Органические соединения

Изобретение относится к новым органическим соединениям формулы II способам применения и содержащим их фармацевтическим композициям. Минералокортикоидный гормон альдостерон продуцируется надпочечниками и действует на дистальные канальцы и собирательные протоки почек с целью усиления обратного всасывания ионов и воды в почках. Альдостерон приводит к сохранению натрия, выведению калия, усилению удерживания воды и повышению артериального давления. Альдостерон участвует в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия и сердечная недостаточность. В клинических исследованиях лечение неселективным антагонистом минералокортикоидного рецептора (МКК) спиронолактоном или неселективным MRA эплереноном значительно снижает заболеваемость и смертность у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью или инфарктом миокарда, уже принимающих ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или блокатор. Однако у пациентов-мужчин, принимавших спиронолактон, наблюдались значительные побочные эффекты, такие как гинекомастия и импотенция, и у пациентов, принимавших любое из этих лекарственных средств, наблюдалась гиперкалиемия. Настоящее изобретение относится к соединениям, способам их применения, описанным в настоящем изобретении. Примеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают соединения формулы II и соединения, указанные в примерах. В другом варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к способу лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого альдостеронсинтазой, путем введения субъекту соединения формулы II в терапевтически эффективном количестве, так что у субъекта подвергается лечению нарушение или заболевание, опосредуемое альдостеронсинтазой. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к способу лечения у субъекта гипокалиемии, гипертензии, болезни Конна, почечной недостаточности,в особенности хронической почечной недостаточности, рестеноза, атеросклероза, синдрома X, ожирения,нефропатии, состояния после инфаркта миокарда, разных форм ишемической болезни сердца, усиленного образования коллагена, фиброза и ремоделирования после гипертензии и эндотелиальной дисфункции, сердечно-сосудистых заболеваний, нарушения функции почек, заболеваний печени, цереброваскулярных заболеваний, заболеваний сосудов, ретинопатии, нефропатии, инсулинопатии, отека, эндотелиальной дисфункции, дисфункции барорецепторов, мигрени, головных болей, сердечной недостаточности,такой как застойная сердечная недостаточность, аритмии, диастолической дисфункции, диастолической дисфункции левого желудочка, диастолической сердечной недостаточности, нарушенного диастолического наполнения, систолической дисфункции, ишемии, гипертрофической кардиомиопатии, внезапной сердечной смерти, фиброза миокарда и сосудов, нарушенного расслабления артерии, некротических повреждений миокарда, повреждений сосудов, инфаркта миокарда, гипертрофии левого желудочка,уменьшенной фракции выброса, повреждений сердца, гипертрофии стенки сосуда, утолщения эндотелия или фибриноидного некроза коронарных артерий, включающему введение субъекту соединения формулы II в терапевтически эффективном количестве, так что субъект подвергается лечению. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы II в эффективном количестве, в которых указанное эффективное количество эффективно для лечения патологического состояния, связанного с альдостеронсинтазой. Альтернативным подходом для ослабления вредных эффектов альдостерона является подавление его продуцирования с помощью ингибиторов альдостеронсинтазы, фермента, ответственного за заключительные стадии биосинтеза альдостерона из дезоксикортикостерона путем превращения кортикостерона с образованием 18-OH-кортикостерона, который затем превращается в альдостерон. Настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим соединение, и к способам их применения. Настоящее изобретение также относится к новым соединениям, которые можно использовать, например, в качестве модуляторов альдостеронсинтазы или ингибиторов синтеза альдостерона. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно, например, использовать для лечения различных патологических состояний, связанных с альдостеронсинтазой, таких как гипокалиемия, гипертензия, болезнь Конна, почечная недостаточность, в особенности хроническая почечная недостаточность, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожирение, нефропатия, состояние после инфаркта миокарда,разные формы ишемической болезни сердца, усиленное образование коллагена, фиброз и ремоделирование после гипертензии и эндотелиальная дисфункция, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение функции почек, заболевания печени, цереброваскулярные заболевания, заболевания сосудов, ретинопатия, нефропатия, инсулинопатия, отек, эндотелиальная дисфункция, дисфункция барорецепторов, мигрень, головные боли, сердечная недостаточность, такая как застойная сердечная недостаточность, аритмия, диастолическая дисфункция, диастолическая дисфункция левого желудочка, диастолическая сердечная недостаточность, нарушенное диастолическое наполнение, систолическая дисфункция, ишемия,гипертрофическая кардиомиопатия, внезапная сердечная смерть, фиброз миокарда и сосудов, нарушенное расслабление артерии, некротические повреждения миокарда, повреждения сосудов, инфаркт миокарда, гипертрофия левого желудочка, уменьшенная фракция выброса, повреждения сердца, гипертрофия стенки сосуда, утолщение эндотелия и фибриноидный некроз коронарных артерий. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении Настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к соединениям формулы IIR2q обозначает водород или галоген;R8q обозначает водород, C1-C4-алкил, гидроксиС 1-С 4-алкил, -C1-C4-алкил-OC(O)-C1-C4-алкил, карбоксилат, C1-C4-алкоксикарбонил или арилС 1-С 4-алкил, замещенный C1-C4-алкилом, или ароил, замещенный цианогруппой, и/или C1-C4-алкил или -C1-C4-алкил-O-арил, замещенный C1-C4 алкоксикарбонилом; каждый R' независимо обозначает водород, C1-C4-алкил или C3-C6-циклоалкил; и их фармацевтически приемлемым солям; и при условии, что если R5q обозначает цианогруппу, то по меньшей мере один из R2q, R3q и R8q не обозначает водород; где гетероциклил обозначает 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12 членную бициклическую или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую, насыщенное или ненасыщенное неароматическое кольцо или кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N, в которой N и S также необязательно могут быть окислены до различных степеней окисления, где гетероциклил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы C1-C4-алкил, гидроксигруппа, галоген, оксогруппа, аминогруппа, C1-C4-алкиламиногруппа или ди-С 1-С 4 алкиламиногруппа, C1-C4-алкоксигруппа, C3-C8 циклоалкил, карбоксигруппа, гетероциклооксигруппа, где гетероциклооксигруппа означает гетероциклическую группу, присоединенную с помощью кислородного мостика, C1-C4-алкил-O-C(O)-, меркаптогруппа, нитрогруппа, цианогруппа, сульфамоил или сульфонамид, фенил, C1-C4-алкил-С(О)-O-, фенилC(O)-O-, фенил-S-, фенилоксигруппа, C1-C4-алкил-S-, формил, карбамоил, фенил-C1-C4-алкил- и фенил,замещенный C1-C4-алкилом, C3-C8-циклоалкилом, C1-C4-алкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, C1-C4-алкил-C(O)-NH-, C1-C4-алкиламиногруппой, ди-C1-C4-алкиламиногруппой или галогеном; и арил обозначает фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы галоген, гидроксигруппа, C1-C4-алкоксигруппа, C1-C4-алкилкарбонилоксигруппа,фенилкарбонилоксигруппа, C1-C4-алкоксикарбонилоксигруппа, фенилоксикарбонилоксигруппа, карбоксилат, C1-C4-алкилкарбонил, C1-C4-алкиламинокарбонил, фенил-C1-C4-алкиламинокарбонил, C2-C4 алкениламинокарбонил, фенилкарбонил, фенил-C1-C4-алкилкарбонил, C2-C4-алкенилкарбонил, C1-C4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, C1-C4-алкилтиокарбонил, фосфатная группа, фосфонатная группа,фосфинатная группа, цианогруппа, аминогруппа, C1-C4-алкиламиногруппа, ди-C1-C4-алкиламиногруппа,фениламиногруппа, дифениламиногруппа и C1-С 4-алкилфениламиногруппа, C1-C4-алкилкарбониламиногруппа, фенилкарбониламиногруппа, карбамоил и уреидная группа, амидиновая группа, иминогруппа,сульфгидрил, C1-C4-алкилтиогруппа, фенилтиогруппа, тиокарбоксилат, сульфатные группы, C1-C4 алкилсульфинил, сульфонатная группа, сульфамоил, сульфонамидная группа, нитрогруппа, трифторметил, цианогруппа, азидная группа, гетероциклил и С 1-С 4-алкилфенил. В другом варианте осуществления R7q обозначает C1-C4-алкоксигруппу или C1-C4-алкил, замещенный гетероциклилом, и R8q обозначает C1-C4-алкил. В другом варианте осуществления формула (II) описывает соединения, в которых R7q обозначаетC1-C4-алкоксигруппу или C1-C4-алкил, замещенный гетероциклилом, и R8q обозначает C1-C4-алкил. В другом варианте осуществления формула (II) описывает соединения, в которыхR2q обозначает водород или галоген; R3q обозначает водород или галоген; R5q обозначает водород или цианогруппу;R' независимо обозначает водород или C1-C4-алкил; и R8q обозначает водород или C1-C6-алкил. В другом варианте осуществления формула (II) описывает соединения, в которыхR7q обозначает C1-C4-алкил, замещенный -NR'-SO2-С 1-С 4-алкилом, -NR'-SO2-галоген-C1-C4-алкилом или NR'-C(O)-C1-C4-алкилом; R' независимо обозначает водород или C1-C4-алкил; и R8q обозначает водород, метил или этил. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к соединениям формулы IIIR2b обозначает водород или галоген;R8b обозначает водород, C1-C4-алкил, гидроксиС 1-С 4-алкил, -C1-C4-алкил-OC(O)-C1-C4-алкил, карбоксилат, C1-C4-алкоксикарбонил или арил-C1-C4-алкил, замещенный C1-C4-алкилом, или ароил, замещенный цианогруппой и/или C1-C4-алкилом, или -C1-C4-алкил-O-арил, замещенный C1-C4 алкоксикарбонилом; каждый R' независимо обозначает водород, C1-C4-алкил или C3-C6-циклоалкил; и их фармацевтически приемлемым солям. В другом варианте осуществления формула (III) описывает соединения, в которыхR2b обозначает водород или галоген;R7b обозначает C1-C4-алкил, замещенный -NR'-SO2-C1-C4-алкилом, -NR'-SO2-галоген-C1-C4-алкилом,NR'-C(O)-C1-C4-алкилом или -NR'-C(O)-NR'-C1-C4-алкилом; R8b обозначает водород, метил или этил; каждый R' независимо обозначает водород или C1-С 4 алкил. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к соединениям формулы IV:R2c обозначает водород или галоген;-NR'-C(O)-O-C1-C4-алкил; R8c обозначает C1-C4-алкил; и каждый R' независимо обозначает водород, C1-C4-алкил или C3-C6-циклоалкил, и их фармацевтически приемлемым солям. В другом варианте осуществления формула (IV) описывает соединения, в которыхR2c обозначает водород или галоген;R3c обозначает водород или галоген; R5c обозначает цианогруппу; иR7c обозначает C1-C4-алкил, необязательно замещенный -NR'-SO2-C1-C4-алкилом, -NR'-SO2-галогенC1-C4-алкилом, NR'-C(O)-C1-C4-алкилом; R8c обозначает C1-C4-алкил; каждый R' независимо обозначает водород, метил, этил или пропил, и их фармацевтически приемлемые соли. В другом варианте осуществления формула (IV) описывает соединения, в которыхNR'-C(O)-C1-C4-алкилом; и каждый R' независимо обозначает водород или C1-C4-алкил, и их фармацевтически приемлемые соли. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к соединениям, выбранным из группы, включающей: 6-хлор-1-метил-2-(5-морфолин-4-илметилпиридин-3-ил)-1H-индол-3-карбонитрил;[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1H-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты; и их фармацевтически приемлемым солям. Определения Термин "алкил" включает насыщенные алифатические группы, включая обладающие линейной цепью алкильные группы (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п.), обладающие разветвленной цепью алкильные группы (изопропил, трет-бутил, изобутил и т.п.). В некоторых вариантах осуществления обладающий линейной цепью или разветвленной цепью алкил содержит 6 или меньшее количество атомов углерода в своей основной цепи (например, C1-C6 для линейной цепи, C3-C6 для разветвленной цепи) и более предпочтительно 4 или меньшее количество. Термин C1-C6 включает алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Кроме того, термин алкил включает и "незамещенные алкилы", и "замещенные алкилы", последние из которых называют алкильными фрагментами, содержащими заместители, замещающими водород у одного или большего количества атомов углерода основной цепи углеводорода. Такие заместители могут включать, например, алкенил, алкинил, галоген, гидроксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил,алкилтиокарбонил, алкоксигруппу, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу,цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу,арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфатные группы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Циклоалкилы могут быть дополнительно замещены, например, описанными выше заместителями. "Алкиларильный" или "арилалкильный" фрагмент представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (бензил. Термин "арил" включает группы, включая 5- и 6-членные моноциклические ароматические группы,которые могут содержать от 0 до 4 гетероатомов, например, бензол, фенил, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изооксазол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и т.п. Кроме того, термин "арил" включает полициклические арильные группы, например,трициклические, бициклические, например, нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтиридин, индол, бензофуран,пурин, деазапурин или индолизин. Эти арильные группы, содержащие гетероатомы в кольцевой структуре, также можно назвать "арильными гетероциклами", "гетероциклами", "гетероарилами" или "гетероароматическими соединениями." Типичные гетероарильные группы включают 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил,2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5- пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 5-1,2, 3-триазолил, тетразолил, 2-,3-, или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 3-, 4- или 5-пиразинил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил. Гетероарильная группа может быть моно-, би-, три- или полициклической. Термин "гетероарил" также означает группу, в которой гетероароматическое кольцо сконденсировано с одним или большим количеством арильных, циклоалифатических или гетероциклильных колец, в которых радикалом или положением присоединения является гетероароматическое кольцо. Неограничивающие примеры включают, но не ограничиваются только ими, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8- индолизинил,1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-изоиндолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 4-,5-, 6-, 7- или 8-пуринил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-хинолизинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-,3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-нафтиридинил,2-, 3- , 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 6- или 7-птеридинил, 1-, 2-,3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-4aH-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-карбазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9 карболинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, 1, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- или 10-фенантролинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-,-4 018731 7-, 8- или 9-феназинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенотиазинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10 феноксазинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-бензизохинолинил, 2-, 3-, 4- или тиено[2,3-b]фуранил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-или 11-7H-пиразино[2,3-c]карбазолил, 2-, 3-, 5-, 6- или 7-2Hфуро[3,2-b]-пиранил, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- или 8-5H-пиридо[2,3-d]-о-оксазинил, 1-, 3- или 5-1H-пиразоло[4,3d]-оксазолил, 2-, 4- или 5-4H-имидазо[4,5-d] тиазолил, 3-, 5- или 8-пиразино[2,3-d]пиридазинил, 2-, 3-, 5 или 6-имидазо[2,1-b] тиазолил, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- или 9-фуро[3,4-c]циннолинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 или 11-4H-пиридо[2,3-c]карбазолил, 2-, 3-, 6- или 7-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил, 7-бензо[b]тиенил, 2-,4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил,1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-бензоксапинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бензоксазинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-,10- или 11-1H-пирроло[1,2-b][2]бензазапинил. Типичные конденсированные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются только ими 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензо[b]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7 бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил. Ароматическое кольцо "арильной" или "гетероарильной" группы может быть замещено по одному или большему количеству положений кольца такими заместителями, как описанные выше, включая, например, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу,алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, арилалкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфатную группу,фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу,диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат,сульфатные группы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу,нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Арильные группы также могут быть сконденсированы или образовывать мостики с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, с образованием полицикла (например, тетралин). Термин "алкенил" включает ненасыщенные алифатические группы, по длине и возможным заместителям аналогичные алкилам, описанным выше, но содержат по меньшей мере одну двойную связь. Например, термин "алкенил" включает обладающие линейной цепью алкенильные группы (например, этиленил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и т.п.), обладающие разветвленной цепью алкенильные группы. В некоторых вариантах осуществления обладающая линейной цепью или разветвленной цепью алкенильная группа содержит 6 или меньшее количество атомов углерода в своей основной цепи (например, C2-C6 для линейной цепи, C3-C6 для разветвленной цепи). Термин C2-C6 включает алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Кроме того, термин алкенил включает и "незамещенные алкенилы", и "замещенные алкенилы", последние из которых называют алкенильными фрагментами, содержащими заместители, замещающими водород у одного или большего количества атомов углерода основной цепи углеводорода. Такие заместители могут включать, например, алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксигруппу,алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксигруппу, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфатные группы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу,трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Термин "алкинил" включает ненасыщенные алифатические группы, по длине и возможным заместителям аналогичные алкилам, описанным выше, но содержат по меньшей мере одну тройную связь. Например, термин "алкинил" включает обладающие линейной цепью алкинильные группы (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п.), обладающие разветвленной цепью алкинильные группы и циклоалкил- или циклоалкенилзамещенные алкинильные группы. В некоторых вариантах осуществления обладающая линейной цепью или разветвленной цепью алкинильная группа содержит 6 или меньшее количество атомов углерода в своей основной цепи (например, C2-C6 для линейной цепи, C3-C6 для разветвленной цепи). Термин C2-C6 включает алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Кроме того, термин алкинил включает и "незамещенные алкинилы", и "замещенные алкинилы", последние из которых называют алкинильными фрагментами, содержащими заместители, замещающими водород у одного или большего количества атомов углерода основной цепи углеводорода. Такие замес-5 018731 тители могут включать, например, алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксигруппу,алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксигруппу, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфатные группы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу,трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Если количество атомов углерода не указано, то термин "низш. алкил" означает алкильную группу,определенную выше, но содержащую от 1 до 5 атомов углерода в структуре своей основной цепи."Низш. алкенил" и "низш. алкинил" обладают цепями длиной, например, 2-5 атомов углерода. Термин "алкоксигруппа" включает замещенные и незамещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, ковалентно связанные с атомом кислорода. Примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, изопропилоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу и пентоксигруппу. Примеры замещенных алкоксигрупп включают галогенированные алкоксигруппы. Алкоксигруппы могут содержать в качестве заместителей такие группы, как алкенил, алкинил, галоген, гидроксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксигруппу, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфатные группы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматические или гетероароматические фрагменты. Примеры галогензамещенных алкоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, хлорметоксигруппу,дихлорметоксигруппу, трихлорметоксигруппу и т.п. Термин "ацил" включает соединения и фрагменты, которые содержат ацильный радикал (CH3CO-) или карбонильную группу. Он включает замещенные ацильные фрагменты. Термин "замещенный ацил" включает ацильные группы, в которых один или большее количество атомов водорода замещены, например, на алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксигруппу, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфатные группы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Термин "ациламиногруппа" включает фрагменты, в которых ацильный фрагмент связан с аминогруппой. Например, термин включает алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу. Термин "ароил" включает соединения и фрагменты, в которых арильный или гетероароматический фрагмент связан с карбонильной группой. Примеры ароильных групп включают фенилкарбоксигруппу,нафтилкарбоксигруппу и т.п. Он включает замещенные ароил фрагменты. Термин "замещенный ароил" включает ароильные группы, в которых один или большее количество атомов водорода замещены, например, на алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксигруппу, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфатные группы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фраг-6 018731 мент. Термины "алкоксиалкил", "алкиламиноалкил" и "тиоалкоксиалкил" включают алкильные группы,описанные выше, которые дополнительно содержат атомы кислорода, азота или серы, заменяющие один или большее количество атомов углерода основной цепи углеводорода, например, атомы кислорода, азота или серы. Термин "карбамоил" включает H2NC(O)-, алкил-NHC(O)-, (алкил)2NC(O)-, арил-NHC(O)-, алкил(арил)-NC(O)-,гетероарил-NHC(O)-,алкил(гетероарил)-NC(O)-,арилалкил-NHC(O)-,алкил(арилалкил)-NC(O)- и т.п. Термин включает замещенные карбамоильные фрагменты. Термин "сульфонил" включает R-SO2, где R обозначает водород, алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, алкоксигруппу, арилоксигруппу, циклоалкил или гетероциклил. Термин "сульфонамидная группа" включает алкил-S(O)2-NH-, арил-S(O)2-NH-, арилалкил-S(O)2NH-, гетероарил-S(O)-2NH-, гетероарилалкил-S(O)2-NH-, алкил-S(O)2-N(алкил)-, арил-S(O)2-N(алкил)-,арилалкил-S(O)2-N(алкил)-, гетероарил-S(O)2-N(алкил)-, гетероарилалкил-S(O)2-N(алкил)- и т.п. Термин включает замещенные карбамоильные фрагменты. Термин "гетероциклил" или "гетероцикло" включает необязательно замещенное, насыщенное или ненасыщенное неароматическое кольцо или кольцевую систему, например, которое представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную бициклическую или 10-,11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую кольцевую систему и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S и N, в которой N и S также необязательно могут быть окислены до различных степеней окисления. Гетероциклическая группа может быть присоединения через гетероатом или атом углерода. Гетероциклил может включать конденсированные или мостиковые кольца, а также спироциклические кольца. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран (ТГФ),дигидрофуран, 1, 4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3 диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан, тиоморфолин и т.п. Термин "гетероциклил" включает гетероциклические группы, определенные в настоящем изобретении, содержащие 1, 2 или 3 заместителя, такие как алкил, гидроксигруппу (или защищенную гидроксигруппу), галоген, оксогруппу (например, =O), аминогруппу, алкиламиногруппу или диалкиламиногруппу, алкоксигруппу, циклоалкил, карбоксигруппу, гетероциклооксигруппу, где гетероциклооксигруппа означает гетероциклическую группу, присоединенную с помощью кислородного мостика, алкил-O-C(O)-, меркаптогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, сульфамоил или сульфонамид, арил, алкил-C(O)-O,арил-C(O)-O, арил-S, арилоксигруппу, алкил-S, формил (например, HC(О, карбамоил, арилалкил- и арил, замещенный алкилом, циклоалкил, алкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, алкил-C(O)NH, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу или галоген. Термин "сульфамоил" включает H2NS(O)2-, алкил-NHS(O)2-, (алкил)2NS(O)2-, арил-NHS(O)2-, алкил(арил)-NS(O)2-, (арил)2NS(O)2-, гетероарил-NHS(O)2-, (арилалкил)-NHS(O)2-, (гетероарилалкил)NHS(O)2- и т.п. Термин включает замещенные сульфамоильные фрагменты. Термин "арилоксигруппа" включает и O-арильную, и O-гетероарильную группу, в которой арил и гетероарил определены в настоящем изобретении. Термин включает замещенные арилоксильные фрагменты. Термин "амин" или "аминогруппа" включает соединения, в которых атом азота ковалентно связан по меньшей мере с одним атомом углерода или гетероатомом. Термин включает "алкиламиногруппу",которая включает группы и соединения, в которых атом азота связан по меньшей мере с одной дополнительной алкильной группой. Термин "диалкиламиногруппа" включает группы, в которых атом азота ковалентно связан по меньшей мере с двумя дополнительными алкильными группами. Термин "ариламиногруппа" и "диариламиногруппа" включает группы, в которых атом азота связан по меньшей мере с одной или двумя арильными группами соответственно. Термин "алкилариламиногруппа", "алкиламиноарил" или "ариламиноалкил" означает аминогруппу, которая связана по меньшей мере с одной алкильной группой и по меньшей мере с одной арильной группой. Термин "алкиламиноалкил" означает алкильную,алкенильную или алкинильную группу, связанную с атомом азота, который также связан с алкильной группой. Термин "амин" или "аминогруппа" также включает замещенные фрагменты. Термин "амид", "амидная группа" или "аминокарбонил" включает соединения или фрагменты, которые содержат атом азота, который связан с атомом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Термин включает "алкаминокарбонильные" или "алкиламинокарбонильные" группы, которые включают алкильные, алкенильные, арильные или алкинильные группы, связанные с аминогруппой, связанной с карбонильной группой. Он включает ариламинокарбонильную группу и арилкарбониламиногруппу, которые включают арильные или гетероарилные фрагменты, связанные с аминогруппой, которая связана с атомом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Термины "алкиламинокарбонил", "алкениламинокарбонил", "алкиниламинокарбонил", "ариламинокарбонил", "алкилкарбониламиногруппа", "алкенилкарбониламиногруппа", "алкинилкарбониламиногруппа" и "арилкарбониламиногруппа" включены в термин "амид." Амиды также включают мочевинные группы (аминокарбониламиногруппу) и карбаматы (оксикарбониламиногруппу). Термин "амид", "амидная группа" или "аминокарбо-7 018731 нил" также включает замещенные фрагменты. Термин "карбонил" или "карбоксигруппа" включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода, связанный двойной связью с атомом кислорода. Карбонил может быть дополнительно замещен любым фрагментом, который дает возможность соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, выполнять назначенную функцию. Например, карбонильные фрагменты могут быть замещены алкилами, алкенилами, алкинилами, арилами, алкоксигруппами, аминами и т.п. Примеры соединений,которые содержат карбонил, включают альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, амиды, сложные эфиры, ангидриды и т.п. Термин "тиокарбонил" или "тиокарбоксигруппа" включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода, связанный двойной связью с атомом серы. Термин также включает замещенные фрагменты. Термин "простой эфир" включает соединения или фрагменты, которые содержат атом кислорода,связанный с двумя разными атомами углерода или гетероатомами. Например, термин включает "алкоксиалкил", который означает алкильную, алкенильную или алкинильную группу, ковалентно связанную с атомом кислорода, который ковалентно связан с другой алкильной группой. Термин также включает замещенные фрагменты. Термин "сложный эфир" включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода или гетероатом, связанный с атомом кислорода, который связан с атомом углерода карбонильной группы. Термин "сложный эфир" включает алкиксикарбоксигруппы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и т.п. Алкильные, алкенильные или алкинильные группы являются такими, как определено выше. Термин также включает замещенные фрагменты. Термин "простой тиоэфир" включает соединения и фрагменты, которые содержат атом серы, связанный с двумя разными атомами углерода или гетероатомами. Примеры простых тиоэфиров включают,но не ограничиваются только ими алкилтиоалкилы, алкилтиоалкенилы и алкилтиоалкинилы. Термин"алкилтиоалкилы" включает соединения, которые содержат алкильную, алкенильную или алкинильную группу, связанную с атомом серы, который связан с алкильной группой. Аналогичным образом, термин"алкилтиоалкенилы" и алкилтиоалкинилы" означает соединения или фрагменты, в которых алкильная,алкенильная или алкинильная группа связана с атомом серы, который ковалентно связан с алкинильной группой. Термин также включает замещенные фрагменты. Термин "гидроксигруппа" или "гидроксил" включает группы -OH или -O-. Термин "галоген" включает фтор, бром, хлор, йод и т.п. Термин "пергалогенированный" обычно означает фрагмент, в котором все атомы водорода заменены атомами галогенов. Термины "полициклил" или "полициклический радикал" означает два или большее количество циклических колец (например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы),в которых два или большее количество атомов углерода являются общими для двух соединенных колец,например, кольца являются "конденсированными кольцами". Кольца, которые соединены по несоседним атомам, называются "мостиковыми" кольцами. Каждое из колец полицикла может содержать заместители, описанные выше, такие как, например, галоген, гидроксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, арилалкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил,алкилкарбонил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, алкенилкарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксигруппу, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу,амидную группу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу,диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу,арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфатные группы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Термин "гетероатом" включает атомы любого элемента кроме углерода и водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород, сера и фосфор. Следует отметить, что структура некоторых из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включает асимметрические атомы углерода. В соответствии с этим следует понимать, что все изомеры, образование которых обусловлено такой асимметрией (например, все энантиомеры и диастереоизомеры), входят в объем настоящего изобретения. Такие изомеры можно получить в основном в чистом виде с помощью классических методик разделения и стереохимически контролируемым синтезом. Кроме того, структуры и другие соединения и фрагменты, рассмотренные в настоящей заявке, также включают все их таутомеры. Термин "изомеры" означает разные соединения, которые обладают одной и той же молекулярной формулой. Кроме того, термин "оптический изомер" или "стереоизомер" означает любую из разных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен к атому углерода, являющемуся хиральным центром. Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы соединения. "Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальными изображениями, не налагающимися друг на друга. Смесь двух энантиомеров состава 1:1 называется "рацемической" смесью. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, если это является подходящим. "Диастереоизомеры" являются стереоизомерами, которые содержат не менее двух асимметрических атомов, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимическую конфигурацию описывают с помощью R-S системы Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимическую кинфигурацию каждого хирального атома углерода можно описать как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых не установлена, можно описать с помощью символов (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света при длине волны линии D натрия (право- и левовращающие). Некоторые соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или большее количество асимметрических центров и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, абсолютную стереохимическую конфигурацию которых можно обозначить как (R)- или (S)-. В объем настоящего изобретения входят все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточного состава. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры можно получить с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделить по обычным методикам. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в E или Z конфигурации. Если соединение представляет собой дизамещенный циклоалкил, то заместители циклоалкила могут находиться в цисили транс-конфигурации. Также предполагается, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы. Указание диапазонов значений в настоящем изобретении используется просто для краткости вместо указания каждого отдельного значения, находящегося в этом диапазоне. Любой асимметрический атом углерода в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении,может обладать (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурацией, предпочтительно (R)- или (S)-конфигурацией. Заместители атомов, образующих кратную связь, если это возможно, могут находиться в цис- (Z)- или транс(E)-конфигурации. Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например, в виде в основном чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей. Любые полученные смеси изомеров с использованием различий физико-химических характеристик компонентов можно разделить на чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры,рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных продуктов можно разделить на оптические антиподы по известным методикам, например, путем разделения солей их диастереоизомеров, полученных с оптически активной кислотой или основанием, выделения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, таким образом можно использовать имидазолильный фрагмент, чтобы разделить соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, на оптические антиподы, например, с помощью фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-O,O'-птолуилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также можно разделить с помощью хиральной хроматографии, например,высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального сорбента. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают в свободной форме, в виде соли или в виде их пролекарственных производных, "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые сохраняют биологическую эффективности и свойства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и которые не являются нежелательными в биологическим или ином отношении. Во многих случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут образовывать соли с кислотой и/или основанием вследствие наличия аминогрупп и/или карбоксигрупп или аналогичных им групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами можно образовать с неорганическими кислотами и с органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых можно образовать соли,включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием можно образовать с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, основания натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, каль-9 018731 ция и магния. Органические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины,циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., предпочтительно такие как изопропиламин,триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, основного или кислотного фрагмента по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.п. Na, Ca, Mg или K) или по реакции свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты, такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Обычно, если это возможно, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей приведены, например, в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985). Если в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, содержится основная группа, то соединения можно превратить в соли присоединения с кислотами, в частности, в соли присоединения с кислотами по пиридинильному фрагменту структуры, предпочтительно в их фармацевтически приемлемые соли. Они образуются с неорганическими кислотами или с органическими кислотами. Подходящие неорганические кислоты включают, но не ограничиваются только ими, хлористо-водородную кислоту,серную кислоту, фосфорную кислоту и галогенводородную кислоту. Подходящие органические кислоты включают, но не ограничиваются только ими, карбоновые кислоты, такие как (C1-C4)алканкарбоновые кислоты, которые, например, являются незамещенными или замещены галогеном, например, уксусную кислоту, такие как насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, например, щавелевую, янтарную, малеиновую или фумаровую кислоту, такие как гидроксикарбоновые кислоты, например, гликолевую, молочную, яблочную, винную или лимонную кислоту, такие как аминокислоты, например, аспарагиновую или глутаминовую кислоту, органические сульфоновые кислоты, такие как (C1-C4)алкилсульфоновые кислоты, например, метансульфоновую кислоту; или арилсульфоновые кислоты, которые являются незамещенными или замещены, например, галогеном. Предпочтительными являются соли, образованные с хлористо-водородной кислотой, метансульфоновой кислотой и малеиновой кислотой. Если в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, содержится кислотная группа, то соединения можно превратить в соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Такие соли включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия; соли щелочно-земельных металлов,такие как соли кальция и магния; соли аммония и соли с органическими основаниями, например, соли с триметиламином, соли с диэтиламином, соли с трис(гидроксиметил)метиламином, соли с дициклогексиламином и соли с N-метил-D-глюкамином; соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Соли можно получить по обычным методикам, предпочтительно в присутствии эфирного или спиртового растворителя, такого как низший алканол. Из раствора в последнем соли можно осадить простыми эфирами, например, диэтиловым эфиром. Полученные соли можно превратить в свободные соединения путем обработки кислотами. Эти и другие соли также можно использовать для очистки полученных соединений. Если в одной молекуле содержатся одновременно основная группа и кислотная группа, то соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут образовывать внутренние соли. Соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащие по меньшей мере одну солеобразующую группу, можно получить по известным методикам. Например, соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащих кислотные группы, можно получить, например, путем обработки этих соединений соединениями металлов, такими как соли щелочных металлов подходящих органических карбоновых кислот, например, натриевой солью 2-этилгексановой кислоты; органическими соединениями щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такие как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, соответствующими соединениями кальция или аммиаком или подходящим органическим амином, предпочтительно использовать стехиометрические количества или небольшой избыток солеобразующего реагента. Соли присоединения с кислотами соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, получают обычным образом, например, путем обработки соединений кислотой или подходящим ионообменным реагентом. Внутренние соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащих кислотную и основную солеобразующие группы, например, свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, можно получить, например, путем нейтрализации солей, таких как, соли присоединения с кислотами, до изоэлектрической точки, например, слабыми основаниями, или путем обработки ионообменниками. Соли можно обычным образом превратить в свободные соединения; соли металлов и аммония можно превратить, например, путем обработки подходящими кислотами, и соли присоединения с кислотами, например, путем обработки подходящим основным реагентом. В объем настоящего изобретения входят все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, т.е. соединения формулы (II), в которой (1) один или большее количество атомов заменены на атомы, обладающие таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживающихся в природе, и/или (2) отношением количеств изотопов одного или большего количества атомов,отличающимся от обнаруживающегося в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, такие как 2H и 3H, углерода, такие как 11C, 13C и 14C, хлора, такие как 36Cl, фтора, такие как 18F, иода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15 О,17 О и 18 О, фосфора, такой как 32 Р, и серы, такой как 35S. Некоторые изотопно-меченые соединения формулы (II), например, содержащие радиоактивный изотоп, применимы для исследования распределения лекарственного средства или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3H, и углерод-14, т.е. 14C, являются особенно подходящими вследствие легкости их включения и простых средств детектирования. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2H, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например, увеличенной длительностью полувыведения in vivo или возможностью использования меньших доз, и поэтому при некоторых обстоятельствах они могут быть предпочтительными. Замещение изотопами, испускающими позитроны, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, может быть полезно для изучения занятости рецепторов субстрата с помощью позитронной эмиссионной томографии(ПЭТ). Изотопно-меченые соединения формулы (II) обычно можно получить по стандартным методикам,известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в приведенных ниже примерах и описаниях получения, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо использовавшегося ранее не содержащего изотопа реагента. Настоящее изобретение также относится к пролекарственным фрагментам соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые in vivo превращаются в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Пролекарственный фрагмент представляет собой активное или неактивное соединение,которое после введения пролекарства субъекту химически изменяется вследствие физиологического воздействия in vivo, такого как гидролиз, метаболизм и т.п., с превращением в соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Термин "пролекарственный фрагмент" включает фрагменты, которые могут подвергаться метаболизму in vivo с образованием гидроксигруппы, и фрагменты, которые с успехом могут оставаться этерифицированными in vivo. Предпочтительно, если пролекарственные фрагменты подвергаются метаболизму in vivo эстеразами или по другим механизмам с образованием гидроксигрупп или других благоприятных групп. Примеры пролекарств и применение хорошо известны в данной области техники (см., например, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 66:1-19). Пролекарства можно получить in situ при заключительном выделении и очистке соединений или с помощью отдельной реакции очищенного соединения в форме свободной кислоты или гидроксигруппы с подходящим этерифицирующим реагентом. Гидроксигруппы можно превратить в сложноэфирные группы путем обработки свободной карбоновой кислотой. Примеры пролекарственных фрагментов включают замещенные и незамещенные, разветвленные или неразветвленные низш. алкиловые сложноэфирные фрагменты, (например, эфиры пропионовой кислоты), низш. алкениловые сложные эфиры, ди-низш. алкиламино-низш.алкиловые сложные эфиры (например, диметиламиноэтиловый эфир), ациламино-низш. алкиловые сложные эфиры (например, ацетилоксиметиловый эфир), ацилоксинизш. алкиловые сложные эфиры (например, пивалоилоксиметиловый эфир), ариловые сложные эфиры (фениловый эфир), арил-низш. алкиловые сложные эфиры (например, бензиловый эфир), замещенные (например, метилом, галогеном или метоксигруппой) ариловые и арил-низш. алкиловые сложные эфиры, амиды, низш.-алкиламиды, динизш. алкиламиды и гидроксиамиды. Предпочтительными пролекарственными фрагментами являются эфиры пропионовой кислоты и ациловые эфиры. Методики приготовления и применения пролекарств и их применимость хорошо известны специалистам в данной области техники. Пролекарства можно по характеру разделить на две неэксклюзивные категории, пролекарства-биологические предшественники и пролекарства-носители. См. публикациюThe Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Обычно пролекарства-биологические предшественники являются соединениями, которые неактивны или обладают низкой активностью по сравнению с активным лекарственным соединением, и содержит одну или большее количество защитных групп, и превращается в активную форму вследствие метаболизма или сольволиза. И активная форма лекарства, и любой высвободившийся продукт метаболизма должны обладать приемлемо низкой токсичностью. Обычно образование активного лекарственного соединения включает метаболический процесс или реакцию, которая относится к одному из следующих типов: 1. Реакции окисления, такие как окисление оксигруппы, карбонильной и карбоксигруппы, гидроксилирование алифатических атомов углерода, гидроксилирование алициклических атомов углерода,окисление ароматических атомов углерода, окисление двойных углерод-углеродных связей, окисление азотсодержащих функциональных групп, окисление кремния, фосфора, мышьяка и серы, окислительное другие реакции окисления. 2. Реакции восстановления, такие как восстановление карбонильных групп, восстановление гидроксигрупп и двойных углерод-углеродных связей, восстановление азотсодержащих функциональных групп и другие реакции восстановления. 3. Реакции без изменения состояния окисления, такие как гидролиз простых и сложных эфиров,гидролитическое расщепление неароматических гетероциклов, гидратация и дегидратация по кратным связям, образование новых связей с помощью реакций дегидратации, гидролитическое дегалогенирование, удаление молекулы галогенводорода и другие такие реакции. Пролекарства-носители являются лекарственными соединениями, которые содержат фрагментпереносчик, например, которые улучшают всасывание или локализуют высвобождение в центре (центрах) воздействия. Для такого пролекарства-носителя предпочтительно, чтобы связь между лекарственным фрагментом и фрагментом-переносчиком была ковалентной, пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и любой высвобождающийся фрагмент-переносчик являлся в приемлемой степени нетоксичным. В случае пролекарства, для которого фрагмент-переносчик предназначен для усиления всасывания, высвобождение фрагмента-переносчика обычно должно быть быстрым. В других случаях предпочтительно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. См.,Cheng et al., US20040077595, заявка No. 10/656838, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Такие пролекарства-носители часто предпочтительны для лекарственных средств, вводимых перорально. Пролекарства-носители, например, можно использовать для улучшения одной или большего количества следующих характеристик: увеличения липофильности, увеличения длительности фармакологического воздействия, улучшения специфичности на участке воздействия, уменьшения токсичности и побочных реакций и/или улучшения характеристик лекарственного препарата (например, стабильности,растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физико-химических характеристик). Например, липофильность можно увеличить путем образования сложных эфиров гидроксигрупп с липофильными карбоновыми кислотами или карбоксигрупп со спиртами, например, алифатическими спиртами. Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, SanDiego, Calif., 2001. Типичными пролекарствами являются, например, эфиры карбоновых кислот с S-ацил- и Oацилпроизводными тиолов, спиртов и фенолов, где ацил обладает значением, определенным в настоящем изобретении. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложные эфиры, которые посредством гидролиза в физиологических условиях превращаются в исходную карбоновую кислоту, например, низш. алкиловые сложные эфиры, циклоалкиловые сложные эфиры, низш. алкениловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, моно- или дизамещенные низш. алкиловые сложные эфиры, такие как (амино-, моно- или динизш.алкиламино-, карбокси-, низш. алкоксикарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, -(низш. алканоилокси-, низш. алкоксикарбонил- или ди-низш. алкиламинокарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и т.п, обычно применяющиеся в данной области техники. Кроме того, амины массируют путем образования арилкарбонилоксиметилпроизводных, которые in vivo расщепляются эстеразами с высвобождением свободного лекарственного средства и формальдегида (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989. Кроме того, лекарственые средства, содержащие кислую группу NH, такую как имидазольную, имидную, индольную и т.п.,массируют с помощью N-ацилоксиметильных групп (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985. Гидроксигруппы массируют путем образования сложных и простых эфиров. В EP 039051 (Sloan and Little) раскрыты пролекарства, являющиеся основаниями Манниха гидроксамовых кислот, их получение и применение. Ввиду близкого родства между этими соединениями, соединениями в форме их солей и пролекарствами любое указание на соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, следует понимать и как указание на соответствующие пролекарства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, если это является подходящим и целесообразным. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или с включением других растворителей, использовавшихся для их кристаллизации. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают из общедоступных соединений по методикам, известным специалистам в данной области техники, включая любое одно или большее количество указанных ниже условий, но не ограничиваясь только ими. В объеме настоящего текста "защитными группами" являются только легко удаляемые группы, которые не являются частью конкретных необходимых конечных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, если в контексте не указано иное. Защита функциональных групп с помощью таких защитных групп, сами защитные группы и реакции, пригодные для их введения и удаления, описаны, например, в стандартных руководствах, таких как J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in OrganicSynthesis", Third edition, Wiley, New York 1999. Смеси изомеров, получаемые в контексте настоящего изобретения, можно разделить по известной методике на отдельные изомеры; диастереоизомеры можно разделить, например, путем распределения в многофазной смеси растворителей, перекристаллизацией и/или с помощью хроматографического разделения, например, на силикагеле, или, например, с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой, и рацематы можно разделить, например, путем образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами, и получаемую таким образом смесь диастереоизомеров разделить, например, с помощью фракционной кристаллизации или с помощью хроматографии на колонках с оптически активными веществами. Промежуточные и конечные продукты можно обработать и/или очистить по стандартным методикам, например, с помощью хроматографических методик, методик распределения, (пере)кристаллизации и т.п. Приведенные ниже положения применимы в целом ко всем способам, указанным выше и ниже в настоящем изобретении. Все указанные выше стадии способа можно выполнить при условиях проведения реакций, которые сами по себе известны, включая специально указанные, при отсутствии или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые инертны по отношению к используемым реагентам и растворяют их, при отсутствии или в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих реагентов, например, ионообменников, таких как катионообменники, например, в H+ форме; в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной,нормальной или повышенной температуре, например, при температуре в диапазоне от примерно -100 до примерно 190C; предпочтительно от примерно -80 до примерно 150C, например от -80 до -60C, при комнатной температуре от -20 до 40C или при температуре кипения; при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, когда это целесообразно, то под давлением и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота. На всех стадиях реакций образующиеся смеси изомеров можно разделить на отдельные изомеры,например, диастереоизомеры или энантиомеры, или на любую необходимую смесь изомеров, например,рацематы или смеси диастереоизомеров. Растворители, из числа которых можно выбрать растворители, которые являются подходящими для любой конкретной реакции, включают указанные специально или, например, воду, сложные эфиры, такие как низш.-алкилнизш.-алканоаты, например этилацетат; простые эфиры, такие как алифатические простые эфиры, например, диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, например, тетрагидрофуран и диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол, спирты, такие как метанол, этанол и 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид и диметилацетамид,основания, такие как гетероциклические азотистые основания, например, пиридин или Nметилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды (низш.) алкановых кислот,например, уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и изопентан, или смеси этих растворителей, например, водные растворы, если в описании способов не указано иное. Такие смеси растворителей также можно использовать при обработке,например, с помощью хроматографии или распределения. Соединения, включая их соли, также можно получить в виде гидратов или их кристаллы могут, например, включать растворитель, применяющийся для кристаллизации. Могут содержаться разные кристаллические формы. Настоящее изобретение также относится к таким вариантам осуществления способа, в которых соединение, получаемое на любой стадии способа в качестве промежуточного продукта, применяется в качестве исходного вещества, а затем выполняются остальные стадии способа, или в которых исходное вещество образуется при условиях проведения реакции или применяется в виде производного, например,в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое способом, предлагаемым в настоящем изобретении, получают при условиях проведения реакции и затем обрабатывают in situ. Все исходные вещества, структурные фрагменты, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие реагенты, растворители и катализаторы, использующиеся для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, имеются в продаже или их можно получить по методикам органического синтеза,известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed. 1952,Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Обычно энантиомеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам в данной области техники, которые применяются для разделения рацемических смесей, таким как образование и перекристаллизация диастереоизомерных солей или хиральная хроматография, или разделение с помощью ВЭЖХ с использованием хиральных стационарных фаз. В исходных соединениях и промежуточных продуктах, которые превращают в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, по методикам, описанным в настоящем изобретении, содержатся функциональные группы, такие как аминогруппы, тиогруппы, карбоксигруппы и гидроксигруппы, которые необязательно защищены с помощью обычных защитных групп, которые типичны для препаративной органической химии. Защищенными аминогруппами, тиогруппами, карбоксигруппами и гидроксигруппами являются такие, которые в мягких условиях можно превратить в свободные аминогруппы, тиогруппы, карбоксигруппы и гидроксигруппы без разрушения структуры молекулы и протекания других нежелательных побочных реакций. Задачей введения защитных групп является защита функциональных групп от нежелательных реакций с реакционноспособными компонентами при условиях, использующихся для проведения химических превращений. Необходимость и выбор защитных групп для конкретной реакции известны специалистам в данной области техники и зависят от характера защищаемой функциональной группы (гидроксигруппы, аминогруппы и т.п.), структуры и стабильности молекулы, частью которой является заместитель, и условий проведения реакции. Хорошо известные защитные группы, которые соответствуют этим условиям, и их введение и удаление описаны, например, в публикациях McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press,London, NY (1973); и Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc.,NY (1999). Указанные выше реакции проводят по стандартным методикам в присутствии или при отсутствии разбавителя, предпочтительно такого как инертный по отношению к реагентами и его растворителям,катализаторов, конденсирующих или других реагентов, в инертной атмосфере, при низкой температуре,комнатной температуре или повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения использующихся растворителей или близкой к ней температуре, при атмосферном или большем, чем атмосферное, давлении. Предпочтительные растворители, катализаторы и условия проведения реакций указаны в прилагающихся иллюстративных примерах. Настоящее изобретение дополнительно включает любой вариант описанных способов, в котором промежуточных продукт, получаемый на любой стадии, используют в качестве исходного вещества, и проводят последующие стадии, или в котором исходное вещество образуется in situ при проведении реакции, или в котором компоненты реакции используются в виде солей или оптически чистых антиподов. Аббревиатуры Методики синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по методикам, описанным на приведенных ниже схемах, в примерах, и по методикам, известным в данной области техники. Все соединения, описанные в настоящем изобретении, входят в объем настоящего изобретения в качестве соединений. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по меньшей мере по одной из методик, описанных на схемах 1-7. Схема 1 На стадии 1 соответствующее производное гидразина 2 нагревают с производным 3-ацетилпиридина 3 в растворителе, например, этаноле, что приводит к образованию соответствующего гидразона,который после добавления кислоты, например, хлорида водорода, вводят в реакцию Фишера и получают индол 4. Пиридин 3 можно легко получить из никотиновой кислоты путем образования амида Вайнреба и последующего добавления соответствующего реагента Гриньяра, например, н-пропилмагнийбромида. На стадии 2 индол 4 депротонируют сильным основанием, таким как гексаметилдисиламид калия, и полученный анион захватывают соответствующим электрофильным реагентом, например, хлорангидридом кислоты, хлорформиатом, алкилбромидом, алкилхлоридом или алкилйодидом, и получают индол 5. Соответствующее превращение R8 в 5 приводит к другим аналогам. Например, если R8 содержит сложноэфирную группу, то сложный эфир можно гидролизовать в соответствующую карбоновую кислоту. В другом примере, если R8 содержит цианогруппу, то этот нитрил можно ввести в реакцию с азидом и получить соответствующий тетразол. Схема 2 На стадии 1 соответствующее производное гидразина 2 нагревают с 3-ацетилпиридином 6 в растворителе, например, этаноле, что приводит к образованию соответствующего гидразона 7. На стадии 2 неразбавленный 7 нагревают с полифосфорной кислотой, предпочтительно при температуре от 160 до 220C и получают индол 8. На стадии 3 индол 4 депротонируют сильным основанием, например, гексаметилдисиламидом калия и полученный анион захватывают соответствующим электрофильным реагентом, например, хлорангидридом кислоты, хлорформиатом, альфа,бета-ненасыщенным кетоном или сложным эфиром, алкилбромидом, алкилхлоридом или алкилйодидом, и получают индол 9. Соответствующее превращение R8 в 9 приводит к другим аналогам. Например, если R8 содержит сложноэфирную группу, то сложный эфир можно гидролизовать в соответствующую карбоновую кислоту. В другом примере, если R8 содержит цианогруппу, то этот нитрил можно ввести в реакцию с азидом и получить соответствующий тетразол. На стадии 1 соответствующее производное анилина 10 вводят в реакцию сочетания с никотинилхлоридом в присутствии основания-амина, например, диизопропилэтиламина, и получают амид 12. На стадии 2 нагревание 12 в присутствии сильного основания, например, гидрид натрия, дает индол 13. На стадии 3 индол 13 депротонируют сильным основанием, например, гидридом натрия, и полученный анион захватывают соответствующим электрофильным реагентом, например, метилйодидом, и получают индол 14. Схема 4 Стадия 1 включает реакцию производного йоданилина 15 и производного ацетилена 16 в присутствии солей палладия, например, PdCl2(PPh3)2, солей меди, предпочтительно йодида меди, в амине в качестве растворителя, предпочтительно триэтиламине, с получением алкина 17. На стадии 2 обработка анилина 17 основанием, например, трет-бутоксидом калия, в полярном растворителе, предпочтительно Nметилпирролидиноне, дает индол 18. На стадии 3 индол 18 депротонируют сильным основанием, например, гидридом натрия, и полученный анион захватывают соответствующим электрофильным реагентом,например, алкилхлоридом или альфа,бета-ненасыщенным кетоном, и получают индол 19. Индол 19 необязательно можно ввести в реакцию с хлорсульфонилизоцианатом, и затем с диметилформамидом, как на стадии 4, и получить индол 20. Соответствующие превращения R8 в 19 приводят к другим аналогам. Например, если R8 содержит сложноэфирную группу, то сложный эфир можно гидролизовать в соответствующую карбоновую кислоту. Схема 5 Стадия 1 включает реакцию производного йоданилина 15 и производного ацетилена 16 в присутствии солей палладия, например, PdCl2(PPh3)2, солей меди, предпочтительно йодида меди, в амине в качестве растворителя, предпочтительно триэтиламине, с получением алкина 17. На стадии 2 обработка анилина 17 основанием, например, трет-бутоксидом калия, в полярном растворителе, например, Nметилпирролидиноне, дает индол 18. На стадии 3 индол 18 можно ввести в реакцию с хлорсульфонилизоцианатом, и затем с диметилформамидом, и получить индол 21. На стадии 4 индол 21 депротонируют сильным основанием, например, гидридом натрия, и полученный анион захватывают соответствующим электрофильным реагентом, например, метилйодидом, и получают индол 22. Схема 6 На стадии 1 соответствующую N-Boc-2-индолбороновую кислоту 23 вводят в реакцию с соответствующим 3-бромпиридином 24 в присутствии солей палладия, например, Pd2dba3, лигандов, например, sPhos, и основания, например, фосфата калия, в органическом растворителе, например, толуоле, и получают индол 25. На стадии 2 карбамат расщепляют, например, с использованием трифторуксусной кислоты или силикагеля. На стадии 3 индол 18 депротонируют сильным основанием, например, гидридом натрия, и полученный анион захватывают соответствующим электрофильным реагентом, например, метилйодидом и получают индол 19. Альтернативно, индол 18 можно нагреть с диметилкарбонатом в присутствии основания, например, карбоната калия, и получить индол 19, в котором R8 обозначает метил. Индол 19 необязательно можно ввести в реакцию с хлорсульфонилизоцианатом, и затем с диметилформамидом, как на стадии 4, и получить индол 20. Соответствующие превращения R6 и R7 в 19 или 20 приводят к другим аналогам. Схема 7. На стадии 1 соответствующую N-метил-2-индолбороновую кислоту 26 вводят в реакцию с соответствующим гетероциклом 24 в присутствии солей палладия, например, Pd2dba3, лигандов, например, sPhos, и основания, например, фосфата калия, в органическом растворителе, например, толуоле, и получают индол 27. Индол 27 необязательно можно ввести в реакцию с хлорсульфонилизоцианатом, и затем с диметилформамидом, как на стадии 2, и получить индол 28. Соответствующие превращения R6 и R7 в 27 или 28 приводят к другим аналогам. Способы, предлагаемые в настоящем изобретении Настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к способам лечения у субъекта нарушения или заболевания путем введения субъекту соединения формулы II в терапевтически эффективном количестве:R2q обозначает водород или галоген;R7q обозначает C1-C4-алкоксигруппу, -OSO2-гетероциклил, -O-арил-C1-С 4 алкил, -NR'-SO2-C1-C4 алкил, -NR'-C(O)-C1-C4-алкил, -NR'-C(O)-NR'-C1-C4-алкил, -NR'-C(O)-O-C1-C4-алкил, галогенС 1-С 4 алкил или C1-С 4 алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей гетероциклил, -NR'-SO2-C1-C4 алкил, -NR'-SO2-галогенС 1-C4-алкил, NR'-C(O)-C1-C4-алкил, NR'-C(O)-гетероциклил, -NR'-C(O)-NR'-C1C4-алкил или -NR'-C(O)-O-C1-С 4-алкил; R8q обозначает водород, C1-C4-алкил, гидроксиС 1-C4-алкил, -C1 С 4 алкил-OC(O)-C1-C4-алкил, карбоксилат, C1-C4-алкоксикарбонил или арилС 1-C4-алкил, замещенный C1C4-алкилом, или ароил, замещенный цианогруппой, и/или C1-C4-алкил или -C1-C4-алкил-O-арил, замещенный C1-C4-алкоксикарбонилом; каждый R' независимо обозначает водород, C1-C4-алкил или C3-C6 циклоалкил; и его фармацевтически приемлемых солей; и при условии, что если R5q обозначает цианогруппу, то по меньшей мере один из R2q, R3q и R8q не обозначает водород; где гетероциклил обозначает 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12 членную бициклическую или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую, насыщенное или ненасыщенное неароматическое кольцо или кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей О, S и N, в которой N и S также необязательно могут быть окислены до различных степеней окисления, где гетероциклил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы C1-C4-алкил, гидроксигруппа, галоген, оксогруппа, аминогруппа, C1-C4-алкиламиногруппа или диС 1-С 4-алкиламиногруппa, C1-C4-алкоксигруппа, C3-C8-циклоалкил, карбоксигруппа, гетероциклооксигруппа, где гетероциклооксигруппа означает гетероциклическую группу, присоединенную с помощью кислородного мостика, C1-C4-алкил-O-C(O)-, меркаптогруппа, нитрогруппа, цианогруппа, сульфамоил или сульфонамид, фенил, C1-C4-алкил-С(О)-O-, фенил-C(O)-O-, фенил-S-, фенилоксигруппа, C1-C4-алкил-S-, формил, карбамоил, фенил-C1-C4-алкил- и фенил, замещенныйC1-C4-алкилом, C3-C8-циклоалкилом, C1-C4-алкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, C1-C4 алкил-C(O)-NH-, C1-C4-алкиламиногруппой, ди-C1-C4-алкиламиногруппой или галогеном; и арил обозначает фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы галоген, гидроксигруппа, C1-C4-алкоксигруппа, C1-C4-алкилкарбонилоксигруппа,фенилкарбонилоксигруппа, C1-C4-алкоксикарбонилоксигруппа, фенилоксикарбонилоксигруппа, карбоксилат, C1-C4-алкилкарбонил, C1-C4-алкиламинокарбонил, фенил-C1-C4-алкиламинокарбонил, C2-C4 алкениламинокарбонил, фенилкарбонил, фенил-C1-C4-алкилкарбонил, C2-C4-алкенилкарбонил, C1-C4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, C1-C4-алкилтиокарбонил, фосфатная группа, фосфонатная группа,фосфинатная группа, цианогруппа, аминогруппа, C1-C4-алкиламиногруппа, ди-C1-C4-алкиламиногруппа,фениламиногруппа, дифениламиногруппа и C1-C4-алкилфениламиногруппа, C1-C4-алкилкарбониламиногруппа, фенилкарбониламиногруппа, карбамоил и уреидная группа, амидиновая группа, иминогруппа, сульфгидрил, C1-C4-алкилтиогруппа, фенилтиогруппа, тиокарбоксилат, сульфатные группы, C1C4-алкилсульфинил, сульфонатную группа, сульфамоил, сульфонамидная группа, нитрогруппа, трифторметил, цианогруппа, азидная группа, гетероциклил и C1-C4-алкилфенил, так что у указанного субъекта подвергается лечению указанное нарушение или заболевание. В другом варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к способам лечения у субъекта нарушения или заболевания путем введения субъекту соединения формулIII или IV в терапевтически эффективном количестве и его фармацевтически приемлемых солей, так что у указанного субъекта подвергается лечению указанное нарушение или заболевание. Термин "нарушение" или " заболевание" включает любое патологическое состояние, расстройство или аномалию функции части, органа или системы организма, обусловленную различными причинами,такими как инфекция, генетический дефект или стресс, вызванный окружающими условиями и характеризующийся идентифицируемой группой признаков или симптомов, и любое болезненное физическое или умственное состояние. См. публикацию Dorland's Illustrated Medical Dictionary (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988). В другом варианте осуществления нарушением или заболеванием является заболевание, выбранное из группы, включающей гипокалиемию, гипертензию, болезнь Конна, почечную недостаточность, в особенности хроническую почечную недостаточность, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожирение, нефропатию, состояние после инфаркта миокарда, разные формы ишемической болезни сердца, усиленное образование коллагена, фиброз и ремоделирование после гипертензии и эндотелиальную дисфункцию,сердечно-сосудистые заболевания, нарушение функции почек, заболевания печени, цереброваскулярные заболевания, заболевания сосудов, ретинопатию, нефропатию, инсулинопатию, отек, эндотелиальную дисфункцию, дисфункцию барорецепторов, мигрень, головные боли, сердечную недостаточность, такую как застойная сердечная недостаточность, аритмию, диастолическую дисфункцию, диастолическую дисфункцию левого желудочка, диастолическую сердечную недостаточность, нарушенное диастолическое наполнение, систолическую дисфункцию, ишемию, гипертрофическую кардиомиопатию, внезапную сердечную смерть, фиброз миокарда и сосудов, нарушенное расслабление артерии, некротические повреждения миокарда, повреждения сосудов, инфаркт миокарда, гипертрофию левого желудочка, уменьшенную фракцию выброса, повреждения сердца, гипертрофию стенки сосуда, утолщение эндотелия или фибриноидный некроз коронарных артерий. Соединения по изобретению могут использоваться в способе ингибирования активности альдостеронсинтазы у субъекта путем введения субъекту соединения формулы II в терапевтически эффективном количестве:R2q обозначает водород или галоген;R7q обозначает C1-C4-алкоксигруппу, -OSO2-гетероциклил, -O-арил-C1-C4-алкил, -NR'-SO2-C1-C4 алкил, -NR'-C(O)-C1-C4-алкил, -NR'-C(O)-NR'-C1-C4-алкил, -NR'-C(O)-O-C1-C4-алкил, галогенС 1-C4-алкил или C1-C4-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей гетероциклил, -NR'-SO2-C1-C4 алкил, -NR'-SO2-галогенС 1-C4-алкил, NR'-C(O)-C1-C4-алкил, NR'-C(O)-гетероциклил, -NR'-C(O)-NR'-C1C4-алкил или -NR'-C(O)-O-C1-C4-алкил; R8q обозначает водород, C1-C4-алкил, гидроксиС 1-C4-алкил, -C1C4-алкил-OC(O)-C1-C4-алкил, карбоксилат, C1-C4-алкоксикарбонил или арилС 1-C4-алкил, замещенный C1C4-алкилом, или ароил, замещенный цианогруппой, и/или C1-C4-алкил или -C1-C4-алкил-O-арил, замещенный C1-C4-алкоксикарбонилом; каждый R' независимо обозначает водород, C1-C4-алкил или C3-C6 циклоалкил; и его фармацевтически приемлемых солей, так что ингибируется активность альдостеронсинтазы. Соединения по изобретению могут использоваться в способах ингибирования активности альдостеронсинтазы у субъекта путем введения субъекту соединения формул III или IV в терапевтически эффективном количестве, так что ингибируется активность альдостеронсинтазы. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения патологического состояния, связанного с альдостеронсинтазой, путем введения субъекту соединения формулы II в терапевтически эффективном количестве:R2q обозначает водород или галоген;R7q обозначает C1-C4-алкоксигруппу, -OSO2-гетероциклил, -O-арил-C1-C4-алкил, -NR'-SO2-C1-C4 алкил, -NR'-C(O)-C1-C4-алкил, -NR'-C(O)-NR'-C1-C4-алкил, -NR'-C(O)-O-C1-C4-алкил, галогенС 1-C4-алкил или C1-C4-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей гетероциклил, -NR'-SO2-C1-C4 алкил, -NR'-SO2-галогенС 1-C4-алкил, NR'-C(O)-C1-C4-алкил, NR'-C(O)-гетероциклил, -NR'-C(O)-NR'-C1C4-алкил или -NR'-C(O)-O-C1-C4-алкил; R8q обозначает водород, C1-C4-алкил, гидроксиС 1-C4-алкил, -C1C4-алкил-OC(O)-C1-C4-алкил, карбоксилат, C1-C4-алкоксикарбонил или арилС 1-C4-алкил, замещенный C1C4-алкилом, или ароил, замещенный цианогруппой, и/или C1-C4-алкил или -C1-C4-алкил-O-арил, замещенный C1-C4-алкоксикарбонилом; каждый R' независимо обозначает водород, C1-C4-алкил или C3-C6 циклоалкил; и его фармацевтически приемлемых солей, так что у указанного субъекта подвергается лечению указанное патологическое состояние, связанное с альдостеронсинтазой. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения патологического состояния, связанного с альдостеронсинтазой, путем введения субъекту соединения формулы III или IV в терапевтически эффективном количестве, так что у указанного субъекта подвергается лечению указанное патологическое состояние, связанное с альдостеронсинтазой. Термин "патологическое состояние, связанное с альдостеронсинтазой" означает патологическое состояние, заболевание или нарушение, которое можно лечить путем модулирования (например, ингибирования) альдостеронсинтазы. Альдостеронсинтаза является митохондриальным ферментом цитохромомP450, катализирующим последнюю стадию продуцирования альдостерона в коре надпочечников, т.е. превращение 11-дезоксикортикостерона в альдостерон. Показано, что альдостеронсинтаза экспрессируется во всех тканях сердечно-сосудистой системы, таких как сердце, пупочный канатик, мезентериальные и легочные артерии, аорта и клетки сосудов. Кроме того, экспрессирование альдостеронсинтазы хорошо коррелирует с продуцированием альдостерона в клетках. Обнаружено, что повышение активности альдостерона вызывает различные заболевания, такие как застойная сердечная недостаточность, фиброз миокарда, желудочковая аритмия и другие неблагоприятные проявления и т.п. Примеры патологических состояний, связанных с альдостеронсинтазой, включают гипокалиемию,гипертензию, болезнь Конна, почечную недостаточность, в особенности хроническую почечную недостаточность, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожирение, нефропатию, состояние после инфаркта миокарда, разные формы ишемической болезни сердца, усиленное образование коллагена, фиброз и ремоделирование после гипертензии и эндотелиальную дисфункцию, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение функции почек, заболевания печени, цереброваскулярные заболевания, заболевания сосудов, ретинопатию, нефропатию, инсулинопатию, отек, эндотелиальную дисфункцию, дисфункцию барорецепторов, мигрень, головные боли, сердечную недостаточность, такую как застойная сердечная недостаточность, аритмию, диастолическую дисфункцию, диастолическую дисфункцию левого желудочка, диастолическую сердечную недостаточность, нарушенное диастолическое наполнение, систолическую дисфункцию, ишемию, гипертрофическую кардиомиопатию, внезапную сердечную смерть, фиброз миокарда и сосудов, нарушенное расслабление артерии, некротические повреждения миокарда, повреждения сосудов, инфаркт миокарда, гипертрофию левого желудочка, уменьшенную фракцию выброса, повреждения сердца, гипертрофию стенки сосуда, утолщение эндотелия и фибриноидный некроз коронарных артерий. В одном варианте осуществления патологическое состояние, связанное с альдостеронсинтазой, характеризуется аномальной активностью альдостеронсинтазы и/или аномальной экспрессией альдостеронсинтазы. Термин "аномальная" означает активность или проявление, которая отличается от нормальной активности или проявления. Термин "аномальная активность" означает активность, которая отличается от активности гена или белка дикого типа или нативного или которая отличается от активности гена или белка у здорового субъекта. Аномальная активность может быть большей или меньшей, чем нормальная активность. В одном варианте осуществления "аномальная активность" включает аномальное (избыточное или недостаточное) продуцирование мРНК, транскрибированной из гена. В другом варианте осуществления"аномальная активность" включает аномальное (избыточное или недостаточное) продуцирование полипептида из гена. В другом варианте осуществления аномальная активность означает содержание мРНК или полипептида, которое отличается от нормального содержания указанной мРНК или полипептида примерно на 15%, примерно на 25%, примерно на 35%, примерно на 50%, примерно на 65%, примерно на 85%, примерно на 100% или более. Предпочтительно, чтобы аномальное содержание мРНК или полипептида могло быть больше или меньше, чем нормальное содержание указанной мРНК или полипептида. В еще одном варианте осуществления аномальная активность означает функциональную активность белка, которая отличается от нормальной активности белка дикого типа вследствие мутаций в соответствующем гене. Предпочтительно, чтобы аномальная активность могла быть больше или меньше, чем нормальная активность. Мутации могут происходить в кодирующей области гена или в некодирующих областях, таких как области промотера транскрипции. Мутации могут представлять собой замены, делеции, вставки. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении в качестве соединений, ингибирующих альдостеронсинтазу, применимы для лечения нарушения или заболевания, опосредуемого альдостеронсинтазой или реагирующего на ингибирование альдостеронсинтазы. В частности, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения патологического состояния, связанного с альдостеронсинтазой, включая гипокалиемию, гипертензию, болезнь Конна, почечную недостаточность, в особенности хроническую почечную недостаточность, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожирение, нефропатию, состояние после инфаркта миокарда, разные формы ишемической болезни сердца, усиленное образование коллагена, фиброз и ремоделирование после гипертензии и эндотелиальную дисфункцию, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение функции почек, заболевания печени, цереброваскулярные заболевания, заболевания сосудов, ретинопатию, нефропатию, инсулинопатию, отек, эндотелиальную дисфункцию, дисфункцию барорецепторов, мигрень, головные боли, сердечную недостаточность, такую как застойная сердечная недостаточность, аритмию, диастолическую дисфункцию, диастолическую дисфункцию левого желудочка, диастолическую сердечную недостаточность, нарушенное диастолическое наполнение, систолическую дисфункцию, ишемию, гипертрофическую кардиомиопатию, внезапную сердечную смерть, фиброз миокарда и сосудов, нарушенное расслабление артерии, некротические повреждения миокарда, повреждения сосудов, инфаркт миокарда, гипертрофию левого желудочка, уменьшенную фракцию выброса, повреждения сердца, гипертрофию стенки сосуда, утолщение эндотелия и фибриноидный некроз коронарных артерий. Термин "соединение, ингибирующее альдостеронсинтазу" включает соединения, которые снижают активность альдостеронсинтазы, например, способность альдостеронсинтазы синтезировать альдостеронin vivo или in vitro. В одном варианте осуществления соединения, ингибирующие альдостеронсинтазу,представляют собой соединения, ингибирующие синтез альдостерона. Термин "ингибирование" или "подавление" означает ослабление или подавление данного патологического состояния, симптома или нарушения, или заболевания или значительное ослабление исходной биологической активности или процесса. В одном варианте осуществления патологическое состояние или симптом, или нарушение, или заболевание опосредуется активностью альдостеронсинтазы. В другом варианте осуществления патологическое состояние или симптом, или нарушение, или заболевание связано с аномальной активностью альдостеронсинтазы, или патологическое состояние или симптом, или нарушение, или заболевание связано с аномальной экспрессией альдостеронсинтазы. Термин "субъект" включает животных (например, млекопитающих). Субъект также означает, например, приматов (например, людей, включая мужчин и женщин), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей, рыб, птиц и т.п. Термин "терапевтически эффективное количество" соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое приводит к биологической или медицинской реакции субъекта, например, уменьшению или ингибированию активности фермента или белка, или смягчению симптомов, ослаблению патологических состояний, замедлению или задержке прогрессирования или предупреждению заболевания и т.п. В одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении субъекту эффективно для(1), по меньшей мере, частичного ослабления, подавления, предупреждения и/или облегчения протекания патологического состояния или нарушения, или заболевания, (i) опосредуемого альдостеронсинтазой, или (ii) связанного с активностью альдостеронсинтазы, или (iii) характеризующегося аномальной активностью альдостеронсинтазы; или (2) уменьшения или ингибирования активности альдостеронсинтазы; или (3) уменьшения или ингибирования экспрессии альдостеронсинтазы. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении в клетку или ткань или в неклеточное биологическое вещество или среду эффективно, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования активности альдостеронсинтазы, или для, по меньшей мере, частичного уменьшения или ингибирования экспрессии альдостеронсинтазы. Эффективное количество может меняться в зависимости от таких факторов, как рост или масса субъекта, тип заболевания или конкретного органического соединения. Например, выбор органического соединения может влиять на то, что является "эффективным количеством". Специалист с общей подготовкой в данной области техники должен быть способен изучить указанные выше факторы и без чрезмерного объема исследований определить эффективное количество органического соединения. Термин "лечение" любого заболевания или нарушения включает излечивание, а также смягчение по меньшей мере одного симптома патологического состояния, нарушения или заболевания (например, патологического состояния, связанного с альдостеронсинтазой). Термин также может включать улучшение по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут не ощущаться пациентом,или изменение протекания заболевания или нарушения, физическое (например, стабилизацию проявляющегося симптома), физиологическое (например, стабилизацию физикального параметра), или и то, и другое. Термин также может включать предупреждение или задержку начала или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения. Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения у субъекта нарушения или заболевания, связанного с альдостеронсинтазой, путем введения субъекту соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (например, соединения формул II-IV, или соединения, другим образом описанного в настоящем изобретении), в эффективном количестве в комбинации со вторым средством, так что у субъекта подвергается лечению указанное нарушение, связанное с альдостеронсинтазой. Нарушение или заболевание можно охарактеризовать аномальной активностью альдостеронсинтазы или аномальной экспрессией альдостеронсинтазы. В одном варианте осуществления нарушение или заболевание включает, но не ограничивается только ими, гипокалиемию, гипертензию, болезнь Конна, почечную недостаточность, в особенности хроническую почечную недостаточность, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожирение, нефропатию,состояние после инфаркта миокарда, разные формы ишемической болезни сердца, усиленное образование коллагена, фиброз и ремоделирование после гипертензии и эндотелиальную дисфункцию, сердечнососудистые заболевания, нарушение функции почек, заболевания печени, цереброваскулярные заболевания, заболевания сосудов, ретинопатию, нефропатию, инсулинопатию, отек, эндотелиальную дисфункцию, дисфункцию барорецепторов, мигрень, головные боли, сердечную недостаточность, такую как застойная сердечная недостаточность, аритмию, диастолическую дисфункцию, диастолическую дисфункцию левого желудочка, диастолическую сердечную недостаточность, нарушенное диастолическое наполнение, систолическую дисфункцию, ишемию, гипертрофическую кардиомиопатию, внезапную сердечную смерть, фиброз миокарда и сосудов, нарушенное расслабление артерии, некротические повреждения миокарда, повреждения сосудов, инфаркт миокарда, гипертрофию левого желудочка, уменьшенную фракцию выброса, повреждения сердца, гипертрофию стенки сосуда, утолщение эндотелия и фибриноидный некроз коронарных артерий. В одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к способам лечения у субъекта сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, аритмии, диастолической дисфункции, диастолической дисфункции левого желудочка, диастолической сер- 21018731 дечной недостаточности, нарушенного диастолического наполнения, систолической дисфункции, ишемии, гипертрофической кардиомиопатии, внезапной сердечной смерти, фиброза миокарда и сосудов,нарушенного расслабления артерии, некротических повреждений миокарда, повреждений сосудов, инфаркта миокарда, гипертрофии левого желудочка, уменьшенной фракции выброса, повреждений сердца,гипертрофии стенки сосуда, утолщения эндотелия, фибриноидного некроза коронарных артерий, нарушения функции почек, заболеваний печени, цереброваскулярных заболеваний, заболеваний сосудов, ретинопатии, нефропатии, инсулинопатии, отека, эндотелиальной дисфункции, дисфункции барорецепторов, мигрени, головных болей или гипертензии, включающим введение указанному субъекту соединения формулы II в эффективном количестве:R2q обозначает водород или галоген;R8q обозначает водород, C1-C4-алкил, гидроксиС 1-C4-алкил, -C1-C4-алкил-OC(O)-C1-C4-алкил, карбоксилат, C1-C4-алкоксикарбонил или арилС 1-C4-алкил, замещенный C1-C4-алкилом, или ароил, замещенный цианогруппой, и/или C1-C4-алкил или -C1-C4-алкил-O-арил, замещенный C1-C4 алкоксикарбонилом; каждый R' независимо обозначает водород, C1-C4-алкил или C3-C6-циклоалкил; и его фармацевтически приемлемых солей, так что указанный субъект подвергается лечению. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к способам лечения у субъекта сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности,аритмии, диастолической дисфункции, диастолической дисфункции левого желудочка, диастолической сердечной недостаточности, нарушенного диастолического наполнения, систолической дисфункции,ишемии, гипертрофической кардиомиопатии, внезапной сердечной смерти, фиброза миокарда и сосудов,нарушенного расслабления артерии, некротических повреждений миокарда, повреждений сосудов, инфаркта миокарда, гипертрофии левого желудочка, уменьшенной фракции выброса, повреждений сердца,гипертрофии стенки сосуда, утолщения эндотелия, фибриноидного некроза коронарных артерий, нарушения функции почек, заболеваний печени, цереброваскулярных заболеваний, заболеваний сосудов, ретинопатии, нефропатии, инсулинопатии, отека, эндотелиальной дисфункции, дисфункции барорецепторов, мигрени, головных болей или гипертензии, включающим введение указанному субъекту соединения формулы III или IV в эффективном количестве и его фармацевтически приемлемых солей, так что указанный субъект подвергается лечению. Соединения по изобретению могут использоваться в способах, в которых соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (например, соединение формул II-IV или соединение, другим образом описанное в настоящем изобретении), вводят в комбинации со вторым средством. Термин "в комбинации со" вторым средством или препаратом включает совместное введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (например, соединения формул II-IV или соединения,другим образом описанного в настоящем изобретении), вместе со вторым средством или препаратом,сначала введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, а затем введение второго средства или препарата и сначала введение второго средства или препарата, а затем введение соединения,предлагаемого в настоящем изобретении. Термин "второе средство" включает любое средство, которое известно в данной области техники для лечения, предупреждения или ослабления симптомов заболевания или нарушения, описанного в настоящем изобретении, например, нарушения, связанного с альдостеронсинтазой, такого как, например,гипокалиемия, гипертензия, болезнь Конна, почечная недостаточность, в особенности хроническая почечная недостаточность, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожирение, нефропатия, состояние после инфаркта миокарда, разные формы ишемической болезни сердца, усиленное образование коллагена,фиброз и ремоделирование после гипертензии и эндотелиальная дисфункция, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение функции почек, заболевания печени, цереброваскулярные заболевания, заболевания сосудов, ретинопатия, нефропатия, инсулинопатия, отек, эндотелиальная дисфункция, дисфункция барорецепторов, мигрень, головные боли, сердечная недостаточность, такая как застойная сердечная недоста- 22018731 точность, аритмию, диастолическую дисфункцию, диастолическую дисфункцию левого желудочка, диастолическую сердечную недостаточность, нарушенное диастолическое наполнение, систолическая дисфункция, ишемию, гипертрофическая кардиомиопатия, внезапная сердечная смерть, фиброз миокарда и сосудов, нарушенное расслабление артерии, некротические повреждения миокарда, повреждения сосудов, инфаркт миокарда, гипертрофия левого желудочка, уменьшенная фракция выброса, повреждения сердца, гипертрофия стенки сосуда, утолщение эндотелия и фибриноидный некроз коронарных артерий. Кроме того, вторым средством может быть любое средство, которое благоприятно для пациента при введении в комбинации с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении. Примеры вторых средств включают ингибиторы HMG-Co-A-редуктазы, антагонисты ангиотензинового рецептора II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACE), блокаторы кальциевых каналов (CCB), двойные ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/нейтральной эндопептидазы(ACE/NEP), антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, диуретики, миметики ApoA-I, средства против диабета, средства, уменьшающие ожирение, блокаторы альдостеронового рецептора, блокаторы эндотелинового рецептора и ингибиторы CETP. Термин "ингибитор HMG-Co-A-редуктазы" (также называющиеся ингибиторами бета-гидроксибета-метилглутарил-кофермента-A редуктазы) включает активные средства, которые можно использовать для снижения содержания в крови липидов, включая холестерин. Примеры включают аторвастатин,церивастатин, компактин, далвастатин, дигидрокомпактин, флуиндостатин, флувастатин, ловастатин,питавастатин, мевастатин, правастатин, ривастатин, симвастатин и велостатин или их фармацевтически приемлемые соли. Термин "ингибитор ACE" (также называющиеся ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента) включает молекулы, которые препятствуют ферментативному превращению ангиотензина I в ангиотензин II. Такие соединения можно использовать для регулирования артериального давления и для лечения застойной сердечной недостаточности. Примеры включают алацеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, энаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл или их фармацевтически приемлемые соли. Термин "блокатор кальциевых каналов (CCB)" включает дигидропиридины (ДГП) и соединения, не представляющие собой DHP (например, CCB типа дилтиазема и типа верапамила). Примеры включают амлодипин, фелодипин, риозидин, исрадипин, лацидипин, никардипин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и нивалдипин и предпочтительно, если он является представителем соединений, не представляющих собой DHP, выбранным из группы, включающей флунаризин, прениламин, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, анипамил, тиапамил и верапамил или их фармацевтически приемлемые соли. CCB можно использовать в качестве гипотензивных, противостенокардитических или противоаритмических лекарственных средств. Термин "двойной ингибитор ангиотензинпревращающего фермента/нейтральной эндопептидазы(ACE/NEP)" включает омапатрилат (см. EP 629627), фазидотрил или фазидотрилат или их фармацевтически приемлемые соли. Термин "антагонист эндотелина" включает босентан (см. EP 526708 A), тезосентан (см. WO 96/19459) или их фармацевтически приемлемые соли. Термин "ингибитор ренина" включает дитекирен (химическое название: [1S-[1R,2R,4R(1R,2R)-1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-L-пролил-L-фенилаланил-N-[2-гидрокси-5-метил-1-(2 метилпропил)-4-2-метил-1-(2-пиридинилметил)амино]карбонил]бутил]амино]карбонил]гексил]-Nальфа-метил-L-гистидинамид); терлакирен (химическое название: [R-(R,S)]-N-(4-морфолинилкарбонил)-L-фенилаланил-N-[1-(циклогексилметил)-2-гидрокси-3-(1-метилэтокси)-3-оксопропил]-S-метилL-цистеинамид) и занкирен (химическое название: [1S-[1R[R(R)],2S,3R-N-[1-(циклогексилметил)2,3-дигидрокси-5-метилгексил]-альфа-2-(4-метил-1-пиперазинил)сульфонил]метил]-1-оксо-3 фенилпропил]амино]-4-триазолпропанамид) или их гидрохлориды или SPP630, SPP635 и SPP800, разработанные фирмой Speedel, или RO 66-1132 и RO 66-1168 формулы (A) и (B): или их фармацевтически приемлемые соли. Термин "диуретик" включает производные тиазида (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, метилклотиазид и хлорталидон). Термин "миметик ApoA-I" включает пептиды D4F (например, формулы D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-AE-K-F-K-E-A-F). Термин "противодиабетическое средство" включает средства, усиливающие секрецию инсулина,- 23018731 которые стимулируют секрецию инсулина -клетками панкреатических островков. Примеры включают производные бигуанида (например, метформин), сульфонилмочевины (CM) (например, толбутамид,хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, 4-хлор-N-[(1-пирролидиниламино)карбонил]бензолсульфонамид (гликопирамид), глибенкламид (глибурид), гликлазид, 1-бутил-3-метанилилмочевина, карбутамид,глибонурид, глипизид, глихидон, глизоксепид, глибутиазол, глибузол, глигексамид, глимидин, глипинамид, фенбутамид и толилцикламид) или их фармацевтически приемлемые соли. Другие примеры включают производные фенилаланина (например, натеглинид [N-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)D-фенилаланин] (см. EP 196222 и EP 526171) формулы[(S)-2-этокси-4-2-3-метил-1-[2-(1-пиперидинил)фенил]бутил]амино]-2-оксоэтил бензойная кислота] (см. ЕР 589874, ЕР 147850 А 2, в частности, в примере 11 на стр. 61, и в ЕР 207331 А 1); дигидрат (2S)-2-бензил-3-(цис-гексагидро-2-изоиндолинилкарбонил)-пропионата кальция (например, митиглинид (см. EP 507534 и глимепирид (см. EP 31058). Другие примеры включают ингибиторыDPP-IV обеспечивает инактивацию GLP-1. Точнее, DPP-IV обеспечивает выработку антагониста рецептора GLP-1 и тем самым уменьшает длительность физиологической реакции на GLP-1. GLP-1 является основным стимулятором секреции инсулина поджелудочной железой и оказывает непосредственное благоприятное воздействие на удаление глюкозы. Ингибитор DPP-IV может быть пептидным или предпочтительно непептидным. Ингибиторы DPPIV, в каждом случае в общем виде и в частности раскрытые, например, в WO 98/19998, DE 19616486 A1,WO 00/34241 и WO 95/15309, в каждом случае, в частности, в содержании пунктов формулы изобретения, относящихся к соединениям, в конечных продуктах рабочих примеров, конечные продукты, фармацевтические препараты и формулы изобретения включены в настоящее изобретение в качестве ссылки на эти публикации. Предпочтительными являются те соединения, которые специально раскрыты в примере 3 в WO 98/19998 и в примере 1 в WO 00/34241 соответственно.et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707 и в US 5705483. Термин "агонисты GLP-1" при использовании в настоящем изобретении означает варианты и аналоги GLP-1(7-36)NH2, которые раскрыты, в частности, в US 5120712, US 5118666, US 5512549, WO 91/11457 и в публикации C. Orskov et al. in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826. Термин "агонисты GLP-1" предпочтительно включает такие соединения, как GLP-1(7-37), в котором амидный фрагмент концевой карбоксигруппой в Arg заменен на Gly в положении 37 молекулы GLP-1(7-36)NH2, и его варианты и аналоги, включая GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), ацетил-LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37) и,в особенности, GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP1(7-37) и 4-имидазопропионил-GLP-1. Особое предпочтение также отдается аналогу агониста GLP - эксендину-4, описанному в публикации Greig et al. in Diabetologia 1999, 42, 45-50. В определение "противодиабетического средства" также включены средства, усиливающие чувствительность к инсулину, которые восстанавливают нарушенную способность инсулинового рецептора снижать резистентность к инсулину и поэтому повышают чувствительность к инсулину. Примеры включают обладающие гипогликемической способностью производные тиазолидиндиона (например, глитазон, (S)-3,4-дигидро-2-(фенилметил)-2H-1-бензопиран-6-ил)метилтиазолидин-2,4-дион (энглитазон), 5[4-(3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1-оксопропил)фенил]метилтиазолидин-2,4-дион (дарглитазон), 5[4-(1-метилциклогексил)метокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-дион (циглитазон), 5-[4-(2-(1-индолил) этокси)фенил]метил-тиазолидин-2,4-дион (DRF2189), 5-4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-этокси)] бензилтиазолидин-2,4-дион (ВМ-13,1246), 5-(2-нафтилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион (AY-31637),бис 4-[(2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил]фенилметан (YM268), 5-4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-2-гидроксиэтокси]бензилтиазолидин-2,4-дион (AD-5075), 5-[4-(1-фенил-1-циклопропанкарбониламино)бензил]тиазолидин-2,4-дион (DN-108), 5-[4-(2-(2,3-дигидроиндол-1-ил)этокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-дион, 5-[3-(4-хлорфенил])-2-пропинил]-5-фенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, 5-[3-(4 хлорфенил])-2-пропинил]-5-(4-фторфенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, 5-[4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил]метил-тиазолидин-2,4-дион (розиглитазон), 5-[4-(2-(5-этил-2-пиридил)этокси) фенил]метилтиазолидин-2,4-дион (пиоглитазон), 5-[4-3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2H1-бензопиран-2-ил)метокси)фенил]метилтиазолидин-2,4-дион (троглитазон), 5-[6-(2-фторбензилокси) нафталин-2-илметил]тиазолидин-2,4-дион (MCC555), 5-[2-(2-нафтил)-бензоксазол-5-ил]метилтиазолидин-2,4-дион (Т-174) и 5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-N-(4-трифторметилбензил) бензамид (KRP297. Другие противодиабетические средства включают модуляторы путей передачи сигналов для инсулина, такие как ингибиторы протеинтирозинфосфатаз (PTPases), противодиабетические соединениямиметики не малых молекул и ингибиторы глутаминфруктозо-6-фосфатаминотрансферазы (GFAT); со- 24018731 единения, влияющие на нарушенную регуляцию продуцирования глюкозы в печени, такие как ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы (G6Pase), ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы (F-1,6-Bpase), ингибиторы гликогенфосфорилазы (GP), антагонисты глюкагонового рецептора и ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы (PEPCK); ингибиторы пируватдегидрогеназыкиназы (PDHK); ингибиторы освобождения желудка; инсулин; ингибиторы GSK-3; агонисты ретиноидного рецептора X (RXR); агонисты бета-3AR; агонисты разобщающих белков (UCP); агонисты PPARy неглитазонового типа; двойные агонистыPPAR/PPAR; противодиабетические соединения, содержащие ванадий; инкретиновые гормоны, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и агонисты GLP-1; антагонисты имидазолинового рецептора-клеток; миглитол; и 2-адренергические антагонисты и их фармацевтически приемлемые соли. Термин "средство, уменьшающее ожирение" включает ингибиторы липазы (например, орлистат) и средства подавления аппетита (например, сибутрамин и фентермин). Термин "блокатор альдостеронового рецептора" включает спиронолактон и эплеренон. Термин "блокатор эндотелинового рецептора" включает босентан. Термин "ингибитор CEPT" означает соединение, которое ингибирует белок переноса холестерилового эфира (CEPT), опосредующий перенос различных сложных эфиров холестерина и триглицеридов от ЛВП (липопротеины высокой плотности) к ЛНП (липопротеины низкой плотности) и ЛОНП (липопротеины очень низкой плотности). Такое ингибирование активности CEPT специалисты в данной области техники легко определяют с помощью стандартных методик анализа (см., например, патент U.S. No. 6140343). Примеры включают соединения, раскрытые в патентах U.S. No. 6140343 и U.S. No. 6197786(например,(2R)-3-[3-(4-хлор-3-этилфенокси)фенил]-3-(1,1,2,2 тетрафторэтокси)фенил]метил]амино-1,1,1-трифтор-2-пропанол); соединения, раскрытые в заявке на патент U.S. No. 10/807838; производные полипептидов, раскрытые в патенте U.S. No. 5512548; производные розенолактона и фосфатсодержащие аналоги сложного эфира холестерина, описанные в публикации J. Antibiot., 49(8): 815- 816 (1996) и Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996) соответственно. Кроме того, ингибиторы СЕТР также включают раскрытые в WO 2000/017165, WO 2005/095409 и WO 2005/097806. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы II в эффективном количестве:R2q обозначает водород или галоген;R8q обозначает водород, C1-C4-алкил, гидроксиС 1-С 4-алкил, -C1-C4-алкил-OC(O)-C1-C4-алкил, карбоксилат, C1-C4-алкоксикарбонил или арилС 1-С 4-алкил, замещенный C1-C4-алкилом, или ароил, замещенный цианогруппой, и/или C1-C4-алкил или -C1-C4-алкил-O-арил, замещенный C1-C4 алкоксикарбонилом; каждый R' независимо обозначает водород, C1-C4-алкил или C3-C6-циклоалкил; и его фармацевтически приемлемые соли; и при условии, что если R5q обозначает цианогруппу, то по меньшей мере один из R2q, R3q и R8q не обозначает водород; где гетероциклил обозначает 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12 членную бициклическую или 10-, 11-, 12-, 13-, 14-или 15-членную трициклическую, насыщенное или ненасыщенное неароматическое кольцо или кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей О, S и N, в которой N и S также необязательно могут быть окислены до различных степеней окисления, где гетероциклил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы C1-C4-алкил, гидроксигруппа, галоген, оксогруппа, аминогруппа, C1-C4-алкиламиногруппа или диС 1-С 4-алкиламиногруппа, C1-C4-алкоксигруппа, C3-C8 циклоалкил, карбоксигруппа, гетероциклооксигруппа, где гетероциклооксигруппа означает гетероциклическую группу, присоединенную с помощью кислородного мостика, C1-C4-алкил-O-C(O)-, меркапто- 25018731 группа, нитрогруппа, цианогруппа, сульфамоил или сульфонамид, фенил, C1-C4-алкил-С(О)-O-, фенилC(O)-O-, фенил-S-, фенилоксигруппа, C1-C4-алкил-S-, формил, карбамоил, фенил-C1-C4-алкил- и фенил,замещенный C1-C4-алкилом, C3-C8-циклоалкилом, C1-C4-алкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, C1-C4-алкил-C(O)-NH-, C1-C4-алкиламиногруппой, ди-C1-C4-алкиламиногруппой или галогеном; и арил обозначает фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы галоген, гидроксигруппа, C1-C4-алкоксигруппа, C1-C4-алкилкарбонилоксигруппа,фенилкарбонилоксигруппа, C1-C4-алкоксикарбонилоксигруппа, фенилоксикарбонилоксигруппа, карбоксилат, C1-C4-алкилкарбонил, C1-C4-алкиламинокарбонил, фенил-C1-C4-алкиламинокарбонил, C2-C4 алкениламинокарбонил, фенилкарбонил, фенил-C1-C4-алкилкарбонил, C2-C4-алкенилкарбонил, C1-C4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, C1-C4-алкилтиокарбонил, фосфатная группа, фосфонатная группа,фосфинатная группа, цианогруппа, аминогруппа, C1-C4-алкиламиногруппа, ди-C1-C4-алкиламиногруппа,фениламиногруппа, дифениламиногруппа и C1-C4-алкилфениламиногруппа, C1-C4-алкилкарбониламиногруппа, фенилкарбониламиногруппа, карбамоил и уреидная группа, амидиновая группа, иминогруппа,сульфгидрил, C1-C4-алкилтиогруппа, фенилтиогруппа, тиокарбоксилат, сульфатные группы, C1-C4 алкилсульфинил, сульфонатную группа, сульфамоил, сульфонамидная группа, нитрогруппа, трифторметил, цианогруппа, азидная группа, гетероциклил и C1-C4-алкилфенил, в которых указанное эффективное количество эффективно для лечения патологического состояния, связанного с альдостеронсинтазой. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы III или IV в эффективном количестве, в которых указанное эффективное количество эффективно для лечения патологического состояния, связанного с альдостеронсинтазой. Фармацевтическая композиция или комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать в разовой дозе примерно 1-1000 мг активных ингредиентов для субъекта массой примерно 50-70 кг, предпочтительно примерно 1-500 мг или примерно 1-250 мг или примерно 1-150 мг или примерно 0,5-100 мг, или примерно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, подвергающегося лечению, и его тяжести. Врач, клиницист или ветеринар с общей подготовкой должен легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания. Указанные выше характеристики доз можно определить с помощью провидимых in vitro и in vivo исследований, предпочтительно с использованием млекопитающих, например, мышей, крыс, собак,обезьян или изолированных органов, тканей и их препаратов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать in vitro в виде растворов, например, предпочтительно водных растворов, и in vivo энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Доза in vitro может находиться в диапазоне концентраций, составляющих примерно от 10-3 до 10-9 М или примерно от 10-6 до 10-9 М. Активность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно исследовать по методикам, проводимым in vitro и in vivo. Термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любое и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например,бактерицидные агенты, фунгицидные агенты), изотонические агенты, агенты, задерживающие всасывание, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие,инертные наполнители, смачивающие агенты, эмульгаторы, буферы, разрыхлители, смазывающие вещества, покрытия, подсластители, ароматизаторы, красители, аналогичные материалы и их комбинации, как это должно быть известно специалисту с общей подготовкой в данной области техники (см., например,публикацию Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки). За исключением случаев, когда обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, подразумевается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются только ими, воду, растворы солей, спирт, растительные масла, полиэтиленгликоли,желатин, лактозу, амилазу, стеарат магния, тальк, кремниевую кислоту, вязкий парафин, парфюмерное масло, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении,можно приготовить в твердой форме, включая капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории, или в жидкой форме, включая растворы, суспензии или эмульсии. Фармацевтические композиции можно подвергнуть обычной фармацевтической обработке, такой как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и бу- 26018731 ферные агенты и т.п. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции являются таблетками или капсулами из желатина, включающими активный ингредиент, а такжеb) смазывающие агенты, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, ее магниевую или кальциевую соль и/или полиэтиленгликоль; для таблеток такжеc) связующие, например, алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон; при необходимостиd) разрыхлители, например, крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучие смеси; и/илиe) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители. На таблетки по методикам, известным в данной области техники, можно нанести пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие. Композиции, подходящие для перорального введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергирующихся порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают по любой методике,известной в данной области техники для приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или большее количество агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, чтобы получить фармацевтически привлекательные и обладающие приятным вкусом препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Этими инертными наполнителями являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например, крахмал, желатин или камедь акации; и смазывающие агенты, например,стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не содержат покрытия или на них по известным методикам наносят покрытие для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте,что обеспечивает непрерывное воздействие в течение более длительного периода времени. Например,можно использовать такое замедляющее вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения также могут представлять собой капсулы из твердого желатина, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или капсулы из мягкого желатина, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Композиции для инъекций предпочтительно представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно готовят из эмульсий или суспензий жиров. Указанные композиции можно стерилизовать и/или прибавлять к ним вспомогательные вещества, такие как консервирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные агенты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают по обычным технологиям смешивания, гранулирования или нанесения покрытий и они содержат примерно 0,1-75%, предпочтительно примерно 1-50% активного ингредиента. Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем. Предпочтительные носители включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу реципиента. Например, устройства для чрескожного введения представляют собой повязку, включающую защитный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно барьер, регулирующий доставку соединения через кожу реципиента с заданной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства закрепления устройства на коже. Композиции, подходящие для местного введения, например, на кожу или в глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, для подачи в виде аэрозоля и т.п. Такие устройства местного действия являются особенно подходящими для воздействия на кожу, например, для лечения рака кожи, например, для использования профилактических средств в солнцезащитных кремах, лосьонах, аэрозольных препаратах и т.п. Поэтому они являются особенно подходящими для использования в средствах местного действия, включая косметические, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, регулирующие тоничность, буферные агенты и консерванты. Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и дозированным формам, включающим соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может облегчать разложение некоторых соединений. Например, при- 27018731 бавление воды (например, 5%) широко используется в фармацевтике в качестве средства улучшения долговременной сохранности и определения таких характеристик, как срок годности при хранении и стабильность композиции во времени. См., например, Jens T. Carstensen, Drug Stability: PrinciplesPractice,2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80. На самом деле вода и тепло ускоряют разложение некоторых соединений. При этом влияние воды на композицию может быть более значительным, поскольку вода и/или влажность обычно воздействуют при изготовлении, обращении, упаковке, транспортировке и применении препаратов. Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием безводных или обладающих низкой влажностью ингредиентов в условиях низкой влажности. Предпочтительно, чтобы фармацевтические композиции и дозированные формы, которые включают лактозу и по меньшей мере один активный ингредиент, который включает первичный или вторичный амин, являлись безводными, если при изготовлении, упаковке и/или хранении предполагается воздействие влаги. Безводную фармацевтическую композицию следует готовить и хранить так, чтобы она оставалась безводной. В соответствии с этим безводные композиции предпочтительно упаковывать в материалы,для которых известно, что они защищают от воздействия воды, так чтобы их было можно включить в подходящие наборы препаратов. Примеры подходящих упаковочных средств включают, но не ограничиваются только ими, герметично запаиваемую фольгу, пластмассы, контейнеры для разовых доз (например, флаконы), блистерные упаковки и ленточные упаковки. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и дозированным формам, которые включают один или большее количество агентов, которые регулируют скорость, с которой будет разлагаться соединение, предлагаемое в настоящем изобретении в качестве активного ингредиента. Такие агенты, которые в настоящем изобретении называют "стабилизаторами", включают, но не ограничиваются только ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферные агенты, регулирующие рН, и солевые буферные агенты и т.п. Соединения по изобретению могут использоваться в фармацевтической композиции, описанной выше, в комбинации со вторым средством и фармацевтическим носителем. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к применению соединений формулы (II), (III) или (IV), описанных выше, и соединений, указанных в примерах, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого ингибированием альдостеронсинтазы. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к соединениям формулы (II), (III) или (IV), описанным выше, и соединениям, указанным в примерах,предназначенным для применения в качестве лекарственного средства. В другом варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к фармацевтическим композициям, описанным выше, предназначенным для применения в качестве лекарственного средства. В другом варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к применению фармацевтических композиций, описанных выше, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого ингибированием альдостеронсинтазы. В другом варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к способам лечения у млекопитающего нарушения или заболевания, опосредуемого альдостеронсинтазой,путем введения нуждающемуся в нем млекопитающему соединения формулы (II), (III) или (IV), описанного выше и в примерах, в терапевтически эффективном количестве. Соединения по изобретению могут использоваться в наборах, включающих фармацевтическую композицию, описанную выше, упакованную вместе с инструкциями по применению фармацевтической композиции для лечения у нуждающегося в нем субъекта патологического состояния, связанного с альдостеронсинтазой. Примеры осуществления настоящего изобретения Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих. Температуры приведены в градусах стоградусной шкалы. Если не указано иное, то выпаривание всегда проводят при пониженном давлении, предпочтительно примерно от 15 до 100 мм рт. ст. (= 20-133 мбар). Структуру конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждают с помощью стандартных методик анализа, например, микроанализа, и спектроскопических методик, например, МС, ИК, ЯМР. Использованные аббревиатуры являются стандартными для данной области техники. Пример 1. 3-Метил-2-пиридин-3-ил-1H-индолгидрохлорид 3-Метил-2-пиридин-3-ил-1H-индолгидрохлорид синтезируют на основе методики, описанной в патенте US3468894. В колбу помещают 3-пропионилпиридин (1,004 г, 7,279 ммоль), фенилгидразингидрохлорид (1,010 г, 6,915 ммоль) и этанол (15 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. К порции реакционной смеси (2,5 мл) добавляют HCl (4 М в диоксане, 1 мл, 4 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником. Через 3 ч смесь концентрируют в вакууме. Твердое вещество растворяют в минимальном количестве кипящего метанола (17 мл) и дают медленно охладиться до комнатной температуры. Твердое вещество осаждается и после охлаждения до 0C в течение 30 мин желтое твердое вещество отфильтровывают, промывают порциями холодного метанола и сушат в высоком вакууме и получают 3-метил-2-пиридин-3-ил-1H-индолгидрохлорид в виде желтых иголок. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD)част./млн (соль с HCl) 2,56 (s, 3H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,237,26 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,14-8,18 (m, 1H), 8,74 (d, J=5,8 Гц, 1H), 8,838,85 (m, 1H), 9,08 (s, 1H). Пример 2. 5-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1H-индолгидрохлорид 5-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1H-индолгидрохлорид синтезируют на основе методики, описанной в патенте US3468894. (4-Хлорфенил)гидразингидрохлорид (3,0 г, 16,8 ммоль) и 3-пропионилпиридин (2,4 г, 17,6 ммоль) в этаноле (45 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к HCl (4 М в 1,4-диоксане, 17,6 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и желтый осадок отфильтровывают и трижды промывают метанолом (10 мл) и получают 5-хлор-3 метил-2-пиридин-3-ил-1H-индолгидрохлорид в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 243,0 и 244,9 (M+H)+. Пример 3. 5-Фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1H-индолгидрохлорид К суспензии 4-бромфенилгидразингидрохлорида (10,00 г, 42,95 ммоль) в безводном этаноле (200 мл) добавляют 3-пропионилпиридин (7,51 г, 42,95 ммоль) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. К желтому раствору добавляют 4 М HCl в 1,4-диоксане (42,9 мл) и перемешивание продолжают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают в бане из воды со льдом и желтый осадок фильтруют через воронку с фильтром из пористого стекла и получают 5-бром-3-метил-2-пиридин-3-ил-1H-индолгидрохлорид в виде желтого твердого вещества. Продукт растворяют в метаноле (100 мл) и обрабатывают метоксидом натрия и получают свободное основание, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.