, и применение некоторых из этих соединений в настоящее время постепенно сокращается (например, фенамифоса, тербуфоса, кадусафоса). На сегодняшний день был достигнут незначительный успех в изыскании безопасных эффективных замен традиционным токсичным, но эффективным нематоцидам. Последним примером недостаточной эффективности множества более новых соединений, способных заменить фосфорорганические соединения и карбаматы, является исследование альтернатив фенамифосу для контроля растительных паразитарных нематод в бермудской траве. В этих опытах ни одна из экспериментальных обработок не привела к снижению плотностей популяций паразитарных нематод растений или не способствовала равным образом росту воспроизводства дерна при зрительной оценке или росту корней дерновых трав (Crow (2005),Journal of Neonatology, 37(4):477-482). Следовательно, существует острая потребность в разработке экологически безопасных, эффективных способов контроля паразитарных нематод растений. Известно, что некоторые виды растений являются высокорезистентными по отношению к нематодам. Среди них наиболее описанными видами являются бархатцы (Tagetes spp.), кроталяция (Crotalariaspectabilis), хризантема (Chrysanthemum spp.), касторовые бобы (Ricinus communis), мелия азердарах или мелия индийская (Azardiracta indica), некоторые представители семейства Asteraceae (семействоCompositae) (HackneyDickerson (1975), J. Nematol. 7(1):84-90). В случае Asteraceae было показано, что сильная нематоцидная активность корней объясняется действием фотодинамического соединения альфатертиенила. Касторовые бобы запахивают в качестве зеленого органического удобрения до посадки семян культур. Однако значительным недостатком применения касторового растения является то, что его семена содержат токсичные соединения (такие как рицин), которые могут убить человека, домашних животных и домашний скот, а также являются высокоаллергенными. Тем не менее, в большинстве случаев активное(ые) соединение(я), проявляющее(ие) нематоцидную активность в отношении нематод растений, не было выявлено, и все еще трудно получить коммерчески успешные препараты из этих резистентных растений или придать резистентность сельскохозяйственным культурам, важным с экономической точки зрения, таким как соя или хлопчатник. Генетическая резистентность к некоторым нематодам встречается в некоторых коммерческих культурах (например, в сое), но число таких культур, их желательные агрономические признаки и резистентность ограничены. Кроме того, получение коммерческих видов с резистентностью к нематодам традиционной селекцией растений на основе генетической рекомбинации через половое скрещивание является медленным процессом и зачастую дополнительно затруднено отсутствием подходящей зародышевой плазмы. Химический способ контроля паразитарных нематод растений остается важным для многих зерновых культур, у которых отсутствует адекватная природная резистентность или резистентность трансгенного происхождения. На отраслевых рынках экономические потери вследствие заражения паразитарными нематодами особенно высоки в производстве земляники, бананов и других высокоценных овощей и фруктов. На огромных посевных площадях важных сельскохозяйственных культур самые значительные повреждения от нематод наблюдаются в сое и хлопке. Однако страдает от значительного заражения паразитирующими нематодами и множество других культур, в том числе картофель, перец, лук, цитрусовые, кофе, сахарный тростник, тепличные декоративные растения и дернообразующие травы полей для гольфа. Нематоциды, предназначенные для применения в современном сельском хозяйстве, должны обладать высокой эффективностью, широким спектром активности в отношении нематод различных видов, а также не должны быть токсичными по отношению к нецелевым организмам. Нематодные паразиты позвоночных (например, человека, домашнего скота и домашних животных) включают круглые глисты пищеварительного тракта, анкилостомы, острицы, хлыстовики и филярии. Они могут передаваться различными путями, включая загрязнение воды, проникновение через кожу,укус насекомых или проглатывание загрязненной пищи. У домашних животных контроль нематод или "дегельминтизация" имеет большое значение для экономической эффективности работы животноводов и является неотъемлемой частью ветеринарного ухода за любимыми домашними животными. Паразитарные нематоды вызывают смертность животных(например, нематоды собак и кошек, обитающие в сердце или в токе крови) и распространение болезней в результате ингибирования паразитами у инфицированного животного способности поглощать питательные вещества. Недостаток питательных веществ, вызванный паразитами, приводит к заболеванию и ведет к задержке роста у домашнего скота и любимых домашних животных. Например, в стадах крупного рогатого и молочного скота единственное невылеченное заражение коричневым желудочным червем может неизменно снижать способность животного превращать пищу в мышечную массу или молоко. Потребность в новых противоглистных средствах и вакцинах для контроля паразитарных нематод животных обусловлена двумя факторами. Во-первых, некоторые из более широко распространенных видов паразитарных нематод крупного рогатого скота вырабатывают резистентность к противоглистным лекарственным средствам, доступным в настоящее время, а это означает, что данные лекарственные средства теряют свою эффективность. Развитие такой резистентности не является неожиданным, поскольку доступными являются несколько эффективных противоглистных лекарственных средств, и большинство из них постоянно применяется. Некоторые виды паразитов выработали резистентность к большинству противоглистных лекарственных средств (Geents et al. (1997), Parasitology Today, 13:149151; Prichard (1994), Veterinary Parasitology, 54:259-268). Тот факт, что многие из противоглистных лекарственных средств обладают сходными механизмами действия, усложняет существо дела, поскольку потеря чувствительности паразита к одному лекарственному средству зачастую сопровождается и побочной резистентностью, т.е. резистентностью к другим лекарственным средствам того же класса (SangsterGill (1999), Parasitology Today, 15(4):141-146). Во-вторых, имеются некоторые проблемы с токсичностью основных соединений, доступных в настоящее время. Заражения паразитарными нематодными червями приводят к значительной смертности и заболеваемости также у людей, особенно в тропических регионах Африки, Азии и Америки. Всемирной организацией здравоохранения было подсчитано, что инфицированы 2,9 миллиарда людей, и в некоторых регионах 85% населения являются носителями гельминтов. Несмотря на то что смертность является редкой относительно количества инфицированных, заболеваемость значительна и конкурирует с диабетом и раком легких в соответствии с показателем "годы жизни, утраченные вследствие нетрудоспособности"(disability adjusted life year - DALY). Примеры паразитарных нематод человека включают кривоголовки, филярии и острицы. Кривоголовки (1,3 миллиарда инфекций) являются основной причиной анемии у миллионов детей, что приводит к задержке роста и ухудшению умственного развития. Филярии проникают в лимфатическую систему,вызывая перманентное распухание и деформирование конечностей (слоновость), и в глаза, вызывая африканскую речную слепоту. Аскариды Ascaris lumbricoides, обитающие в толстой кишке, инфицируют более 1 миллиарда людей во всем мире и вызывают нарушение питания или обструктивную болезнь кишечника. В развитых странах острицы являются распространенными гельминтами и зачастую передаются через детей в детских дошкольных учреждениях. Даже при бессимптомных паразитарных инфекциях нематоды все еще могут лишать организм хозяин полезных питательных веществ и повышать способность других организмов производить вторичные инфекции. В некоторых случаях инфекции могут вызывать ослабляющие здоровье заболевания и могут приводить к анемии, диареи, обезвоживанию организма, потере аппетита или смерти. Несмотря на некоторые успехи при получении доступных лекарственных средств в здравоохранении и почти устранение одной тропической нематоды (ришты), большинство нематодных инфекций остаются неразрешимыми проблемами. Например, лечение акилостомидоза противоглистными лекарственными средствами не обеспечило адекватного контроля в регионах с высокой заболеваемостью, поскольку после лечения происходит быстрое повторное заражение. Фактически, в течение последних 50 лет, в то время как интенсивность зараженности в Соединенных Штатах, Европе и Японии падает, общее число заражений растет вместе с ростом населения мира. Крупномасштабные инициативы региональных правительств, Всемирная Организация Здравоохранения, благотворительные организации и фармацевтические компании в настоящее время предпринимают попытки взять под контроль инфекции нематод доступными на сегодняшний день средствами, включая три программы контроля Onchocerciasis (речная слепота) в Африке и Америке с использованием ивермектина и направленного контроля; Международное общество борьбы с лимфатическим филяриатозом с использованием DEC, албендазола и ивермектина; очень успешную Программу уничтожения ришты. До разработки безопасных и эффективных вакцин для профилактики заражения нематодами противогельминтные лекарственные средства будут продолжать использоваться для контроля и лечения нематодных паразитарных инфекций у людей и домашних животных. В данной области техники были описаны некоторые инсектицидные оксазолы (патент США 4791124) и триазолы (патент США 4908357), а также нематоцидные пиразолы (патент США 6310049). Настоящее изобретение относится к другим новым оксазолам, оксадиазолам и тиадиазолам с неожиданно высокой нематоцидной активностью, сравнимой с эффективностью стандартных коммерческих препаратов. Коммерческий уровень нематоцидной эффективности оксазолы, оксадиазолы и тиадиазолы ранее не проявляли. Важно, что эти соединения проявляют активность широкого спектра в отношении нематод и безопасны для нецелевых организмов. В патенте США 4791124 впервые описаны некоторые оксазолы и триазолы, обладающие нематоцидной активностью в отношении Meloidogyne incognita (корневой галловой нематоды) в концентрации 10 част./млн. Однако соединения не были титрованы до более низких доз, и, как можно видеть из таблицы ID настоящего описания, некоторые аналоги триазола, которые проявили высокую эффективность при 8 м.д., по эффективности не сопоставимы с коммерческими стандартами и не обладают подходящей нематоцидной активностью при 1 м.д. В патенте США 6310049 описываются некоторые нематоцидные пиразолы с активностью в отношении яванской галловой нематоды. Было показано, что несколько пиразоловых соединений обладает активностью при 100 м.д. в испытании in vitro и небольшая подгруппа соединений проявляет активность при 50 м.д. в почве в тепличном испытании. Одно соединение заявлено как обладающее активностью при 20 м.д. в теплице и единственное соединение как обладающее активностью при 5 м.д. Непонятно,обладает ли какое-либо из этих соединений эффективностью, сравнимой с коммерческими стандартами,т.е. при 1 м.д. Как можно видеть из табл. ID в настоящем описании, нематоцидная активность для 3-(фуран-2-ил)-5-фенил-1 Н-пиразола представлена при 8 м.д., а не при 1 м.д., в то время как множество оксазолов и оксадиазолов обладают нематоцидной активностью, сравнимой с коммерческими стандартами при 1 м.д. Некоторые производные оксадиазола, содержащие замещенные фурановые или теофеновые циклы,а не незамещенные фурановые или тиофеновые циклы, описаны как соединения, индуцирующие апоптоз и применимые в качестве химиотерапевтических лекарственных средств при некоторых видах рака(Zhang et al., 2005, J. Med. Chem. 48(16):5215-23). Несмотря на некоторое внешнее химическое сходство,нематоцидные аналоги согласно настоящему изобретению не стимулируют апоптоз в клетках млекопитающих и обладают одинакой эффективностью в отношении нематоды С.elegans дикого типа и мутантовced-3 или ced-4 С.elegans, неполных в апоптозе. Следовательно, указанные аналоги структурно и функционально отличаются от оксадиазолов, вызывающих апоптоз, которые описаны в патенте США 7041685 (Cai et al.). Сущность изобретения В настоящем изобретении раскрыты композиции и способы контроля нематод, которые инфицируют растения или части растений. Нематоды, которые паразитируют на животных, также можно контролировать с использованием способов и соединений, раскрытых в настоящем изобретении. В настоящем изобретении описаны нематоцидные композиции, включающие эффективное количество соединения или смеси соединений любой из формул, представленных в описании, например соединений, представленных ниже. В настоящем изобретении раскрыты соединения формулы IV или их соли где A представляет собой фенил, пиразил, оксазолил или изоксазолил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CF3, CH3, OCF3, OCH3, CN и C(H)O; и С представляет собой тиенил, фуранил, оксазолил или изоксазолил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора,хлора, СН 3 и OCF3. В различных вариантах осуществления соединения A представляет собой фенил; A представляет собой пиразил; A представляет собой оксазолил; A представляет собой изоксазолил; C представляет собой тиенил; C представляет собой фуранил; C представляет собой оксазолил и C представляет собой изоксазолил. В настоящем изобретении раскрыты соединения, имеющие формулу IVa, или их соли где R1 и R5 независимо выбраны из водорода, СН 3, F, Cl, Br, CF3 и OCF3;R2 и R4 независимо выбраны из водорода, F, Cl, Br и CF3;R7 и R8 независимо выбраны из водорода и фтора;R9 выбран из водорода, F, Cl, СН 3 и OCF3; Е представляет собой O или S. В различных вариантах осуществления соединения формулы IVa:R1 и R5 независимо выбраны из водорода и СН 3, R3 представляет собой фтор, хлор или бром, Е представляет собой O;R1 и R5 независимо выбраны из водорода и СН 3, R2 и R4, оба, представляют собой водород, R3 представляет собой хлор или бром, Е представляет собой O и R7, R8 и R9 представляют собой водород;R1 и R5 независимо выбраны из водорода и СН 3, R3 представляет собой фтор, хлор или бром, Е представляет собой S и R9 представляет собой водород или фтор;R1 и R5 независимо выбраны из водорода и СН 3, R2 и R4, оба, представляют собой водород, R3 представляет собой хлор или бром, Е представляет собой O;R1 и R5 независимо выбраны из водорода и СН 3, R2 и R4, оба, представляют собой водород, R3 представляет собой хлор или бром, Е представляет собой S и R9 представляет собой водород или фтор;R1 и R5 независимо выбраны из водорода и Cl, R3 представляет собой фтор, хлор или бром, Е представляет собой O и R9 представляет собой фтор. В настоящем изобретении раскрыты соединения, имеющие формулу IVb, или их соли где R1 и R5 независимо выбраны из водорода, СН 3, F, Cl, Br, CF3 и OCF3;R2 и R4 независимо выбраны из водорода, F, Cl, Br и CF3;R9 выбран из водорода и фтора;R6 и R9 независимо выбраны из водорода, F, C1, СН 3 и OCF3; Е представляет собой O или S. В различных вариантах осуществления соединения формулы IVb:R1 и R5 независимо выбраны из водорода и СН 3, R3 представляет собой фтор, хлор или бром и Е представляет собой O;R1 и R5 независимо выбраны из водорода и СН 3, R3 представляет собой фтор, хлор или бром, Е представляет собой S и R9 представляет собой водород или фтор;R1 и R5 независимо выбраны из водорода и СН 3, R2 и R4, оба, представляют собой водород, R3 представляет собой хлор или бром, Е представляет собой O;R1 и R5 независимо выбраны из водорода и СН 3, R2 и R4, оба, представляют собой водород, R3 представляет собой хлор или бром, Е представляет собой S и R9 представляет собой водород или фтор;R1 и R5 независимо выбраны из водорода и Cl, R3 представляет собой фтор, хлор или бром, Е представляет собой O и R9 представляет собой фтор. В настоящем изобретении раскрыты соединения формулы (V) или его соли где A представляет собой фенил, пиразил, оксазолил или изоксазолил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CF3, СН 3, OCF3, OCH3, CN и C(H)O; и С представляет собой тиенил, фуранил, оксазолил или изоксазолил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора,хлора, СН 3 и OCF3. В различных вариантах осуществления соединения A представляет собой фенил; A представляет собой пиразил; A представляет собой оксазолил; A представляет собой изоксазолил; C представляет собой тиенил; C представляет собой фуранил; C представляет собой оксазолил и C представляет собой изоксазолил. В настоящем изобретении раскрыты соединения, имеющие формулу Va, или их соли где R1 и R5 независимо выбраны из водорода, СН 3, F, Cl, Br, CF3 и OCF3;R2 и R4 независимо выбраны из водорода, F, Cl, Br и CF3;R7 и R8 независимо выбраны из водорода и фтора;R9 выбран из водорода, F, C1, СН 3 и OCF3; Е представляет собой O или S. В различных вариантах осуществления изобретения соединения формулы Va:R1 и R5 независимо выбраны из водорода и СН 3, R3 представляет собой фтор, хлор или бром, Е представляет собой S и R9 представляет собой водород или фтор;R1 и R5 независимо выбраны из водорода и СН 3, R2 и R4, оба, представляют собой водород, R3 представляет собой хлор или бром, Е представляет собой O;R1 и R5 независимо выбраны из водорода и СН 3, R2 и R4, оба, представляют собой водород, R3 представляет собой хлор или бром, Е представляет собой S и R9 представляет собой водород или фтор;R1 и R5 независимо выбраны из водорода и Cl, R3 представляет собой фтор, хлор или бром, Е представляет собой O и R9 представляет собой фтор. В настоящем изобретении раскрыты соединения, имеющие формулу Vb, или их соли где R1 и R5 независимо выбраны из водорода, СН 3, F, Cl, Br, CF3 и OCF3;R2 и R4 независимо выбраны из водорода, F, Cl, Br и CF3;R8 выбран из водорода и фтора;R6 и R9 независимо выбраны из водорода, F, Cl, СН 3 и OCF3; Е представляет собой O или S. В различных вариантах осуществления соединения формулы Vb:R1 и R5 независимо выбраны из водорода и СН 3, R3 представляет собой фтор, хлор и бром и Е представляет собой O;R1 и R5 независимо выбраны из водорода и СН 3, R3 представляет собой фтор, хлор или бром, Е представляет собой S и R9 представляет собой водород или фтор;R1 и R5 независимо выбраны из водорода и СН 3, R2 и R4, оба, представляют собой водород, R3 представляет собой хлор или бром, Е представляет собой O;R1 и R5 независимо выбраны из водорода и СН 3, R2 и R4, оба, представляют собой водород, R3 представляет собой хлор или бром, Е представляет собой S и R9 представляет собой водород или фтор;R1 и R5 независимо выбраны из водорода и Cl, R3 представляет собой фтор, хлор или бром, Е представляет собой O и R9 представляет собой фтор. В некоторых случаях нематоцидная композиция дополнительно включает поверхностно-активное вещество. Примеры поверхностно-активных веществ, которые могут использоваться, включают Span 20,Span 40, Span 80, Span 85, Tween 20, Tween 40, Tween 80, Tween 85, Triton X-100, Makon 10,Igepal CO 630, Brij 35, Brij 97, Tergitol TMN 6, Dowfax 3B2, Physan и Toximul TA 15. Раскрыта также нематоцидная композиция, включающая аналоги оксазола, оксадиазола или тиадиазола или смеси аналогов, выбранных из группы, включающей 3-фенил-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол,5-(фуран-2-ил)-3-фенил-1,2,4-тиадиазол,3-(4-фторфенил)-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол,3-(4-фторфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-оксадиазол,3-(4-хлорфенил)-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-тиадиазол,3-(4-хлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол,3-(4-бромфенил)-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол,3-(4-бромфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-оксадиазол,3-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол,3-(2,4-дифторфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол,5-(4-хлор-2-метилфенил)-3-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол,3-(4-хлорфенил)-5-(тиофен-3-ил)-1,2,4-оксадиазол,3-(4-хлорфенил)-5-(фуран-3-ил)-1,2,4-оксадиазол,3-(4-фторфенил)-5-(тиофен-3-ил)-1,2,4-оксадиазол и 3-(4-фторфенил)-5-(фуран-3-ил)-1,2,4-тиадиазол. В различных вариантах осуществления изобретения композиция дополнительно включает водное поверхностно-активное вещество. Примеры поверхностно-активных веществ, которые могут использоваться, включают Span 20, Span 40, Span 80, Span 85, Tween 20, Tween 40, Tween 80, Tween 85,Triton X-100, Makon 10, Igepal CO 630, Brij 35, Brij 97, Tergitol TMN 6, Dowfax 3B2, Physan и Toximul TA 15. В некоторых случаях нематоцидная композиция включает также добавку, повышающую проницаемость (например, циклодекстрин). В некоторых случаях нематоцидная композиция включает сорастворитель. Примеры сорастворителей, которые могут использоваться, включают этиллактат, смеси метилсойат/этиллактат (например, Steposol), используемые в качестве сорастворителей, изопропанол, ацетон,1,2-пропандиол, н-алкилпирролидоны (например, серия препаратов Agsolex), масло нафтеновой основы(например, aromatic 200) или минеральное масло (например, керосин). В некоторых случаях нематоцидная композиция дополнительно включает другой пестицид (например, нематоцид, инсектицид или фунгицид), такой как авермектин (например, ивермектин), милбемицин, имидаклоприд, алдикарб, оксамил,-6 018784 фенамифос, фостиазат, метам-натрий, этридиазол, пентахлорнитробензол (ПХНБ), флутоланил, металаксил, мефоноксам и фосетил-алюминий. Фунгициды, которые могут применяться, включают, но без ограничения, силтиофам, флудиоксонил, миклобутанил, азоксистробин, хлороталонил, пропиконазол, тебуконазол и пираклостробин. Композиция также может включать гербициды (например, трифлоксисульфурон, глифосат, галосульфурон) и другие химические соединения для контроля болезней растений (например, хитозан). Настоящее изобретение относится также к способу контроля нежелательной паразитарной нематоды (например, нематод, отличных от С.elegans), указанный способ включает введение позвоночным, в растения, семена или почву нематоцидной композиции, включающей соединение любой из формул, описанных в изобретении, в любой из нематоцидных композиций, описанных в настоящем изобретении. В некоторых случаях нематода заражает растения, и нематоцидная композиция наносится на почву или на растения. В некоторых случаях нематоцидная композиция наносится на почву перед посадкой. В некоторых случаях нематоцидная композиция наносится на почву после посадки. В некоторых случаях нематоцидная композиция наносится на почву с использованием капельной системы. В некоторых случаях нематоцидная композиция наносится в почву с использованием системы пропитывания раствором(насыщения раствором). В некоторых случаях нематоцидная композиция наносится на корни растений или листву растений (например, листья, стебли). В некоторых случаях нематоцидная композиция запахивается в почву или вносится в борозду. В некоторых случаях нематоцидная композиция наносится на семена. Изобретение также относится к способам контроля нематодных паразитов введением соединения,описанного в изобретении. Способы включают введение в растения, семена или почву нематоцидной композиции, включающей:(а) эффективное количество соединения или смеси соединения любой из формул, описанных в настоящем изобретении, например одной из следующих формул: где R1 и R5 независимо выбраны из водорода, СН 3, F, Cl, Br, CF3, OCF3;R2 и R4 независимо выбраны из водорода, F, Cl, Br, CF3;R8 выбран из водорода и фтора;R6 и R9 независимо выбраны из водорода, F, Cl, CH3, OCF3; В представляет собой C(H), C(CH3); Е представляет собой O или S. Композиции также могут включать водное поверхностно-активное вещество. Примеры поверхностно-активных веществ, которые могут использоваться, включают Span 20, Span 40, Span 80, Span 85,Tween 20, Tween 40, Tween 80, Tween 85, Triton X-100, Makon 10, Igepal CO 630, Brij 35, Brij 97, TergitolTMN 6, Dowfax 3B2, Physan и Toximul TA 15. В некоторых случаях нематоцидная композиция дополнительно включает другой пестицид (например, нематоцид, инсектицид или фунгицид), такой как авермектин (например, ивермектин), милбемицин, имидаклоприд, алдикарб, оксамил, фенамифос, фостиазат,метам-натрий, этридиазол, пентахлорнитробензол (ПХНБ), флутоланил, металаксил, мефоноксам и фосетил-алюминий. Фунгициды, которые могут применяться, включают, но без ограничения, силтиофам,флудиоксонил, миклобутанил, азоксистробин, хлороталонил, пропиконазол, тебуконазол и пираклостробин. Композиция также может включать гербициды (например, трифлоксисульфурон, глифосат, галосульфурон) и другие химические соединения для контроля болезней растений (например, хитозан). Отличительным признаком настоящего изобретения является способ контроля нежелательных нематод, включающий введение в растения, семена или почву нематоцидной композиции, включающей эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей 3-фенил-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол,5-(фуран-2-ил)-3-фенил-1,2,4-тиадиазол,3-(4-фторфенил)-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол,3-(4-фторфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-оксадиазол,3-(4-хлорфенил)-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-тиадиазол,3-(4-хлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол,3-(4-бромфенил)-5-(тиофен-2-ил)-1,2,4-оксадиазол,3-(4-бромфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-оксадиазол,3-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол,3-(2,4-дифторфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол,5-(4-хлор-2-метилфенил)-3-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол,3-(4-хлорфенил)-5-(тиофен-3-ил)-1,2,4-оксадиазол,3-(4-хлорфенил)-5-(фуран-3-ил)-1,2,4-оксадиазол,3-(4-фторфенил)-5-(тиофен-3-ил)-1,2,4-оксадиазол и 3-(4-фторфенил)-5-(фуран-3-ил)-1,2,4-тиадиазол. В некоторых вариантах осуществления указанного способа композиция дополнительно включает водное поверхностно-активное вещество. Примеры поверхностно-активных веществ, которые могут использоваться, включают Span 20, Span 40, Span 80, Span 85, Tween 20, Tween 40, Tween 80, Tween 85,Triton X-100, Makon 10, Igepal CO 630, Brij 35, Brij 97, Tergitol TMN 6, Dowfax 3B2, Physan и Toximul TA 15. В некоторых случаях нематоцидная композиция дополнительно включает другой пестицид (например, нематоцид, инсектицид или фунгицид), такой как авермектин (например, ивермектин), милбемицин,имидаклоприд, алдикарб, оксамил, фенамифос, фостиазат, метам-натрий, этридиазол, пентахлорнитробензол (ПХНБ), флутоланил, металаксил, мефоноксам и фосетил-алюминий. Фунгициды, которые могут применяться, включают, но без ограничения, силтиофам, флудиоксонил, миклобутанил, азоксистробин,хлороталонил, пропиконазол, тебуконазол и пираклостробин. Композиция также может включать гербициды (например, трифлоксисульфурон, глифосат, галосульфурон) и другие химические соединения для контроля болезней (например, хитозан); нематода заражает растения, и нематоцидная композиция наносится на почву или на растения; нематоцидная композиция наносится на почву перед посадкой; нематоцидная композиция наносится на почву после посадки; нематоцидная композиция наносится на почву с использованием капельной системы; нематоцидная композиция наносится в почву с использованием системы пропитывания раствором (насыщения раствором); нематоцидная композиция наносится на корни растений; пестицидная композиция наносится на семена; нематоцидная композиция наносится на листву растений. Способы, описанные в настоящем изобретении, особенно ценны для контроля нематод, воздействующих на корни целевых растений сельскохозяйственных культур, декоративных культур и дерновых злаков. Целевыми сельскохозяйственными культурами могут быть, например, соя, хлопчатник, кукуруза,табак, пшеница, земляника, томаты, бананы, сахарный тростник, сахарная свекла, картофель или цитрус. Термин "галоген" относится к любому радикалу фтора, хлора, брома или йода. Термин "алкил", когда используется в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, относится к радикалам с прямой и разветвленной цепью, содержащим до десяти атомов углерода. Типичные С 1-10 группы включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, вторбутильную, трет-бутильную, 3-пентильную, гексильную и октильную группы, которые могут быть необязательно замещенными. Термин "алкенил", когда используется в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, означает радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий 2-10 атомов углерода, если длина цепи не ограничена, и включающий по меньшей мере одну двойную связь между двумя атомами углерода в цепи. Типичные алкенильные группы включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1 пропенил, 1-бутенил и 2-бутенил. Термин "алкинил", когда используется в настоящем описании, означает радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий 2-10 атомов углерода, если длина цепи не ограничена, в котором между двумя атомами углерода в цепи находится по меньшей мере одна тройная связь. Типичные алкинильные группы включают этинил, 1-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил и 2-бутинил. Термин "алкоксигруппы" относится к группам, которые содержат атом кислорода, замещенный одной из С 1-10 алкильных групп, указанных выше, которые могут быть необязательно замещенными. Термин "алкилтиогруппы" относится к группам, которые содержат атом серы, замещенный одной из С 1-10 алкильных групп, указанных выше, которые могут быть необязательно замещенными. Они также включают сульфоксиды и сульфоны таких алкилтиогрупп. Термин "аминогруппы" включает -NH2, -NHR15 и -NR15R16, где R15 и R16 представляют собой С 1-10 алкильные или циклоалкильные группы, или R15 и R16 вместе с атомом N образуют циклическую структуру, такую как пиперидин, или R15 и R16 вместе с атомом N и другими группами образуют цикл,такой как пиперазин. Алкильная группа может быть необязательно замещенной. Термин "арил", когда используется в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы,относится к моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим группам, содержащим от 6 до 14 атомов углерода в цикле. Обычные арильные группы включают С 6-14 арил, предпочтительно С 6-10 арил. Типичные С 6-14 арильные группы включают фенильную, нафтильную, фенантренильную, антраценильную, инденильную, азуленильную, бифенильную, бифениленильную и флуоренильную группы. Циклоалкильные группы представляют собой С 3-8 циклоалкил. Типичные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин "арилалкил", когда используется в настоящем описании, относится к любой из упомянутых выше С 1-10 алкильных групп, замещенной любой из упомянутых выше С 6-14 арильных групп. Предпочтительно арилалкильная группа представляет собой бензил, фенэтил или нафтилметил. Термин "арилалкенил", когда используется в настоящем описании, относится к любой из упомянутых выше алкенильных групп, замещенной любой из упомянутых выше С 6-14 арильных групп. Термин "арилалкинил", когда используется в настоящем описании, относится к любой из упомянутых выше С 2-10 алкинильных групп, замещенной любой из упомянутых выше С 6-14 арильных групп. Термин "арилокси", когда используется в настоящем описании, означает атом кислорода, замещенный одной из упомянутых выше С 6-14 арильных групп, которые могут быть необязательно замещенными. Обычные арилоксигруппы включают фенокси и 4-метилфенокси. Термин "арилалкокси", когда используется в настоящем описании, означает любую из упомянутых выше С 1-10 алкоксигрупп, замещенную любой из упомянутых выше арильных групп, которые могут быть необязательно замещенными. Примеры арилалкоксигрупп включают бензилокси и фенэтилокси. Примеры галогеналкильных групп включают С 1-10 алкильные группы, замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома или йода, например фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, пентафторэтильную, 1,1-дифторэтильную, хлорметильную,хлорфторметильную и трихлорметильную группы. Термин "ациламино (ациламидо) группы" включает любой С 1-6 ацил (алканоил), присоединенный к атому азота аминогруппы, например ацетамидо, хлорацетамидо, пропионамидо, бутаноиламидо, пентаноиламидо и гексаноиламидо, а также арилзамещенные С 1-6 ациламиногруппы, например бензоиламидо и пентафторбензоиламидо. Термин "ацилоксигруппа" относится к любому С 1-6 ацилу (алканоилу), присоединенному к окси(-O-)группе, например фтормилокси, ацетокси, пропионоилокси, бутаноилокси, пентаноилокси и гексаноилокси. Термин "гетероцикл", когда используется в настоящем описании, означает насыщенную или частично насыщенную 3-7-членную моноциклическую или 7-10-членную бициклическую систему, которая состоит из атомов углерода и включает от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей атомы O, N и S, где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окисленными, атом азота может быть необязательно кватернизованным, указанные группы включают любую бициклическую группу, в которой любой из указанных гетероциклов конденсирован с бензольным кольцом, и гетероцикл может быть замещенным по атому углерода или атому азота, если полученное соединение является стабильным. Обычные насыщенные или частично насыщенные гетероциклические группы включают тетрагидрофуранильную, пиранильную, пиперидинильную, пиперазинильную, пирролидинильную, имидазолидинильную, имидазолинильную, индолинильную, изоиндолинильную, хинуклидинильную, морфолинильную, изохроманильную, хроманильную, пиразолидинильную, пиразолинильную, тетроноильную и тетрамоильную группы. Термин "гетероарил", когда используется в настоящем описании, относится к группам, содержащим в цикле от 5 до 14 атомов; 6, 10 или 14 электронов, совместно используемых в циклической матрице; и содержащим атомы углерода и 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота или атома серы. Примеры гетероарильных групп включают тиенил (тиофенил), бензо[b]тиенил, нафто[2,3-b]тиенил,тиантренил, фурил (фуранил), пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантинил, пирролил, включая, но без ограничения, 2 Н-пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил (пиридинил), включая,но без ограничения, 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3 Н-индолил, индолил, индазолил, пуринил, 4 Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил,фтализинил, нафтиридинил, хинозалинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, -карболинил, фенантридинил, акринидинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, изоксазолил, фуразанил, феноксазинил, 1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион, 7-аминоизокумарин, пиридо[1,2]пиримидин-4-он, пиразоло[1,5-]пиримидинил, включая, но без ограничения, пиразоло[1,5]пиримидин-3-ил, 1,2-бензоизоксазол-3-ил, бензимидазолил, 2-оксииндолил и 2-оксобензимидазолил. Когда гетероарильная группа содержит атом азота в цикле, такой атом азота может иметь формуN-оксида, например пиридил-N-оксид, пиразинил-N-оксид и пиримидинил-N-оксид. Термин "гетероарилокси", когда используется в настоящем описании, означает кислород, замещенный одной из упомянутых выше гетероарильных групп, которая может быть необязательно замещенной. Гетероарильные группы, которые могут использоваться, включают пиридилокси, пиразинилокси, пирролилокси, пиразолилокси, имидазолилокси и тиофенилокси. Термин "гетероарилалкокси", когда используется в настоящем описании, означает любую из упомянутых выше С 1-10 алкоксигрупп, замещенную любой из упомянутых выше гетероарильных групп, которая может быть необязательно замещенной. Композиция может быть получена в концентрированной форме, которая включает небольшое количество воды или не содержит воды. Композиция может разбавляться водой или некоторым другим растворителем перед применением для обработки растений, семян, почвы или позвоночных. Подробное описание одного или нескольких вариантов осуществления изобретения представлено в прилагающихся чертежах и описании, представленном ниже. Другие отличительные признаки, предметы и преимущества изобретения будут понятны из описания и рисунков, а также из формулы изобретения. Описание чертежей Фиг. 1. Галлообразование на корнях растений без химической обработки (осеннее испытание). Фиг. 2. Типичное галлообразование, наблюдаемое у растений, обработанных соединением 4776 в дозе 2 кг/га (осеннее испытание). Фиг. 3. Типичное галлообразование у растений, обработанных соединением 4559 в дозе 2 кг/га(осеннее испытание). Фиг. 4. Типичное галлообразование у растений, обработанных коммерческим нематоцидом оксамилом в дозе 2 кг/га (осеннее испытание). Фиг. 5. Галлообразование, наблюдаемое у растений без химической обработки (летнее испытание). Фиг. 6. Типичное галлообразование, наблюдаемое у растений, обработанных соединением 5823 в дозе 4 кг/га (летнее испытание). Фиг. 7. Типичное галлообразование, наблюдаемое у растений, обработанных соединением 5938 в дозе 4 кг/га (летнее испытание). Подробное описание Далее описаны соединения, некоторые из которых являются аналогами оксазола, оксадиазола и тиадиазола и обладают широким спектром нематоцидной активностью. Соединения, обладающие нематоцидной активностью, можно наносить на растения экзогенно, например опрыскиванием. Данные соединения также могут применяться в качестве покрытия семян. Соединения могут наноситься на растения или вноситься в окружающую среду растений, которые нуждаются в контроле нематод, или вводиться животным или в корм животных, которые нуждаются в контроле паразитарных нематод. Композиции могут применяться, например, способом пропитывания или капельным способом. При капельном применении соединения могут наноситься непосредственно на основания растений или на почву, находящуюся в непосредственной близости от растений. Соединение может применяться через имеющие место системы капельного орошения. Эта методика особенно применима для хлопчатника, земляники, томатов, картофеля, овощей и декоративных растений. Альтернативно, может использоваться применение системы пропитки (насыщения раствором нематоцида), когда достаточное количество нематоцидной композиции применяется таким образом, что она дренирует в корневую область растений. Методика дренирования может использоваться для различных культур и дерновых трав. Методика дренирования может использоваться для обработки животных. Предпочтительно нематоцидные композиции вводятся перорально для способствования активности в отношении внутренних паразитарных нематод. Нематоцидные композиции в некоторых случаях могут также вводиться в организм животного-хозяина инъекцией или способами местного применения. Концентрация нематоцидной композиции должна быть достаточной для контроля паразита без значительной фитотоксичности для целевого растения или избыточной токсичности для животного-хозяина. Соединения, описанные в настоящем изобретении, обладают хорошим "терапевтическим окном". Заявителями было неожиданно установлено, что некоторые аналоги оксазола, оксадиазола и тиадиазола (например, 5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(тиофен-2-ил)оксазол, 3-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(фуран 2-ил)-1,2,4-оксадиазол, 3-(2,4-дихлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-1,2,4-тиадиазол) обладают нематоцидной эффективностью, сравнимой с активностью стандартных фосфорорганических и карбаматных нематоцидных препаратов, и проявляют превосходную селективность в отношении нематод растений и животных. Таким образом, данные аналоги предоставят соединения, применимые для контроля паразитарных нематод. Нематоцидные средства, описанные в настоящем изобретении, могут применяться в сочетании с другими пестицидными средствами. Второй пестицид может, например, применяться одновременно или последовательно. Такие пестициды могут включать, например, авермектины, используемые для животных. Упомянутые выше нематоцидные композиции могут применяться для лечения болезней или инфекций, вызванных, например (но без ограничения), нематодами следующих родов: Anguina, Ditylenchus,Tylenchorhynchus, Pratylenchus, Radopholus, Hirschmanniella, Nacobbus, Hoplolaimus, Scutellonema,Rotylenchus, Helicotylenchus, Rotylenchulus, Belonolaimus, Heterodera, другие гетеродериды, Meloidogyne,Criconemoides, Hemicycliophora, Paratylenchus, Tylenchulus, Aphelenchoides, Bursaphelenchus,Rhadinaphelenchus, Longidorus, Xiphinema, Trichodorus и Paratrichodorus, Dirofiliaria, Onchocerca, Brugia,Acanthocheilonema, Aelurostrongylus, Anchlostoma, Angiostrongylus, Ascaris, Bunostomum, Capillaria,Chabertia, Cooperia, Crenosoma, Dictyocaulus, Dioctophyme, Dipetalonema, Dracunculus, Enterobius,Filaroides, Haemonchus, Lagochilascaris, Loa, Manseonella, Muellerius, Necator, Nematodirus,Oesophagostomum, Ostertagia, Parafilaria, Parascaris, Physaloptera, Protostrongylus, Setaria, Spirocerca,Stephanogilaria, Strongyloides, Strongylus, Thelazia, Toxascaris, Toxocara, Trichinella, Trichostrongylus,Trichuris, Uncinaria и Wuchereria. Особенно предпочтительными являются нематоды, включающие Dirofilaria, Onchocerca, Brugia,Acanthocheilonema, Dipetalonema, Loa, Mansonella, Parafilaria, Setaria, Stephanofilaria и Wucheria,Pratylenchus, Heterodera, Meloidogyne, Paratylehus. Еще более предпочтительными видами нематод являются Ancylostoma caninum, Haemonchuscontortus, Trichinella spiralis, Trichurs muris, Dirofilaria immitis, Dirofilaria tenuis, Dirofilaria repens,Dirofilari ursi, Ascaris suum, Toxocara canis, Toxocara cati, Strongyloides ratti, Parastrongyloides trichosuri,Heterodera glycines, Globodera pallida, Meloidogyne javanica, Meloidogyne incognita и Meloidogyne arenaria,Radopholus similis, Longidorus elongatus, Meloidogyne hapla и Pratylenchus penetrans. Таким образом, представленные далее примеры должны рассматриваться только как иллюстративные, а не ограничивающие область изобретения. Все публикации, приведенные в настоящем описании,введены в описании во всей полноте в виде ссылок. Примеры Пример 1. Исследование нематоцидной активности нескольких соединений в отношении М.incognita при испытании в теплице небольшого размера. Общее описание. Испытываемое соединение растворяют в ацетоновом растворе и добавляют в воду. Пророщенные семена огурца помещают в пробирку с сухим песком и сразу после этого добавляют раствор химического соединения в воде. Спустя 24 ч в пробирку добавляют яйца Meloidogyne incognita и через 10-12 дней обследуют корни растения для количественной оценки нематодного галообразования. Методика. Семена огурца проращивают в течение 3 дней во влажных бумажных полотенцах. Подходящая рассада должна иметь ростки длиной от 3 до 4 см и начинающие формироваться боковые корни. Исходные растворы химических соединений приготавливают в смеси ацетона и Triton X-100 (412 мг в 500 мл), конечная концентрация соединения составляет 5 мг/мл. После этого исходный раствор химического соединения вносят в смесь 10 мл деионизированной воды и 10 мл Triton X-100 и тщательно смешивают. Испытание каждого соединения проводят трижды. В каждую пробирку добавляют 10 мл сухого песка. На данном этапе визуально определяют растворимость химического соединения и записывают либо в м.д.(осадки в виде крупных частиц), либо определяют как мутность (осадки в виде мелкодисперсных частиц). Рассаду высаживают, переворачивая пробирку и располагая проросток таким образом, чтобы семядоли находились точно над песком, и затем снова переворачивают, чтобы закрыть первичные корешки песком. В каждую пробирку добавляют 3,3 мл смеси вода/химическое соединение и пробирки помещают на штативы под источники флуоресцентного излучения. Через два дня после посадки пробирки инокулируют 500 яйцами червя М.Incognita, добавляя их в каждую пробирку в 50 мкл деионизированной или ключевой воды. Затем пробирки выдерживают под источниками флуоресцентного света при комнатной температуре и смачивают 1 мл деионизированной воды по необходимости, обычно дважды в течение испытания. Сбор растений огурца проводят через 10-12 дней после инокулирования, смывая песок с корней. Определение размера корневых галлов и визуальное определение фитотоксичности проводят с использованием следующих шкал: шкала количественной оценки размера галлов (галл: % массы корневых галлов): 0 = 0-5%; 1 = 6-20%; 2 = 21-50% и 3 = 51-100%. Затем вычисляют среднее значение размера корневых галлов трех опытов: зеленая - 0,33 (галлы отсутствуют); желтая - 0,67-1,33 (умеренное галлообразование); оранжевая - 1,67-2,33 (среднее галлообразование); красная - 2,67-3,00 (значительное галлообразование). Устанавливают также шкалу визуально выявляемой фитотоксичности (vis. tox.; визуальное снижение массы корней по сравнению с контролем): rs1 = умеренное замедление развития корней; rs2 = среднее замедление развития корней; rs3 = значительное замедление развития корней. Множество единственных замещений на или в 6-членном ароматическом цикле (например, на пиридине или пиразине вместо фенила) фенил-2-фуран- или фенил-2-тиофеноксадиазолов и оксазолов может сочетаться с высокой нематоцидной активностью. Примеры предпочтительных единственных замещений включают галогены, СН 3, CF3 и OCH3, особенно в пара-положении (4 положении) фенильного цикла. Фенильный цикл также может быть замещенным множеством заместителей до известной степени,совместимой с высокой нематоцидной эффективностью. Система нумерации атомов в цикле представлена ниже. Таблица 1B Примеры аналогов тиадиазола, оксадиазола и оксазола,обладающих нематоцидной активностью с эффективностью,сравнимой с эффективностью коммерческих стандартных нематоцидов Некоторые фенил-2-фуран- и фенил-2-тиофеноксадиазолы, оксазолы и тиадиазолы обладают нематоцидной эффективностью, эквивалентной эффективности коммерческого карбаматного нематоцида оксамила и эффективности коммерческого фосфорорганического нематоцида фенамифоса. Оксамил и фенамифос являются высокотоксичными соединениями, классифицированными как соединения с токсичностью класса I в соответствии с классификацией Агентства по защите окружающей среды США. Заслуживает внимания и тот факт, что некоторые производные, содержащие множество заместителей, обладают, главным образом, нематоцидной активностью. Высокую нематоцидную активность проявляют не только 2-фуран и 2-тиофен-аналоги, но и 3-фуран- и 3-тиофен-производные. Оказалось также, что допустимы некоторые замещения на 5-членном тиофеновом или фурановом цикле. Таблица 1D Сравнение нематоцидных оксазолов и оксадиазолов с нематоцидными пиразолами и тиазолами Аналоги оксазола и оксадиазолов согласно настоящему изобретению показывают значительное повышение нематоцидной активности по сравнению с нематоцидной активностью пиразолов или тиазолов. Пример 2. Общие методики тепличных испытаний. Посадка и выращивание сои. Семена сои высаживают в 100% песок в пластиковые горшки площадью 2 дюйма 2 (0,0013 м 2). Химическую обработку выполняют в начале формирования первого трехлистника, т.е. примерно через 10-12 дней после посадки. По меньшей мере через 4 ч после применения химической обработки вносят яйца соевой нематоды (soybean cyst nematode - SCN) и через 28 дней после инокуляции опытные растения собирают. Посадка и выращивание огурцов. Семена огурца высаживают в смесь почвы и песка в пластиковые горшки площадью 2 дюйма 2(0,0013 м 2). Когда семядоли полностью раскрываются и как только начинает формироваться первый лист, обычно через 7 дней после посадки, на 7 день проводят химическую обработку. Спустя неделю относительно 0 дня проводят химическую обработку. Обработку каждого растения проводят отдельно. В это время растения находятся на стадии развития 1-2 листьев. По меньшей мере через 4 ч после химической обработки горшки инокулируют яйцами яванской галловой нематоды (root knot nematode - RKN). Оценку галлообразования растений проводят через 14 дней после инокуляции яйцами нематоды. Химический препарат и применение. Доза в 1 мг химического соединения на четыре горшка равна дозе в 1 кг химического соединения на 1 га. В стандартном опыте каждое испытание проводят четыре раза. Для доз свыше 2 мг/га заданное количество химического соединения взвешивают в пузырьке объемом 30 мл (например, доза 8 кг/га = 8 мг химического соединения в пузырьке объемом 30 мл). Химическое соединение растворяют в 2 мл подхо- 18018784 дящего растворителя, обычно ацетона. Для доз менее 2 кг/га 2 мг химического соединения взвешивают в пузырьке и растворяют в 2 мл растворителя. Затем подходящее количество химического концентрата с помощью пипетки переносят в отдельный пузырек объемом 30 мл и добавляют подходящее количество растворителя для получения объема 2 мл (например, 0,5 кг/га = 0,5 мл концентрата + 1,5 мл растворителя). Затем объем каждого концентрата доводят до 20 мл с использованием 0,05% раствора поверхностноактивного соединения Triton X-100. Применение химической обработки нематод. Горшки, подлежащие обработке, увлажняют, но не насыщают водой. В каждый из четырех горшков на поверхность грунта пипеткой переносят 5 мл раствора подходящего химического соединения, избегая контакта раствора с основанием растения. Сразу после внесения химического соединения, используя сопло мелкокапельного распыления, поверхность грунта в горшке увлажняют достаточно для насыщенного смачивания поверхности горшка химическим соединением. Обработку химическим соединением проводят утром. Яйца нематоды, SCN или RKN, добавляют в дистиллированную воду для получения концентрации 1000 яиц нематоды на 1 л воды. По меньшей мере через 4 ч после химической обработки яйца вносят в обработанные горшки, а также в необработанные горшки с растениями. Для этого на поверхности грунта горшка делают воронку глубиной примерно 1 см. В полученную воронку с помощью пипетки вносят 1 мл суспензии яиц нематоды. Сразу после этого воронку осторожно закапывают. Полив опытных растений после этого ограничивают только водой, которая необходима для предотвращения увядания растения в течение 24 ч. После 24-часового ограничения полива в продолжение опыта проводят нормальное подпочвенное орошение. Таблица 2A Тепличные испытания на растениях сои в отношении SCN с использованием песчаной почвы Оксазолы, оксадиазолы и тиадиазолы согласно настоящему изобретению обладают высокой нематоцидной эффективностью в отношении соевой нематоды, сравнимой с эффективностью фенамифоса,демонстрируя, что соединения данного химического класса обладают широким спектром нематоцидной активности. Таблица 2 В Тепличные испытания в отношении RKN на растениях огурца Данные показывают процент контроля (т.е. снижение галлообразования) по сравнению с необработанными растениями. Данные, помеченные одинаковыми буквами, получены в одном и том же опыте. Некоторые оксазолы, оксадиазолы и тиадиазолы являются высокоэффективными нематоцидами в биоактивной почве с эффективностями, сравнимыми с эффективностью фенамифоса, и резистентны к биотическому и абиотическому разложению в пределах по меньшей мере одной недели. Таблица 2 С Сравнительные тепличные испытания двух различных препаратов в отношении RKN на растениях огурца Данные показывают процент контроля (т.е. снижение галлообразования) по сравнению с необработанными растениями. Препарат, указанный как "Ацетон", представляет собой стандартный 10% ацетон в 0,05% Triton X-100. Препарат, указанный как "Radex", получают добавлением 10 мг каждого соединения к 150 мг смеси 12% Triton X-100, 11% Agsolex 8, 33% Agsolex 1 и 44% Steposol SC (все проценты из расчета на массу). Концентрация активного ингредиента составляет 6,25% из расчета на массу. Нематоцидная активность данного класса химических соединений не ухудшается при переходе от типичных препаратов в большом количестве ацетона, используемых в скрининге, к формату эмульсионного концентрата, обычно используемому в коммерческих препаратах. Пример 3. Методики испытаний в отношении Belonalaimus longicaudatus (жалящая нематода). Популяции жалящей нематоды (Belonalaimus longicaudatus) содержат на дерновой травеSt.Augustine в горшках (15 см) с почвой. В начале испытания дерн удаляют из горшков и почву, содержащую яйца нематод, молодые особи и взрослые особи, распределяют в горшки, каждый объемом 125 см 3. Соединения, подлежащие испытанию, растворяют в 3 мл ацетона, используя 3, 6 или 15 мг для получения доз, эквивалентных 2, 4 или 10 кг/га соответственно. 3 мл исходного ацетонового раствора добавляют к 30 мл воды и 5 мл полученного раствора используют для орошения каждого из 6 опытных горшков, подготовленных для испытания, как описано выше. Обработанные горшки, содержащие нематоды, выдерживают в лаборатории при температуре окружающей среды приблизительно 25 С. Спустя 3 дня почву из каждого горшка вымывают в модифицированный аппарат Баерманна (Baermann), содержащий сетку с находящимся на ней слоем фильтровальной бумаги, на который помещают образец почвы, и размещают его в ванночку с водой. После этого образцы инкубируют при 25C в течение 24 ч, позволяя живым нематодам мигрировать через бумагу и сетку в резервуар с водой, чтобы собрать их и сосчитать с помощью оптического микроскопа. Нематоды, пораженные или иммобилизованные испытываемыми соединениями, не способны мигрировать в резервуар. Таблица 3 Эффективность в отношении жалящей нематоды при лабораторном испытании в верхнем слое почвы Количество живых нематод, выделенных из обработанной почвы после инкубирования с соединением в течение 3 дней. 11,1 кг фенамифоса используют в качестве положительного контроля, ацетоновый раствор используют для растворения соединения в отрицательном контроле. Некоторые оксазолы и оксадиазолы представляют собой высокоэффективные нематоциды в отношении жалящей нематоды, которая является трудноуничтожаемым вредителем дерновой травы. Эффективности этих производных сравнимы с эффективностью фенамифоса, что говорит о широком спектре нематоцидной активности соединений данных химических классов. Пример 4. Методики определения биологической активности в отношении С.elegans. Нематоцидную активность различных соединений в отношении С.elegans определяют с использованием контактных испытаний в лунках. Тесты проводят, как описано ниже. Испытываемые соединения солюбилизируют в ДМСО с концентрацией 10 мг/мл для получения исходных растворов в Triton X-100. Растворы последовательного разбавления получают разбавлением исходного раствора ДМСО. Для каждой лунки опыта: в лунку микропланшета вносят 4 мкл раствора соответствующего разбавления. 400-мкл аликвоту исходного бактериального раствора (в М 9 буфере с ампициллином и нистатином) добавляют в каждую лунку экспериментального микропланшета. В лунки добавляют нематоды, экспериментальный микропланшет помещают на роторный шейкер и выдерживают при 20 С. Обследование и подсчет нематод проводят через 4, 24, 48 и 72 ч. В данном опыте используют L1 и L4 нематоды. L1 нематоды получают размещением яиц на планшете без бактериального питающего слоя. Яйца выдерживают в условиях выведения и останавливают их развитие на L1 стадии. Полученную популяцию L1 стадии развития используют в экспериментах в качестве исходной биомассы. Для получения исходной биомассы нематод L4 стадии развития небольшое количество нематод отбирают из планшета с переросшей и истощенной биомассой и помещают на планшет с бактериальным питающим слоем. В этом эксперименте в каждую лунку добавляют 25 мкл аликвоту нематод. Таблица 4 Нематоцидная активность аналогов оксадиазола и оксазола в отношении С.Elegans в трехдневном испытании ЕС 50 соединений приведены в миллионных долях после воздействия в течение 1, 2 или 3 дней на нематоды L1 или L4 стадий развития. Данные для L4 в круглых скобках относятся к воздействию на второе поколение личинок. Свободноживущая нематода С.elegans значительно отличается генетически от тиленхоидных(tylenchid) паразитов, таких как соевая нематода и корневая галловая нематода. Поэтому нематоцидная активность этих оксазолов, оксадиазолов и тиадиазолов в отношении L1 личинок и L4 личинок С.elegans дополнительно подтверждает, что соединения данного химического класса проявляют активность широкого спектра действия в отношении нематод различных видов и стадий развития. Пример 5. Определение острой токсичности в опыте на мышах. Определение острой токсичности при пероральном введении проводят на мышах в соответствии с методом P203.UDP согласно указаниям Eurofins/Product Safety Laboratories (Dayton, New Jersey). Получают группу CD-I/Swiss белых мышей и размещают в подвешенных клетках с твердой основой. Мышей кормят обычным кормом для грызунов и снабжают отфильтрованной водопроводной водой "по желанию". После акклиматизации в лабораторных условиях группу животных выдерживают без корма, удаляя его из клеток. После периода голодания отбирают трех самок, исходя из их жизнеспособности и начальной массы тела. Индивидуальные дозы соединений рассчитывают на основе массы тела. Испытываемое соединение приготавливают в виде 1% (50 мг/кг) или 5% (500 мг/кг) (мас./мас.) смеси в 0,5% (мас./мас.) растворе карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) в дистиллированной воде. Для получения гомогенной смеси используют гомогенизатор ткани. Каждой из трех здоровых мышей вводят дозу 50 или 500 мг/кг пероральным интубированием, используя иглу для зондового питания с шариком на конце, присоединенную к шприцу. После введения животных возвращают в клетки и сразу после дозировки корм заменяют. Животных обследуют для определения смертности, явных признаков токсичности и изменений в поведении в течение первых нескольких часов после дозировки и по меньшей мере раз в сутки в течение до 14 дней. Массы тела записывают до начала эксперимента и на 7 и 14 дни или сразу после гибели животного. Получают результаты для следующих соединений: В дозе 50 мг/кг все животные выживают, увеличивают массу тела и выглядят активными и здоровыми. Явных признаков токсичности, неблагоприятных фармакологических эффектов или абнормального поведения не наблюдается. В дозе 500 мг/кг все животные умерли в течение трех дней после введения испытываемого соединения. В дозе 500 мг/кг двое животных выглядят активными и здоровыми и увеличивают массу тела в течение 14-дневного периода наблюдения. Одно животное умерло в течение четырех дней после введения соединения. В дозе 500 мг/кг все животные выживают, увеличивают массу тела и выглядят активными и здоровыми. Явных признаков токсичности, неблагоприятных фармакологических эффектов или абнормального поведения не наблюдается. В дозе 500 мг/кг двое животных умирают в течение трех дней после введения соединения. Одно животное выглядит активным и здоровым в продолжение всего периода исследования и увеличивает массу в течение 14-дневного периода наблюдения. В дозе 500 мг/кг все животные выживают, увеличивают массу тела и выглядят активными и здоровыми. Явных признаков токсичности, неблагоприятных фармакологических эффектов или абнормального поведения не наблюдается. Полученные результаты показывают, что пероральная токсичность соединения 1822 находится в интервале от 50 до 500 мг/кг, пероральная токсичность соединения 4776 чуть ниже 500 мг/кг, пероральная токсичность соединения 4417 немного превышает 500 мг/кг, и пероральная токсичность соединений 4775 и 5960 составляет более 500 мг/кг. Для сравнения, пероральные LD50 для альдикарба, оксамила и фенамифоса в опыте на мышах равны 300 мкг/кг, 2,3 и 22,7 мг/кг соответственно. Следовательно, хотя производные оксазола и оксадиазола согласно настоящему изобретению обладают широким спектром нематоцидной активности, эти соединения, тем не менее, показали значительно лучшую безопасность по сравнению с коммерческими стандартными фосфорорганическими и карбаматными соединениями, а также по сравнению с абамектином (пероральная LD50 для мыши 13,6 мг/кг), который является активным ингредиентом препарата для нематоцидной обработки семян Avicta. Пример 6. Методики расширенных тепличных испытаний. Тест предпосевной обработки (pre-plant incorporated rest - PPI).PPI тест изучает влияние предпосевного введения соединений в почву и сохранение качества в течение более длительного периода для моделирования полевых методов введения нематоцидов в борозду. При PPI испытании соединения применяют в почве большего объема и с сушкой, которая может приводить к более тяжелому связыванию почвы. Соединения также выдерживают в почве в течение более длинных периодов времени, что может приводить к более интенсивному биотическому и абиотическому разложению, дополнительно снижающему активность. Химически обработанную почву (смесь почвы и песка) во все дни обработки (например, 7 день,14 день, 21 день) вносят в соответствующие горшки. В этот же 7 день обработки в горшки засевают семена. Неделей позже вносят яйца и через 14 дней после введения яиц оценивают результаты. 14 день обработки является 7 днем после первой посадки. 14 день после посадки и 7 день после инокуляции является одним и тем же днем. Одной неделей позже в 14 день обработки почву инокулируют яйцами. Ре- 26018784 зультаты оценивают через 14 дней после инокуляции. 21 день обработки являются 14 днем после первой посадки. 14 день инокуляции и 21 день посадки являются одним и тем же днем. Одной неделей позже в 21 день растения инокулируют яйцами. 7 день обработки является днем сбора растений, как и 21 день инокуляции. На 14-е дни после инокуляции собирают 21-дневные растения. Исходный раствор для каждого соединения приготавливают, используя 4 мг соединения в 4 мл ацетона. Почва представляет собой смесь, полученная внесением 80 мл полевой почвы и 320 мл песка в пластиковый пакет и тщательным перемешиванием. Препарат для обработки получают добавлением 2,13 мл(доза 8 кг/га), 1,06 мл (доза 4 кг/га) или 0,53 мл (доза 2 кг/га) в пузырек и доведением общего объема до 10 мл добавлением 0,05% Triton Х-100. Затем обрабатывают почву добавлением всего объема 10 мл к 400 мг смеси в пакете. Обработанную почву тщательно перемешивают в герметично закрытом пакете для равномерного распределения соединения. Приблизительно 95 мл используют для заполнения каждого горшка площадью 2 дюйма 2 (0,013 м 2) доверха, почву немного уплотняют и разравнивают. Для каждого соединения и для контрольных обработок подготавливают таким образом 4 горшка. Все горшки увлажняют до влажного состояния таким образом, чтобы вода не вытекала через отверстие в дне горшка.PPI испытание моделирует введение соединений в дозах 8, 4 и 2 кг/га на глубину 15 см в полевых условиях и эквивалентно дозам 2, 1 и 0,5 кг/га при применении дренирования в стандартном тепличном испытании на растениях огурца с применением горшка площадью 2 дюйма 2 (0,0013 м 2). Таблица 6A Исследование влияния на корневую галловую нематоду растений огурца при введении за 7 дней до посева Данные показывают процент контроля нематоды (т.е. снижение галлообразования) относительно необработанных растений. Таблица 6 В Исследование влияния на яванскую галловую нематоду растений огурца при введении за 14 дней до посева Данные показывают процент контроля (т.е. снижение галлообразования) по сравнению с необработанными растениями. Данные, обозначенные одинаковыми буквами, получены в одном и том же испытании. Таблица 6 С Исследование влияния на яванскую галловую нематоду растений огурца при введении за 21 день до посева Данные показывают процент контроля (т.е. снижение галлообразование) относительно необработанных растений. Пример 7. Осенние полевые испытания для определения нематоцидной активности. Определение места проведения испытания. Место испытания находится по направлению 3511 Highway F в New Melle, МО, Saint Charles county. Почва представляет собой природную степную/пастбищную пылевато-глинисто-суглинистую почву. Лунки глубиной 18 дюймов (45,72 см) выкапывают с использованием погрузочной машины Bobcat 763 с опорными полозьями и 12-дюймовым (30,48 см) шнеком. Общий объем каждой лунки составляет приблизительно 1,2 фут 3 (0,034 м 3). 6 кубических ярдов (4,59 м 3) верхнего слоя почвы и 9 т речного песка закупают в Dardenne Farms Topsoil. Смешивают 4 объема песка и 1 объем почвы с использованием бетономешалки объемом 9 фут 3 (0,25 м 3), присоединенной прицом. Лунки заполняют и затем снова досыпают через 5 дней позже после оседания. Состав смеси: песок 92,5%, пыль 2,5%, глина 5%. Органическое вещество составляет 0,2%, и значение рН равно 6,8. Делянки засевают семенами тыквы с однородным распределением семян (2 на делянку на расстоянии 10 см друг от друга) и обработку проводят сразу после появления первого настоящего листа. Обработка и инокуляция. Обработки организуют на делянках, размещенных перпендикулярно относительно основного направления склона и параллельно относительно вторичного направления склона. Используют 7 инокулированных контрольных делянок и 5 неинокулированных контрольных делянок, при этом оказалось, что распределение тяжести заболевания зависит от местоположения. Полная схема рандомизированных блоковN Дозы выражают в кг активного ингредиента на гектар и мг на делянку из расчета на площадь поверхности выкопанных и заполненных лунок (0,000008559 га). Препараты DC соединений приготавливают непосредственно перед применением следующим образом: 1) количество, необходимое для всех шести повторных обработок, растворяют в 300 мл ацетона; 2) для каждой делянки 50 мл полученного раствора добавляют в калиброванный цилиндр, содержащий 2 мл 12,5% Triton X-100, и общий объем раствора доводят до 500 мл, добавляя водопроводную воду. Полученная смесь представляет собой смесь,которая используется в стандартных тепличных испытаниях (10% ацетона, 0,05% Triton X-100). Растворы оксамила приготавливают из Vydate 2L аналогичным образом. 500 мл полученного раствора помещают в лейку и весь объем равномерно разбрызгивают над поверхностью делянки. Никакого поверхностного стока не наблюдается, а если лужица и образуется, она быстро исчезает. Конечный объем орошения составляет 0,58 мл/см 2, в сравнении с 0,2 мл/см 2, используемым в теплице, однако микроделянки намного глубже, так что объем орошения, нанесенный на единицу объема обработанной почвы, прибли- 29