Олиго- и полисахариды для гемосовместимого покрытия, способ их получения, медицинское устройство с покрытием (варианты) и способ нанесения гемосовместимого покрытия на поверхность медицинского устройства

ОЛИГО- И ПОЛИСАХАРИДЫ ДЛЯ ГЕМОСОВМЕСТИМОГО ПОКРЫТИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, МЕДИЦИНСКОЕ УСТРОЙСТВО С ПОКРЫТИЕМ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ НАНЕСЕНИЯ ГЕМОСОВМЕСТИМОГО ПОКРЫТИЯ НА ПОВЕРХНОСТЬ МЕДИЦИНСКОГО УСТРОЙСТВА Хоррес Роланд, Линсен Марита Катарина, Хофман Михель, Фауст Волкер, Хофман Эрика, Ди Биаз Донато (DE) Попеленский Н.К. (RU) Изобретение относится к олигосахаридам и полисахаридам, а также к использованию олигосахаридов и/или полисахаридов, которые содержат сахарное звено N-ацилглюкозамина или N-ацилгалактозамина, для получения гемосовместимых поверхностей, и к способам нанесения на поверхности гемосовместимого покрытия с данными олигосахаридами и и/или полисахаридами, которые имитируют субстанцию обычного биосинтетического предшественника гепарина, гепарансульфатов и хитозана. Кроме того, в изобретении описаны способы получения указанных олигосахаридов и/или полисахаридов и раскрыты различные возможности применения поверхностей с гемосовместимым покрытием. В частности, изобретение относится к применению указанных олигосахаридов и/или полисахаридов на стентах с по меньшей мере одним нанесенным согласно данному изобретению гемосовместимым покрытием, которое содержит антипролиферативный, противовоспалительный и/или антитромботический активный агент, способам изготовления указанных стентов, а также применению данных стентов для предупреждения рестеноза. 016285 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к применению олиго- и/или полисахаридов, содержащих сахарный составляющий блок N-ацилглюкозамин и/или N-ацилгалактозамин, для получения гемосовместимых поверхностей медицинских устройств, способам нанесения на поверхности гемосовместимого покрытия, содержащего данные олиго- и/или полисахариды, а также к применению поверхностей с гемосовместимым покрытием. Предшествующий уровень техники В организме человека кровь контактирует с поверхностями, отличными от внутренних поверхностей природных кровеносных сосудов только в случае повреждений. Поэтому система свертывания крови всегда активируется для уменьшения кровотечения и предотвращения угрожающей для жизни потери крови, если кровь начинает контактировать с чужеродными поверхностями. Вследствие того, что имплантат также представляет собой чужеродную поверхность, всех пациентов, которым вживляют имплантат, находящийся в постоянном контакте с кровью, лечат, на протяжении данного контакта, лекарственными препаратами, так называемыми антикоагулянтами, которые подавляют свертывание крови. Это распространяется также на пациентов, которым применяют экстракорпоральное кровообращение,таким как пациенты, находящиеся на гемодиализе. Однако данное лечение с подавлением свертывания отягощено существенными побочными эффектами, которые находятся в ряду от выпадения волос, тошноты и рвоты вследствие тромбоцитопении, геморрагического некроза кожи и повышенного геморрагического диатеза вплоть до побочных эффектов с летальным исходом, таких как кровоизлияния в мозг. Таким образом, существует потребность в атромбогенных гемосовместимых материалах, таких как протезы, запасные части для органов, мембраны, канюли, трубки, контейнеры для крови, стенты и т.п.,которые не активируют систему свертывания при контакте с кровью и не вызывают свертывания крови. ЕР-В-0333730 раскрывает способ получения гемосовместимых субстратов путем помещения в углубление, адгезии и/или модификации и прикрепления нетромбогенного поверхностного полисахарида эндотелиальной клетки (HS I). Иммобилизация данного специфического поверхностного протеогепарансульфата HS I эндотелиальной клетки на биологических или искусственных поверхностях приводит к тому, что подобные покрытые поверхности становятся совместимыми с кровью и пригодными к постоянному контакту с кровью. В данном случае недостаток состоит в том, что получение HS I предполагает культивирование эндотелиальных клеток, поэтому экономическая применимость данного процесса сильно ограничена, поскольку культивирование эндотелиальных клеток требует большого количества времени и получение больших количеств культивируемых эндотелиальных клеток сопряжено с очень большими затратами. Сущность изобретения Задачей изобретения является получение субстанций для гемосовместимого покрытия поверхностей, а также разработка способов нанесения гемосовместимого покрытия на поверхности и применение этих покрытий для предупреждения или снижения нежелательных реакций. В частности, задачей данного изобретения является получение медицинских продуктов, которые обеспечивают непрерывное контролируемое врастание медицинского продукта, с одной стороны, путем подавления клеточных реакций в первые дни и недели после имплантации с помощью выбранных активных агентов и комбинаций активных агентов и, с другой стороны, посредством получения атромбогенной, соответственно инертной, соответственно биосовместимой поверхности, которая обеспечивает то,что при снижении воздействия активного агента на данной чужеродной поверхности не происходит больше никаких реакций, которые также могут привести к длительным осложнениям. Задача изобретения решена техническими признаками независимых пунктов формулы данного изобретения. Дальнейшие эффективные варианты осуществления изобретения ясны из зависимых пунктов формулы, описания, фигур и примеров. Данное изобретение раскрывает полисахариды формулы lb. Формула lb Полисахариды, соответствующие формуле lb, имеют молекулярные массы от 2 до 15 кД, предпочтительно от 4 до 13 кД, более предпочтительно от 6 до 12 кД и особенно предпочтительно от 8 до 11 кД. Вариабельное n представляет собой целое число в интервале от 4 до 1050. Предпочтительно, когда n представляет собой целое число от 9 до 400, более предпочтительно от 14 до 260 и особенно предпочтительно - целое число от 19 до 210. Общая формула lb представляют дисахарид, который можно рассматривать как базовое звено поли-1 016285 сахарида, соответствующего изобретению, и который образует полисахарид путем связывания друг с другом данных базовых звеньев n раз. То, что указанное базовое звено содержит две молекулы сахара, не приводит к предположению, что общая формула lb относится только к полисахаридам с четным числом молекул сахара. Конечно, общая формула lb включают также полисахариды, имеющие нечетное число сахарных звеньев. В качестве концевых групп олигосахаридов и полисахаридов, соответственно, присутствуют гидроксигруппы. Группа Y обозначает следующие химические ацильные группы: -СНО, -СОСН 3, -СОС 2 Н 5, -СОС 3 Н 7,-СОС 4 Н 9, -COC5H11, -СОСН(СН 3)2, -СОСН 2 СН(СН 3)2, -СОСН(СН 3)С 2 Н 5, -СОС(СН 3)3, а группа Z обозначает следующие карбоксиалкильные группы -СН 2 СОО-, -С 2 Н 4 СОО-, -С 3 Н 6 СОО-, -C4H8COO-. Предпочтительными являются ацильные группы -СОСН 3, -СОС 2 Н 5, -СОС 3 Н 7 и карбоксиалкильные группы -СН 2 СОО-, -С 2 Н 4 СОО-, -С 3 Н 6 СОО-. Более предпочтительными являются ацетильные и пропаноильные группы и карбоксиметильные и карбоксиэтильные группы. Особенно предпочтительными являются ацетильная группа и карбоксиметильная группа. Кроме того предпочтительно, если Y представлено группой -СОСН 3, -СОС 2 Н 5 или -СОС 3 Н 7 и, в особенности, -СОСН 3. Более того, далее предпочтительно, если Z представляет собой карбоксиметильную группу. Особенно предпочтительны соединения общей формулы 1b, в которой Y представляет собой одну из следующих групп: -СНО, -СОСН 3, -СОС 2 Н 5 или -СОС 3 Н 7. Кроме того, предпочтительными являются группы -СНО, -СОСН 3, -СОС 2 Н 5 и особенно предпочтительна группа -СОСН 3. Соединения общей формулы lb содержат только минорное количество свободных аминогрупп. Поскольку свободные аминогруппы больше не определяются с помощью нингидринового теста, на основании чувствительности данного теста можно заключить, что менее 2%, предпочтительно менее 1% и особенно предпочтительно менее 0,5% всех групп -NH-Y присутствуют в виде свободных аминогрупп, т.е.Y представляет собой водород в такой низкой доле групп -NH-Y. Поскольку полисахариды общей формулы 1b содержат карбоксилатные группы и аминогруппы,общая формула покрывает соли щелочных и щелочно-земельных металлов соответствующих полисахаридов. Среди них такие соли щелочных металлов, как соль натрия, соль калия, соль лития, или такие соли щелочно-земельных металлов, как соль магния или соль кальция. Кроме того, могут быть образованы соли аммиака, первичных, вторичных, третичных и четвертичных аминов, пиридина и пиридиновых производных, аммония, предпочтительно соли алкиламмония. К основаниям, которые образуют соли с полисахаридами, относятся неорганические и органические основания, например NaOH, КОН, LiOH,CaCO3, Fe(OH)3, NH4OH, гидроксид тетраалкиламмония и подобные соединения. Гепарансульфаты обыкновенно находятся на клеточных поверхностях млекопитающих. В зависимости от типа клетки они очень различаются по молекулярной массе, степени ацетилирования и степени сульфатации. Гепарансульфат печени, например, имеет степень ацетилирования приблизительно 50%,тогда как гепарансульфат из гликокаликса эндотелиальных клеток может иметь степень ацетилирования до 90% и более. Гепарин демонстрирует только очень низкую степень ацетилирования до 5%. Степень сульфатации гепарансульфата и гепарина печени составляет 2/дисахаридное звено, гепарансульфата эндотелиальных клеток около 0 и гепарансульфатов из других типов клеток от 0 до 2/дисахаридное звено. Ниже представлено тетрасахаридное звено гепарина или гепарансульфата со случайным распределением сульфатных групп и степенью сульфатации 2/дисахаридное, что характерно для гепарина Все гепарансульфаты имеют общую последовательность биосинтеза с гепарином. Прежде всего образуется коровый белок со связывающим участком, содержащим ксилозу. Он включает ксилозу и соединенные с ней два остатка галактозы. К последнему из двух галактозных звеньев поочередно присоединяются глюкуроновая кислота и галактозамин, пока цепь не достигает соответствующей длины. В заключение следует ферментная модификация из нескольких стадий данного общего полисахаридного предшественника всех гепарансульфатов и гепарина с помощью сульфотрансфераз и эпимераз, при которой путем варьирования полноты трансформации образуется широкий спектр различных гепарансульфатов вплоть до гепарина. Гепарин построен из чередующихся звеньев D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, соответственно L-идуроновой кислоты, где D-глюкозамин и D-глюкуроновая кислота соединены -1,4 гликозидной связью (соответственно, L-идуроновая кислота - -1,4-гликозидной связью) с дисахаридом,-2 016285 который образует гепариновые субъединицы. Данные субъединицы, в свою очередь, соединены друг с другом -1,4-гликозидной связью и образуют гепарин. Положение сульфонильных групп может меняться. Тетрасахаридное звено содержит в среднем 4-5 групп серной кислоты. Гепарансульфат, называемый также гепаритинсульфатом, содержит, за исключением гепарансульфата печени, меньше N- и Освязанных сульфонильных групп, чем гепарин, но больше N-ацетильных групп. Как видно из фиг. 3, соединения общей формулы (в качестве примера см. фиг. 3d) по структуре близки природному гепарансульфату эндотелиальных клеток, но в них устранены ранее отмеченные недостатки, связанные с применением гепарансульфатов эндотелиальных клеток. Показано, что с антитромботической активностью связано особое пентасахаридное звено, которое можно обнаружить в коммерческих препаратах гепарина в приблизительно каждой 3-ей молекуле. С помощью специальных технологий разделения можно получить препараты гепарина с различной антитромботической активностью. В высокоактивных, например полученных с помощью аффинной хроматографии, препаратах антитромбина III ("Высокоаффинный гепарин") данная активная последовательность обнаружена во всех молекулах гепарина, тогда как в "неаффинных" препаратах характерные пентасахаридные последовательности отсутствуют, и, таким образом, не может быть определено никакое активное подавление свертывания. Вследствие взаимодействия с данным пентасахаридом происходит значительное потенцирование активности антитромбина III, ингибитора ключевого фактора свертывания тромбина(аффинность связывания возрастает до показателя 2103) [см. статью Stiekema J.C.J., Clin. Nephrology, 26,Suppl. No 1, p.p.3-8, (1986)]. Большинство аминогрупп гепарина N-сульфатированы или N-ацетилированы. Наиболее важными положениями О-сульфатирования являются положение С 2 в идуроновой кислоте, а также положения С 6 и С 3 в глюкозамине. Показано, что активность пентасахарида в отношении плазматического свертывания в основном определяет сульфатная группа на С 6, а также в значительно меньшей степени другие функциональные группы. Поверхности медицинских имплантатов, покрытые гепарином или гепарансульфатами, являются и остаются условно гемосовместимыми благодаря данному покрытию. Гепарин или гепарансульфат, который наносят на искусственную поверхность, в жестких условиях частично теряет свою антитромботическую активность, что связано с ограничением взаимодействия вследствие стерического препятствия указанного пентасахарида с антитробином III. Из-за иммобилизации данных полианионных субстанций во всех случаях наблюдают сильную адсорбцию белка плазмы на гепаринированной поверхности, что, с одной стороны, устраняет эффект подавления свертывания гепарина и, соответственно гепарансульфатов и, с другой стороны, инициирует процесс специфического свертывания при участии связывающих и, таким образом, изменяющих третичную структуру белков плазмы (например, альбумина, фибриногена, тромбина) и на базе этого адгезионных тромбоцитов. Таким образом, существует корреляция, с одной стороны, между ограниченным взаимодействием пентасахаридных звеньев с антитромбином III и иммобилизацией, с другой стороны, отложений белков плазмы на слое гепарин-, и, соответственно, гепарансульфата медицинского имплантата. Это приводит к потере(ям) антитромботических свойств покрытия и может даже привести к обратному результату, поскольку адсорбция белка плазмы, которая происходит в течение нескольких секунд, приводит к утрате противосвертывающей поверхности, и адгезионные белки плазмы изменяют свою третичную структуру,при этом антитромбогенность поверхности изменяется на противоположную, и возникает тромбогенная поверхность. Неожиданно было можно определить, что соединения общей формулы lb, несмотря на структурные различия с гепарином, и соответственно, гепарансульфатом, по-прежнему демонстрируют свойства гемосовместимости гепарина и, кроме того, после иммобилизации данных соединений не было обнаружено заслуживающих внимания отложений белков плазмы, которые представляют исходную стадию активации каскада свертывания. Свойства гемосовместимости соединений, соответствующих изобретению, по-прежнему сохраняются после их иммобилизации на искусственных поверхностях. Далее предполагают, что сульфатные группы гепарина, и, соответственно, гепарансульфатов необходимы для взаимодействия с антитромбином III и обусловливают таким образом противосвертывающий эффект гепарина, и, соответственно, гепарансульфата. Соединения, соответствующие изобретению,не являются активными супрессорами свертывания, т.е антикоагулянтам, поскольку вследствие почти полной десульфатации происходит удаление сульфатных групп данных соединений до небольшого количества, не превышающего 0,2 сульфатные группы/дисахаридное звено. Соединения, соответствующие изобретению, общей формулы lb можно получить из гепарина или гепарансульфатов путем изначальной почти полной десульфатации и последующего почти полного Nацилирования. Термин "почти полностью десульфатированный" относится к степени десульфатации более 90%, предпочтительно более 95% и особенно предпочтительно более 98%. Коэффициент десульфатации можно установить согласно так называемому нингидриновому тесту, который служит для определения свободных аминогрупп. В случае использования DMMB (диметилметиленового синего) десульфатацию определяют по отсутствию цветной реакции. Данный цветной тест пригоден для определения-3 016285 сульфатированных полисахаридов, но его предел чувствительности в технической литературе неизвестен. Десульфатацию можно провести, например, с помощью пиролиза соли пиридиния в смеси растворителей. В частности, показана эффективность смеси ДМСО (диметилсульфоксида), 1,4-диоксана и метанола. Гепарансульфаты, как и гепарин, десульфатировали путем общего гидролиза с последующим реацилированием. После этого определяли число сульфатных групп/дисахаридное звено (S/D) с помощью 13 С-ЯМР-спектроскопии. На следующей таблице приведены данные результаты на примере гепарина и десульфатированного реацилированного гепарина (Ас-гепарина). Таблица 1. Распределение функциональных групп/дисахаридное звено на примере гепарина и Асгепарина, как определено с помощью 13 С-ЯМР-спектрометрических измерений 2-S, 3-S, 6-S - сульфатные группы в положениях 2, 3, 6, соответственно; NS - сульфатные группы на аминогруппах; N-Ac - ацетильные группы на аминогруппах; NH2 - свободные аминогруппы; S/D - сульфатные группы/дисахаридное звено. Воспроизводимо получено содержание сульфата, составляющее приблизительно 0,03 сульфатные группы/дисахаридное звено (S/D) в случае Ас-гепарина по сравнению с приблизительно 2,5 сульфатными группами/дисахаридное звено в случае гепарина. Как описано выше, различие в содержании сульфата в гепарине и, соответственно, в гепарансульфатах оказывает существенное влияние на активность в отношении антитромбина III и эффектов свертывания данных соединений. Содержание сульфатных групп/сахаридное звено в данных соединениях не превышает 0,2, предпочтительно составляет меньше 0,07, более предпочтительно - меньше 0,05 и особенно предпочтительно - меньше 0,03 сульфатных групп/дисахаридное звено. Путем удаления сульфатных групп гепарина, с которыми связывают действующий механизм активного подавления свертывания, получают приемлемый гемосовместимый инертный в отношении свертывания олиго-, соответственно, полисахарид с очищенной поверхностью, который, с одной стороны, не играет активной роли в процессе свертывания и который, с другой стороны, не определяется системой свертывания как чужеродная поверхность. В соответствии с этим данное покрытие успешно имитирует природный самый высокий стандарт гемосовметимости и пассивности в отношении активных компонентов свертывания крови. Примеры 5 и 6 объясняют, что поверхности, которые покрыты соединениями,соответствующими изобретению, в особенности, покрытые с использованием ковалентного связывания,дают в результате пассивирующее атромбогенное и гемосовместимое покрытие. Это ясно показано на примере Ас-гепаринов. Термин "в основном полностью N-ацилированный" относится к степени N-ацилирования 94%,предпочтительно выше 97% и особенно предпочтительно выше 98%. Ацилирование таким образом проходит полностью, так что при реакции с нингидрином для определения свободных аминогрупп цветная реакция более не развивается. В качестве ацилирующих агентов предпочтительно используют хлориды,бромиды или ангидриды карбоновых кислот. Например, для синтеза соединений, соответствующих изобретению, подходят ацетангидрид, ангидрид пропионовой кислоты, ангидрид масляной кислоты, хлорид уксусной кислоты, хлорид пропионовой кислоты или хлорид масляной кислоты. В качестве ацилирующих агентов особенно подходящими являются ангидриды карбоновых кислот. В качестве растворителя, в особенности для ангидридов карбоновых кислот, используют деионизированную воду особенно вместе с сорастворителем, который добавляют в количестве от 10 до 30 об.%. Как растворители подходят метанол, этанол, ДМСО (диметилсульфоксид), ДМФ (диметилформамид),ацетон, диоксан, ТГФ (тетрагидрофуран), этилацетат и другие полярные растворители. В случае применения галогенидов карбоновых кислот предпочтительным является использование безводных растворителей, таких как ДМСО и ДМФ. В качестве растворителя используют деионизированную воду, предпочтительно вместе с сорастворителем, который добавляют в количестве 10-30 об.%. Подходящими в качестве сорастворителей являются метанол, этанол, ДМСО (диметилсульфоксид), ДМФ (диметилформамид), ацетон, диоксан, ТГФ(тетрагидрофуран), этиловый эфир уксусной кислоты и другие полярные растворители. По соответствующей им структуре полисахариды разделяют в соответствии с данными различиями следующим образом: Тип 1) Тип уроновой кислоты-галактозамина (HexA-GalN)n: В данную группу входят хондроитинсульфат и дерматансульфат. Типичным для данной группы яв-4 016285 ляется -1,3-гликозидная связь уроновой кислоты с галактозамином. Галактозамин связан со своей стороны -1,4-гликозидной связью со следующей молекулой уроновой кислоты. Дерматансульфат отличается от хондроитинсульфата высоким содержанием другой, присутствующей также в гепарине и гепарансульфате уроновой кислоты - L-идуроновой кислоты. Степень сульфатации хондроитинсульфата составляет 0,1-1,3 сульфатные группы/молекулу дисахарида. Дерматансульфат при содержании 1,0-3,0 сульфатных групп/молекулу дисахарида имеет в среднем более высокую степень сульфатации по сравнению с хондроитинсульфатом и, таким образом, достигает значений, близких характеристикам гепарина. Аминогруппы N-ацетилированы. Десульфатация и N-реацетилирование в данном случае, как и в случае гепарина и гепарансульфата,приводят к образованию соединений, которые также пригодны для применения в качестве атромбогенного покрытия. Тип 2) Тип уроновой кислоты - глюкозамина (HexA-GlcN)n: В данную группу входят гепарин, гепарансульфат и гиалуронан. Гепарин и гепарансульфат соединены исключительно -1,4-связью, тогда как в гиалуронане, который также причисляют к данному типу,моносахариды D-глюкуроновая кислота и D-глюкозамин являются -1,3-связанными моносахаридами. Данный полисахарид представляет собой единственный полисахарид без сульфатных групп и являетсяN-ацетилированным. По сравнению с гепарином и гепарансульфатом молекулярные массы достигают максимальных значений вплоть до 8000 кД. Уменьшение длины цепи и сохранение ацетильных групп,соответственно, N-реацетилирование, ведут к образованию структуры, которая отличается от формулы lb только -1,3-гликозидной связью моносахаридов. Следующие соединения могут быть приготовлены также из хитина или хитозана. Хитин представляет собой азот-содержащий полисахарид, мономерные звенья которого состоят изN-ацетил-D-глюкозамина и соединены -1,4-гликозидными связями. Это в результате дает линейные полимеры, состоящие из приблизительно 2000 сахарных звеньев и имеющие молекулярную массу приблизительно 400000 г/моль. Хитин имеет очень низкую растворимость и почти нерастворим в воде, органических растворителях и разбавленных кислотах и разбавленных основаниях. Смешивание с сильными кислотами приводит к гидролизу, при котором происходит образование D-гликозамина и уксусной кислоты. Однако обработка сильными основаниями приводит в образованию хитозана и ацетата. Хитозан легко можно получить омылением хитина. Хитозан состоит из связанного -1,4 гликозидными связями глюкозамина (2-амино-2-дезокси-D-глюкозы). Известны пленкообразующие свойства хитозана и, кроме того, его используют как материал основы для ионообменников и как агент для снижения уровня холестерина в сыворотке крови, а также для уменьшения массы тела. Следующая иллюстрация представляет типичное тетрасахаридное звено N-карбоксиметилированного N-ацетилированного хитозана В данном изобретении описано применение соединений общей формулы lb, а также солей данных соединений для покрытия, в особенности гемосовместимого покрытия естественных и/или искусственных поверхностей. Под термином "гемосовместимый" подразумевают свойство соединений, соответствующих изобретению, не взаимодействовать с соединениями системы свертывания крови или тромбоцитами и не инициировать каскад степени карбоксиалкилирования и ацилирования можно, например, определить с помощью 13 С-ЯМР-спектроскопии (допустимое отклонение 3%). Тот факт, что на первой стадии реакции происходит ацилирование или карбоксиалкилирование определенного числа свободных аминогрупп, неизбежно приводит к полностью случайному распределению ацильных групп, соответственно, карбоксиалкильных групп в полисахариде общей формулы 1a. Таким образом, формула 1a служит только для того, чтобы продемонстрировать дисахаридное звено полисахаридов, соответствующих изобретению, но не для определения чередующейся последовательности ацильных групп и карбоксиалкильных групп. Следующая иллюстрация представляет типичное тетрасахаридное звено В данном изобретении описано применение соединений общих формул 1a и 1b, а также солей данных соединений для покрытия, в особенности гемосовместимого покрытия естественных и/или искусственных поверхностей. Под термином "гемосовместимый" подразумевают свойство соединений, соответствующих изобретению, не взаимодействовать с соединениями системы свертывания крови или тромбоцитами и не инициировать каскад свертывания крови. Кроме того, изобретение раскрывает олигосахариды и/или полисахариды для гемосовместимого покрытия поверхностей. Предпочтительными являются полисахариды с вышеуказанными интервалами молекулярных масс. Одним из отличительных свойств используемых олигосахаридов и/или полисахаридов является то, что они содержат большие количества сахарного звена N-ацилглюкозамина или Nацилгалактозамина. Это означает, что 40-60%, предпочтительно 45-55% и особенно предпочтительно 4852% сахарных звеньев N-ацилглюкозамина или N-ацилгалактозамина и почти каждое из остальных сахарных звеньев имеют карбоксильную группу. Таким образом, обычно больше 95%, предпочтительно больше 98% олигосахаридов и/или полисахаридов состоят только из двух сахарных звеньев, при этом одно из сахарных звеньев несет карбоксильную группа, а другое - N-ацильную группу. Одно сахарное звено олигосахаридов и/или полисахаридов представляет собой N-ацилглюкозамин соответственно, N-ацилгалактозамин, предпочтительно N-ацетилглюкозамин, соответственно, Nацетилгалактозамин, а другое - уроновую кислоту, предпочтительно глюкуроновую кислоту и идуроновую кислоту. Предпочтительными являются олигосахариды и/или полисахариды, в основном состоящие из сахара глюкозамина, соответственно, галактозамина, по существу половина сахарных звеньев несет Nацильную группу, предпочтительно N-ацетильную группу, а другая половина несет карбоксильную группу, непосредственно связанную через аминогруппу или связанную через одну или более метиленильных групп. Данные группы карбоновой кислоты, связанные с аминогруппой, предпочтительно представлены карбоксиметильными или карбоксиэтильными группами. Кроме того, предпочтительны олигосахариды и/или полисахариды, в которых почти половина, т.е. 48-52%, предпочтительно 49-51% и особенно предпочтительно 49,5-50,5% состоит из N-ацилглюкозамина, соответственно, Nацилгалактозамина, предпочтительно из N-ацетилглюкозамина или N-ацетилгалатокзамина и другая половина состоит, по существу, из уроновой кислоты, предпочтительно глюкуроновой кислоты и идуроновой кислоты. Особенно предпочтительны олигосахариды и/или полисахариды с в основном чередующейся последовательностью (т.е. несмотря на уровень статистического отклонения в случае чередующихся связей) двух сахарных звеньев. Уровень отклонения связей должен быть ниже 1%, предпочтительно ниже 0,1%. Неожиданно было показано, что для применения в соответствии с изобретением особенно подходящими, в частности, являются по существу десульфатированный и по существу N-ацилированный гепарин, а также частично N-карбоксиалкилированный и N-ацилированный хитозан, а также десульфатированный и по существу N-ацилированный дерматансульфат, хондроитинсульфат, и, кроме того, гиалуроновая кислота с укороченной цепью. В частности, для гемосовместимого покрытия пригодны Nацетилированный гепарин, а также частично N-карбоксиметилированный и N-ацетилированный хитозан. Степени десульфатации и ацилирования, определяемые как "по существу", описаны выше. Термин "в основном (по существу)" дает понять, что следует принимать во внимание статические вариации. Выражение "одна в основном чередующаяся последовательность сахарных составляющих звеньев" подразумевает, что в основном отсутствует вариант двух одинаковых сахарных составляющих звеньев, связанных друг с другом, но данный дефект соединения полностью не исключен. Соответственно, термин "по существу половина" означает почти 50%, но допускает маленькие отклонения, поскольку особенно в случае макромолекул, синтезированных биосинтетическим путем, никогда не достигается идеальный вариант, и некоторые отклонения всегда следует принимать во внимание, потому что ферменты работают неидеально и при катализе всегда можно ожидать некоторого уровня ошибок. Несмотря на это в случае естественного гепарина имеется жестко чередующаяся последовательность звеньев Nацетилглюкозамина и уроновой кислоты (вместо глюкуроновой). Кроме того, описаны способы нанесения гемосовместимого покрытия на поверхности, которые предназначены в особенности для непосредственного контакта с кровью. При использовании данных способов получают естественную и/или искусственную поверхность и иммобилизуют на данной поверхности вышеописанные олигосахариды и/или полисахариды. Иммобилизация олигосахаридов и/или полисахаридов на данных поверхностях достигается посред-6 016285 ством гидрофобных взаимодействий, ван-дер-ваальсовых сил (сил межмолекулярного взаимодействия),электростатических взаимодействий, водородных связей, ионных взаимодействий, перекрестных сшивок полисахаридов и/или путем ковалентного связывания на поверхности. Предпочтительным является ковалентное связывание полисахаридов с помощью боковых цепей, более предпочтительным - ковалентное связывание в одной точке (связывание с помощью боковых цепей) и особенно предпочтительным - ковалентное связывание с концом молекулы (связывание по концу). Могут быть использованы любые естественные и/или искусственные поверхности медицинских продуктов, такие как поверхности протезов, органов, сосудов, аорт, сердечных клапанов, трубок, замещающих частей органов, имплантатов, волокон, полых волокон, стентов, гиподермических игл, шприцев, мембран, консервированных продуктов, контейнеров для крови, плат для титрования, электрокардиостимуляторов, адсорбирующих сред, хроматографических сред, хроматографических колонок, диализаторы, соединительные элементы, датчики, клапаны, камеры для центрифугирования, теплообменники,эндоскопы, фильтры, насосные камеры, а также другие поверхности, которые должны обладать свойствами гемосовместимости. Термин "медицинские продукты" следует понимать в широком смысле, и он, в частности, относится к поверхностям таких продуктов, которые в течение короткого периода (например,эндоскопы) или постоянно (например, стенты) находятся в контакте с кровью. Ниже описаны способы нанесения покрытия, соответствующие изобретению. С помощью следующего способа могут быть получены биологические и/или искусственные поверхности медицинских устройств с гемосовместимым покрытием: а) получение поверхности медицинского устройства и b) нанесение по меньшей мере одного олигосахарида и/или полисахарида, соответствующих формуле lb, и/или по меньшей мере одного олигосахарида и/или полисахарида, который содержит от 40 до 60% сахарных звеньев N-ацилглюкозамина или N-ацилгалактозамина, и остальные сахарные звенья в основном содержат одну карбоксильную группу/сахарное звено. Термин "нанесение" будет относиться к, по меньшей мере, частичному покрытию поверхности соответствующими соединениями, где соединения нанесены и/или введены, и/или иммобилизованы, или иным образом связаны с подлежащей поверхностью. Под выражением "значительная часть остальных сахарных составляющих звеньев" следует понимать, что 93% остальных сахарных составляющих звеньев, предпочтительно 96% и особенно предпочтительно 98% остальных 60-40% сахарных составляющих звеньев несут карбоксильную группу. Предпочтительным является получение непокрытой и/или негемосовместимой поверхности. Термин "негемосовместимые" поверхности будет относиться к таким поверхностям, которые могут активировать систему свертывания крови и, таким образом, быть более или менее тромбогенными. Альтернативный вариант осуществления предусматривает стадии: а) получение поверхности медицинского устройства и b') нанесение биостабильного слоя на поверхность медицинского устройства или а) получение поверхности медицинского устройства и b) нанесение по меньшей мере одного олигосахарида и/или полисахарида, соответствующих формуле 1b, и/или по меньшей мере одного олигосахарида и/или полисахарида, который содержит от 40 до 60% сахарных звеньев N-ацилглюкозамина или N-ацилгалактозамина, при этом остальные сахарные звенья в основном содержат одну карбоксильную группу/сахарное звено.b') нанесение биостабильного слоя на поверхность медицинского устройства иd') нанесение дополнительного гемосовместимого слоя по меньшей мере одного соответствующего изобретению олигосахарида и/или полисахарида, соответствующих формуле 1b, и/или по меньшей мере одного олигосахарида и/или полисахарида, который содержит от 40 до 60% сахарных звеньев N-ацилглюкозамина или N-ацилгалактозамина, при этом остальные сахарные звенья в основном содержат одну карбоксильную группу/сахарное звено. Последний из упомянутых вариантов осуществления обеспечивает, что при механическом повреждении полимерного слоя и вместе с ним также наружного гемосовместимого слоя, например вследствие неправильной транспортировки или осложнений при трансплантации, поверхностное покрытие не утратит своих свойств совместимости с кровью. Под термином "биологическая или искусственная" поверхность следует подразумевать комбинацию искусственного медицинского устройства с искусственной частью, например свиное сердце с искусственным сердечным клапаном. Предпочтительно, когда отдельные слои наносят методами погружения или напыления, при этом одновременно с нанесением одного слоя на поверхность медицинского устройства может быть нанесен один или более активных агентов с последующим осуществлением ковалентного и/или адгезивного связывания в соответственном слое. В таком варианте одновременно с нанесением на медицинское устройство гемосовместимого слоя можно нанести один или более активных агентов. Активные агенты, а также субстанции, которые могут быть использованы для биостабильного или биодеградируемого слоя, перечислены ниже. Затем на данный биостабильный или гемосовместимый слой можно в дополнительной необязательной стадии с) нанести слой активного агента из одного или более активных агентов. В предпочтительном варианте осуществления активный агент или агенты ковалентно связывают на нижележащем слое. Кроме-7 016285 того, активный агент предпочтительно наносят методами погружения или напыления. После стадии b) или стадии с) может следовать стадия d), которая предусматривает нанесение по меньшей мере одного биодеградируемого слоя и/или по меньшей мере одного биостабильного слоя на гемосовместимый слой, соответственно слой активного агента. Согласно альтернативным вариантам осуществления после стадии b') или стадии с) может следовать стадия d'), которая предусматривает нанесение или иммобилизацию по меньшей мере одного олигосахарида и/или полисахарида, соответствующих изобретению формулы 1a или 1b, и/или по меньшей мере одного олигосахарида и/или полисахарида, который содержит от 40 до 60% сахарных звеньев Nацилглюкозамина или N-ацилгалактозамина и в котором остальные сахарные звенья в основном содержат одну карбоксильную группу/сахарное звено, в качестве гемосовместимого слоя. Предпочтительно,когда стадия d') следует за стадией d'). После стадии d), соответственно d') может иметь место нанесение другого слоя одного или более активных агентов в и/или на нижележащий биодеградируемый и/или биостабильный слой или гемосовместимый слой. Кроме нанесенных слоев активного агента биостабильный, биодеградируемый и/или гемосовместимый слои могут содержать дополнительные активные агенты, которые наносят на медицинское устройство вместе с биостабильными и/или биодеградируемыми субстанциями или гемосовместимыми олигосахаридами и/или полисахаридами и которые содержатся в соответствующих слоях. Согласно предпочтительному варианту осуществления биостабильный слой ковалентно и/или адгезивно связывают с поверхностью медицинского устройства и полностью или не полностью покрывают гемосовместимым слоем, который (предпочтительно ковалентно) связывают с биостабильным слоем. Предпочтительно, когда гемосовместимый слой содержит гепарин нативной природы или региоселективно синтезированные производные с различными коэффициентами сульфатации (степенями сульфатации) и коэффициентами ацилирования (степенями ацилирования) в интервале молекулярных масс пентасахарида, который определяет антитромботическую активность, вплоть до стандартной молекулярной массы имеющегося в продаже гепарина молекулярной массы 13 кД, гепарансульфат и его производные, олиго- и полисахариды эритроцитарного гликокаликса, десульфатированный и N-реацилированный гепарин, N-карбоксиметилированный и/или частично N-ацетилированный хитозан, а также смеси данных субстанций. Объектом изобретения являются также медицинские устройства, имеющие гемосовместимое покрытие, полученное в соответствии с упомянутыми в данном контексте способами. Еще одним объектом изобретения являются медицинские устройства, причем поверхность медицинских устройств покрыта непосредственно или через по меньшей мере один нижележащий биостабильный и/или биодеградируемый слой и/или слой активного агента с гемосовместимым слоем, который состоит из по меньшей мере одного олигосахарида и/или полисахарида, содержащего от 40 до 60% сахарных звеньев N-ацилглюкозамина или N-ацилгалактозамина, при этом и остальные сахарные звенья содержат в основном одну карбоксильную группу/сахарное звено. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления под гемосовместимым слоем из вышеупомянутых олигосахаридов и/или полисахаридов находится по меньшей мере один биостабильный слой, который дополнительно предпочтительно ковалентно связан с поверхностью медицинского устройства. Кроме того, предпочтительно, когда на гемосовместимом слое находится по меньшей мере один биостабильный и/или по меньшей мере один биодеградируемый слой, который полностью или не полностью покрывает гемосовместимый слой. Особенно предпочтительным является биодеградируемый слой,который покрывает гемосовместимый слой. Следующий предпочтительный вариант осуществления содержит между биостабильным нижним слоем и прилежащим гемосовместимым слоем слой активного агента, несущий по меньшей мере один антипролиферативный, противовоспалительный и/или антитромботический активный агент, который ковалентно и/или адгезивно связан с гемосовместимым слоем. Альтернативно слой активного агента или дополнительно к слою активного агента нижний биостабильный и/или верхний гемосовместимый слой могут содержать другие активные агенты, которые наносят предпочтительно вместе с нанесением соответствующего слоя. В основном каждый слой, т.е. биостабильный слой, биодеградируемый слой и гемосовместимый слой может содержать один или более антипролиферативных, противовоспалительных и/или антитромботических активных агентов и, более того, между вышеуказанными слоями могут находиться слои активных агентов из одного или более активных агентов. Предпочтительными являются системы покрытия из двух слоев, биостабильного и гемосовместимого слоя, где гемосовместимый слой является наружным слоем, и оба слоя могут содержать один или более активных агентов. Кроме того, предпочтительно, когда на или под гемосовместимым слоем находится слой активного агента из одного или более активных агентов. Также предпочтительными являются трехслойные системы, которые состоят из биостабильного,биодеградируемого и гемосовместимого слоев. В таком случае предпочтительно, когда самый нижний слой является биостабильным слоем. Возможно дополнительное присутствие одного или двух слоев ак-8 016285 тивных агентов. Возможно также помещение двух слоев активных агентов непосредственно друг на друга. В следующем предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один активный агент ковалентно связан на или в слое. Предпочтительно используемыми в качестве активных агентов в способах покрытия и на медицинских устройствах являются такролимус, пимекролимус, PI88, тимозин -1, PETN (пентаэритритол тетранитрат), баккатин и его производные, досетаксел, колхицин, паклитаксел и его производные, трапидил,и -эстрадиол, дермицидин, тиалин (2-метилтиазолидин-2,4-дикарбоновая кислота), тиалиннатрий (натриевая соль тиалина), симвастатин, макроциклическая закись (MCS) и ее производные, сиролимус, тирфостины, D24851, колхицин, фумаровая кислота и сложные эфиры фумаровой кислоты, активированный белок С (аРС), ингибиторы интерлейкина-1 и меланоцит-стимулирующий гормон (-MSH), а также смеси данных активных агентов. Естественные и/или искусственные поверхности медицинских устройств, которые, согласно описанным в данном контексте способам, покрыты гемосовместимым слоем соответствующего изобретению олигосахарида и/или полисахарида, соответственно, олигосахаридов и/или полисахаридов, которые содержат от 40 до 60% сахарных звеньев N-ацилглюкозамина или N-ацилгалактозамина, при этом остальные сахарные звенья в основном содержат одну карбоксильную группу/сахарное звено, являются особенно пригодными как имплантаты и части для замещения органов, соответственно, которые находятся в непосредственном контакте с кровеносной системой и кровью. Адгезия белков плазмы на чужеродных поверхностях, которые находятся в контакте с кровью,представляет собой основную и изначальную стадию дальнейших событий, касающихся распознавания и осуществления действия системы крови. Например, это важно для используемых in vitro диагностических агентов из жидкостей тела. Таким образом, нанесение покрытия, соответствующего изобретению, препятствует или, по меньшей мере,уменьшает, например, неспецифическую адгезию белков на платах для микротитрования или других поддерживающих средах, используемых в методах диагностического определения, которая нарушает в основном чувствительные тест-реакции и может привести к искажению результата анализа. Кроме того, использование покрытия, соответствующего изобретению, на адсорбционных средах или хроматографических средах предупреждает или снижает неспецифическую адгезию белков, что позволяет достичь лучшего разделения и получить продукты более высокой чистоты. В особенности, представлены стенты с покрытием, соответствующим способам изобретения. Имплантация стентов с использованием баллонной дилатации закупоренных сосудов все больше развивается в последние годы. Хотя стенты снижают риск повторного закупоривания сосудов, до настоящего времени они не могли полностью предупреждать рестеноз. В профессиональной литературе отсутствует точное концептуальное описание рестеноза. Обычно используемое морфологическое определение рестеноза состоит в том, что после успешно проведенной ЧТЛА (чрескожной транслюминальной ангиопластики) рестенозом считают уменьшение диаметра сосуда до меньше чем 50% от нормы. Это эмпирически установленное значение, в котором гемодинамическая обоснованность и ее соответствие клинической симптоматике не имеют серьезного научного обоснования. На практике ухудшение клинического состояния больного часто рассматривают как признак рестеноза ранее подвергнутого лечению участка сосуда. Существуют три различных причины рестеноза, вызываемого стентом: а) Во время первого периода после имплантации поверхность стента находится в непосредственном контакте с кровью и может возникнуть острый тромбоз, который снова закупоривает сосуд из-за имеющейся теперь чужеродной поверхности.b) Имплантация стента приводит к повреждениям сосудов, которые вызывают воспалительные реакции, играющие важную роль в процессе лечения в течение первых семи суток. Указанные одновременно происходящие процессы входят в число других процессов, связанных с высвобождением факторов роста, которые инициируют повышение уровня пролиферации клеток гладкой мускулатуры, что быстро приводит к повторной окклюзии сосуда вследствие неконтролируемого роста. с) Через две недели стент начинает врастать в ткань кровеносного сосуда. Это означает, что стент становится полностью окруженным клетками гладкой мускулатуры и не имеет контакта с кровью. Это рубцевание может быть очень выделяющимся (гиперплазия интимы) и может приводить не только к покрытию поверхности стента, но и к закупорке всего внутреннего пространства стента. Были предприняты безрезультатные попытки решить проблему рестеноза путем покрытия стентов гепарином (см. статью J. Whrle и соавт., European Heart Journal, 22, 1808-1816, (2001. Гепарин как антикоагулянт направлен только на первую упомянутую причину и, более того, способен к проявлению своего основного эффекта только в растворе. Между тем, данную первую проблему практически полностью можно преодолеть посредством медикаментозного лечения с использованием антикоагулянтов. В настоящее время решение следующей проблемы предусматривается посредством локального ингибиро-9 016285 вания роста клеток гладкой мускулатуры на стенте. Это решение осуществляют, например, при использовании радиоактивных стентов или стентов, которые содержат фармацевтически активные агенты. В патенте US-A-5891108 раскрыт, например, полый литой стент, содержащий внутри фармацевтически активные агенты, которые могут выходить через различное число выходных отверстий в стенте. При этом в ЕР-А-1127582 описан стент, на поверхности которого находятся желобки глубиной 0,1-1 мм и длиной 7-15 мм, пригодные для введения активного агента. Данные резервуары для активного агента выделяют, подобно отверстиям в полом стенте, содержащийся в них фармацевтически активный агент в точной высокой концентрации и в течение относительно длительного периода времени, приводя к тому,что клетки гладкой мускулатуры больше не могут или только с большой задержкой способны закрыть стент. Вследствие этого стент гораздо дольше остается открытым для крови, что снова приводит к повышенному уровню закупорки сосудов в результате тромбоза (см. статью Liistro F., Colombo А., Поздний острый тромбоз после имплантации стента, выделяющего паклитаксел, Heart, 86, 262-4, (2001. Один из подходов к данной проблеме представляет собой фосфорилхолиновое покрытие биосовместимых материалов (WO 0101957), поскольку в данном случае фосфорилхолин, компонент мембраны клеток эритроцитарной линии, будет образовывать нетромбогенную поверхность в качестве ингредиента небиодеградирумого полимерного слоя, покрывающего стент. В зависимости от молекулярной массы активный агент абсорбируется полимер-содержащим фосфорилхолиновым слоем или адсорбируется на поверхности. Стенты, соответствующие изобретению, покрыты гемосовместимым слоем и характеризуются одним или более дополнительных слоев, которые содержат, по меньшей мере, антипролиферативный и/или противовоспалительный и при необходимости антитромботический активный агент. Гемосовместимое покрытие стента обеспечивает необходимую совместимость с кровью и активный агент (или комбинация активных агентов), который гомогенно распределен на всей поверхности стента,обеспечивает, чтобы клетки, в особенности клетки гладкой мускулатуры и эндотелиальные клетки, покрывали поверхность стента контролируемым образом. Таким образом на поверхности стента не происходит быстрого образования популяции и избыточного роста клеток, которое могло бы привести к рестенозу, тогда как покрытие поверхности стента клетками также не полностью подавляется высокой концентрацией лекарственного препарата, что включает риск тромбоза. Так, введение активных агентов, обеспечивает то, что активный агент или комбинация активных агентов, которые ковалентно и/или адгезивно связаны с прилежащим слоем и/или ковалентно и/или адгезивно введены в слой, высвобождаются непрерывно и маленьких дозах, при этом образование популяции клеток на поверхности стента не подавляется, однако предупреждается избыточный рост. Данная комбинация обоих эффектов обусловливает способность стента, соответствующего изобретению, быстро врастать в стенку сосуда и снижает как риск рестеноза, так и риск тромбоза. Высвобождение одного или более активных агентов происходит приблизительно в течение 1-12 месяцев, предпочтительно в течение 13 месяцев после имплантации. В качестве активных агентов используют антипролиферативные, противовоспалительные и антитромботические соединения. В качестве антипролиферативных активных агентов предпочтительно использовать цитостатики, макролидные антибиотики и/или статины. Применяемые антипролиферативные активные агенты включают сиролимус (рапамицин), эверолимус, пимекролимус, соматостатин, такролимус, рокситромицин, дунаимицин, аскомицин, бафиломицин, эритромицин, мидекамицин, йосамицин,конканамицин, кларитромицин, тролеандомицин, фолимицин, церивастатин, симвастатин, ловастатин,флувастатин, росувастатин, аторвастатин, правастатин, питавастатин, винбластин, винкристин, виндезин,винорелбин, этопозид, тенипозид, нимустин, кармустин, ломустин, циклофосфамид, 4 гидроксициклофосфамид, эстрамустин, мелфалан, бетулиновую кислоту, камптотецин, лапахол, лапахон, подофиллотоксин, бетулин, трофосфамид, подофилловая кислота 2-этилгидразид, ифосфамид,хлорамбуцил, бендамустин, дакарбазин, бусульфан, прокарбазин, треосульфан, темозоломид, меланоцитстимупирующий гормон (-MSH), тиотепу, даунорубицин, доксорубицин, акларубицин, эпирубицин,митоксантрон, идарубицин, блеомицин, митомицин, дактиномицин, метотрексат, флударабин, флударабин-5'-дигидрофосфат,мофебутазон,ацеметацин,диклофенак,лоназолак,дапсон,окарбамоилфеноксиуксусную кислоту, лидокаин, кетопрофен, мефенамовую кислоту, пироксикам, мелоксикам, хлорохин фосфат, пеницилламин, гидроксихлорохин, ауранофин, аутротиомалат натрия, оксасепрол, целекосиб, -ситостерин, адеметионин, полидоканол, нонивамид, левоментол, бензокаин, аэсцин,кладрибин, меркаптопурин, тиогуанин, цитарабин, фторурацил, гемцитабин, капецитабин, доцетаксел,карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, амсакрин, иринотекан, топотекан, гидроксикарбамид, милтефозин, пентостатин, алдеслейкин, третиноин, аспарагиназа, трастуцумаб, экземестан, летрозол, госерелин,кефаломаннин, пегаспаразу, анастрозол, экземестан, летрозол, форместан, аминоглутетимид, адриамицин, азитромицин, спирамицин, цефарантин, ингибитор пролиферации клеток гладкой мускулатуры-2w,эпотилон А и В, митоксантрон, азатиоприн, микофенолятмофетил, антисмысловой агент с-myc, антисмысловой агент b-myc, селектин (антагонист цитокина), ингибитор СЕТР, кадгерины, ингибиторы цитокинина, ингибитор СОХ-2, NFkB, ангиопептин, ципрофлоксацин, камтотецин, флуробластин, моно- 10016285 клональные антитела, которые ингибируют пролиферацию мышечных клеток, антагонисты bFGF, пробукол, простагландины, фолиевую кислоту и производные, витамины группы В, производные витаминаD, такие как кальципотриол и такальцитол, D24851, фумаровую кислоту и ее производные, такие как диметилфумарат, ингибитор ИЛ-1, колхицин, доноры NO, такие как пентаэритритол тетранитрат и синдноимины, S-нитрозопроизводные, тамоксифен, стауроспорин, -эстрадиол, -эстрадиол, эстрон,эстриол, этинилэстрадиол, фосфестрол, медроксипрогестерон, эстрадиолципионаты, эстрадиолбензоаты,траниласт, камебакаурин и другие терпеноиды, которые применяют в терапии рака, верапамил, ингибиторы тирозинкиназы (тирфостины), циклоспорин А, паклитаксел и его производные (6 гидроксипаклитаксел, баккатин и др.), полученные синтетическим путем или из нативных источников макроциклические олигомеры закиси углерода (MCS) и их производные, молграмостим (rhuGM-CSF), пэгинтерферон -2b, ленограстим (r-HuG-CSF), филграстим, макрогол, дакарбазин, летрозол, госерелин, цефаломаннин, трастуцумаб, экземестан, базиликсимаб, даклицумаб, эллиптицин, D-24851 (Calbiochem), кольцемид, цитохалазин А-Е, инданоцин, нокодазол, белок S 100, PI-88, меланоцит-стимулирующий гормон(-MSH), бацитрацин, антагонисты витронектинового рецептора, азеластин, стимулятор гуанидилциклазы, тканевый ингибитор металлопротеиназы-1 и -2, свободные нуклеиновые кислоты, нуклеиновые кислоты, инкорпорированные в вирусные переносчики, фрагменты ДНК и РНК, ингибитор активатора плазминогена 1, ингибитор активатора плазминогена 2, ингибиторы интерлейкина-1, антисмысловые олигонуклеотиды, ингибиторы VEGF, называемые IGF-1. Кроме того, из группы антибиотиков используют цефадроксил, цефазолин, цефаклор, цефотиксин,тобрамицин, гентацимин. Положительное воздействие на послеоперационную фазу оказывают также пенициллины, такие как диклоксациллин, оксациллин, сульфонамиды, метронидазол, антитромботические препараты, такие как аргатробан, аспирин, абциксимаб, синтетический антитромбин, бивалирудин,коумадин, дермицидин, эноксарапин, гемопарин, тканевый активатор плазминогена, мембранный рецептор тромбоцитов GpIIb/IIIa, ингибитор фактора Ха, активированный белок С, дермицидин, антитела, гепарин, гирудин, r-гирудин, PPACK, протамин, проурокиназа, стрептокиназа, варфарин, урокиназа, вазодилататоры, такие как дипирамидол, трапидил, нитропруссиды, антагонисты PDGF, такие как триазолпиримидин и серамин, ингибиторы АСЕ, такие как каптоприл, силазаприл, лизиноприл, эналаприл, лосартан, ингибиторы тиопротеазы, ингибиторы каспазы, ингибиторы апоптоза, регуляторы апоптоза, такие как антисмысловые олигонуклеотиды р 65 NF-kB и Bcl-xL и простациклин, вапипрост, -, - и интерферон, антагонисты гистамина, блокаторы серотонина, галофугинон, нифедипин, токоферол, транираст, молсидомин, полифенолы чая, эпикатехингаллат, эпигаллокатехингаллат, босвелловые кислоты и их производные, лефлуномид, анакинра, этанерцепт, сульфасалазин, этопозид, диклоксациллин, тетрациклин, триамцинолон, мутамицин, прокаинимид, ретиноевая кислота, хинидин, дисопиримид, флекаинид, пропафенон, сотолол, амидорон. Кроме того, активными агентами являются стероиды (гидроксикортизон, бетаметазон, дексаметазон), нестероидные субстанции (NSAIDS), такие как фенопрофен, ибупрофен, индометацин, напроксен, фенилбутазон и др. Приемлемы также антивирусные агенты, такие как ацикловир, ганцикловир и зидовудин. В данной области используют различные противогрибковые препараты. Примерами являются клотримазол, флуцитозин, гризеофульвин, кетоконазол, миконазол, нистатин, тербинафин. Антипротозойные агенты, такие как хлорохин, мефлохин, хинин, представляют собой в равной мере эффективные активные агенты, а также природные терпеноиды, такие как гиппокаескулин,баррингтогенол-С 21-ангелат, 14-дегидроагростистахин, агроскерин, агроститахин, 17-гидроксиагроститахин, оватодиолиды, 4,7-оксициклоанизомеловая кислота, баккариноиды В 1, В 2, В 3, тубеимозид, бруцеанол А, В, С, бруцентинозид С, йоданциозиды N и Р, изодезоксиэлефантопин, томенфантопин А и В, коронарин А, В, С и D, урсоловая кислота, гиптатовая кислота А, цеорин, изо-иридогерманал,майтенфолиол, эффусантин А, эксцисанин А и В, лонгикаурин В, скальпонеатин С, камебаунин, лейкаменин А и В, 13,18-дегидро-6 сенециоилоксишапаррин, 1,11-диметоксикантин-6-он, 1-гидрокси-11 метоксикантин-6-он, скополетин, таксамаирин А и В, регенилол, триптолид, а также цимарин, апоцимарин, аристолоховая кислота, аноптерин, гидроксианоптерин, анемонин, протоанемонин, берберин, хелибурин хлорид, циктоксин, синококулин, бомбрестатин А и В, кудраизофлавон А, куркумин, дигидронитидин, нитидин хлорид, 12 гидроксипрегнадиен-3,20-дион, билобол, гинкгол, гинкголовая кислота,хеленалин, индицин, индицин-N-оксид, ласиокарпин, инотодиол, гликозид 1 а, подофиллотоксин, джастицидин А и В, ларреатин, маллотерин, маллотохроманол, изобутирилмаллотохроманол, маквирозид А,маршантин А, майтанзин, ликоридицин, маргентин, панкратистатин, лириоденин, оксоушинсунин, аристолактам-АII, биспартенолидин, периплокозид А, галакинозид, урсоловая кислота, дезоксипсороспермин, псикорубин, рицин A, сангвинарин, кислота из пшеницы манву, метилсорбифолин, сфателиахромен, стизофиллин, мансонин, стреблозид, акагерин, дигидроусамбарензин, гидроксиусамбарин, стрихнопентамин, стрихнофиллин, усамбарин, усамбарензин, берберин, лириоденин, оксоушинсунин, дафноретин, ларициресинол, метоксиларициресинол, сирингаресинол, умбеллиферон, афромосон, ацетилвисмион В, дезацетилвисмион А, висмион А и В, другие природные терпеноиды, такие как гиппокаескулин,14-дегидроагростистахин, агроскерин, агростистахин, 17-гидроксиагростистахин, оватодиолиды, 4,7 оксициклоанизомеловая кислота, йаданциозиды N и Р, изодезоксиэлефантопин, томенфантопин А и B,- 11016285 коронарин А, В, С и D, урсоловая кислота, гиптатовая кислота А, зеорин, изоиридогерманал, мейтенфолиол, эффусантин А, эксцисанин А и В, лонгикаурин В, скулпонеатин. Активные агенты используют раздельно или комбинируют в такой же или другой концентрации. Особенно предпочтительны активные агенты, которые кроме антипролиферативного эффекта характеризуются также иммунодепрессивными свойствами. Подобные активные агенты представлены эритомицином,мидекамицином, такролимусом, сиролимусом, паклитакселом и йозамицином. Более предпочтительной является комбинация нескольких субстанций с антипролиферативным действием или антипролиферативных активных агентов с иммунодепрессивными активными агентами. Для данного изобретения предпочтительными являются такролимус, пимеколимус, PI88, тимозин(MCS) и ее производные, сиролимус, тирфостины, D24851, колхицин, фумаровая кислота и сложные эфиры фумаровой кислоты, активированный белок С (аРС), ингибиторы интерлейкина-1, меланоцитстимулирующий гормон (-MSH) и тиалин (2-метилтиазолидин-2,4-дикарбоновая кислота), а также тиалин-Na (натриевая соль тиалина). Активный агент предпочтительно содержится в фармацевтически активной концентрации до 0,001 до 10 мг/см 2 поверхности стента и на слой активного агента или слой, содержащий активный агент. Дополнительные активные агенты можно скомбинировать в аналогичных концентрациях в одном и том же или других слоях. Медицинские устройства с покрытием, соответствующим изобретению, в особенности стенты с покрытием, соответствующим изобретению, могут непрерывно и контролируемым образом высвобождать активный агент или активные агенты и пригодны для предупреждения или уменьшения рестеноза (см. фиг. 6). Гемосовместимый слой, который непосредственно покрывает стент, предпочтительно содержит гепарин нативной природы, а также полученные путем синтеза производные с различными коэффициентами сульфатации (степенями сульфатации) и коэффициентами ацилирования (степенями ацилирования) в интервале молекулярных масс пентасахарида, который определяет антитромботическую активность,вплоть до стандартной молекулярной массы имеющегося в продаже гепарина, а также гепарансульфаты и их производные, олиго- и полисахариды эритроцитарного гликокаликса, которые абсолютно имитируют атромбогенную поверхность эритроцитов, поскольку, в отличие от фосфорилхолина, в данном случае происходит действительный контакт между кровью и поверхностью эритроцита, полностью десульфатированный и N-реацилированный гепарин, десульфатированный и N-реацилированный гепарин, Nкарбоксиметилированный и/или частично N-ацилированный хитозан, хитозан и/или смеси данных субстанций. Данные стенты с гемосовместимым покрытием готовят с использованием обычных в норме не имеющих покрытия стентов путем предпочтительно ковалентного нанесения гемосовместимого слоя,который постоянно маскирует поверхность имплантата после высвобождения активного агента и, таким образом, после окончания действия активного агента и разрушения матрицы. Обычные стенты, на которые может быть нанесено покрытие согласно способам изобретения, состоят из нержавеющей стали, нитинола или других металлов и сплавов или из синтетических полимеров. Другой предпочтительный вариант осуществления стентов, соответствующих изобретению, демонстрирует покрытие, которое состоит из меньшей мере двух слоев. Используют также многослойные системы. В данных многослойных системах слой, который наносят непосредственно на стент, представляет собой обозначенный первый слой. Обозначенный второй слой представляет собой тот слой, который наносят на первый слой и т.п. В соответствии с двухслойной конструкцией первый слой состоит из гемосовместимого слоя, который почти полностью покрыт биодеградируемым слоем, который содержит, по меньшей мере, антипролиферативный, противовоспалительный и/или антитромботический активный агент, связанный ковалентно и/или адгезивно. Используют также комбинации активных агентов, которые помогают и дополняют друг друга. В качестве биодеградируемых субстанций для биодеградируемого слоя(ев) могут быть использованы: поливалеролактоны, полидекалактоны, полилактоновая кислота, полигликолевая кислота, полилактиды, полигликолиды, сополимеры полилактидов и полигликолидов, поликапролактон, полигидроксибутановая кислота, полигидроксибутираты, полигидроксивалераты, полигидроксибутират-со-валераты,поли(1,4-диоксан-2,3-дионы), поли(1,3-диоксан-2-он), поли-пара-диоксаноны, полиангидриды, такие как полималеиновые ангидриды, полигидроксиметакрилаты, фибрин, полицианоакрилаты, поликапролактондиметилакрилаты, поли-b-малеиновая кислота, поликапролактонбутилакрилаты, мультиблокполимеры, такие как, например, из олигокапролактондиолов и олигодиоксанондиолов, мультиблокполимеры полиэфиров сложных эфиров, такие как, например, ПЭГ (полиэтиленгликоль) и поли(бутилентерефталаты), полипивотолактоны, триметилкарбонаты полигликолевой кислоты, поликапролактонгликолиды, поли(g-этилглутамат), поли(DTH-иминокарбонат), поли(DTE-со-DT-карбонат), поли(бисфенол-А-иминокарбонат), полиортоэфиры, триметилкарбонаты полигликолевой кислоты, полит- 12016285 риметилкарбонаты, полииминокарбонаты, поли(N-винил)пирролидон, поливиниловые спирты, полиэфирамиды, гликолированные полиэфиры, полифосфоэфиры, полифосфазены, поли[ркарбоксифенокси)пропан], полигидроксипентановая кислота, полиангидриды, полиэтиленоксидпропиленоксид, мягкие полиуретаны, полиуретаны с аминокислотными остатками в скелете, сложные эфиры полиэфиров, такие как полиэтиленоксид, полиалкеноксалаты, полиортоэфиры, а также их сополимеры, липиды, каррагенаны, фибриноген, крахмал, коллаген, полимеры на белковой основе, полиаминокислоты, синтетические полиаминокислоты, зеин, модифицированный зеин, полигидроксиалканоаты,пектиновая кислота, актиновая кислота, модифицированный и немодифицированный фибрин и казеин,карбоксиметилсульфат, альбумин и, кроме того, гиалуроновая кислота, хитозан и его производные, гепарансульфаты и их производные, гепарины, хондроитинсульфат, декстран, b-циклодекстрины, сополимеры с ПЭГ и полипропиленгликолем, гуммиарабик, гуаровая камедь, желатин, коллаген, коллаген-Nгидроксисукцинимид, липиды, фосфолипиды, модификации и сополимеры и/или смеси вышеуказанных субстанций. Слой и слои, соответственно, которые содержат активный агент, медленно распадаются под действием компонентов крови, при этом активный агент высвобождается из внешнего слоя в соответствии со скоростью распада и выходит из матрицы согласно своим характеристикам элюции. Первый гемосовместимый слой обеспечивает необходимую совместимость стента с кровью после того, как происходит распад биодеградируемого слоя. Данная биологическая деградация внешнего слоя и соответствующее высвобождение активного агента сильно снижает рост клеток только в течение определенного периода времени и целевая контролируемая адгезия происходит там, где внешний слой уже сильно разрушен. Биологическая деградация внешнего слоя оптимально занимает от 1 до 36 месяцев, предпочтительно от 1 до 6 месяцев, особенно предпочтительно от 1 до 2 месяцев. Показано, что подобные стенты предупреждают или по меньшей мере очень сильно уменьшают рестеноз. В данный период времени происходят важные процессы заживления. Наконец, гемосовместимый слой остается в качестве атромбогенной поверхности и маскирует чужеродную поверхность так, что не может произойти никакая реакция, представляющая опасность для жизни. Количества полимера, наносимые на поверхности медицинских устройств, предпочтительно стентов, составляют от 0,01 мг до 3 мг/слой, предпочтительно от 0,20 мг до 1 мг/слой и особенно предпочтительно от 0,2 мг до 0,5 мг/слой. Подобные стенты изготавливают способом получения гемосовместимого покрытия стентов, в основе которого лежат следующие принципы: а) получение стента без покрытия,b) нанесение предпочтительно ковалентно связанного гемосовместимого слоя,c) диффузия активного агента в гемосовместимый слой или с') по существу, полное покрытие гемосовместимого слоя методами погружения или напыления по меньшей мере одним активным агентом или с") практически полное покрытие и/или неполное покрытие гемосовместимого слоя методами погружения или напыления по меньшей мере одним биодеградируемым и/или биостабильным слоем, который содержит по меньшей мере один активный агент и/или сам является активным агентом. Принцип покрытия предлагает широкий круг вариантов, касающихся разработанных требований к активным агентам и разделения на различные типы покрытий, которые могут комбинироваться друг с другом. Принципы покрытия I:a) получение стента без покрытия,b) нанесение гемосовместимого слоя,c) нанесение активного агента или комбинации активных агентов на гемосовместимый слой без матрицы,d) нанесение активного агента или комбинации активных агентов на гемосовместимый слой без матрицы и по существу полное и/или неполное покрытие слоев биодеградируемым и/или биостабильным материалом для контроля диффузии. Принципы покрытия II: а) получение стента без покрытия,b) нанесение гемосовместимого слоя,c) по существу, полное покрытие и/или неполное покрытие гемосовместимого слоя по меньшей мере одним биодеградируемым и/или биостабильным слоем, который содержит по меньшей мере один активный агент, ковалентно и/или адгезивно связанный с гемосовместимым слоем,d) по существу, полное покрытие гемосовместимого слоя по меньшей мере одним биодеградируемым и/или биостабильным слоем, который содержит по меньшей мере один активный агент, ковалентно и/или адгезивно связанный с матрицей, и другим биодеградируемым и/или биостабильным слоем без активного агента в качестве диффузионного барьера, который полностью и/или частично покрывает нижележащий слой.a) получение стента без покрытия,b) нанесение гемосовместимого слоя,c) по существу, полное покрытие гемосовместимого слоя по меньшей мере одним биодеградируемым и/или биостабильным слоем, который содержит по меньшей мере один ковалентно и/или адгезивно связанный активный агент,d) нанесение ковалентно и/или адгезивно связанного активного агента или комбинации активных агентов на нижележащий слой,e) по существу, полное покрытие гемосовместимого слоя по меньшей мере одним биодеградируемым и/или биостабильным слоем, который содержит по меньшей мере один ковалентно и/или адгезивно связанный активный агент, нанесение активного агента или комбинации активных агентов и другого биодеградируемого и/или биостабильного слоя без активного агента в качестве диффузионного барьера,который полностью и/или частично покрывает нижележащий слой. Принцип покрытия IV:a) получение стента без покрытия,b) нанесение гемосовместимого слоя,c) по существу, полное и/или неполное покрытие гемосовместимого слоя по меньшей мере двумя биодеградируемыми и/или биостабильными слоями, которые содержат ковалентно и/или адгезивно связанный по меньшей мере один активный агент в различных концентрациях относительно слоев,d) по существу, полное и/или неполное покрытие гемосовместимого слоя по меньшей мере двумя биодеградируемыми и/или биостабильными слоями, которые содержат по меньшей мере один активный агент, ковалентно и/или адгезивно связанный, в различных концентрациях относительно слоев и по меньшей мере другим биодеградируемым и/или биостабильным слоем без активного агента в качестве диффузионного барьера, который полностью и/или частично покрывает нижележащий слой.e) по существу, полное и/или неполное покрытие гемосовместимого слоя по меньшей мере одним биодеградируемым и/или биостабильным слоем, который содержит, по меньшей мере, активный агент и/или по меньшей мере другой активный агент из той же самой группы или из другой группы с дополняющими свойствам и в тех же самых или других концентрациях в ковалентно и/или адгезивно связанной форме,f) по существу, полное и/или неполное покрытие гемосовместимого слоя по меньшей мере двумя биодеградируемыми и/или биостабильными слоями, которые содержат, по меньшей мере, активный агент и/или, по меньшей мере, другой активный агент из той же самой группы или из другой группы с дополняющими свойствами и в тех же самых или других концентрациях, и по меньшей мере другим биодеградируемым и/или биостабильным слоем без активного агента в качестве диффузионного барьера,который полностью и/или частично покрывает нижележащий слой,g) по существу, полное покрытие гемосовместимого слоя по меньшей мере двумя биодеградируемыми и/или биостабильными слоями, которые содержат ковалентно и/или адгезивно связанный по меньшей мере активный агент и в тех же самых или других концентрациях, и другим биодеградируемым и/или биостабильным слоем без активного агента в качестве диффузионного барьера, который полностью и/или только частично покрывает нижележащий слой, при этом данный слой покрыт слоем активного агента, который состоит из по меньшей мере одного активного агента, ковалентно связанного с нижележащей матрицей, и/или адгезивно связан без использования поддерживающего материала. Другой эффективный вариант осуществления представлен стентом, по меньшей мере, с трехслойным покрытием, где первый слой покрывает поверхность стента гемосовместимым слоем, второй слой содержит активный агенты, не является биодеградируемым и покрыт третьим гемосовместимым слоем. Внешний слой в данном случае обеспечивает необходимую совместимость стента с кровью, а второй слой служит резервуаром активного агента. Активный агент, который при необходимости ковалентно связан с матрицей посредством легко гидролизующейся связи и/или добавлен в растворенную в растворителе матрицу, требующуюся согласно способу покрытия, непрерывно и в маленьких концентрациях высвобождается таким образом из второго слоя и беспрепятственно диффундирует через внешний гемосовместимый слой. Данный комплекс слоев в результате приводит к тому, что популяция клеток на поверхности стента не подавляется, но уменьшается до оптимального уровня. Первый слой обеспечивает минимизацию риска случайных повреждений покрытой поверхности стента во время имплантации, например царапин, появляющихся при контакте с имеющимися бляшками или во время предварительной подготовки, например, во время профилирования. Второй уровень обеспечения надежности связан с тем,что даже биостабильный полимер распадется в организме в течение более или менее длительного периода времени, что, по меньшей мере, частично обнажает поверхность стента. Возможны также комбинации, в особенности, с биодеградируемым материалом, как описано в принципах покрытия. Подобные стенты можно получить посредством использования обычного стента, нанесения на его поверхность гемосовместимого первого слоя, нанесения небиодеградируемого слоя, который содержит ковалентно и/или адгезивно связанный по меньшей мере один активный агент, а также комбинации с другими активными агентами из других групп, и покрытия данного слоя почти полностью другим гемо- 14016285 совместимым слоем. Субстанции, входящие в круг пригодных для биостабильного слоя, принадлежат к совместимым материалам, используемым с медицинской науке. В данную группу входят полиакриловая кислота и полиакрилаты, такие как полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, полиакриламид, полиакрилнитрилы,полиамиды, полиэфирамиды, полиэтиленамин, полиимиды, поликарбонаты, поликарбоуретаны, поливинилкетоны, поливинилгалогениды, поливинилиденгалогениды, поливиниловые эфиры, поливинилароматические соединения, поливиниловые сложные эфиры, поливинилпирролидоны, полиоксиметилены, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, полиуретаны, полиолефиновые эластомеры, полиизобутилены, сополимеры EPDM (этилена, пропилена и диенового мономера), фторсиликоны, карбоксиметилхитозан, полиэтилентерфталат, поливалераты, карбоксиметилцеллюлоза, целлюлоза, вискозное волокно,триацетатные волокна, нитраты целлюлозы, ацетаты целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлоза, целлюлозобутираты, целлюлозоацетатбутираты, этилвинилацетатные сополимеры, полисульфоны, эпоксидные смолы, сополимеры ABS (акрилонитрила, бутадиена и стирола), сополимеры EPDM, силиконы, такие как полисилоксаны, поливинилгалогены и сополимеры, целлюлозные эфиры, целлюлозотриацетаты, хитозаны и сополимеры и/или смеси вышеуказанных субстанций. В случае многослойных систем заново наносимый слой покрывает подлежащий слой по существу полностью. Термин "по существу" в данном контексте означает, что, по меньшей мере, поверхность стента, которая контактирует со стенкой кровеносного сосуда, покрыта полностью, соответственно по меньшей мере 90%, предпочтительно 95% и особенно предпочтительно по меньшей мере 98% поверхности стента является покрытой. Стенты, соответствующие изобретению, решают как проблему острого тромбоза, так и проблему гиперплазии неоинтимы после имплантации стента. Кроме того, стенты, соответствующие изобретению,являются очень подходящими благодаря их покрытию либо одним слоем, либо многослойной системой,особенно в плане непрерывного высвобождения одного или более антипролиферативных и/или иммунодепрессивных активных агентов. Вследствие данной характеристики целевого непрерывного высвобождения активного агента в необходимых количествах стенты с покрытием, соответствующие изобретению, почти полностью предупреждают угрозу развития рестеноза. Кроме того, в соответствии с описанным процессом любые пластиковые поверхности могут быть покрыты гемосовместимым слоем олигосахаридов и/или полисахаридов. В качестве пластиков подходящими являются синтетические полимеры, а также биополимеры, содержащие, например, мономеры этена (этилена), винилацетата, метакриловой кислоты, винилкарбазола, трифторэтилена, пропена, бутена, метилпентена, изобутена, стирола, хлорстирола, аминостирола, акрилнитрила, бутадиена, акрилового эфира,дивинилбензола, изопрена, винилхлорида, винилового спирта, винилпиридина, винилпирролидина, тетрафторэтилена, трифторхлорэтена, винилфторида, гексафторизобутена, акриловой кислоты, акролеина,акриламида, метакрилата, малеиновой кислоты, гидроксиметилметакриловой кислоты, метилметакриловой кислоты, ангидрида малеиновой кислоты, ангидрида метакриловой кислоты, метарилнитрила, фторстирола, фторанилида, 3,4-изотиоцианатстирола, аллилового спирта, сульфоновой кислоты, металлилсульфоновой кислоты, диаллилфталевой кислоты, цианоакриловой кислоты, диметиламиноэтилметакриловой кислоты, лаурилметакриловой кислоты, ацетаминофенилэтоксиметакриловой кислоты, гликольдиметакриловой кислоты, 2-гидроксиэтилметакриловой кислоты, формальдегида, флуорала, хлорала,этиленоксида, тетрагидрофурана, пропиленоксида, аллилглицидилового эфира, эпихлоригидрина, глицерина, триметилпропана, пентаэритрита, сорбита, фталевой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, адипиновой кислоты, тиофера, этиленимина, гексаметиленадипамина, гексаметиленсебацимида,гексаметилендодекандиамида, аминобензамида, фенилендиамина, амидгидразидов, диметилпиперазина,бензимидазола, тетрааминобензола, пиронов, -капралактама, изофталевой кислоты, глутаминовой кислоты, лейцина, фенилаланина, валина, лизина, мочевины, диизоцианата, тиомочевины и других или смеси вышеупомянутых мономеров. Кроме того, могут быть рассмотрены следующие полимеры: силиконы, целлюлоза и производные целлюлозы, масла, поликарбонаты, полиуретан, агароза, полисахариды,декстраны, крахмал, хитин, гликозаминогликаны, желатин, коллаген I-XII и другие белки. Перечень фигур, чертежей и иных материалов На фиг. 3 представлено тетрасахаридное звено гепарина или гепарансульфата со случайным распределением сульфатных групп и степенью сульфатации 2/дисахаридное звено, что типично для гепарина (см. фиг. 3 а). Для сравнения структурной близости на фиг. 3b приведен пример соединения, соответствующего общей формуле 1b, и на фиг. 3 с приведен фрагмент типичной структуры Nкарбоксиметилированного, частично N-ацетилированного хитозана. На фиг. 4 продемонстрировано влияние введенного в PVC-трубку коронарного стента из нержавеющей стали с модифицированной поверхностью на потерю тромбоцитов (разрушение PLT). Коронарный стент из нержавеющей стали без покрытия (без покрытия) измеряли как эталон. За нулевое значение принят уровень потери тромбоцитов в случае PVC-трубки без коронарного стента из нержавеющей стали. При этом SH1 обозначает стент, покрытый ковалентно связанным гепарином, SH2 обозначает стент, покрытый хондроитинсульфатом, SH3 обозначает стент, покрытый полисахаридами, выделенны- 15016285 ми из эритроцитарного гликокаликса, и SH4 обозначает коронарный стент из нержавеющей стали, покрытый ковалентно связанным Ас-гепарином. На фиг. 5 дано схематическое представление скорости рестеноза стентов, покрытых ковалентно связанным полностью десульфатированным и N-реацетилированным гепарином (Ас-гепарином), и стентов, покрытых олиго- и полисахаридами эритроцитарного гликокаликса по сравнению со стентами без покрытия и стентами, покрытыми полиакриловой кислотой (PAS) через 4 недели после имплантации свинье. На фиг. 6 представлены результаты количественной коронарной ангиографии: Изображения поперечных срезов через стент - срез, содержащий сегмент сосуда со стентом, покрытым Ас-гепарином (а.) и для сравнения срез со стентом без покрытия (без покр.) (b.). Через четыре недели в эксперименте на животном (на свинье) можно наблюдать четкое различие в толщине образованной неоинтимы. На фиг. 7 представлен график элюции пакпитаксела из стента (без поддерживающей среды). На фиг. 8 представлена диаграмма элюции паклитаксела, помещенного в PLGA-матрицу. На фиг. 9 представлена диаграмма элюции паклитаксела, помещенного в PLGA-матрицу, и слоя неразбавленного паклитаксела, который полностью покрывает основное покрытие. На фиг. 10 представлена диаграмма элюции гидрофильного активного агента, помещенного в матрицу, и вышележащего полимера, не содержащего активный агент (наружное покрытие), который полностью покрывает основное покрытие для контроля диффузии. На фиг. 11 представлена диаграмма элюции колхицина из PLGA-матрицы. На фиг. 12 представлена диаграмма элюции симвататина из PLGA-матрицы. На фиг. 13 представлена диаграмма элюции статина из матрицы с полистиролом, которая полностью закрывает основное покрытие в качестве слоя, контролирующего диффузию. На фиг. 14 представлено сравнение числа тромбоцитов (число тромбоцитов) в крови после тестирования с использованием петли Chandler стента с покрытием (покр.) и без покрытия (без покр.) относительно пустой трубки (контроль), при этом исследуют число тромбоцитов в свежей крови (донор) и крови после хранения в шприце в течение 60 мин (шприц 60). На фиг. 15 представлено сравнение концентрации тромбоцитарного фактора 4 в свежей крови (донор) в пустой трубке (контроль) через 60 мин и со стентами без покрытия (без покр.) со стентом с покрытием (покр.). На фиг. 16 представлена сравнительная диаграмма активированного фактора комплемента С 5 а в свежей крови (донор) в пустой трубке (контроль) через 60 мин и со стентами без покрытия (без покр.) со стентом с покрытием (покр.). На фиг. 17 дано схематическое представление скорости рестеноза в % от диаметра при использовании стентов с ковалентным покрытием, полностью десульфатированным и N-реацетилированным гепарином (Ас-гепарином) с 2-м слоем из поли(D,L-лактид-со-гликолида), по сравнению со стентом без покрытия (через 12 недель после имплантации свинье). Показано хронологическое развитие стеноза в случае PLGA, при этом "скорость рестеноза в % от диаметра" представляет собой диаметр сосуда в процентном выражении относительно исходного состояния сразу после имплантации стента (после). Для экспериментов использовали домашних свиней в возрасте от шести до девяти месяцев, диаметр сосуда измеряли перед (до) и после имплантации стента (после) с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (IVUS). Через одну неделю (1WoFUP), один месяц (4WoFUP), шесть недель (6WoFUP) и через три месяца (12WoFUP) участки со стентами исследовали, соответственно, с помощью коронарной ангиографии и внутрисосудистого ультразвукового исследования (IVUS). Полученные данные демонстрируют неожиданный удивительно положительный эффект, который, вне сомнения, обусловлен покрытием. Хотя величины стеноза через три месяца мало отличаются для стента без покрытия и стента с покрытием, реакция стенки сосуда в отношении стента с покрытием PLGA является значительно более спокойной. Через одну неделю величина стеноза составляет 6%, что значительно ниже величины 10,4% для имплантатов без покрытия. Маскирование поверхности металла через четыре недели дает в результате даже при величине 10% (увеличение на 33%) более чем двукратное уменьшение скорости стеноза относительно стента без покрытия, с которым она достигает после данного периода времени своего максимального значения 22,6% (увеличение на 54%). Стент с покрытием проявляет максимальное значение через шесть недель при величине только 12,33%. Через 12 недель значения для обеих систем равны и составляют приблизительно 11%. На фиг. 18 представлены фотографии количественной коронарной ангиографии, выполненные в экспериментах на животных, в соответствии с данными, приведенными на фиг. 17, через 1 неделю, 4 недели, 6 недель и 3 месяца нахождения стентов с гемосовместимым покрытием PLGA в организме свиньи. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Примеры Пример 1. Синтез десульфатированного реацилированного гепарина 100 мл катионообменной смолы амберлит IR-122 вносят в колонку диаметром 2 см с 400 мл 3 М HCl в превращенной Н+-форме и промывают дистиллированной водой, пока элюат не освободится от хлорида- 16016285 и рН не станет нейтральным. 1 г натриевой соли гепарина растворяют в 10 мл воды, наносят на катионообменную колонку и элюируют 400 мл воды. Элюат по каплям добавляют в приемный резервуар, содержащий 0,7 г пиридина, а затем титруют с пиридином до получения рН 6 и подвергают сублимационной сушке. 0,9 г пиридиниевой соли гепарина вносят в круглую колбу с парциальным конденсатором горячего орошения, содержащую 90 мл смеси ДМСО (диметилсульфоксида)/1,4-диоксана/метанола в соотношении 6/3/1 (об./об./об.) и нагревают в течение 24 ч до 90 С. Затем добавляют 823 мг хлорида пиридиния и дополнительно нагревают в течение 70 ч при 90 С. После этого смесь разводят 100 мл воды и титруют разбавленным раствором гидроксида натрия до получения рН 9. Десульфатированный гепарин диализуют против воды и подвергают сублимационной сушке. 100 мг десульфатированного гепарина растворяют в 10 мл воды, охлаждают до 0 С и добавляют 1,5 мл метанола при перемешивании. К данному раствору добавляют 4 мл анионообменной смолы dowex 14 в ОНформе, а затем 150 мкл ацетангидрида и перемешивают в течение 2 ч при 4 С. Затем смолу удаляют фильтрацией, диализуют раствор против воды и подвергают сублимационной сушке. Пример 2. N-карбоксиметилированный, частично N-ацетилированный хитозан В 150 мл 0,1 Н HCl растворяют 2 г хитозана и кипятят под азотом в течение 24 ч с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры рН раствора подводят до значения 5,8 с помощью 2 Н NaOH. Раствор диализуют против деминерализованной воды и подвергают сублимационной сушке. 1 г частично гидролизованного таким образом хитозана растворяют в 100 мл 1% уксусной кислоты. После добавления 100 мл метанола вводят 605 мкл ацетангидрида, растворенного в 30 мл метанола, и перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре. Продукт осаждают, выливая смесь в 140 мл метанола и 60 мл 25% раствора NH3. Продукт фильтруют, промывают метанолом и диэтиловым эфиром и высушивают под вакуумом в течение ночи. 1 г частично гидролизованного и частично N-ацетилированного хитозана суспендируют в 50 мл воды. После добавления 0,57 г моногидрата глиоксиловой кислоты производное хитозана растворяется в течение последующих 45 мин. Значение рН раствора подводят до 12 с помощью 2 Н NaOH. Добавляют раствор 0,4 г цианборгидрида натрия в минимальном количестве воды и перемешивают в течение 45 мин. Продукт осаждают в 400 мл этанола, фильтруют, промывают этанолом и высушивают под вакуумом в течение ночи. Пример 3. Синтез десульфатированного N-пропионилированного гепарина 100 мл катионообменной смолы амберлит IR-122 вносят в колонку диаметром 2 см с 400 мл 3 М HCl в превращенной Н+-форме и промывают дистиллированной водой, пока элюат не освободится от хлорида и рН не станет нейтральным. 1 г натриевой соли гепарина растворяют в 10 мл воды, наносят на катионообменную колонку и элюируют 400 мл воды. Элюат по каплям добавляют в приемный резервуар, содержащий 0,7 г пиридина, а затем титруют с пиридином до получения рН 6 и подвергают сублимационной сушке. 0,9 г пиридиниевой соли гепарина вносят в круглую колбу с парциальным конденсатором горячего орошения, содержащую 90 мл смеси ДМСО/1,4-диоксана/метанола в соотношении 6/3/1 (об./об./об.), и нагревают в течение 24 ч до 90 С. Затем добавляют 823 мг хлорида пиридиния и дополнительно нагревают в течение 70 ч при 90 С. После этого смесь разводят 100 мл воды и титруют разбавленным раствором гидроксида натрия до получения рН 9. Десульфатированный гепарин диализуют против воды и подвергают сублимационной сушке. 100 мг десульфатированного гепарина растворяют в 10 мл воды, охлаждают до 0 С и добавляют 1,5 мл метанола при перемешивании. К данному раствору добавляют 4 мл анионообменной смолы dowex 14 в ОНформе, а затем 192 мкл ангидрида пропионовой кислоты и перемешивают в течение 2 ч при 4 С. Затем смолу удаляют фильтрацией, диализуют раствор против воды и подвергают сублимационной сушке. Пример 4. N-карбоксиметилированный, частично N-пропионилированный хитозан В 150 мл 0,1 Н HCl растворяют 2 г хитозана и кипятят под азотом в течение 24 часов с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры рН раствора подводят до значения 5,8 с помощью 2 Н NaOH. Раствор диализуют против деминерализованной воды и подвергают сублимационной сушке. 1 г частично гидролизованного таким образом хитозана растворяют в 100 мл 1% уксусной кислоты. После добавления 100 мл метанола вводят 772 мкл ангидрида пропионовой кислоты, растворенного в 30 мл метанола, и перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре. Продукт осаждают, выливая смесь в 140 мл метанола и 60 мл 25% раствора NH3. Продукт фильтруют, промывают метанолом и диэтиловым эфиром и высушивают под вакуумом в течение ночи. 1 г частично гидролизованного и частично N-ацетилированного хитозана суспендируют в 50 мл воды. После добавления 0,57 г моногидрата глиоксиловой кислоты производное хитозана растворяется в течение последующих 45 мин. Значение рН раствора подводят до 12 с помощью 2 Н NaOH. Добавляют раствор 0,4 г цианборгидрида натрия в минимальном количестве воды и перемешивают в течение 45 мин.- 17016285 Продукт осаждают в 400 мл этанола, фильтруют, промывают этанолом и высушивают под вакуумом в течение ночи. Пример 5. Измерения гемосовместимости соединений, соответствующих общей формуле 1b с помощью ISO 10933-4 (измерения in vitro) Для измерения гемосовместимости соединений, соответствующих формуле 1b, целлюлозные мембраны, силиконовые трубки и стенты из нержавеющей стали покрывают соединением, соответствующим формуле 1b, и тестируют относительно гепарина, а также относительно соответствующих используемых в тех же тестах поверхностей из непокрытых материалов. 5.1. Целлюлозные мембраны (купрофан), покрытые десульфатированным реацетилированным гепарином (Ас-гепарином) Для исследования связанных со свертыванием физиологических взаимодействий между обработанной цитратом цельной кровью и покрытых Ас-гепарином, соответственно, гепарином купрофановых мембран используют открытую перфузионную систему типа камеры Baumgartner в модификации Sakariassen (см. статью Sakariassen K.S. и соавт. J. Lab. Clin. Med., 102:522-535, (1983. Камера сделана из четырех составляющих блоков и дополнительно имеет конические соединительные трубки и резьбовые соединения. Она изготовлена из полиметилметакрилата и позволяет проводить параллельное исследование двух модифицированных мембран, так что каждый опыт имеет статистические границы. Конструкция данной камеры обеспечивает квазиламинарные условия перфузии. Через 5 мин перфузии при 37 С мембраны достают и после фиксации прикрепившихся тромбоцитов измеряют их количество. Соответствующие результаты приведены по отношению к высокотромбогенному субэндотелиальному матриксу в качестве отрицательного стандарта со 100% размещением тромбоцитов. Адгезия тромбоцитов происходит после образования слоя белков плазмы на чужеродном материале. Белок плазмы фибриноген действует как кофактор агрегации тромбоцитов. Такая индуцированная активация тромбоцитов приводит к связыванию ряда белков плазмы, ассоциированных со свертыванием, таких как, например, витронектин, фибронектин и фактор фон Виллебранда, на поверхности тромбоцитов. В конечном счете необратимая агрегация тромбоцитов происходит под их воздействием. Вследствие описанных взаимодействий размещение тромбоцитов представляет собой принятый показатель тромбогенности поверхностей в случае контакта чужеродной поверхности с кровью. Следствием из данного факта является то, что чем ниже уровень размещения тромбоцитов на перфузируемой поверхности, тем, как считают, выше гемосовместимость исследуемой поверхности. Результаты исследований мембран, покрытых гепарином, и мембран, покрытых Ас-гепарином, ясно показывают улучшение гемосовместимости чужеродной поверхности при покрытии Ас-гепарином. Мембраны, покрытые гепарином, демонстрируют размещение тромбоцитов 45-65%, при этом поверхности,покрытые Ас-гепарином, демонстрируют значения 0-5% (относительно субэндотелиального матрикса с размещением тромбоцитов 100%). Адгезия тромбоцитов на Ас-гепаринизированной поверхности значительно ухудшается из-за отсутствия белков плазмы, необходимых для активации тромбоцитов. Напротив, покрытая гепарином поверхность с немедленно начинающейся адсорбцией белков плазмы создает оптимальные предварительные условия для активации, помещения и агрегации тромбоцитов, и в конечном счете кровь реагирует при соответствующих механизмах защиты с введенной чужеродной поверхностью. Ас-гепарин значительно лучше, чем гепарин отвечает требованиям к гемосовместимости чужеродной поверхности. Взаимодействие адсорбции белков плазмы и размещения тромбоцитов, как прямой показатель тромбогенности поверхности, находящийся в зависимости от представляемого для взаимодействия с кровью покрытия, становится особенно хорошо понятным в свете данного теста in vitro. Так, использование ковалентно связанного гепарина в качестве антитромботического компонента поверхности сильно ограничено или совершенно невозможно. Взаимодействия иммобилизованного гепарина с кровью превращает их в нежелательную противоположность - покрытая гепарином поверхность становится тромбогенной. Очевидно, чрезвычайная важность гепарина как антитромботического агента не переносится на ковалентно иммобилизованный гепарин. При системном применении в растворенной форме он может полностью раскрыть свои свойства. Но, если гепарин не иммобилизован ковалентным образом, его антитромботические свойства, при их наличии, являются нестойкими. Отличие Ас-гепарина ("неаффинного" гепарина) состоит в том, что вследствие десульфатации и Nреацетилирования он фактически теряет активные антитромботические свойства исходной молекулы, но взамен приобретает характерные атромбогенные свойства, которые явно обнаруживаются в отсутствии активности в отношении антитромбина III и потере сродства к процессам инициации свертывания и сохраняются после ковалентного связывания. Вследствие этого Ас-гепарин и, таким образом, соединения общей формулы 1b в целом оптимально подходят для маскировки чужеродной поверхности, находящейся в контакте с системой свертывания. 5.2. Иммобилизация на силиконе Через силиконовую трубку длиной 1 м с внутренним диаметром 3 мм прокачивают по кругу 100 мл смеси этанол/вода в соотношении 1/1 (об./об.) в течение 30 мин при 40 С. Затем добавляют 2 мл 3- 18016285(триэтоксисилил)пропиламина и дополнительно прокачивают по кругу в течение 15 ч при 40 С. После этого трубку промывают в каждом случае в течение 2 ч 100 мл смеси этанол/вода и 100 мл воды. 3 мг дезацетилированного и реацетилированного гепарина (Ас-гепарина) растворяют при 4 С в 30 мл 0,1 М MES-буфера рН 4,75 и смешивают с 30 мг CME-CDI (N-циклогексил-N'-(2 морфолинэтил)карбодиимидметил-р-толуол-сульфата). Данный раствор прокачивают по кругу в течение 15 ч при 4 С через трубку. Затем ее промывают водой и 4 М раствором NaCl и водой (в каждом случае по 2 ч). 5.3 Определение числа тромбоцитов (EN30993-4) В силиконовую трубку длиной 1 м с внутренним диаметром 3 мм помещают две соответствующих по форме стеклянные трубки длиной 2 см. Затем трубку замыкают в кольцо с помощью стягиваемой трубки и наполняют через шприцы с вытеснением воздуха 0,154 М раствором NaCl. В процессе этого один шприц используют для наполнения раствором, другой шприц используют для удаления воздуха. Раствор заменяют с вытеснением воздуха (без пузырьков) с помощью двух шприцов на обработанную цитратом цельную кровь здорового тест-субъекта. Затем глухие отверстия от шприцов закрывают, помещая над ними стеклянные трубки, и трубку плотно подсоединяют к насосу для диализа. Кровь прокачивают в течение 10 мин при скорости потока 150 мл/мин. Содержание тромбоцитов в крови измеряют до и после перфузии с помощью счетчика coulter. Для силиконовых трубок без покрытия потеря тромбоцитов составляет 10%. В противоположность этому потеря в силиконовых трубках, которые имеют покрытие в соответствии с примером 5.2, в среднем составляет 0% (число экспериментов: n=3). Кроме того, в данной динамической тест-системе показано, что на покрытой Ас-гепарином поверхности активация тромбоцитов понижена. Одновременно можно зарегистрировать, что иммобилизация гепарина оказывает отрицательное действие на гемосовместимость используемой поверхности. Напротив, Ас-гепарин в соответствии со своей пассивной природой демонстрирует отсутствие эффектов при контакте с тромбоцитами. 5.4 Эксперименты с цельной кровью на коронарных стентах из нержавеющей стали 16 LVM В соответствии с экспериментами по биосовместимости стенты из нержавеющей стали 316 LVM длиной 31 мм покрывают Ас-гепарином путем ковалентного связывания. При общей поверхности 2 см 2 и коэффициенте размещения приблизительно 20 пм/см 2 поверхности стента нагрузка данного стента составляет приблизительно 0,35 мкг Ас-гепарина. Для сравнения заметим, что в отличие от этого в случае профилактики тромбоза уровень ежедневного введения гепарина составляет 20-30 мг, соответствуя таким образом по меньшей мере 60000-кратной величине. Данные эксперименты проводят с разработанной гемодинамической системой петли Chandler [см. статью A. Henseler, В. Oedekoven, С. Andersson, К. Mottaghy, KARDIOTECHNIK, 3, (1999)]. Стенты с покрытием и без покрытия помещают и тестируют в PVC (поливинилхлорид) трубках (PVC медицинского качества) длиной 600 мм и внутренним диаметром 4 мм. Результаты данных экспериментов согласуются с данными, полученными в рассмотренных экспериментах с силиконовыми трубками. Изначальный связанный со стентом уровень разрушения тромбоцитов в перфузате, который составляет 50%, снижается за счет улучшения поверхности стента Ас-гепарином более чем на 80%. Воздействие находящихся в трубке коронарных стентов с модифицированной поверхностью на разрушение тромбоцитов оценивают в последующих тестах Chandler в течение 45-минутной перфузии цельной крови. Для этого сначала анализируют PVC трубку без стента и принимают полученный результат на нулевое значение. Средний уровень потери тромбоцитов в пустой трубке составляет 27,4% относительно донорской крови при стандартном отклонении только 3,6%. Данное базовое значение берут за основу для различных стентов с модифицированными поверхностями, помещенных в PVC трубки, и анализируют в аналогичных условиях в плане вызываемой ими потери тромбоцитов. Это делают также в том случае, когда покрытая поверхность стента, которую принимают только за приблизительно 0,84% от общей тест-поверхности, вызывает значительный и воспроизводимый эффект на содержание тромбоцитов. Относительно пустой трубки (базовое значение) анализ гладкой поверхности стента без химического покрытия дает дополнительное среднее значение потери тромбоцитов 22,7%. Кроме того, по сравнению в пустой PVC трубкой, при наличии меньше чем 1% измеряемой чужеродной поверхности это вызывает примерно сравнимую потерю тромбоцитов. Непосредственный результат состоит в том, что медицинская нержавеющая сталь 316 LVM, используемая в качестве материала для изготовления стентов,вызывает приблизительно в 100 более сильное повреждение тромбоцитов, чем поверхность PVC медицинского качества, хотя данная тест-поверхность составляет только 0,84% от общей поверхности. Анализ поверхностных покрытий коронарных стентов из нержавеющей стали показывает, что они могут очень существенно уменьшить большие размеры повреждений тромбоцитов, вызываемых стентом(см. фиг. 2). В качестве наиболее эффективного покрытия с результатом 81,5% представлен Ас-гепарин(SH4). При рассмотрении эффектов стентов с покрытием Ас-гепарином в результате получают сравнимые величины. Корреляция потери тромбоцитов в перфузате, соответственно адгезии тромбоцитов на представленных поверхностях, показывает надежность измерений.- 19016285 5.4.1 Ковалентное гемосовместимое покрытие стентов Неразвернутые стенты из медицинской нержавеющей стали LVM 316 обезжиривают в ультразвуковой бане в течение 15 мин ацетоном и этанолом и высушивают при 100 С в сушильном шкафу. Затем их погружают на 5 мин в 2% раствор 3-аминопропиотриэтоксисилана с смеси этанол/вода (50/50 (об./об.,потом сушат в течение 5 мин при 100 С. После этого стенты промывают деминерализованной водой в течение ночи. 3 мг десульфатированного и реацетилированного гепарина растворяют при 4 С в 30 мл 0,1 М MESбуфера (2-(N-морфолин)этаносульфоновая кислота) рН 4,75 и смешивают с 30 мг N-циклогексил-N'-(2 морфолинэтил)карбодиимид-метил-р-толуолсульфоната. В данном растворе перемешивают 10 стентов в течение 15 ч при 4 С. Затем их промывают водой, 4 М раствором NaCl и водой (в каждом случае по 2 ч). 5.4.2 Определение содержания глюкозамина в стентах с покрытием с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) Гидролиз: берут стенты с покрытием в маленьких пробирках для гидролиза и добавляют в них 3 мл 3 М HCl точно на одну минуту при комнатной температуре. Металлические зонды удаляют и после запечатывания пробирки инкубируют в течение 16 ч в сушильном шкафу при 100 С. Затем им дают охладиться, трижды выпаривают досуха, помещают в дегазированую и фильтрованную воду и измеряют относительно также гидролизованного стандарта с помощью ВЭЖХ. Пример 6. Исследование in vivo коронарных стентов с покрытием (см. фиг. 5) 6.1. Исследования in vivo коронарных стентов, покрытых Ас-гепарином На основании данных по гемосовместимости, которые получены для Ас-гепарина в экспериментахin vitro, обсуждают пригодность Ас-гепариновой поверхности как атромбогенного покрытия металлических стентов in vivo (эксперимент на животных). Целью экспериментов является сначала оценить воздействие Ас-гепаринового покрытия на вызываемую стентом реакцию сосудов. Кроме регистрации возможных тромботических событий учитывают соответствующие параметры процессов, связанных с рестенозом, такие как площадь неоинтимы, просвет сосуда и степень стеноза. Эксперименты на животных проводили в Inselspital Bern (Швейцария) под руководством проф.Hess, аккредитованного кардиолога. Для исследований использованы домашние свиньи в возрасте 6-9 месяцев, в том числе для проверки стентов, установленных в течение длительного времени, и в одобренной модели на животных. Как ожидают, в данных экспериментах ни острые, подострые, ни поздние острые тромботические события не регистрируют, что можно расценить как доказательство атромбогенных свойств Ас-гепарина. Через четыре недели животных умерщвляют (подвергают эвтаназии), выделяют сегменты коронарных артерий со стентами и проводят гистоморфометрический анализ. На протяжении всей экспериментальной фазы показатели возможной острой или субхронической токсичности, реакции аллергизации или невыраженные раздражения как последствия имплантации стентов, покрытых Ас-гепарином, не наблюдают, особенно при гистологическом исследовании. При коронарно-ангиографическом исследовании, проведенном во время имплантации стента, а также по окончании эксперимента, получена совокуп- 20016285 ность результатов, которая допускает интерпретацию, касающуюся реакции сосуда на имплантацию стента. Разница между контрольным стентом без покрытия и стентом, покрытым Ас-гепарином, однозначна. Образование отчетливого слоя неоинтимы очень хорошо заметно в случае контрольного стента без покрытия. Уже через четыре недели эффект стимуляции пролиферации поверхности стента без покрытия на окружающую ткань присутствует в такой степени, что в конечном счет создает опасность окклюзии сосуда в области стента. Напротив, в случае стентов, покрытых Ас-гепарином, наблюдают явно более тонкий слой неоинтимы, который свидетельствует о хорошо модулированном врастании стента при сохранении широкого свободного просвета сосуда. Результаты детального гистоморфометрического и коронарно-ангиографического исследования подтверждают данное заключение, поскольку из них сопоставимо видно, что покрытие Ас-гепарином(SH4) подавляет гиперплазию неоинтимы ("рестеноз") приблизительно на 17-20% по сравнению с контрольным стентом без покрытия. Данный результат одновременно является неожиданным и выдающимся. Конечно, не требуется, чтобы в дополнение с наличием характеристик гемосовместимости атромбогенная поверхность влияла также на процессы, которые приводят к гиперплазии неоинтимы, т.е. предупреждала рестеноз. С одной стороны, плотное постоянное покрытие поверхности стента Ас-гепарином препятствует непосредственному контакту клетки с поверхностью металла. Поскольку в технической литературе выход ионов некоторых металлов в ткани, прилежащие к имплантату, рассматривают как одну из возможных причин рестеноза, в основе противорестенозной активности могло бы лежать обусловленное одним из покрытий предупреждение непосредственного контакта с металлом. С другой стороны, данный положительный побочный эффект является правдоподобным, поскольку в отсутствие агрегации тромбоцитов должны также пропадать пролиферативные эффекты высвобождающихся при этом факторов роста в отношении пассивной атромбогенной поверхности стента. Таким образом исключают важный исходящий со стороны просвета сосуда стимул пролиферации неоинтимы. Пример 7. Эксперименты in vivo на коронарных стентах с покрытием ковалентно связанным Асгепарином и вторым вышележащим слоем PLGA 50/50 7.1 Гемосовместимость используемой матрицы in vitro Для оценки гемосовместимости стентов из нержавеющей стали PLGA 50/50 данные стенты покрывают полимером и тестируют в Институте физиологии RWTH (Аахен) с использованием тестов на цельной крови in vitro. Используемая разработанная и стандартизованная система петли Chandler представляет собой динамическую замкнутую трубку, которая работает без использования насоса. В рамках экспериментов по гемосовместимости с цельной кровью определяют фактор тромбоцитов 4 (PF4) и фактор комплемента 5 а (С 5 а) (см. фиг. 14-16). Для сравнения включают стент без покрытия. Ход эксперимента Донорскую кровь вносят в раствор 1,5 ед./мл гепарина. Стенты помещают в PVC-трубки (I.D. 3,5 мм, L (длина) = 95 см) и фиксируют с помощью баллонного катетера. Каждую из 4 трубок (K3-K6) и двух пустых трубок (L1, L2) наполняют 7,5 мл изотонического раствора хлорида натрия и перемешивают на ротаторе в течение 15 мин при скорости 5 об./мин при 37 С в петле Chandler. Полностью опорожненные трубки осторожно наполняют гепаринизированной донорской кровью (7,5 мл) и перемешивают на ротаторе в течение 60 мин при скорости 5 об./мин. Соответственно, берут образцы антикоагулянтов в наборах шприцев и емкостях для образцов (PF4-CTAD, C5a-EDTA, BB-EDTA) и обрабатывают. Определение числа тромбоцитов не показывает существенной разницы между пустыми контрольными трубками, стентами с покрытием и без покрытия. В случае стентов с покрытием и без покрытия количество высвободившегося PF4 находится на одном и том же уровне. Определение активированного фактора комплемента (С 5 а) демонстрирует в случае стентов с покрытием более низкий уровень активации, чем в случае стентов без покрытия. 7.2 Гемосовместимость используемой матрицы in vivo Основной целью экспериментов является оценка влияния покрытия PLGA на вызываемую стентом реакцию сосудов. Для экспериментов используют 28 домашних свиней в возрасте от шести до девяти месяцев. Участки со стентами исследуют через одну неделю (1WoFUP), один месяц (4WoFUP), шесть недель (6WoFUP) и после трех месяцев (12WoFUP). Полученные данные демонстрируют неожиданный удивительно положительный эффект, который, вне сомнения, обусловлен присутствием PLGA 50/50. Хотя величины стеноза через три месяца мало отличаются для стента без покрытия и стента с покрытием, реакция стенки сосуда в отношении стента с покрытием PLGA является значительно более спокойной. Через одну неделю величина стеноза составляет 6%, что значительно ниже величины 10,4% для имплантатов без покрытия. Маскирование поверхности металла через четыре недели дает в результате даже при величине 10% (увеличение на 33%) более чем двукратное уменьшение скорости стеноза относительно стента без покрытия, с которым она достигает после данного периода времени своего максимального значения 22,6% (увеличение на 54%). Стент с покрытием проявляет максимальное значение через шесть недель при величине только 12,33%. Через 12 недель значения для обеих систем равны и составляют приблизительно 11% (см. фиг. 16).- 21016285 Данные по процессам рестеноза получают с помощью количественной коронарной ангиографии(QCA) и внутрисосудистых ультразвуковых исследований (IVUS). Пример 8. Эксперименты с покрытием поверхности такролимусом Предварительные эксперименты с толуидиновым синим: Сначала проводят предварительные эксперименты с толуидиновым синим (Aldrich), поскольку такролимус очень трудно определить химическим путем. Химические реактивы: Трубки из нержавеющей стали LVM 316: длина 2,5 см, диаметр 2 мм Полилактид: Fluka, Партия 398555/123500, HNo. 0409 Толуидиновый синий: Aldrich, Партия 19816-1, HNo. 0430PBS-буфер, рН 7,4: 14,24 г Na2HPO4, 2,72 г NaH2PO4, 9 г NaCl Осуществление: Стент взвешивают на аналитических весах и записывают массу. В маленькой пробирке для гидролиза растворяют 0,5 г полилактида в 2 мл CHCl3. Затем пробирку нагревают до 65 С на водяной бане. Раствор охлаждают в отделении для замораживания. К нему добавляют 200 мкг толуидинового синего в 200 мкл CHCl3. Стент погружают в данный раствор. Через две минуты стент вынимают из раствора пинцетом и перемещают в вытяжном шкафу, пока не испарится растворитель. Затем стент погружают второй раз. После высушивания на воздухе стент подвергают сублимационной сушке в течение приблизительно 10 минут. После высушивания стент снова взвешивают. Количество иммобилизованного полилактида с толуидиновым синим определяют как разницу масс (образец 1). Данный эксперимент повторяют в другое время с тем же раствором (образец 2). Для образца 3 раствор для погружения (1,93 мл), который получают из растворов для эксперимента 1 (образец 1) и эксперимента 2 (образец 2), смешивают с 0,825 мг толуидинового синего в 0,825 млCHCl3 и 250 мг полилактида. Полилактид растворяют при нагревании. Затем стент погружают в раствор два раза, как описано выше. Результаты: Необработанные стенты имеют массу 176,0 и 180,9 мг. После погружения в раствор полилактида стенты весят 200,9 и 205,2 мг. Раствор для погружения содержит 500 мг полилактида и 200 мкг толуидинового синего. Связанное количество толуидинового синего можно измерить для образцов 1 и 2 по данному соотношению. В случае образца 3 2,755 мл раствора содержат 1 мг толуидинового синего и 638,6 мг полилактида (исходная масса - расход на образцы 1 + 2; приблизительно 50 мг). В данном случае два стента погружают в один препарат для получения более высокого уровня впитывания. Поскольку раствор для погружения очень вязкий, что приводит к очень толстому покрытию, его разводят 2,625 мл хлороформа до объема 4 мл. Концентрации в растворе для погружения- 22016285 Пример 9. Характеристики элюции покрытий с различными концентрациями В качестве предварительного эксперимента снимают УФ- и видимый спектр раствора толуидинового синего в этаноле (конц. = 0,1 мг/мл) и определяют максимум поглощения. Концентрацию толуидинового синего в растворе измеряют при максимуме поглощения при длине волны 627 нм. На основании полученных данных строят калибровочную кривую. Стент подвешивают в лабораторном стакане, содержащем 25 мл физиологического раствора хлорида натрия в фосфатном буфере рН 7,4 (14,24 г NaH2PO4, 2,72 г K2HPO4 и 9 г NaCl), и осторожно перемешивают при комнатной температуре. С интервалами времени 0,5, 1, 2, 3, 6, 24, 48 и 120 ч отбирают образцы объемом 3 мл, проводят спектроскопическое определение и возвращают в препарат. Поглощение для образцов через различные периоды времени Для измерения концентрации разницу за счет кювет (погл. при Т = 0) вычитают из измеренной величины. Через 12 и 13 дней, соответственно, эксперимент завершают. После окончания эксперимента на всех стентах все еще имеется покрытие. Для определения количеств растворенных толуидинового синего и полилактида, соответственно, стенты промывают водой и этанолом, а затем подвергают сублимационной сушке в течение 1 ч для последующего взвешивания.Tb - толуидиновый синий, PL - полилактид В случае концентрации толуидинового синего 90 мкг количества высвобождающегося толуидинового синего являются настолько низкими, что значения поглощения находятся в области предела чувствительности спектрометра. В случае концентрации 200 мкг/мл данные значения через два часа входят в измеряемую область. Для измерения рекомендуют поместить два образца в лабораторный стакан (емкость для элюции) для получения более высоких значений поглощения. В случае самой высокой концентрации полилактида/толуидинового синего, очевидно, возникает эффект насыщения. При этом уровень элюции для более тонких образцов имеет почти линейную траекторию. На всех стентах покрытие еще можно определить через несколько дней.- 23016285 Приблизительно через 2 недели связанный толуидиновый синий растворяется в среднем на 1/4-1/5. Из это следует, что элюция толуидинового синего из образцов могла бы продолжаться еще в течение приблизительно 8-10 недель. Раствор для погружения не должен быть слишком густым, и его следует охладить для того, чтобы хлороформ не мог выпариться слишком быстро при экстракции, равно как толщина покрытия не должна быть слишком толстой и неоднородной. В данном случае концентрация полилактида в образце 4 (134 мг/мл) представляется достаточной, кроме прочего в случае более высоких концентраций раствор становится чрезвычайно вязким, полилактид очень трудно растворить. Пример 10. Покрытие стентов способом напыления Полученные в примерах 1 и 2 неразвернутые стенты взвешивают и подвешивают горизонтально на тонкий металлический стержень (диаметр = 0,2 мм), который прикреплен к оси вращения вращающего и питающего устройства, и вращают со скоростью 28 об./мин. Стенты фиксируют так, чтобы внутренняя часть стента не касалась стрежня. При амплитуде подачи 2,2 см, скорости подачи 4 см/с и расстоянии между стентом и распылительным соплом 6 см стент обрызгивают определенным раствором для напыления. После высушивания при комнатной температуре (в течение приблизительно 15 мин) и последующего выдерживания в вытяжном шкафу в течение ночи стент снова взвешивают. Пример 11. Покрытие стентов матрицей без добавок Получение раствора спрея: Взвешивают 176 мг полилактида, доводят хлороформом до 20 г. Стенты в каждом случае обрызгивают 3 мл раствора для напыления, взвешивают до и после обрызгивания и полученную толщину слоя определяют измерением под микроскопом при 100-кратном увеличении. Пример 12. Покрытие стентов активным агентом без добавок Получение раствора для напыления: 44 мг таксола растворяют в 6 г хлороформа. Пример 13. Определение характера элюции с PBS-буфере В достаточно маленькую колбу на стент добавляют 2 мл PBS-буфера, закрывают парафильмом и инкубируют в сушильном шкафу при 37 С. По истечении выбранных интервалов времени в каждом случае избыток раствора убирают пипеткой и измеряют поглощение в УФ-спектре при длине волны 306 нм. Пример 14. Покрытие стентов с гемосовместимой обработкой матрицей, нагруженной активным агентом (см. фиг. 7) Раствор для спрея: Раствор полилактида RG502/таксола, содержащий 145,2 мг полилактида и 48,4 мг таксола, доводят хлороформом до 22 г. Пример 15. Покрытие стентов матрицей, нагруженной активным агентом в качестве наружного покрытия (см. фиг. 8) Базовое покрытие: 19,8 мг полилактида и 6,6 мг таксола доводят хлороформом до 3 г. Наружное покрытие: 8,8 мг таксола доводят хлороформом до 2 г. Пример 16. Покрытие стентов полилактидом, который содержит гидрофильный активный агент, и матрицей, не содержащей активный агент, в качестве наружного покрытия (см. фиг. 9) Растворы для спрея: Базовое покрытие: Взвешивают 22 мг полилактида и 22 мг гидрофильного активного агента и доводят хлороформом до 5 г. Наружное покрытие: Взвешивают 22 мг полилактида и 22 мг полистирола и доводят хлороформом до 5 г. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения общей формулы 1b Формула 1b в которых n представляет собой целое число от 4 до 400;Z выбран из группы, включающей -СН 2 СОО-, -С 2 Н 4 СОО-, -С 3 Н 6 СОО-, -С 4 Н 8 СОО- и соли указанных соединений. 2. Соединения общей формулы 1b по п.1, отличающиеся тем, что Y означает группы -СОСН 3,-СОС 2 Н 5, -СОС 3 Н 7, а также соли указанных соединений. 3. Способ получения соединений общей формулы 1b, отличающийся тем, что гепарансульфат и/или гепарин, по существу, полностью десульфатируют и затем N-ацилируют с помощью кислоты. 4. Соединения общей формулы 1b, полученные согласно способу по п.3. 5. Соединения общей формулы 1b по любому из пп.1, 2 или 4, отличающиеся тем, что содержание сульфатных групп на дисахаридное звено составляет менее 0,005. 6. Соединения общей формулы 1b по любому из пп.1, 2, 4 или 5, отличающиеся тем, что содержа- 25016285 ние свободных аминогрупп составляет менее 1% относительно всех групп -NH-Y. 7. Соединения общей формулы 1b по любому из пп.1-2, 4-6, отличающиеся тем, что последовательность сахарных звеньев является, по существу, чередующейся. 8. Применение соединения общей формулы 1b в качестве средства, предназначенного для получения гемосовместимых поверхностей медицинских устройств. 9. Применение по п.8 соединения общей формулы 1b для ковалентного связывания с поверхностью. 10. Применение олигосахаридов и/или полисахаридов, содержащих от 4 до 400 сахарных звеньев,где от 40 до 60% сахарных звеньев представляют собой сахарные звенья N-ацилглюкозамина или Nацилгалактозамина, имеющих следующие структуры: где Acyl выбран из группы, включающей -СНО, -СОСН 3, -СОС 2 Н 5, -СОС 3 Н 7, -СОС 4 Н 9, -COC5H11,-СОСН(СН 3)2, -СОСН 2 СН(СН 3)2, -СОСН(СН 3)С 2 Н 5, -СОС(СН 3)3, а остальные сахарные звенья представлены уроновыми кислотами, содержащими одну карбоксильную группу на сахарное звено и имеющими следующую структуру: при этом последовательность указанных сахарных звеньев является, по существу, чередующейся в качестве средств, предназначенных для нанесения на поверхности в виде гемосовместимого покрытия. 11. Применение по п.10 олигосахаридов и/или полисахаридов, в которых, по существу, каждое второе сахарное звено представляет собой N-ацетилглюкозамин или N-ацетилгалактозамин. 12. Применение по п.10 олигосахаридов и/или полисахаридов, в которых уроновые кислоты по существу представляют собой D-глюкуроновую кислоту и L-идуроновую кислоту. 13. Способ получения гемосовместимого покрытия биологических и/или искусственных поверхностей медицинского устройства, отличающийся тем, что на поверхность медицинского устройства наносят биостабильный слой или на поверхность медицинского устройства наносят по меньшей мере один олигосахарид и/или полисахарид по любому из пп.1, 2, 4-6, 10-12 в качестве гемосовместимого слоя и затем на него наносят биостабильный слой. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что гемосовместимый слой или биостабильный слой посредством погружения или напыления покрывают по меньшей мере одним биодеградируемым и/или биостабильным слоем, который содержит ковалентно и/или адгезивно связанный активный агент. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что дополнительно вводят и/или наносят по меньшей мере один активный агент в и/или на гемосовместимый слой или биостабильный слой. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что по меньшей мере один активный агент вводят и/или наносят посредством погружения и/или напыления в и/или на гемосовместимый слой или биостабильный слой, и/или по меньшей мере один активный агент связывают путем ковалентного и/или адгезивного связывания с гемосовместимым слоем или с биостабильным слоем. 17. Способ по любому из пп.13-16, отличающийся тем, что дополнительно наносят по меньшей мере один биодеградируемый слой и/или по меньшей мере один биостабильный слой на слой активного агента, соответственно, или наносят по меньшей мере один олигосахарид и/или полисахарид по любому из пп.1, 2, 4-6, 10-12 в качестве гемосовместимого слоя на биостабильный слой или слой активного агента, соответственно. 18. Способ по любому из пп.13-17, отличающийся тем, что дополнительно вводят и/или наносят по- 26016285 меньшей мере один активный агент в и/или на по меньшей мере один биодеградируемый и/или биостабильный слой или гемосовместимый слой. 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что по меньшей мере один активный агент наносят и/или вводят посредством погружения или напыления на и/или в по меньшей мере один биодеградируемый и/или биостабильный слой, или гемосовместимый слой; и/или по меньшей мере один активный агент связывают путем ковалентного и/или адгезивного связывания по меньшей мере с одним биодеградируемым и/или биостабильным слоем или гемосовместимым слоем. 20. Способ по любому из пп.17-19, отличающийся тем, что биостабильный и/или биодеградируемый слой ковалентно и/или адгезивно связывают с поверхностью медицинского устройства, а гемосовместимый слой ковалентно связывают с биостабильным слоем, при этом полностью или не полностью покрывают его. 21. Способ по любому из пп.13-20, отличающийся тем, что гемосовместимый слой содержит гепарин нативного происхождения, региоселективно синтезированные производные с различными коэффициентами сульфатации и коэффициентами ацилирования в интервале молекулярных масс пентасахарида,который определяет антитромботическую активность, вплоть до стандартной молекулярной массы имеющегося в продаже гепарина молекулярной массы 13 кД, гепарансульфат и его производные, олигои полисахариды эритроцитарного гликокаликса, десульфатированный и N-реац(ет)илированный гепарин,N-карбоксиметилированный и/или частично N-ац(ет)илированный хитозан, а также смеси данных субстанций. 22. Способ по любому из пп.13-21, отличающийся тем, что в качестве биодеградируемых субстанций для биодеградируемого слоя используют поливалеролактоны, полидекалактоны, полилактоновую кислоту, полигликолевую кислоту, полилактиды, полигликолиды, сополимеры полилактидов и полигликолидов, поликапролактон, полигидроксибутановую кислоту, полигидроксибутираты, полигидроксивалераты, полигидроксибутират-со-валераты, поли(1,4-диоксан-2,3-дионы), поли(1,3-диоксан-2-он), поли-пара-диоксаноны, полиангидриды, в частности полималеиновые ангидриды, полигидроксиметакрилаты, фибрин, полицианоакрилаты, поликапролактондиметилакрилаты, поли-b-малеиновую кислоту, поликапролактонбутилакрилаты, мультиблокполимеры, в частности, из олигокапролактондиолов и олигодиоксанондиолов, мультиблокполимеры полиэфиров сложных эфиров, в частности ПЭГ и поли(бутилентерефталаты), полипивотолактоны, триметилкарбонаты полигликолевой кислоты, поликапролактонгликолиды, поли(g-этилглутамат), поли(DTH-иминокарбонат), поли(DTE-co-DT-карбонат), поли(бисфенол-А-иминокарбонат), полиортоэфиры, триметилкарбонаты полигликолевой кислоты, политриметилкарбонаты, полииминокарбонаты, поли(N-винил)пирролидон, поливиниловые спирты, полиэфирамиды,гликолированные полиэфиры,полифосфоэфиры,полифосфазены,поли[р(карбоксифенокси)пропан], полигидроксипентановую кислоту, полиангидриды, полиэтиленоксидпропиленоксид, мягкие полиуретаны, полиуретаны с аминокислотными остатками в скелете, сложные эфиры полиэфиров, в частности полиэтиленоксид, полиалкеноксалаты, полиортоэфиры, а также их сополимеры, липиды, каррагенаны, фибриноген, крахмал, коллаген, полимеры на белковой основе, полиаминокислоты, синтетические полиаминокислоты, зеин, модифицированный зеин, полигидроксиалканоаты,пектиновую кислоту, актиновую кислоту, модифицированные и немодифицированные фибрин и казеин,карбоксиметилсульфат, альбумин и, кроме того, гиалуроновую кислоту, хитозан и его производные, гепарансульфаты и их производные, гепарин, хондроитинсульфат, декстран, -циклодекстрины, сополимеры с ПЭГ и полипропиленгликолем, гуммиарабик, гуаровую камедь, желатин, коллаген, коллаген-Nгидроксисукцинимид, липиды, фосфолипиды, модификации и сополимеры и/или смеси данных субстанций. 23. Способ по любому из пп.13-22, отличающийся тем, что в качестве биостабильных субстанций для биостабильного слоя используют полиакриловую кислоту и полиакрилаты, в частности полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, полиакриламид, полиакрилнитрилы, полиамиды, полиэфирамиды,полиэтиленамин, полиимиды, поликарбонаты, поликарбоуретаны, поливинилкетоны, поливинилгалогениды, поливинилиденгалогениды, поливиниловые эфиры, полиизобутилены, поливинилароматические соединения, поливиниловые сложные эфиры, поливинилпирролидоны, полиоксиметилены, политетраметиленоксид, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, полиуретаны, полиэфируретаны, силикон-полиуретановые эфиры, силикон-полиуретаны, силикон-поликарбонат-уретаны, полиолефиновые эластомеры, полиизобутилены, сополимеры EPDM, фторсиликоны, карбоксиметилхитозаны, полиарилэфирэфиркетоны, полиэфирэфиркетоны, полиэтилентерфталат, поливалераты, карбоксиметилцеллюлозу,целлюлозу, вискозное волокно, триацетатные волокна, целлюлозонитраты, целлюлозоацетаты, гидроксиэтилцеллюлозу, целлюлозобутираты, целлюлозоацетатбутираты, этилвинилацетатные сополимеры, полисульфоны, эпоксидные смолы, сополимеры ABS, сополимеры EPDM, силиконы, в частности полисилоксаны, полидиметилсилоксаны, поливинилгалогены и сополимеры, целлюлозные эфиры, целлюлозотриацетаты, хитозаны и сополимеры и/или смеси данных субстанций. 24. Способ по любому из пп.13-23, отличающийся тем, что активные агенты выбирают из группы,содержащей сиролимус (рапамицин), эверолимус, пимекролимус, соматостатин, такролимус, рокситро- 27016285 мицин, дунаимицин, аскомицин, бафиломицин, эритромицин, мидекамицин, йосамицин, конканамицин,кларитромицин, тролеандомицин, фолимицин, церивастатин, симвастатин, ловастатин, флувастатин, росувастатин, аторвастатин, правастатин, питавастатин, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин,этопозид, тенипозид, нимустин, кармустин, ломустин, циклофосфамид, 4-гидроксициклофосфамид, эстрамустин, мелфалан, ифосфамид, тропфосфамид, тимозин -1, хлорамбуцил, бендамустин, дакарбазин,бусульфан, прокарбазин, треосульфан, тремозоломид, тиотепу, даунорубицин, доксорубицин, акларубицин, эпирубицин, митоксантрон, идарубицин, блеомицин, митомицин, дактиномицин, метотрексат, флударабин, 2-метилтиазолидин-2,4-дикарбоновую кислоту, тиалин-Na (натриевую соль тиалина), флударабин-5'-дигидрофосфат, кладрибин, меркаптопурин, тиогуанин, цитарабин, фторурацил, гемцитабин, капецитабин, доцетаксел, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, амсакрин, иринотекан, топотекан, гидроксикарбамид, милтефозин, пентостатин, алдеслейкин, третиноин, аспарагиназу, пегаспаразу, анастрозол,экземестан, летрозол, форместан, аминоглутетимид, адриамицин, азитромицин, спирамицин, цефарантин, дермицидин, ингибитор пролиферации клеток гладкой мускулатуры-2w, эпотилон А и В, митоксантрон, азатиоприн, мофетил микофенолят, антисмысловой агент c-myc, антисмысловой агент b-myc, бетулиновую кислоту, камптотецин, PI-88 (сульфатированный олигосахарид), меланоцит-стимулирующий гормон (-MSH), активированный белок С, ингибитор ИЛ-1, фумаровую кислоту и ее сложные эфиры,кальципотриол, такальцитол, лапахол, -лапахон, подофиллотоксин, бетулин, 2-этилгидразид подофилловой кислоты, молграмостим (rhuGM-CSF), пэгинтерферон -2b, ленограстим (r-HuG-CSF), филграстим, макрогол, дакарбазин, экземестан, летрозол, госерелин, цефаломаннин, базиликсимаб, трастуцумаб, даклицумаб, селектин (антагонист цитокина), ингибитор СЕТР, кадгерины, ингибиторы цитокинина, ингибитор СОХ-2, NFkB, ангиопептин, ципрофлоксацин, камптотецин, флуробластин, моноклональные антитела, которые ингибируют пролиферацию мышечных клеток, антагонисты bFGF, пробукол,простагландины, 1,11-диметоксикантин-6-он, 1-гидрокси-11-метоксикантин-6-он, скополектин, донорыNO, в частности пентаэритритол тетранитрат и синдноимины, S-нитрозопроизводные, тамоксифен, стауроспорин, -эстрадиол, -эстрадиол, эстриол, эстрон, этинилэстрадиол, фосфестрол, медроксипрогестерон, эстрадиолципионаты, эстрадиолбензоаты, траниласт, камебакаурин и другие терпеноиды, которые применяют в терапии рака, верапамил, ингибиторы тирозинкиназы (тирфостины), циклоспорин А, паклитаксел и его производные, в частности 6 гидроксипаклитаксел, баккатин, таксотер, полученные синтетическим путем или из нативных источников макроциклические олигомеры закиси углерода (MCS) и их производные,мофебутазон,ацеметацин,диклофенак,лоназолак,дапсон,окарбамоилфеноксиуксусную кислоту, лидокаин, кетопрофен, мефенамовую кислоту, пироксикам, мелоксикам, хлорохин фосфат, пеницилламин, гидроксихлорохин, ауранофин, аутротиомалат натрия, оксасепрол, целекоксиб, -ситостерин, адеметионин, миртекаин, полидоканол, нонивамид, левоментол, бензокаин, аэсцин, эллиптицин, D-24851 (Calbiochem), кольцемид, цитохалазин А-Е, инданоцин, нокодазол,белок S 100, бацитрацин, антагонисты витронектинового рецептора, азеластин, стимулятор гуанидилциклазы, тканевый ингибитор металлопротеиназы-1 и -2, свободные нуклеиновые кислоты, нуклеиновые кислоты, инкорпорированные в вирусные переносчики, фрагменты ДНК и РНК, ингибитор активатора плазминогена 1, ингибитор активатора плазминогена 2, антисмысловые олигонуклеотиды, ингибиторыVEGF, IGF-1, активные агенты из группы антибиотиков цефадроксил, цефазолин, цефаклор, цефотиксин,тобрамицин, гентацимин, пенициллины, в частности диклоксациллин, оксациллин, сульфонамиды, метронидазол, антитромботические препараты, в частности аргатробан, аспирин, абциксимаб, синтетический антитромбин, бивалирудин, коумадин, эноксорапин, десульфатированный и N-реацатилированный гепарин, тканевый активатор плазминогена, мембранный рецептор тромбоцитов GpIIb/IIIa, антителоингибитор фактора Ха, гепарин, гирудин, r-гирудин, PPACK, протамин, тиалин-Na, проурокиназа, стрептокиназа, варфарин, урокиназа, вазодилататоры, в частности дипирамидол, трапидил, нитропруссиды,антагонисты PDGF, в частности, триазолпиримидин и серамин, ингибиторы АСЕ, в частности каптоприл,силазаприл, лизиноприл, эналаприл, лосартан, ингибиторы тиопротеазы, простациклин, вапипрост, -, и -интерферон, антагонисты гистамина, блокаторы серотонина, ингибиторы апоптоза, регуляторы апоптоза, в частности антисмысловые олигонуклеотиды р 65 NF-kB и Bcl-xL, галофугинон, нифедипин, токоферол, витамины В 1, В 2, В 6 и В 12, фолиевую кислоту, транираст, молсидомин, полифенолы чая, эпикатехингаллат, эпигаллокатехингаллат, босвелловые кислоты и их производные, лефлуномид, анакинра,этанерцепт, сульфасалазин, этопозид, диклоксациллин, тетрациклин, триамицинолон, мутамицин, прокаинимид, ретиноевая кислота, хинидин, дисопиримид, флекаинид, пропафенон, сотолол, амидорон, природные и полученные синтетическим путем стероиды, в частности бриофиллин А, инотодиол, маквирозид А, галакинозид, мансонин, стреблозид, гидроксикортизон, бетаметазон, дексаметазон, нестероидные противовоспалительные средства (NSAIDS), в частности фенопрофен, ибупрофен, индометацин, напроксен, фенилбутазон, и другие антивирусные агенты, в частности ацикловир, ганцикловир и зидовудин,противогрибковые препараты, в частности клотримазол, флуцитозин, гризеофульвин, кетоконазол, миконазол, нистатин, тербинафин, антипротозойные агенты, в частности хлорохин, мефлохин, хинин, а также природные терпеноиды, в частности гиппокаескулин, баррингтогенол-С 21-ангелат, 14 дегидроагростистахин, агроскерин, агроститахин, 17-гидроксиагроститахин, оватодиолиды, 4,7- 28016285 оксициклоанизомеловая кислота, баккариноиды В 1, В 2, В 3 и В 7, тубеимозид, бруцеанол А, В, С, бруцентинозид С, йаданциозиды N и Р, изодезоксиэлефантопин, томенфантопин А и В, коронарин А, В, С и D,урсоловую кислоту, гиптатовую кислоту А, цеорин, изо-иридогерманал, майтенфолиол, эффусантин А,эксцисанин А и В, лонгикаурин В, скальпонеатин С, камебаунин, лейкаменин А и В, 13,18-дегидро-6-сенециоилоксишапаррин, таксамаирин А и В, регенилол, триптолид, а также цимарин, апоцимарин, аристолоховая кислота, аноптерин, гидроксианоптерин, анемонин, протоанемонин, берберин, хелибурин хлорид, циктоксин, синококулин, бомбрестатин А и В, кудраизофлавон А, куркумин, дигидронитидин,нитидин хлорид, 12 гидроксипрегнадиен-3,20-дион, билобол, гинкгол, гинкголовая кислота, хеленалин, индицин, индицин-N-оксид, ласиокарпин, инотодиол, гликозид 1 а, подофиллотоксин, джастицидин А и В, ларреатин, маллотерин, маллотохроманол, изобутирилмаллотохроманол, маквирозид А, маршантин А, майтанзин, ликоридицин, маргентин, панкратистатин, лириоденин, биспартенолидин, оксоушинсунин, аристолактам-АII, периплокозид А, галакинозид, урсоловую кислоту, дезоксипсороспермин, псикорубин, рицин А, сангвинарин, кислоту из пшеницы манву, метилсорбифолин, меланоцитстимулирующий гормон (-MSH), сфателиахромен, стизофиллин, мансонин, стреблозид, акагерин, дигидроусамбарензин, гидроксиусамбарин, стрихнопентамин, стрихнофиллин, усамбарин, усамбарензин,берберин, лириоденин, оксоушинсунин, дафноретин, ларициресинол, метоксиларициресинол, сирингаресинол, умбеллиферон, афромосон, ацетилвисмион В, дезацетилвисмион А, висмион А и В. 25. Способ по любому из пп.13-24, отличающийся тем, что нанесение или иммобилизацию олигосахаридов и/или полисахаридов по любому из пп.1, 2, 4-6, 10-12 осуществляют посредством гидрофобных взаимодействий, ван-дер-ваальсовых сил, электростатических взаимодействий, водородных связей, ионных взаимодействий, перекрестных сшивок и/или ковалентного связывания. 26. Медицинское устройство, отличающееся тем, что оно получено посредством одного из способов по любому из пп.13-25. 27. Медицинское устройство, отличающееся тем, что его поверхность покрыта непосредственно и/или через посредство по меньшей мере одного подлежащего биостабильного и/или биодеградируемого слоя и/или слоя активного агента, гемосовместимым слоем, содержащим по меньшей мере один олигосахарид и/или полисахарид по любому из пп.1, 2, 4-6, 10-12. 28. Устройство по п.27, отличающееся тем, что под гемосовместимым слоем или между двумя гемосовместимыми слоями расположен по меньшей мере один биостабильный и/или биодеградируемый слой. 29. Устройство по п.27 или 28, отличающееся тем, что гемосовместимый слой полностью и/или не полностью покрыт по меньшей мере другим вышележащим биостабильным и/или биодеградируемым слоем. 30. Устройство по п.28 или 29, отличающееся тем, что по меньшей мере один слой активного агента расположен между биостабильным и/или биодеградируемым слоем и гемосовместимым слоем, который содержит по меньшей мере один ковалентно и/или адгезивно связанный антипролиферативный, противовоспалительный и/или антитромботический активный агент. 31. Устройство по любому из пп.27-30, отличающееся тем, что по меньшей мере один антипролиферативный, противовоспалительный и/или антитромботический активный агент ковалентно и/или адгезивно связан на гемосовместимом слое и/или на биостабильном, и/или на биодеградируемом слое. 32. Устройство по любому из пп.27-31, отличающееся тем, что используемые активные агенты выбраны из группы, включающей сиролимус (рапамицин), эверолимус, пимекролимус, соматостатин, такролимус, рокситромицин, дунаимицин, аскомицин, бафиломицин, эритромицин, мидекамицин, йосамицин, конканамицин, кларитромицин, тролеандомицин, фолимицин, церивастатин, симвастатин, ловастатин, флувастатин, росувастатин, аторвастатин, правастатин, питавастатин, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, этопозид, тенипозид, нимустин, кармустин, ломустин, циклофосфамид, 4 гидроксициклофосфамид, эстрамустин, мелфалан, ифосфамид, тропфосфамид, хлорамбуцил, бендамустин, дакарбазин, бусульфан, прокарбазин, треосульфан, тимозин -1, тремозоломид, тиотепу, тиалин,тиалин-Na (натриевую соль тиалина), даунорубицин, доксорубицин, акларубицин, эпирубицин, митоксантрон, идарубицин, блеомицин, митомицин, дактиномицин, метотрексат, флударабин, флударабин-5'дигидрофосфат, кладрибин, меркаптопурин, тиогуанин, цитарабин, фторурацил, гемцитабин, капецитабин, доцетаксел, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, амсакрин, иринотекан, топотекан, гидроксикарбамид, милтефозин, пентостатин, алдеслейкин, третиноин, аспарагиназу, пегаспаразу, анастрозол, экземестан, летрозол, форместан, аминоглутетимид, адриамицин, азитромицин, спирамицин, цефарантин,ингибитор пролиферации клеток гладкой мускулатуры-2w, эпотилон А и В, митоксантрон, азатиоприн,мофетил микофенолят, антисмысловой агент с-myc, антисмысловой агент b-myc, бетулиновую кислоту,камптотецин, PI-88 (сульфатированный олигосахарид), меланоцит-стимулирующий гормон (-MSH),активированный белок С, ингибитор ИЛ-1, фумаровую кислоту и ее сложные эфиры, дермицидин, кальципотриол, такальцитол, лапахол, -лапахон, подофиллотоксин, бетулин, 2-этилгидразид подофилловой кислоты, молграмостим (rhuGM-CSF), пэгинтерферон -2b, ленограстим (r-HuG-CSF), филграстим, макрогол, дакарбазин, экземестан, летрозол, госерелин, цефаломаннин, базиликсимаб, трастуцумаб, дакли- 29