Замещенные бифенилкарбоновые кислоты и их производные

ИСПРАВЛЕННОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Информация об исправлении: ЗАМЕЩЕННЫЕ БИФЕНИЛКАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ Беляева Е.Н. (BY) Изобретение касается соединений общей формулы (I) со значениями А, X, Y, R1 R2, R3, R4, R9 и R10, определенными в описании, и/или к их сольватам, гидратам, сложным эфирам и фармацевтически приемлемым солям, а также к способу получения этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и способу получения лекарственного средства. Кроме того, изобретение касается применения указанных соединений для лечения болезни Альцгеймера и болезней, связанных с повышенным уровнем продуцирования А 42, а также их применения для модуляции активности -секретазы и соответствующим способам лечения указанных болезней. Примечание: библиография отражает состояние при переиздании 016129 Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) с приведенными ниже определениями А,X, Y, R1-R4, R9 и R10 и/или к их сольватам, гидратам, сложным эфирам и фармацевтически приемлемым солям. Кроме того, изобретение относится к использованию указанных соединений для лечения болезни Альцгеймера и модуляции активности -секретазы. Болезнь Альцгеймера (БА) является прогрессирующим нейродегенеративным расстройством, характеризующимся потерей памяти, познавательных способностей и поведенческой стабильности. БА поражает 6-10% населения в возрасте старше 65 лет и 50% в возрасте старше 85 лет. Она занимает лидирующее место среди причин деменции и третье место среди причин смертности после сердечнососудистых заболеваний и рака. На настоящий момент эффективные способы лечения БА отсутствуют. В США общие чистые расходы, связанные с БА, превышают 100 миллиардов в год. БА не имеет простой этиологии, однако ассоциируется с определенными факторами риска, включающими (1) возраст, (2) семейный анамнез и (3) травму головы; другие факторы включают токсичность окружающей среды и низкий уровень образования. Специфические невропатологические поражения в лимбической коре и коре головного мозга включают внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения,состоящие из гиперфосфорилированного тау-протеина, и внеклеточное депонирование фибриллярных агрегатов амилоидных бета-пептидов (амилоидных бляшек). Главным компонентом амилоидных бляшек являются амилоидные бета (А-бета, Абета или А) пептиды различной длины. Его вариант - A1-42 пептид (Абета-42) - считается главной причиной образования амилоида. Еще одним вариантом являетсяA1-40-пептид (Абета-40). Амилоид бета является протеолитическим продуктом белкапредшественника, белка-предшественника бета амилоида (бета АРР или АРР). Семейные, рано возникающие аутосомные доминантные формы БА связывают с миссенсмутациями в белке-предшественнике -амилоида (-АРР или АРР) и в пресенелине-1 и -2. У некоторых пациентов поздно наступающие формы БА связывают со специфическим аллелем гена аполипротеина Е(АроЕ) и, в последнее время, с нахождением мутации в альфа 2-макроглобулине, которая может быть связана по крайней мере с 20% случаев заболевания БА. Вопреки этой гетерогенности все формы БА демонстрируют одинаковые патологические показатели. Генетический анализ обеспечил наилучший логический терапевтический подход к БА. Все обнаруженные к настоящему моменту мутации оказывают воздействие на количественное и качественное продуцирование амилоидогенных пептидов, известных как Абета-пептиды (А), а именно А 42, и обеспечили сильную поддержку гипотезе "амилоидного каскада" БА (Tanzi и Bertram, 2005, Cell 120, 545). Вероятная связь между генерацией А-пептида и патологией БА подчеркивает необходимость лучшего понимания механизма продуцирования А и служит большой поддержкой для терапевтического подхода к модулированию уровней А. Выброс А-пептидов модулируется по крайней мере двумя протеолитическими активностями, называемыми расщеплением - и -секретазой по N-концу (связь Met-Asp) и С-концу (остатки 37-42) Апептида, соответственно. На секреторном пути имеются свидетельства того, что -секретаза расщепляет первой, приводя к секреции s-АРР (s) и удержанию 11 кДа связанных с мембраной карбоксильных концевых фрагментов (ККФ). Считается, что последнее создает А-пептиды вслед за расщеплением секретазой. Количество более длинной изоформы - А 42 - селективно увеличивается у пациентовносителей определенных мутаций в определенном протеине (пресенилине), и эти мутации ассоциируют с семейной формой болезни Альцгеймера, характеризующейся ранним наступлением. Поэтому многие исследователи считают А 42 главным виновником патогенеза болезни Альцгеймера. Теперь стало ясно, что активность -секретазы нельзя приписывать одному определенному протеину; в действительности она связана с совокупностью различных протеинов. Активность гамма-секретазы связана с мультипротеиновым комплексом, содержащим по крайней мере четыре компонента: гетеродимер пресенилина (PS), никастрин, aph-1 и pen-2. Гетеродимер PS состоит из амино- и карбокситерминальных фрагментов PS, созданных эндопротеолизом белка-предшественника. Два аспартата каталитического сайта находятся на границе этого гетеродимера. Недавно было высказано предположение, что никастрин служит рецептором гамма-секретазного субстрата. Функции других компонентов гаммасекретазы неизвестны, но все они требуются для активности (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181). Итак, хотя молекулярный механизм второго шага расщепления до сих пор остается неясным, комплекс -секретазы стал одной из важнейших мишеней в поиске соединений для лечения болезни Альцгеймера. Предлагались различные стратегии при болезни Альцгеймера, целью которых является секретаза,начиная от нацеливания непосредственно на каталитический сайт, разработки субстрат-специфических ингибиторов и модуляторов активности гамма-секретазы (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today:Therapeutic Strategies, Volume 1,1-6). Соответственно, было описано большое количество разнообразных соединений, мишенью которых является секретаза (Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease: patents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420). Действительно, это открытие было недавно поддержано биохимическими исследованиями, проде-1 016129 монстрировавшими воздействие определенных нестероидных противовоспалительных препаратовMorihara et al. (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Потенциальными ограничениями для использования НПВП для предотвращения или лечения БА являются их ингибирование активности энзимов, что может привести к нежелательным побочным эффектами, и их низкое проникновение в ЦНС (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). Таким образом, существует большая необходимость в новых соединения, модулирующих активность -секретазы и открывающих тем самым новые перспективы в лечения болезни Альцгеймера. Объект по настоящему изобретению предоставляет такие соединения. Цель изобретения достигается посредством соединения общей формулы (I)X означает связь или группу -CR5R6, где R5 и R6, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из Н; алкила, выбранного из группы СН 3, C2H5, изо-С 3 Н 7, н-C3H7, изо-С 4 Н 9, н-C4H9, втор-C4H9,трет-С 4 Н 9;R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, Cl, CN, незамещенного или фторзамещенного С 1-С 4-алкила и незамещенного С 1-С 4-алкокси;Y означает карбоксильную группу -С(O)ОН;R9 и R10 независимо означают Н, F или CF3; а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли. Применительно к данному тексту термин "замещенный" включает как частичное, так и полное замещение. Заместители могут быть насыщенными или ненасыщенными. В случае если R5 и R6 представляют собой часть кольца, кольцо может быть замещено С 1-С 4 алкилом или ОН, F, Cl, Br, I и CF3. Сложными эфирами по формуле (I) являются те, в которых Н карбоксильной группы замещен органическим остатком R7a. Специалистам в данной области известны подходящие органические остатки. Предпочтительный R7a включает следующие: незамещенный или, по крайней мере, монозамещенный алкил, предпочтительно C1-С 10-алкил, алкенил, предпочтительно С 2-С 10-алкенил, алкинил, предпочтительно С 3-С 10-алкинил, а также незамещенное или, по крайней мере, монозамещенное, насыщенное или ненасыщенное, неароматическое или ароматическое кольцо, имеющее 3-6 атомов С, которое может содержать один или более гетероатомов из группы N, S или О, которые могут быть одинаковыми или разными в случае, если присутствует более одного гетероатома. Указанные заместители выбираются из группы, состоящей из галогена, алкила, алкенила, алкинила, N, S, О, карбокси, сульфонила и т.п., и могут далее замещаться. Примеры ароматических групп включают арильные группы, например фенильные группы, и гетероарильные группы, которые могут замещаться предпочтительно приведенными выше заместителями. В другом исполнении изобретения: А означает О или NH;X означает группу -CR5R6, где R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, СН 3, С 2 Н 5, изо-С 3 Н 7, н-С 3 Н 7, изо-С 4 Н 9, н-С 4 Н 9, втор-С 4 Н 9, трет-С 4 Н 9;R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С 1-С 4-алкила, С 1-С 4-алкокси, CF3, F,и Cl;Y означает CO2H; а также его сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли этого соединения. В другом исполнении данного изобретения:R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из CF3, H, F, Cl, ОСН 3, С 1-С 4-алкила и CN;R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, CF3, F и Cl;R10 означает Н; а также сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически допустимые соли этого соединения. В еще более предпочтительном исполнении изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, включающей 2-(5-(4-фторфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановую кислоту (I),2-(5-(фенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановую кислоту (II),-2 016129 а также сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически допустимые соли этих соединений. В еще одном исполнении изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, включающей а также сольваты, гидраты, сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Некоторые соединения, предлагаемые в изобретении, а также их соли и сложные эфиры, существуют также в различных стереоизомерных формах. Все эти формы являются предметом изобретения. Ниже приводятся примеры включенных в данный патент солей соединений, описываемых в настоящем патенте. Приводимый ниже список различных солей не является полным и ограничивающим.-8 016129 Описываемые в изобретении соединения, содержащие одну или более кислотных групп, могут использоваться в соответствии с изобретением, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или аммонийных солей. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Описываемые соединения, содержащие одну или более основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы, могут использоваться, согласно изобретению, в виде своих солей с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают соляную кислоту, бромистый водород, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту,нафталиндисульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалеваю кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту,фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные специалистам в данной области. Термин "фармацевтически приемлемый" означает одобренный контрольным органом, таким как ЕМЕА (Европейское агентство лекарственных средств, Европа) и/или FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) и/или любым другим национальным контрольным органом, регулирующим применение для животных, предпочтительно для людей. Описываемые в изобретении соединения, содержащие несколько основных групп, могут одновременно образовывать различные соли. Если соединение по настоящему изобретению в молекуле одновременно содержит кислотную и основную группу, изобретение также включает, кроме указанных форм солей, другие соли или бетаины. Соответствующие соли соединений, описываемых в изобретении, могут быть получены обычными методами, известными специалистам в данной области, например, их реакцией с органической или неорганической солью или основанием в растворителе или диспергаторе или путем анионирования или катионирования с другими солями. Кроме того, изобретение включает все соли описываемых соединений, которые, благодаря своей низкой физиологической совместимости, не подходят для прямого использования в фармацевтических препаратах, но которые могут использоваться, например, в качестве промежуточных химических соединений для химических реакций или для приготовления фармацевтически приемлемых солей или которые могли бы подходить для изучения активности описываемого в изобретении соединения, модулирующего-секретазу, любым подходящим способом, включая любой анализ in vitro. Настоящее изобретение включает также все сольваты соединений, описываемых в изобретении. Кроме того, изобретение включает производные/пролекарства (включая их соли) описываемых соединений, которые содержат физиологически переносимые и легко расщепляющиеся группы и которые в процессе обмена веществ у животных, предпочтительно у млекопитающих, еще предпочтительней у людей, превращаются в соединение, описываемое в изобретении. Изобретение также включает метаболиты соединений, описываемых в изобретении. Термин "метаболиты" относится ко всем молекулам, полученным из любого из соединений, описываемых в изобретении, в клетке или организме, предпочтительно у млекопитающих. Термин "метаболиты" предпочтительно относится к молекулам, которые отличаются от любой молекулы, присутствующей в любой такой клетке или организме в физиологических условиях. Структура метаболитов соединений по изобретению будет очевидна любому специалисту в данной области, использующему разнообразные подходящие методы. Соединения общей формулы (I) можно получить, используя методы, опубликованные в литературе,или другие аналогичные методы. В зависимости от обстоятельств конкретного случая и во избежание побочных реакций во время синтеза соединения общей формулы (I) может быть необходимым или предпочтительным временно блокировать функциональные группы путем введения защитных групп и снять с них защиту на более поздней стадии синтеза или ввести функциональные группы в форме групп-предшественников и преобразовать их на более поздней стадии в желаемые функциональные группы. Подходящие стратегии синтеза,защитные группы и группы-предшественники известны специалистам в данной области. При желании соединения формулы (I) могут быть очищены с использованием обычных процедур очистки, например, методом рекристаллизации или хроматографии. Исходные материалы для приготовления соединений формулы (I) либо имеются в продаже, либо могут быть получены, используя известные в литературе или аналогичные процедуры. Они могут служить основой для получения других соединений по настоящему изобретению несколькими способами, хорошо известными специалистам в данной области. Изобретение также относится к соединению, предлагаемому в изобретении, для использования в качестве лекарственного средства. Соединениями являются вышеописанные соединения; кроме того, в-9 016129 отношении нижеизложенных медикаментозных исполнений использования изобретения, это, например,составы, аппликации и композиции, которые также применимы к данному аспекту изобретения. В частности, соединения по данному изобретению применимы для лечения болезни Альцгеймера. Детали, относящиеся к указанному применению, раскрываются ниже. Соединения могут применяться для модулирования активности -секретазы. Применительно к данному тексту термин "модулирование активности -секретазы" относится к воздействию на обработку АРР комплексом -секретазы. Предпочтительно он относится к такому воздействию, при котором общая скорость обработки АРР остается в основном такой же, как и без применения указанных соединений, но при котором относительные количества обработанного продукта изменяются, предпочтительней таким образом, что количество продуцированного А 42-пептида сокращается. Например, может продуцироваться другая разновидность А (например, А-38 или иная разновидность пептида А, имеющая более короткую аминокислотную последовательность, вместо А-42) или же относительные количества продуктов могут быть иными (например, изменяется отношение А-40 к А-42, предпочтительно в сторону увеличения). Активность гамма-секретазы может, например, измеряться посредством определения обработки АРР, например, посредством определения уровней продуцированной разновидности А-пептида, важнее всего - уровней А-42 (см. ниже раздел "Примеры"). Ранее было показано, что комплекс -секретазы также вовлечен в обработку Notch-протеина. Notch является сигнальным протеином, который играет важную роль в процессах развития (например, рассмотренный в Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129). Что касается использования этих соединений для модулирования активности -секретазы в терапии,кажется предпочтительным не вмешиваться в активность -секретазы, направленную на обработкуNotch, во избежание предполагаемых нежелательных побочных эффектов. Таким образом, предпочтительны те соединения, которые не оказывают воздействия на активность комплекса -секретазы, направленную на обработку Notch. В рамках данного изобретения "воздействие на активность по обработке Notch" включает как ингибирование, так и активизацию с определенным коэффициентом активности по обработке Notch. Считается, что соединение не оказывает воздействия на активность по обработке Notch, если указанный коэффициент менее 20, предпочтительно менее 10, еще предпочтительней менее 5 и наиболее предпочтительно менее 2 в соответствующих анализах, как описано у Shimizu et al. (2000) Mol. Cell. Biol,20: 6913 при концентрации 30 мкМ. Такая модуляция -секретазы может быть выполнена, например, у животных, таких как млекопитающие. Примерами млекопитающих являются мыши, крысы, морские свинки, обезьяны, собаки, коты. Модуляцию можно также выполнить у людей. В определенном исполнении изобретения данная модуляция выполняется in vitro или на клеточной культуре. Как известно специалистам в данной области, имеется несколько анализов in vitro и на клеточной культуре. Примерные анализы, применимые для измерения продуцирования С-терминальных фрагментов АРР на клеточных линиях или трансгенных животных посредством анализа Western blot, включают, но не ограничиваются, анализы, описанные в Yan et al., 1999, Nature 402, 533-537. Пример анализа -секретазы in vitro описан в WO-03/008635. В этом анализе подходящий субстрат пептида соединяется с препаратом -секретазы, и измеряется способность расщеплять субстрат. Концентрации различных продуктов расщепления -секретазы (А-пептидов) можно определять различными методами, известными специалистам в данной области. Примеры таких методов включают определение пептидов посредством масс-спектроскопии или обнаружения антител. Примерные анализы, применимые для характеристики профиля растворимых А-пептидов в культивируемых клеточных средах и биологических жидкостях включают, но не ограничиваются, анализы,описанные в Wang et al., 1996, J. Biol. Chem. 271, 31894-31902. В этом анализе используется комбинация иммунопреципитации А-пептидов со специфическими антителами и обнаружения и количественного анализа разновидностей А-пептидов посредством ионизационной время-пролетной масс-спектроскопии с матрично-активированной лазерной десорбцией. Примерные анализы, применимые для измерения продуцирования пептидов А-40 или А-42 методом ELISA, включают, не ограничиваясь, анализы, описанные в Vassar et al., 1999, Science 286, 735-741. Дальнейшая информация раскрывается, например, в N. Ida et al. (1996) J. Biol. Chem. 271, 22908, и M.Jensen et al. (2000) Mol. Med. 6, 291. Подходящие антитела можно получить от The Genetics Company,Inc., Швейцария. Имеются также наборы на основе антител от Innogenetics, Бельгия. Клетки, которые можно использовать в таких анализах, включают клетки, которые эндогенно экспрессируют комплекс -секретазы, и трансфицированные клетки, которые временно или устойчиво экспрессируют некоторые или все компоненты комплекса -секретазы. Специалистам в данной области известны многочисленные доступные клеточные линии. Особо подходят клетки и клеточные линии нейронного или глиального происхождения. Кроме того, могут использоваться клетки и ткани мозга, а так- 10016129 же их гомогенаты и мембранные препараты (Xia et al., 1998, Biochemistry 37, 16465-16471). Такие анализы могли бы проводиться, например, для изучения действия описываемых в изобретении соединений в различных экспериментальных условиях и конфигурациях. Кроме того, такие анализы могли бы проводиться как часть функционального исследования комплекса -секретазы. Например, можно экспрессировать один или более компонентов (либо в их исходной форме, либо с определенными мутациями и/или модификациями) комплекса -секретазы животного, предпочтительно млекопитающего, еще предпочтительней человека, в определенных клеточных линиях и изучить действие соединений, описываемых в данном изобретении. Мутировавшие формы компонента (компонентов) могут быть либо мутировавшими формами, которые были ранее описаны у определенных животных, предпочтительно у млекопитающих, еще предпочтительней у человека, либо мутировавшими формами, которые не были ранее описаны у указанных млекопитающих. Модификации компонентов комплекса -секретазы включают как любую физиологическую модификацию указанных компонентов, так и другие модификации, которые уже были описаны как модификации протеинов в биологической системе. Примеры таких модификаций включают, не ограничиваясь, гликозилирование, фосфорилирование,пренилирование, миристилирование и фарнезилирование. Кроме того, соединения, описываемые в изобретении, могут применяться для получения лекарственного средства для модулирования активности -секретазы. Изобретение также относится к применению указанных соединений для получения лекарственного средства для модулирования активности -секретазы. Активность -секретазы может модулироваться различными способами, т.е. приводить к получению различных профилей различных А-пептидов. Предпочтительными являются такие применения соединения для модулирования активности Апептидов, которые приводят к снижению относительных количеств продуцируемых А 42-пептидов. Соответствующие дозы, способы применения, составы и т.д. описаны ниже. Изобретение также относится к использованию описываемых соединений для лечения болезни, связанной с повышенным уровнем продуцирования А 42. Болезнь, сопровождаемая повышенными уровнями продуцирования и отложения в мозге А-пептида, - это обычно болезнь Альцгеймера (БА), церебральная амилоидная ангиопатия, многоинфарктная деменция, деменция боксеров или синдром Дауна,предпочтительно БА. Применительно к данному тексту термин "лечение" относится ко всем процессам, при которых наблюдается замедление, прерывание, задержка или прекращение прогрессирования болезни, но не обязательно обозначает полное уничтожение всех симптомов. Применительно к данному тексту термин "повышенный уровень продуцирования А 42" относится к условию, при котором скорость продуцирования А 42-пептида увеличивается благодаря общему увеличению обработки АРР или предпочтительно к условию, при котором производство А 42-пептида увеличивается благодаря модифицированию профиля обработки АРР по сравнению с исходным АРР или к ситуации, когда патология отсутствует. Как указано выше, такой повышенный уровень А 42 является признаком пациентов, у которых развивается или которые страдают болезнью Альцгеймера. Одним из преимуществ описываемых соединений или части этих соединений является их повышенное проникновение в ЦНС. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей предлагаемое соединение в смеси с инертным носителем. В предпочтительном исполнении изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, описываемое в изобретение, в смеси с инертным носителем, где инертный носитель является фармацевтическим носителем. Термин "носитель" относится к разбавителю, адъюванту или наполнителю, с которым вещество принимается. Такие фармацевтические носители могут быть стерильными жидкостями, такими как вода или масла, включая жидкости нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения,включая, но не ограничиваясь, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, сезамовое масло и т.п. Когда фармацевтическая композиция вводится перорально, предпочтительным носителем является вода. Физиологический раствор и водная декстроза предпочтительны при внутривенном введении лекарственного средства. Физиологические растворы и водные растворы декстрозы и глицерина предпочтительно используются как жидкие носители для инъекций. Подходящими фармацевтическими наполнителями являются крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухой снятый латекс, глицерин, пропилен, гликоль, вода, этанол и т.п. При желании в композицию можно включать небольшие количества увлажняющих или эмульгирующих веществ. Композиция может быть составлена как суппозитории с такими тра- 11016129 диционными связующими и носителями, как триглицериды. Пероральные составы могут включать стандартные носители, такие как фармацевтические разновидности маннитола, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлозу, карбонат магния и т.д. Примеры подходящих фармацевтических носителей описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences" Е.В. Мартина (E.W. Martin). Такие композиции будут содержать терапевтически эффективные количества соединения, предпочтительно в очищенном виде, вместе с подходящим количеством носителя для обеспечения удобной для применения формы. Состав должен соответствовать форме применения. Изобретение относится также к способам получения соединения по изобретению. В одном из исполнений получения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, дигалидфторбензольное соединение можно обрабатывать бензиловым спиртом в присутствии гидрида щелочного металла, обычно гидрида натрия, в подходящем апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Продукт реакции можно обрабатывать подходящим производным малонового эфира, таким как сложный трет-бутиловый эфир сложный этиловый эфир малоновой кислоты в присутствии гидрида щелочного металла, обычно гидрида натрия, или галогенида металла, обычно галогенида меди, предпочтительно бромида меди. Дальнейшая обработка в кислотном растворителе, таком как уксусная кислота, при повышенной температуре дает сложный эфир бензилоксибромфенилуксусной кислоты. Его можно связать с производным бороновой кислоты при различных условиях, известных специалистам в данной области как связывание по Сузуки, используя растворители, такие как 1,2-диметоксиэтан и вода, карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия, и палладиевое соединение, такое как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0). При необходимости, полученное трифенильное соединение можно алкилировать посредством обработки в подходящем апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с подходящим основанием, таким как диалкиламид металла, обычно литийдиизопропиламид (LDA), и подходящим галоидным соединением при подходящей температуре, обычно -78 С. Удаление защитной группы бензила может выполняться при различных условиях, известных специалистам в данной области техники для такого снятия защитных групп, обычно используя палладиевый катализатор, такой как 10%-й палладий на угле в подходящем растворителе, таком как этанол, и в атмосфере водорода. Фенол может быть преобразован в простой бифениловый эфир различными способами, известными специалистам в данной области, например DA Evans et al. Tetrahedron Lett. (1998), 39, 2937, HosseinzadehR et al. Synlett (2005), 7, 1101. Обычно фенол обрабатывают третичным амином, таким как триэтиламин,ацетатом металла, таким как ацетат меди, арилбороновой кислотой и подходящим растворителем, таким как дихлорметан, в присутствии агента, такого как молекулярные сита 4 А. Преобразование сложного эфира в кислоту может осуществляться с использованием основания, такого как гидроксид щелочного металла, обычно гидроксид натрия, в присутствии воды и других подходящих растворителей, таких как этанол. При необходимости, известными специалистам методами осуществляют разделение рацемической смеси на энантиомеры. В другом исполнении для получения описываемого в изобретении соединения, где А означает NH,дигалидфторбензольное соединение можно обрабатывать бензиловым спиртом в присутствии гидрида щелочного металла, обычно гидрида натрия, в подходящем апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Продукт реакции можно обрабатывать подходящим производным малоновой кислоты, таким как сложный трет-бутиловый эфир сложный этиловый эфир малоновой кислоты, в присутствии гидрида щелочного металла, обычно гидрида натрия, и галогенида металла, обычно галогенида меди, предпочтительно бромида меди. Дальнейшая обработка в кислотном растворителе, таком как уксусная кислота, при повышенной температуре дает простой эфир бензилоксибромфенилуксусной кислоты. Его можно связать с анилином в различных условиях, известных специалистам в данной области как реакция Хартвига-Бухвальда, обычно как описано в Hartwig JF in Modern Arene Chemistry, (2002) pp 107-168. Удаление защитных групп бензилового эфира может быть достигнуто при различных условиях, известных специалистам в данной области, таких как снятие защитных групп, обычно посредством использования палладиевого катализатора, такого как 10% палладий на активированном угле, в подходящем растворителе, таком как этанол, и в атмосфере водорода. Полученное в результате гидроксисоединение может быть преобразовано в трифлат при помощи,например, трифторметансульфонового ангидрида, органического основания, такого как пиридин, и в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Этот трифлат можно затем подвергнуть взаимодействию с бороновой кислотой в различных условиях, известных специалистам в данной области как связывание по Сузуки, обычно используя такие растворители, как 1,2-диметоксиэтан и вода, карбонат щелочного металла, такого как карбонат калия, и палладиевого соединения, такого как бис(три-третбутилфосфин)палладиум (0). При необходимости, продукт реакции можно алкилировать обработкой в подходящем апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с подходящим основанием, таким как алкиламид металла,обычно LDA, и подходящим галоидным соединением при подходящей температуре, обычно -78 С.- 12016129 Преобразование сложного эфира в кислоту можно осуществить, используя основание, такое как гидроксид щелочного металла, обычно гидроксид натрия, в присутствии воды и других подходящих растворителей, таких как этанол. Когда предлагаемые соединения получают в виде рацемических соединений, их можно разделять на энантиомеры методами, известными специалистам в данной области, обычно используя хиральную колонку ВЭЖХ. Кроме того, изобретение относится к способу получения лекарственного средства, включающему следующие шаги:b) приготовление препаративной формы лекарственного средства, содержащего это соединение. Соединения, предлагаемые в изобретении, и их фармацевтически приемлемые соли, необязательно в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями, применимы для лечения и предотвращения болезни Альцгеймера или ее симптомов. Такие дополнительные соединения включают лекарственные препараты, стимулирующие познавательные способности, такие как ингибиторы ацетилхолинестеразы (например, донепезил, такрин, галантамин, ривастигмин), NMDA-антагонисты (например,мемантин), ингибиторы PDE4 (например, арифло) или любые иные лекарственные препараты, известные специалистам в данной области и способные лечить или предотвращать болезнь Альцгеймера. Такие соединения также включают лекарственные препараты, снижающие уровень холестерина, такие как статины (например, симвастатин). Эти соединения можно вводить животным, предпочтительно млекопитающим, в частностилюдям, как самостоятельные лекарственные средства, в смесях друг с другом или в виде фармацевтических препаратов. Известны и могут применяться различные системы доставки соединения, предлагаемого в изобретении, при лечении болезни Альцгеймера или для модулирования активности -секретазы, например,инкапсуляция в липосомы, микрочастицы и микрокапсулы. Если соединение не доставляется непосредственно в центральную нервную систему, желательно выбирать и/или модифицировать способы приема таким образом, чтобы позволить фармацевтическому соединению преодолеть барьер между кровью и мозгом. Способы введения включают, не ограничиваясь, интрадермальный, внутримышечный, интраперитонеальный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидуральный и пероральный. Соединения могут вводиться любым удобным способом, например инфузионным, в виде болюсной инъекции, путем абсорбции через эпителиальную или слизисто-кожную выстилку, а также с другими биологически активными агентами. Введение может быть системным и местным. Кроме того, может быть желательным вводить фармацевтические композиции, описываемые в изобретении, в центральную нервную систему любым подходящим способом, включая интравентрикулярные и интратекальные инъекции; интравентрикулярная инъекция может облегчаться использованием интравентрикулярного катетера, например, присоединенного к резервуару, такому как резервуар Оммайя. Внутрилегочное введение также может применяться,например, используя ингаляторы или распылители и составы, содержащие аэрозолируемый агент. В еще одном исполнении соединение может доставляться в везикуле, в частности в липосоме(Langer (1990) Science 249, 1527; Treat et al. (1989) Liposomes in the Therapy of Infectious Disease и Cancer,Lopez-Berestein и Fidler, eds., Liss, New York, 353; Lopez-Berestein, ibid., 317). В еще одном исполнении соединение может доставляться посредством системы контролируемого высвобождения. В одном из исполнений может использоваться насос (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14, 201; Buchwald et al. (1980) Surgery 88, 507; Saudek et al. (1989) N. Engl. J. Med. 321, 574). В другом могут использоваться полимерные материалы (Ranger и Peppas (1983) Macromol. Sci. Rev. Macromol.(1989) J. Neurosurg. 71, 858). В еще одном исполнении система контролируемого высвобождения может быть размещена рядом с терапевтической мишенью, т.е. мозгом, требуя, таким образом, лишь доли системной дозы (e.g. Goodson, 1984, In: Medical Applications of Controlled Release, supra, Vol. 2, 115). Другие системы контролируемого высвобождения обсуждаются в обзоре Лангера (1990, Science 249, 1527). Для выбора подходящего способа введения специалист в данной области также рассмотрит способы введения, известные для других лекарственных средств, используемых для лечения болезни Альцгеймера. Например, арицепт/донепезил и когнекс/такрин (все они являются ингибиторами ацетилхолинестеразы) вводятся перорально, аксура/мемантин (антагонист рецептора NVDA) выпускаются как в виде таблеток и жидкости, так и в виде раствора для внутривенного введения. Кроме того, специалисты в данной области примут во внимание имеющуюся информацию о способах применения членов семейства NSAID в клинических испытаниях и других исследованиях, направленных на изучение их воздействия на болезнь Альцгеймера. С целью выбора подходящей дозы специалист в данной области выберет ту дозу, которая проявила себя как нетоксичная во время доклинических и/или клинических исследований и которая может соответствовать описанным выше качествам или может иметь отклонения от них.- 13016129 Точная доза, которая должна применяться в составе, будет также зависеть от способа введения и серьезности заболевания или расстройства; решение об этом должно приниматься лечащим врачом с учетом обстоятельств каждого конкретного случая. Однако диапазоны подходящих доз для внутривенного введения составляют обычно 20-500 мкг активного вещества на килограмм веса тела. Подходящие дозы для интраназального введения обычно составляют от 0,01 мг/кг до 1 мг на килограмм веса тела. Эффективные дозы могут экстраполироваться от кривых эффекта доз, полученных с использованием тестовых систем in vitro или экспериментальной модели на животных. Примерной экспериментальной моделью на животных является линия трансгенной мыши "Tg2576",содержащая АРР 695-форму с двойной мутацией KM670/671NL. Для информации смотрите, например,патент US5877399 и Hsiao et al. (1996) Science 274, 99, а также Kawarabayahsi T (2001) J. Neurosci. 21,372; Frautschy et al. (1998) Am. J. Pathol. 152, 307; Irizarry et al. (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965;Lehman et al. (2003) Neurobiol. Aging 24, 645. Специалисты в данной области могут найти в различных исследованиях существенную и полезную информацию относительно выбора подходящих доз для выбранной лечебной схемы. Применительно к настоящему тексту термин "терапевтически эффективное количество" означает количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает искомую исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом биологическую или лечебную реакцию в системе тканей, животном или человеке, которая включает облегчение симптомов заболевания или расстройства,на которое направлено лечение. В том случае, когда настоящее изобретение используется для сотерапии или комбинированной терапии, включающей применение одного или более соединений, "терапевтически эффективное количество" будет означать количество комбинации агентов, взятых вместе, которое обеспечивает совокупный эффект, вызывающий желаемую биологическую или лечебную реакцию. Кроме того, специалисты в данной области понимают, что в случае сотерапии количество каждого компонента комбинации, взятое в отдельности, может быть, а может и не быть терапевтически эффективным количеством. Были опубликованы многочисленные исследования, описывающие воздействие молекул на активность -секретазы. Примерами могут быть Lim et al. (2001) Neurobiol. Aging 22, 983; Lim et al. (2000) Jal. (2003) J Neurosci. 23, 7504. Если не указано иное, применительно к данному тексту термин "изолированная форма" означает,что соединение присутствует в форме, которая отделена от любой твердой смеси с другим веществом или веществами, системы растворителей или биологической среды. Если не указано иное, применительно к данному тексту термин "существенно чистое основание" означает, что мольный процент примесей в изолированной форме составляет менее примерно 5 мольных процентов, предпочтительно менее примерно 2%, еще предпочтительней менее примерно 0,5 мол.% и наиболее предпочтительно менее примерно 0,1 мол.%. Если не указано иное, применительно к данному тексту термин "существенно свободный от соответствующей солевой формы (форм)" при использовании для описания соединения формулы (I) означает, что мольный процент соответствующей солевой формы (форм) в изолированном основании формулы(I) составляет менее чем примерно 5 мол.%, предпочтительно менее примерно 2 мол.%, еще предпочтительней менее примерно 0,5 мол.% и наиболее предпочтительно менее примерно 0,1 мол.%. Термин "фармацевтически приемлемый" означает нетоксичный материал, который не препятствует эффективной биологической активности действующих ингредиентов. Такие препараты обычно могут содержать фармацевтически приемлемые концентрации солей, буферных агентов, консервантов, совместимых носителей или, при необходимости, других терапевтических агентов. Общее описание синтеза Следующее общее описание приводится только с целью иллюстрации и ни в коем случае не является ограничением изобретения. Соединения формулы I, где X, R1, R2, R3, R4, R9 и R10 имеют значения, указанные в формуле I, a Y означает СО 2 Н, могут быть получены посредством гидролиза сложного эфира II при стандартных условиях кислотного или основного гидролиза, включая реакцию с NaOH, при комнатной температуре в течение нескольких часов в подходящей смеси растворителей, таких как вода, тетрагидрофуран (ТГФ) и метанол. В целях иллюстрации сложный эфир II показан с X, означающим CHR5, но специалистам в данной области понятно, что гидролиз простого эфира будет работать для всех X, как показано в формуле I.- 14016129 Соединение IIa, где А означает NH, можно получить реакцией соединения IIIa или IIIb с ариламином в типичных условиях Бухвальда или Хартвига, например, в толуоле, диоксане или ТГФ в присутствии Т-бутоксида калия или катализатора, например, ацетата палладия (II) (Pd(OAc)2) или палладия (0) транс, транс-дибензилиденацетона при повышенной температуре (в диапазоне от 80 до 180 С) или же реакция может выполняться посредством микроволнового реактора. Соединение IIb, где А означает О,можно получить связыванием фенола IIIc с арилбороновой кислотой в дихлорметане (ДХМ) в присутствии основания (такого как диметиламинопиридин (ДМАП) или триэтиламин), молекулярных сит иCu(OAc)2 при комнатной температуре в условиях, описанных в D. Evans, et. al. Tetrahedron Letters (1980,39(19), 2937-2940. Или же соединение IIb, где А означает О, можно получить реакцией связывания IIIa с арилфенолами или тиофенолами. Соединение IIb можно также получить из IIIc посредством реакции с метансульфонилангидридом в ДХМ в присутствии триэтиламина, а затем полученные метансульфонаты можно конденсировать с фенолами или тиофенолами в апротонном растворителе в присутствии оснований, например диизопропилэтиламина. Различные условия реакций для синтеза простого диарилэфира можно найти в обзорной статье Rok Frlan и Danijel Kikkelj (Synthesis 2006, No 14, pp 2271-2285). Соединение IIb можно получить из IIIc реакцией с метансульфонилангидридом в ДХМ в присутствии триэтиламина, а затем полученные метансульфонаты можно конденсировать с фенолами или тиофенолами в апротонном растворителе в присутствии основания, например диизопроилэтиламина. Соединение IIIa можно получить реакцией фенола IIIc с трифторметансульфоновым ангидридом в ДХМ в присутствии амина, такого как пиридин, или триэтиламина при 0 С. Промежуточное соединениеIIIb можно получить реакциями фенола IIIc с концентрированной HCl или HBr или HI при повышенной температуре (в диапазоне от 25 до 120 С). Или же соединение IIIb можно получить в мягких условиях обработкой соответствующего трифтала IIIc пинаколбораном в диоксане в присутствии триэтиламина,катализированного PdCl2 с получением сложного эфира - арилпинаколбороната, который затем обрабатывают галогенидом меди(II) по метанол-водной методике, описанной в Nesmejanow et al. (Chem Ber. 1960, 2729). Вышеуказанный сложный эфирпинаколборонат - можно также соединять с NaI в водном ТГФ в присутствии хлораминов-Т с получением арилйодида, описанного в J. W. Huffman et al. (Synthesis,2005, 547). Соединение IIIc можно получить дебензилированием соединения IV посредством гидрирования в спирте, например, МеОН или EtOH, в присутствии Pd-C. Дебензилирование можно также осуществить другими способами, такими как BBr3 в ДХМ, NaCN в ДМСО/120-200 С или LiCN в ДМФ/120-200 С. Соединение IV можно получить алкилированием соединения V либо алкил-, либо алкенилгалогенидом. Обработка соединения V основанием, таким, например, как литий бис(трисметилсилил)амид,натрий бис(трисметилсилил)амид или литий диизопропиламид при температуре -78 С в ТГФ или в другом апротонном растворителе с последующим добавлением электрофила, например алкил- или алкенилгалогенида, дает алкилированное соединение IV. Соединение V можно получить из соединения VI посредством реакции связывания с арилбороновой кислотой в условиях Сузуки водного карбоната натрия в ДМЭ в присутствии Pd(PPh3)4. Аналогичным образом трифлаты можно преобразовать в сложные эфиры - боронаты - в вышеописанных условиях- 15016129 и затем связывать с арилбромидами или арилхлоридами для получения соединения V. Промежуточное соединение VI можно получить из соединения VII с трифторметансульфоновым ангидридом в ДХМ в присутствии одного эквивалента пиридина при 0 С. Промежуточное соединение VII можно получить посредством монодебензилирования соединенияVIII. Селективное монодебензилирование соединения VIII можно осуществить обработкой 1,1 эквивалента основания, например, гидроксида натрия или гидроксида калия, в растворе этанола или метанола в присутствии катализатора Pd-C в атмосфере водорода в аппарате Парра. Промежуточное соединение VIII можно легко получить реакцией имеющегося в продаже сложного метилового эфира 3,5-дигидроксифенлуксусной кислоты с бромистым бензилом и карбонатом калия в ДМФ при комнатной температуре. Соединение I имеет хиральный центрпри карбоксильной группе и может существовать как один или два энантиомера (или их смесь, где излишек энантиомера может присутствовать или отсутствовать). Показаны энантиомеры Ia' (энантиомер R) и Ib' (энантиомер S). Чистые энантиомеры Ia' и Ib' можно получить хиральным разделением, используя хиральную колонку. Энантиомеры Ia' и Ib' можно также разделить растворением через образование хиральных аминных солей путем фракционной перекристаллизации. Энантиомеры Ia' и Ib' можно также получить кинетическим растворением рацемической смеси соответствующих сложных эфиров, используя энзимы липазы, например, AmanoAk, Amano lipase PS,Amano lipase A, Amano lipase M, Amano lipase F-15, Amano lipase G (от Biocatalytics Inc) в водных органических растворителях, например, в водных ДМФ, ДМСО, трет-бутилэтиловым простом эфире или водных растворах Triton Х-100. Оба энантиомера соединения I можно получить хиральным синтезом. Соединения Ia' и Ib' можно получить удалением хиральных вспомогательных групп из соединении IXa и IXb, соответственно, гидроксидом лития в водном растворе ТГФ в присутствии перекиси водорода. Соединения IXa и IXb, где А означает NH, можно получить связыванием соединений Ха и Xb соответственно с ариламинами в типичных условиях Бухвальда или Хартвига, например, в толуоле, диоксане или ТГФ в присутствии Т-бутоксида калия и каталических Pd(OAc)2 или Pd(dba)2. Соединения IXa и IXb,где А означает О, можно получить реакцией соединения XIa и XIb соответственно с арилбороновыми кислотами в ДХМ и ДМАП в присутствии Pd(OAc)2 и молекулярных сит. Соединения IXa и IXb, где А означает О, также можно получить из Ха и Xb, соответственно, с фенолами или тиофенолами в ДХМ и ДМАП в присутствии Pd(OAc)2 и молекулярных сит. Соединения Ха и Xb можно получить реакцией фенолов XIa и XIb с трифторметансульфоновым ангиднидом в ДХМ в присутствии аминов, таких как пиридин, или триэтиламина при 0 С. Соединения XIa и XIb можно получить дебензилированием соединений XIIa и XIIb, соответственно, гидрированием в спиртовом растворителе, например, МеОН или EtOH, в присутствии Pd-C. Соединения XIIa и XIIb можно получить алкилированием соединений XIIIa и XIIIb, соответственно, алкилгалогенидом или алкенилгалогенидом. Обработка соединений XIIIa и XIIIb основаниями, например литий бис(трисметилсилил)амидом, натрий бис(трисметилсилил)амидом или литийдиизопропиламидом при температуре -78 С в ТГФ или других апротонных растворителях с последующим добавлением электрофилов, например алкилгалогенидов или алкенилгалогенидов, дает алкилированные соединения XIIa и XIIb, соответственно. Соединения XIIIa и XIIIb можно получить из общего промежуточного соединения XIV посредством связывания либо с R-изомером 4-бензилоксазолидин-она XVa, либо с S-изомером 4-бензилоксазолидинона XVb по методу Эванса. Промежуточное соединение XIV может реагировать с пивалоилхлоридом,оксалилхлоридом или изопропилхлоридом в ТГФ в присутствии основания, например, триэтиламина илиN-метилморфолина, образуя смешанные ангидриды и кислые хлориды, которые затем реагируют с литиевой солью соединения XVa или XVb в ТГФ.- 17016129 Промежуточное соединение XIV можно получить сложноэфирным гидролизом соединения V основаниями в водно-спиртовом растворе, например, LiOH или NaOH в водном растворе метанола. Процессы синтеза Если не было указано иное, все реакции проводились в инертной атмосфере. Спектр ЯМР получали на Bruker dpx400. ЖХ/МС выполняли на Agilent 1100, используя колонку ZORBAX SB-C18, 4,675 мм, 3,5 мкм методом А. Скорость потока в колонке составляла 1 мл/мин, а в качестве растворителей использовалась вода и ацетонитрил (0,1% ТФУ) с вводимым объемом 10 мкл. Длины волны составляли 254 и 210 нм. Ниже описаны способы: Примеры Пример (i). Получение 2-(5-(4-фторфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты. Получение 1-бензилокси-3,5-дибромбензола. В суспензию NaH (4,0 г 60% суспензии в минеральном масле, 100 ммоль) в ТГФ (150 мл) по каплям добавили бензиловый спирт (9,7 мл, 94 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего добавили 1,3-дибром-5-фторбензол (15,9 г, 62,5 ммоль). Реакция проходила в течение 12 ч при перемешивании при комнатной температуре. Осторожно добавили воду и выпарили ТГФ при пониженном давлении. Остаток экстрагировали изогексаном (3), и объединенные органические экстракты промыли раствором NaOH (1 М вод.), водой, рассолом, высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией на испарительной колонке (EtOAc:петролейный эфир), получая 1-бензилокси-3,5-дибромбензол в виде бесцветной жидкости, 14,7 г с выходом 69 %. 1 Н ЯМР (CDCl3):7.45-7.33 (m, 5 Н), 7.30-7.28 (m, 1 Н), 7.10-7.08 (m, 2H), 5.02 (s, 2H). Получение сложного этилового эфира (3-бензилокси-5-бромфенил)уксусной кислоты. К суспензии NaH (2,2 г 60% суспензии в минеральном масле, 53,8 ммоль) в диоксане (200 мл) по каплям добавили при комнатной температуре сложный трет-бутиловый этиловый эфир малоновой кислоты (10,2 мл, 53,8 ммоль) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, прежде чем добавить CuBr (7,7 г, 53,8 ммоль) и 1-бензилокси-3,5-дибромбензол (9,2 г, 26,9 ммоль). Реакционную смесь- 18016129 нагревали в течение 5 ч с обратным холодильником. Осторожно добавили раствор HCl (1 М вод., 100 мл) и смесь экстрагировали изогексаном (3). Объединенные органические экстракты промыли растворомHCl (1 М вод.), водой, рассолом, высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией на испарительной колонке (EtOAc : петролейный эфир) и получили элюированием восстановленный 1-бензилокси-3,5-дибромбензол (3,2 г, 9,4 ммоль) с выходом 35% и сложный трет-бутиловый этиловый эфир 2-(3-бензилокси-5-бромфенил)малоновой кислоты (7,2 г, содержит 1,4 эквивалента сложного трет-бутилового этилового эфира малоновой кислоты,10 ммоль) в виде бесцветной жидкости с выходом 37%. Сложный трет-бутиловый этиловый эфир 2-(3 бензилокси-5-бромфенил)малоновой кислоты (7,2 г, содержит 1,4 эквивалента сложного трет-бутилового этилового эфира малоновой кислоты 10 ммоль) растворяли в ледяной АсОН (50 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. АсОН удалили при пониженном давлении. Остаток вылили в раствор Na2CO3 (нас. вод.) и смесь экстрагировали EtOAc (3). Объединенные органические экстракты промыли водой, рассолом, высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая сложный этиловый эфир (3-бензилокса-5-бромфенил)-уксусной кислоты в виде желтой жидкости с выходом 6,8 г (97%). 1 Н ЯМР (CDCl3):7.44-7.30 (m, 5H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.15 (q, 2H),3.54 (s, 2H), 1.26 (t, 3 Н). Получение сложного этилового эфира (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты. В раствор 4-(трифторметил)-фенилбороновой кислоты (1,5 г, 8,0 ммоль) и K2CO3 (14,4 ммоль, 2 М вод.) в ДМЭ (25 мл) добавили сложный этиловый эфир (3-бензилокси-5-бромфенил)-уксусной кислоты(2,50 г, 7,2 ммол). В течение 10 мин перед добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (10 % по весу) через реакционную смесь продували азот и полученную в результате смесь нагревали до 80 С в течение 4 часов в инертной атмосфере. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали при помощи EtOAc (3). Объединенные органические экстракты промыли нас. Na2CO3, рассолом, высушили(MgSO4), отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией на испарительной колонке (EtOAc : петролейный эфир) и получили сложный этиловый эфир (5 бензилокси-4'трифторметилбифенилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (2,2 г) в виде бесцветной смолы с выходом 74%. 1 Н ЯМР (CDCl3):7.59-7.54 (m, 2 Н), 7.48-7.30 (m, 8 Н), 7.13-7.11 (m, 2 Н), 6.94-6.91 (m, 1 Н), 5.12 (s,2H), 4.16 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.27 (t, 3H). Получение сложного этилового эфира 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-пентановой кислоты. Раствор LDA (4,5 мл 1,8 М в ТГФ, 8 ммоль) добавили по каплям к перемешиваемому раствору сложного этилового эфира (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-уксусной кислоты (3 г, 7,3 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78 С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -78 С, после чего добавили по каплям йодопропан (0,85 мл, 8,7 ммоль). Реакционную смесь оставили на ночь нагреваться до комнатной температуры. Осторожно добавили насыщенный водный раствор хлорида аммония(10 мл) и остаток распределили между EtOAc и водой. Водные слои экстрагировали EtOAc (3). Объединенные органические слои промыли водой, рассолом, высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (EtOAc : петролейный эфир), получив сложный этиловый эфир 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил) пенатовой кислоты (2,2 г) в виде масла с выходом 66%. Получение 2-(5-(4-фторфенокси)-4'-трифторменилбифенил-3-ил)пентановой кислоты. Сложный этиловый эфир 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (1,1 г, 2,4 ммоль) растворили в EtOH (10 мл) и перемешали с 10% Pd/C (116 мг) в атмосфере водорода. Через 19 ч смесь отфильтровали через целит и концентрировали in vacuo, получив сложный этиловый эфир 2(5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (0,85 г) в виде бесцветного масла. Триэтиламин (100 мкл, 0,72 ммоль) добавили к перемешиваемой смеси сложного этилового эфира 2-(5 гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (90 мг, 0,25 ммоль), Cu(OAc)2 (68 мг, 0,38 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (70 мг, 0,57 ммоль), 4 молекулярных сит (25 мг, в виде порошка) и ДХМ (2 мл) при комнатной температуре с доступом воздуха. Через 24 ч реакционную смесь поместили на диоксид кремния и очистили (0-10% этилацетата в бензине), получив сложный этиловый эфир 2-(5-(4-фторфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-пентановой кислоты (67 мг) в виде бесцветного масла. Эфир растворили в ТГФ (1,2 мл) и обработали 1 М раствора КОН в МеОН/вода 6:1 (0,3 мл, 2 эк). Через 65 ч смесь разбавили водой (5 мл), затем подкислили 1 М HCl (вод.). Смесь экстрагировали этилацетатом (25 мл), затем объединенный органический слой промыли рассолом, высушили (MgSO4) и концентрировали in vacuo, получив 2-(5-(4-фторфенилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановую кислоту (57 мг, 90%) в виде светло-желтой смолы. ВЖЭС Метод А - 3,65 мин.- 19016129 Пример (ii). 2-(5-(Фенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота. Аналогично примеру 1, используя фенилбороновую кислоту вместо 4-фторфенилбороновой кислоты, получили 2-(5-(фенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановую кислоту. ВЭЖХ Метод А - 3,69 мин. Пример 1. 2-[5-(3,5-Дифторфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота а) Сложный метиловый эфир (3,5-бис-бензилоксифенил)уксусной кислоты Смесь сложного метилового эфира (3,5-дигидроксифенил)уксусной кислоты (от Aldrich, 70 г, 0,385 моль), бензилбромида (137 мл, 1,16 моль), карбоната калия (160 г, 1,16 моль) и ДХМ (1,5 л) в атмосфереN2 механически перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную в результате реакционную смесь вылили при перемешивании в смесь 1,5 л ледяной воды. Полученный при фильтрации осадок промыли гептаном для удаления бензилбромида и получения указанных в заголовке соединений (123,7 г) в виде коричневого твердого вещества, которое высушили для последующей реакции. 1 Н-ЯМР (CDCl3):3.60 (s, 2 Н), 3.71 (s, 3 Н), 5.05 (s, 4 Н), 6.60 (s, 3 Н), 7.35-7.50 (m,10 Н); рассчит. дляb) Сложный этиловый эфир (3-бензилокси-5-гидроксифенил)уксусной кислоты. Раствор 50 г (1,38 моль) сложного метилового эфира (3,5-бис-бензилоксифенил)уксусной кислоты иNaOH (6,6 г, 1,65 моль) в 1 л EtOH в присутствии 10 % Pd-C гидрировали в вибраторе Парра до израсходования одного эквивалента водорода. Смесь подкислили конц. HCl и затем удалили катализатор и растворитель, получив масляный остаток. Неочищенный продукт очистили посредством хроматографии на силикагелевой колонке ISCO, используя EtOAC-гептан в качестве элюентов (градиент от 10% до 75%(s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H); Рассчит. для C17H18O4 (M+H) 287.3, найдено 287. с) Сложный этиловый эфир (3-бензилокси-5-трифторметансульфонилоксифенил)уксусной кислоты В раствор сложного этилового эфира 3-(бензилокси-5-гидроксифенил)-уксусной кислоты (74,4 г,0,26 моль) в дихлорметане (700 мл) добавили пиридин (62,5 мл, 0,78 моль). Раствор нагрели до 0 С. К этому холодному раствору добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (65,6 мл, 0,39 моль) в течение 1,5 ч, поддерживая внутреннюю температуру ниже 5 С, и перемешивали еще в течение 0,5 ч при 0 С. Реакционную смесь вылили в смесь 1N HCl (420 мл) и водного льда (105 г) и перемешивали в течение 0,5 ч. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2100 мл). Объединенные фракции промыли водой (2100 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (2100 мл) и рассолом (2100 мл). Органические фракции высушили (MgSO4) и концентрировали in vacuo, получив красноватую жидкость (108 г),которая использовалась на следующем этапе без очистки. Рассчит. для C18H17F3O6S (М+Н) 419.07, найдено 419.1.d) Сложный этиловый эфир (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты Смесь сложного этилового эфира (3-бензилокси-5-трифторметансульфонилоксифенил)уксусной ки- 20016129 слоты (108 г, 0,26 моль), 4-(трифторметил)-фенилбороновой кислоты (55,6 г, 0,29 моль), 1,2 диметоксиэтана (1,1 л) и водной Na2CO3 (2 М, 129 мл, 0,26 моль) механически перемешивали, продуваяN2, при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой системе добавили Pd(Ph3)4 (480 мг, 0,42 ммоль) и нагревали с обратным холодильником (95 С) в течение 2,5 ч. Красно-коричневую смесь разбавилиEtOAc (0,5 л) и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (3200 мл) и рассолом (2200 мл). Органическую фракцию высушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очистили хроматографией на колонках ISCO, получив сложный этиловый эфир (5-бензилокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)-уксусной кислоты (107 г, 100%). 1 Н-ЯМР (CDCl3):1.26 (t, 3 Н), 3.66 (s, 2 Н), 4.17 (q, 2 Н), 5.12 (s, 2 Н), 6.99 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.347.49 (m, 5H), 7.67 (s, 4H); рассчит. для C24H21F3O3 (М+Н) 415.14, найдено 415.2. е) Сложный этиловый эфир 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метил-пент-4-еновой кислотыLi[N(SiMe3)2] (1N в ТГФ, 14,2 мл, 14,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при-78 С и затем по каплям добавили 3-бром-2-метилпропен (1,25 мл, 12,4 ммоль). Раствор медленно подогрели до -35 С и перемешивали при -35 С в течение 0,5 ч. Реакцию охладили насыщенным раствором и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты высушили (Na2SO4), концентрировали и очистили колоночной хроматографией, получив соединение 1 е (5,1 г, 92%) в виде прозрачного масла. 1f) Сложный этиловый эфир 2-(5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты Смесь соединения 1 е (5,1 г, 10,9 ммоль), 10% Pd/C (500 мг) в EtOH (50 мл) гидрировали в атмосфере Н 2 (40 пси) в вибраторе Пара в течение 20 ч. Полученную в результате реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали, получив соединение 1f (4,2 г, 100%) в виде прозрачного масла. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3)ppm 0.92 (d, J=6.6 Гц, 6 H), 1.25 (m, 3 Н), 1.49-1.61 (m, 1 Н), 1.65-1.70g) Сложный этиловый эфир 4-метил-2-(5-трифторметансульфонилокси-4'-трифторметилбифенил-3 ил)пентановой кислоты В раствор соединения 1f (2,8 г, 7,36 ммоль) и N-фенил-бис-(трифторметансульфонимида) (3,16 г,8,83 ммоль) в ТГФ (30 мл) в атмосфере N2 добавили Et3N (2,05 мл, 14,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры раствор концентрировали и очистили хроматографией на колонках, получив соединение 1g (3,7 г, 98%) в виде бесцветного густого масла. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)ppm 0.94 (dd, J=6.60, 1.47 Гц, 6 Н), 1.22-1.28 (m, 3 Н), 1.46-1.52 (m, 1 Н),- 21016129 1.69 (ddd, J=13.82, 7.09, 6.97 Гц, 1 Н), 1.98-2.06 (m, 1 Н), 3.75 (t, J=7.83 Гц, 1 Н), 4.10-4.21 (m, 2 Н), 7.31 (s,1 Н), 7.38 (s, 1 Н), 7.57 (s, 1 Н), 7.65-7.75 (m, 4 Н); рассчит. для C22H22F6O5S (М+Н) 513.11, найдено 513.h) 2-[5-(3,5-Дифторфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота. Смесь соединения 1g (50 мг, 0,098 ммоль), 3,5-дифторанилина (20 мг, 0,156 ммоль), Pd(OAc)2 (6,6 мг, 0,029 ммоль), рацемического 2-(ди-трет-бутилфосфино)-1,1'-бинафтила (35 мг, 0,088 ммоль) и третбутоксида натрия (NaOt-Bu) (11,3 мг, 0,12 ммоль) в толуоле (1,5 мл) нагревали при 85 С в течение 17 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор распределили между EtOAc и H2O. Органический слой высушили (Na2SO4), концентрировали и очистили хроматографией на колонках, получи промежуточный продукт сложного этилового эфира. Смесь промежуточного продукта и NaOH (2N в Н 2 О, 0,147 мл, 0,294 ммоль) в ТГФ-МеОН (0,6 мл 0,6 мл) перемешивали в течение 18 ч и концентрировали. Добавили CH2Cl2 и воду и смесь подкислили 1N HCl. Органическую фазу отделили, а водную фазу экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои высушили, концентрировали и очистили колоночной хроматографией, получив 38 мг (84%, 2 шага) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)ppm 0.91-1.00 (m, 6 H), 1.51-1.62 (m, 1 H), 1.70-1.80 (m, 1 H), 1.99 (dd,J=7.83, 5.87 Гц, 1 H), 3.71 (t, J=7.70 Гц, 1 H), 6.01 (brs, 1 H), 6.30-6.40 (m, 1 H), 6.50-6.60 (m, 2 H), 7.13 (d,J=1.71 Гц, 1 H), 7.18-7.29 (m, 2 H), 7.62-7.72 (m, 4 H); рассчит. для C25H22F5NO2 (М+Н) 464.16, найдено 464. Пример 2. 2-[5-(2,4-Дифторфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота Указанное в заголовке соединение получили из 2,4-дифторанилина и соединения 1g в условиях,описанных в примере 1. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)ppm 0.88-0.99 (m, 6 Н), 1.56 (dt, J=13.39, 6.63 Гц, 1 H), 1.72 (ddd,J=13.69, 7.21, 6.97 Гц, 1 H), 1.94-2.06 (m, 1 Н), 3.69 (t, J=7.70 Гц, 1 H), 5.70 (brs, 1 Н), 6.78-6.85 (m, 1 Н),6.90 (ddd, J=10.94, 8.38, 2.93 Гц, 1 H), 7.00 (s, 1 Н), 7.04-7.14 (m, 2 Н), 7.24-7.33 (m, 1 Н), 7.64 (q, J=8.31 Гц, 4 H); рассчит. для C25H22F5O2 (М+Н) 464.16, Найдено 464. Пример 3. 2-[5-(3,5-Бис-трифторметилфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота Указанное в заголовке соединение получили из 3,4-бис-трифторметиланилина и соединения 1g в условиях, описанных примере 1. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)ppm 0.88-1.00 (m, 6 Н), 1.56 (ddd, J=13.33, 6.85, 6.72 Гц, 1 H), 1.71-1.81 Указанное в заголовке соединение получили из 4-изопропиланилина и соединения 1g в условиях,описанных в примере 1. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)ppm 0.87-0.98 (m, 6 H), 1.20-1.31 (m, 6 H), 1.52-1.63 (m, 1 H), 1.72 (ddd,J=13.69, 7.21, 6.97 Гц, 1 H), 1.94-2.05 (m, 1 H), 2.88 (dt, J=13.69, 6.85 Гц, 1 H), 3.67 (t, J=7.70 Гц, 1 H), 6.99- 22016129 7.10 (m, 4 H), 7.11-7.20 (m, 3 H), 7.59-7.69 (m, 4 H); Рассчит. для C28H30F3NO2 (M+H) 470.22, Найдено 470. Пример 5. 2-[5-(4-Хлорфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота Указанное в заголовке соединение получили из 4-хлоранилина и 1g в условиях, описанных в примере 1. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)ppm 0.89-0.98 (m, 6 Н), 1.56 (ddd, J=13.33, 6.85, 6.72 Гц, 1 H), 1.72 (ddd,J=13.69, 7.21, 6.97 Гц, 1 H), 1.94-2.06 (m, 1 Н), 3.68 (t, J=7.70 Гц, 1 H), 6.98-7.06 (m, 3 Н), 7.09 (s, 1 Н), 7.14 Указанное в заголовке соединение получили из 4-фторанилина и соединения 1g в условиях, описанных в примере 1. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)ppm 0.93 (dd, J=6.60, 1.22 Гц, 6 H), 1.51-1.62 (m, 1 Н), 1.71 (ddd,J=13.82, 7.09, 6.97 Гц, 1 H), 1.97 (ddd, J=13.57, 7.70, 7.58 Гц, 1 H), 3.67 (t, J=7.70 Гц, 1 H), 6.95-6.97 (m, 1 Н), 6.99-7.09 (m, 6 Н), 7.63 (q, J=8.56 Гц, 4 H); рассчит. для C25H23F4NO2 (М+Н) 446.17, найдено 446. Пример 7. 2-[5-(3,5-Дихлорфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота Указанное в заголовке соединении получили из 3,5-дихлоранилина и соединения 1g в условиях,описанных в примере 1. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)ppm 0.90-1.00 (m, 6 Н), 1.55 (ddd, J=13.33, 6.85, 6.72 Гц, 1 H), 1.71-1.81 Указанное в заголовке соединение получили из 2,5-бис-трифторметиланилина и соединения 1g в условиях, описанных в примере 1. Рассчит. для C27H22F9NO2 (М+Н) 564.15, найдено 564. Пример 9. 2-[5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота. Указанное в заголовке соединение получили из 4-фтор-2-трифторметиланилина и соединения 1g в условиях, описанных в примере 1. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)ppm 0.90-1.00 (m, 6 Н), 1.57 (dt, J=13.27, 6.69 Гц, 1 H), 1.71 (ddd,J=13.69, 7.21, 6.97 Гц, 1 H), 1.95-2.06 (m, 1 Н), 3.69 (t, J=7.83 Гц, 1 H), 5.94 (s, 1 Н), 7.02 (d, J=1.71 Гц, 1 H),7.10-7.19 (m, 3 Н), 7.33 (dd, J=8.68, 3.06 Гц, 1 H), 7.36 (dd, J=9.05, 4.89 Гц, 1 H), 7.65 (q, J=8.40 Гц, 4 H); рассчит. для C26H22F7NO2 (М+Н) 514.15, найдено 514. Пример 10. 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(3-трифторменилфениламино)бифенил-3-ил]пентановая кислота Указанное в заголовке соединение получили из 3-трифторметиланилина и соединения 1g в условиях, описанных в примере 1. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)ppm 0.90-1.00 (m, 6 Н), 1.57 (dt, J=13.39, 6.63 Гц, 1 H), 1.70-1.79 (m, 1 Н), 1.94-2.05 (m, 1 Н), 3.71 (t, J=7.83 Гц, 1 H), 7.12-7.23 (m, 5 Н), 7.30-7.40 (m, 2 Н), 7.66 (q, J=8.40 Гц, 4 Указанное в заголовке соединение получили из 4-трифторметиланилина и соединения lg в условиях, описанных в примере 1. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)ppm 0.95 (d, J=6.36 Гц, 6 H), 1.57 (dt, J=13.27, 6.69 Гц, 1H), 1.74 (ddd,J=13.69, 7.21, 6.97 Гц, 1H), 1.96-2.05 (m, 1 Н), 3.66 - 3.76 (m, 1 Н), 7.07-7.12 (m, 2 Н), 7.14-7.20 (m, 2 Н),7.25-7.29 (m, 1 Н) 7.50 (d, J=8.56 Гц, 2 H) 7.62-7.72 (m, 4 Н); рассчит. для C26H23F6NO2 (М+Н) 496.16, найдено 496. Пример 12. 2-[5-(4-Хлор-3-трифторметилфениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота Указанное в заголовке соединение получили из 4-хлор-3-трифторметиланилина и соединения 1g в условиях, описанных в примере 1. 1 Н-ЯМР (400 МГц, MeOD)ppm 0.88-0.98 (m, 6 Н), 1.55 (ddd, J=13.33, 6.85, 6.72 Гц, 1 H), 1.67-1.75 Указанное в заголовке соединение получили из 4-цианоанилина и соединения 1g в условиях, описанных в примере 1. Рассчит. для C26H23F3N2O2 (М+Н) 453.17, найдено 453. Пример 14. 2-[5-(4-Цианофениламино)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-2,4-диметилпентановая кислота(11,3 мг, 0,12 ммоль) в толуоле (1,5 мл) подвергали микроволновому облучению (300 Вт) при 140 С в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры раствор распределили между EtOAc и Н 2 О. Органический слой высушили (Na2SO4), концентрировали и очистили колоночной хроматографией,получив промежуточное соединение сложного этилового эфира. В смесь промежуточного соединения в ТГФ (1 мл) добавили KOt-Bu (1 M B ТГФ, 0,098 мл, 0,098 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавили MeI (42 мг, 0,295 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, концентрировали и очистили посредством препаративной тонкослойной хроматографии, получив промежуточное соединение сложного метилированного эфира. Указанное в заголовке соединение получили из данного промежуточного соединения в тех же условиях омыления, что описаны в примере 1. 1 Н-ЯМР (400 МГц, MeOD)ppm 0.89 (d, J=6.85 Гц, 3 H), 1.00 (d, J=6.60 Гц, 3 H), 1.73 (m, 1 Н), 2.23 а) Сложный метиловый эфир (3,5-бис-бензилоксифенил)уксусной кислоты Сложный метиловый эфир (3,5-дигидроксифенил)уксусной кислоты (5 г, 27,4 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) обработали K2CO3 (11,4 г, 82,5 ммоль) и бензилбромидом (6,5 мл, 55 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь добавили воду и экстрагировали водный слой EtOAc (350 мл). Органические слои объединили, промыли рассолом, высушили надMgSO4, отфильтровали и концентрировали, получив указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (9,82 г, 99%).b) Сложный метиловый эфир 2-(3,5-бис-бензилоксифенил)-4-метилпент-4-еновой кислоты 2 М раствора LDA в ТГФ-гептанэтилбензоле (21,5 мл, 43,0 ммоль) добавляли по каплям в течение 12 мин к перемешиваемому раствору сложного метилового эфира (3,5-бис-бензилокси-фенил)-уксусной кислоты (13,0 г, 35,9 ммоль) в ТГФ (80 мл) при -78 С в атмосфере азота. Температуру поддерживали ниже -70 С еще в течение 50 мин, а затем одной порцией добавили 3-бром-2-метилпропен (4,0 мл, 39,7 ммоль) и нагрели реакционную смесь до 0 С. Через 2 ч смесь концентрировали in vacuo, разбавили насыщ. водн. NH4Cl (100 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл). Органический слой промыли рассолом (100 мл), высушили (MgSO4), концентрировали in vacuo и очистили колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-10% EtOAc в петролейном эфире), получив указанный в заголовке продукт в виде желтого масла (14,1 г, 94%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3Cl):7.42-7.25 (m,10 Н), 6.58 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 4H), 4.74 (s, 1H),4.66 (s, 1H), 3.74 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.79 (dd, 1H), 2.38 (dd, 1H), 1.70 (s, 3H). с) Сложный метиловый эфир 2-(3-бензилокси-5-гидроксифенил)-4-метил-пент-4-ановой кислоты 10% Pd/C (Aldrich кат.205699, 0,5 г) добавили в перемешиваемый раствор сложного метилового эфира 2-(3,5-бис-бензилоксифенил)-4-метил-пент-4-еновой кислоты (14,1 г, 33,8 ммоль) и NaOH (1,50 г,37,5 ммоль) в МеОН (180 мл) при комнатной температуре. Перемешивание продолжалось в течение 1 ч в атмосфере Н 2 (1 атм), после чего смесь отфильтровали через целит, концентрировали in vacuo, суспендировали в воде (100 мл) и установили рН 2 при помощи 1 М HCl. Смесь экстрагировали EtOAc (2180 мл); объединенный органический слой промыли рассолом (50 мл), высушили (MgSO4), концентрировали invacuo и очистили колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-30% EtOAc в петролейном эфире), получив указанный в заголовке продукт в виде желтого масла (7,40 г, 67%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7.41-7.25 (m, 5 Н), 6.54 (s, 1 Н), 6.43 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.01 (s, 3H),4.74 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.78 (dd, 1H), 2.38 (dd, 1H), 1.71 (s, 3H); RT = 3,14 мин. Масс-спектр (ESI, m/z) 325 (M-1).d) Сложный метиловый эфир 2-(3-бензилокси-5-трифторметансульфонилоксифенил)-4-метил-пент 4-еновой кислоты Трифторметансульфоновый ангидрид (3,3 мл, 10,1 ммоль) добавили по каплям в перемешиваемый раствор сложного метилового эфира 2-(3-бензилокси-5-гидроксифенил)-4-метил-пент-4-еновой кислоты(4,5 г, 13,8 ммоль) и пиридина (3,0 мл, 38,7 ммоль) в ДХМ (80 мл) при 0 С и затем нагрели до комнатной температуры. Через 1 ч смесь промыли 1 М HCl (50 мл), высушили (MgSO4) и концентрировали in vacuo,получив указанный в заголовке продукт в виде оранжевого масла (6,10 г, 96 %). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7.42-7.30 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.05 (s, 3H),4.75 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.77 (t, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.77 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H), 1.69 (s, 3 Н). е) Сложный метиловый эфир 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метил-пент-4 еновой кислоты- 26016129 Смесь сложного метилового эфира 2-(3-бензилокси-5-трифторметансульфонилоксифенил)-4-метилпент-4-еновой кислоты (4,3 г, 9,4 ммоль), 4-трифторметил-фенилбороновой кислоты (2,6 г, 13,7 ммоль),раствора K2CO3 (2M, 9,4 мл) и ДМЭ (50 мл) три раза продували N2 перед добавлением Pd(PPh3)4 (400 мг,0,3 ммоль). Смесь нагревали при 95 С в течение 5 ч (после чего была проведена ВЭЖХ). Реакционную смесь разбавили EtOAc (200 мл) и затем последовательно промыли раствором NaHCO3 и рассолом. Органический слой высушили (Mg2SO4), отфильтровали и концентрировали in vacuo, получив указанное в заголовке вещество в виде масла. Остаток был использован как первичный продукт на следующей ступени.f) Сложный метиловый эфир 2-(5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты 10% Pd/C (Aldrich кат.205699, 0,30 г) добавили в перемешиваемый раствор сложного метилового эфира 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпент-4-еновой кислоты (2,71 г, 5,96 ммоль) в МеОН (75 мл) при комнатной температуре. Перемешивание продолжалось в течение 2 дней в атмосфере Н 2 (1 атм). Затем смесь отфильтровали через целит, концентрировали in vacuo, получив указанное соединение (1,83 г, 84%) в виде желтого масла. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3Cl):7.70-7.60 (m, 4H), 7.08 (t, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 5.56g) Сложный метиловый эфир 2-[5-(3-изопропилфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановой кислоты Смесь сложного метилового эфира 2-(5-гидрокси-4'-трифторметил-бифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (50 мг, 0,14 ммоль), 3-изопропилфенилбороновой кислоты (45 мг, 0,27 ммоль), ацетата меди (26 мг, 0,14 ммоль), триэтиламина (57 мкл, 0,4 ммоль) и порошкообразных молекулярных сит 4 в ДХМ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Очистка колоночной флэш-хроматографией на колонках (EtOAc: петролейный эфир) дает указанное в заголовке соединение (32 мг, 48%).h) 2-[5-(3-Изопропилфенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота. Смесь сложного метилового эфира 2-[5-(3-изопропил-фенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4 метилпентановой кислоты (33 мг, 0,07 ммоль), ТГФ (0,6 мл), 10% вод. LiOH (0,2 мл) и МеОН (0,6 мл) перемешивали при 30 С в течение 3 ч. Раствор концентрировали и остаток разбавили Н 2 О (1 мл), а затем подкислили конц. HCl. Водный раствор экстрагировали ДХМ (31 мл), а органические слои отфильтровали через фильтр ПТФЭ. Раствор концентрировали in vacuo, получив твердый остаток. Твердое вещество очистили посредством препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (MeCN, H2O), получив указанное в заголовке соединение (21,6 мг, 67%). 1 Н-ЯМР (CD3Cl; 400 МГц):7.64 (dd, 4 Н), 7.29-7.23 (m, 2 Н), 7.11 (br. s, 1H), 7.05 (br. s), 7.00 (dd,1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.80-1.65 (m,1H), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.23 (d, 6H), 0.92 (d, 6H). Пример А. Сложный метиловый эфир 2-(4'-хлор-5-гидрокси-3'-трифторметилбифенил-3-ил)-4 метилпентановой кислоты.- 27016129 Указанное соединение получили с выходом 70 % из сложного метилового эфира 2-(3-бензилокси-5 трифторметансульфонилоксифенил)-4-метил-пент-4-еновой кислоты (полученной в примере 15, шаг (d в условиях, описанных в примере 15 шаг (e-f), используя 4-хлор-5-трифторметилфенилбороновую кислоту на шаге (е). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7.84 (s, 1 Н), 7.65 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.86 (m,1H), 4.98 (br. s, 1H), 3.68 (m, 4H), 1.97 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 0.92 (d, 6H). Масс-спектр (m/z,ESI) 399 (M-H). Пример В. Сложный метиловый эфир 2-(3'-фтор-5-гидрокси-5'-трифторметилбифенил-3-ил)-4 метилпентановой кислоты. Указанное в заголовке соединение полумили с выходом 73% из сложного метилового эфира 2-(3 бензилокси-5-трифторметансульфонилоксифенил)-4-метил-пент-4-еновой кислоты (полученной в примере 15, шаг (d в условиях, описанных в примере 15, шаг (e-f), используя 3-фтор-5 трифторметилфенилбороновую кислоту на шаге (е). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7.59 (s, 1 Н), 7.44 (dm, 1H, J= 9.3 Гц), 7.30 (dm, 1H, J=8.3 Гц), 7.06 (m,1H), 6.94 (m, 1H), 6.89 (m, 1 Н), 4.97 (s, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.49 (m,1H), 0.92 (d, 6H, J=6.6 Гц). Пример С. Сложный метиловый эфир 2-(5-гидрокси-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты. Указанное соединение получили с выходом 38% из сложного метилового эфира 2-(3-бензилокси-5 трифторметансульфонилокси-фенил)-4-метил-пент-4-еновой кислоты (полученной в примере 15, шаг (d в условиях, описанных в примере 15, шаг (e-f), используя 3,5-бис-трифторметилфенилбороновую кислоту на шаге (е). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3Cl):7.96 (s, 2 Н), 7.85 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 3.71 (t,1H), 3.70 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H), 0.93 (d, 6H). Масс-спектр (ESI,m/z): 433 (M-H). Пример 16. 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(4-трифторметилфеноксибифенил-3-ил]пентановая кислота. а) Сложный метиловый эфир 4-метил-2-[4'-трифторметил-5-(4-трифторметилфенокси)бифенил-3 ил]пентановой кислоты.- 28016129 Указанное соединение получили с выходом 43% из сложного метилового эфира 2-(5-гидрокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты и 4-трифторметилфенилбороновой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (g).b) 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(4-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]пентановая кислота. Указанное соединение получили с выходом 15% из сложного метилового эфира 4-метил-2-[4'трифторметил-5-(4-трифторметилфенокси)бифенил-3-ил]пентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (h). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3Cl):7.75-7.55 (m, 6H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.14-7.06 (m, 3H), 3.85-3.65 а) Сложный метиловый эфир 4-метил-2-[4'-трифторметил-5-(3,4,5-трифторфенокси)бифенил-3 ил]пентановой кислоты Указанное соединение получено с выходом 30% из сложного метилового эфира 2-(5-гидрокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)-4-метилпентановой и 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты в условиях,описанных в примере 15, шаг (g).b) 4-Метил-2-[4'-трифторметил-5-(3,4,5-трифторфенокси)бифенил-3-ил]пентановая кислота. Указанное соединение получено с выходом 60% из сложного метилового эфира 4-метил-2-[4'трифторметил-5-(3,4,5-трифторфенокси)бифенил-3-ил]пентановой кислоты в условиях, описанных в примере 15, шаг (h). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3Cl)7.66 (dd, 4 Н), 7.37 (s, 1 Н), 7.13 (s, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.61 (m, 2H), 3.77 (t,1H), 2.0 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 0.93 (d, 6H). Пример 18. 2-[5-(4-Фтор-3-метоксифенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4-метилпентановая кислота а) Сложный метиловый эфир 2-[5-(4-фтор-3-метоксифенокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]-4 метилпентановой кислоты