Противопаразитарные терпеновые алкалоиды

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 10233

Опубликовано: 30.06.2008

Авторы: Уолш Найджел Дерек, Чубб Натан Энтони Логан, Критчер Дуглас Джеймс, Рудж Эндрю Джон, Уилльямс Дэвид Ховард, Эшелби Джеймс Джон, Виденау Пауль Хайнрих, Лунн Грэхам

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I)

Рисунок 1

или его фармацевтически или ветеринарно приемлемая соль, или сольват,

где R¹ представляет собой H, C₁-С₆ алкил, C₂-C₆ галогеналкил, С₃-C₈циклоалкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, арил или -OR⁴, указанный C₁-С₆ алкил, С₃-C₈ циклоалкил и арил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из COOR¹³, -OCOR¹², - OCOOR¹³ и -OCONR¹²R¹², и указанный C₂-C₆ алкенил и С₂-С₆ алкинил необязательно замещены одним или несколькими галогенами;

R² представляет собой C₁-C₆ алкил, где указанный C₁-C₆ алкил замещен -NR⁵R⁶;

R³ представляет собой H, галоген, арил, C₂-C₆ алкенил, С₂-С₇алканол или 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий один или несколько атомов, выбранных из N, O и S;

R⁴ представляет собой C₁-C₂ алкил, C₂-C₆ алкенил или C₂-C₆ алкинил, каждый необязательно замещен одним или несколькими галогенами, или -OC(O)OR^a, где R^a представляет собой C₁-C₆ алкил;

R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический, моно-, би- или трициклический гетероцикл, включающий до 16 атомов, необязательно содержащий 1 или более дополнительных гетероатомов, выбранных из O, N и S, указанный гетероцикл необязательно конденсирован с бензольным или пиридильным кольцом и необязательно замещен (включая необязательное бензольное или пиридильное кольцо) одним или несколькими R⁸ и необязательно замещен (включая необязательное бензольное или пиридильное кольцо) на его любом ароматическом кольце -NR¹⁵R¹⁶, при условии, что гетероцикл не может содержать -NH-группу;

R⁸ представляет собой C₁-С₆ алкил, C₃-C₈ циклоалкил, R⁹, R¹⁰, -OR⁹, -OR¹⁰, COR⁹, COR¹⁰, -O-(C₁-C₆ алкил)-R¹⁰, C₂-C₆ алкенил, -OR¹³, -SR⁹, -SR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -OCOR¹², -OCOOR¹², -OCONR¹²R¹³, -CONR¹²OR¹³, -CONR¹²R¹³, -NR¹²COR¹², -NR¹²COOR¹², -NR¹²CONR¹²R¹², -COOR¹³, -COR¹², оксо или галоген, указанный C₃-C₈ циклоалкил необязательно замещен арилом, указанный C₁-C₆ алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из C₃-C₈ циклоалкила, R⁹, R¹⁰, -OR¹⁰, -OR¹³, -SR⁹, -SR¹¹,
-OCOR¹², -OCOOR¹², -OCONR¹²R¹², -NR¹²COR¹², -NR¹²COOR¹², -NR¹²CONR¹²R¹², -COR¹² или галогена, и указанный C₂-C₆ алкенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или арила;

R⁹ представляет собой

(a) 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий один или более атомов, выбранных из N, О и S, и необязательно конденсированный с бензольным кольцом, указанный ароматический гетероцикл необязательно замещен (включая необязательное бензольное кольцо) одним или несколькими заместителями, выбранными из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₃-C₈циклоалкила, -OR¹³, -NR¹²R¹², -CO₂R¹³, циано и галогена, или

(b) 4-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один или несколько атомов, выбранных из О и S, и необязательно конденсированный с бензольным кольцом, указанный насыщенный гетероцикл необязательно замещен (включая необязательное бензольное кольцо) одним или несколькими заместителями, выбранными из C₁-C₆ алкила и C₃-C₈ циклоалкила;

R¹⁰ представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆галогеналкила, -OR¹³, -NR¹²R¹², -CO₂R¹³, циано или галогена и необязательно конденсированный с насыщенным или ненасыщенным кольцом из 5 или 6 атомов, необязательно содержащий один или более атомов О, N или S, указанное конденсированное кольцо необязательно замещено одним или несколькими C₁-С₆ алкилами;

R¹¹ представляет собой H, C₁-С₆ алкил или С₃-С₈ циклоалкил;

каждый R¹² представляет собой независимо H, C₁-С₆ алкил, C₁-С₆галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил или арил, указанный C₁-С₆ алкил необязательно замещен арилом;

каждый R¹³ представляет собой независимо C₁-С₆ алкил, С₁-С₆галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил или арил, указанный C₁-С₆ алкил необязательно замещен арилом;

R¹⁵ и R¹⁶ либо, каждый независимо, выбраны из H, C₁-С₆ алкила и С₃-С₈ циклоалкила, или, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 3-8-членное кольцо,

необязательно содержащее один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О и S; и

"арил" означает фенил или нафтил.

2. Соединение, выбранное из группы, включающей

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-морфолин-4-илэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-(2-этил-1,3-тиазол-4-ил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(4-пиридинил-2-илпиперазин-1-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(4-{[2-(метилокси)фенил]метил}пиперазин-1-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(1,1-диметилэтил)пиперидин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[(фенилметил)окси]пиперидин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[1,8-бис(метилокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3р,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-(2-{4-[(этилокси)карбонил]-1,4-диазепан-1-ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(фенилметил)-1,4-диазепан-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(фенилметил)пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(3-метилпиперидин-1-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-тиоморфолин-4-илэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-[3-(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-[2-(4-{[(4-хлорфенил)метил]окси}пиперидин-1-ил)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[2-(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(фуран-2-илметил)пиперидин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[(3-метилфенил)метил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-[2-(4-{[(4-фторфенил)метил]окси}пиперидин-1-ил)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-(2-{4-[(4-хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-[2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[(4-метилфенил)метил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[6-(метилокси)пиридазин-3-ил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(6-хлорпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(циклогексилметил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(1,3-тиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(3-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(5-хлорпирицин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(4-метилфенил)пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[4-(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[2-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(1,3-тиазол-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[(3-фенилпропил)окси]пиперидин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(фенилметил)пиперидин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(4-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиперазин-1-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-(2-{4-[({3-[(этилокси)карбонил]фенил}метил)окси]пиперидин-1-ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(1,3-бензоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-[2-(4-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}пиперазин-1-ил)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[2-(метилокси)фенил]пиперидин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-(2-{4-[(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(4-цианофенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(4-бромфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-(2-{4-[5-хлор-2-(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[(2E)-3-фенилпроп-2-енил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксиырт;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(дифенилметил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-[2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2-этилфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-(2-{4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(тиен-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-[2-(4-{[(бутиламино)карбонил]окси}пиперидин-1-ил)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1, 2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-[2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(циклопентилкарбонил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[6-(метилокси)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(3,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[(1S)-1-метил-2-пиридин-3-илэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(4-метилпентаноил)пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(4-оксо-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиразино[2,1-а]изохинолин-2-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[3-[(этилокси)карбонил]октагидроизохинолин-2-(1H)-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-(2-{4-[3,5-бис(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(4-фенилпиперидин-1-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(4-амино-5-циано-6-метилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[(2S,5R)-2,5-диметил-4-проп-2-енилпиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-[2-(8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[(3S,8aR)-3-(фенилметил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-[2-(3-{[(3,4-дифторфенил)метил]окси}пиперидин-1-ил)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[(3R)-3-(метилокси)пиперидин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[1-метил-6,7-бис(метилокси)-3,4-дигидроизохинолин-2-(1H)-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(2-метил-4-пиперидин-1-ил-5,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(6H)-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(4-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4H)-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(3-{[4-(метилокси)фенил]сульфанил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-(2-{3-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(3-метилхиноксалин-2-ил)пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-{2-[7-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1-метилэтил}-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-[2-(3,11-диазатрицикло[7.3.1.0~2,7~]тридека-2,4,6-триен-11-ил)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-[2-(4,10-диазатрицикло[6,3.1.0~2,7~]додека-2,4,6-триен-10-ил)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-5-{2-[(4aR,9aS)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-b]пиридин-1-ил]-1-метилэтил}-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-[2-(3-пиклогексил-3-метилпиперидин-1-ил)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4a,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-[2-(4-{2-[(2-гидроксиэтил)окси]этил}пиперазин-1-ил)-1-метилэтил]-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(3-метил-3-пиридин-2-илпиперидин-1-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[(3S)-3-метил-3-фенилпиперидин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-(2-{3-[(4-фторфенил)сульфанил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[(пиридин-2-илсульфанил)метил]пиперидин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{3-[(пиридин-2-илсульфанил)метил]пиперидин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(2-{[метил(метилокси)амино]карбонил}пиперидин-1-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-(2-{4-[(3,4-дихлорфенил)метил]пиперазин-1-ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[2-(2-пиперидин-1-илэтил)пиперидин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(3-хлор-4-метилфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[5-метил-2-(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-(2-{4-[2-(этилокси)фенил]пиперазин-1-ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{(2S,4R)-4-метил-2-[(метилокси)карбонил]пиперидин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-{2-[(2S)-2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-1-метилэтил}-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[(3S)-3-(метилокси)пиперидин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{2-[(метилокси)карбонил]октагидро-1Н-индол-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aS, 9bS)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[(2S)-4-метил-2-[(метилокси)карбонил]-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1-метилэтил]-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(3-метил-3-фенилпиперидин-1-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-((1R)-1-метил-2-{4-[4-(трифторметил)-2-пиримидинил]-1-пиперазинил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-1-нафталинил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат - соль ТФУ;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-((1R)-1-метил-2-{4-[5-(трифторметил)-2-пиридинил]-1-пиперазинил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-1-нафталинил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат - соль ТФУ;

(1S,2R,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-((1R)-2-{4-[бис(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{(1R)-2-[4-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{(1R)-2-[4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-{(1R)-2-[4-(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-((1R)-2-{4-[(3,4-дихлорфенил)метил]пиперазин-1-ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-((1R)-1-метил-2-{4-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;

(1S,2R,4aS,5S,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-5-((1R)-2-{4-[(4-хлорфенил)окси]пиперидин-1-ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.

3. Фармацевтическая антипаразитическая композиция, содержащая соединение формулы (I), указанное в любом из пп.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, или его фармацевтически приемлемый сольват вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, которая может быть использована для местного введения.

4. Композиция по п.3 в виде препарата, подходящего для перорально ведения с помощью капсулы, болюса, таблетки или киселя, местного введения в виде раствора для местного нанесения, наносимого в большом объеме на кожу животного, раствора для местного нанесения, который наносят в небольшом объеме на кожу животного, капель, спрея, мусса, шампуня или порошкового препарата или путем инъекции (например, подкожно, внутримышечно или внутривенно), или в виде имплантата для введения животному с кормом в виде концентрированной пищевой добавки или заранее приготовленной смеси для смешивания с обычным кормом животного.

5. Применение соединения формулы (I) по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтически приемлемого сольвата в качестве лекарственного препарата.

6. Применение соединения формулы (I), указанного в п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтически приемлемого сольвата для приготовления лекарственного препарата для лечения заражения паразитами.

7. Способ лечения заражения паразитами у человека, который включает лечение указанного человека эффективным количеством соединения формулы (I), указанного в п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемой солью, или его фармацевтически приемлемым сольватом.

8. Ветеринарный или сельскохозяйственный препарат, содержащий соединение формулы (I), указанное в п.1 или 2, или его ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемую соль, или его ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемый сольват вместе с ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемым разбавителем или носителем.

9. Ветеринарный или сельскохозяйственный препарат по п.8, который может быть использован для местного введения.

10. Применение соединения формулы (I), указанного в п.1 или 2, или его ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемой соли, или его ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемого сольвата в качестве средства для уничтожения паразитов.

11. Способ лечения заражения паразитами на локусе, который включает обработку локуса эффективным количеством соединения формулы (I), указанным в п.1 или 2, или его ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемой солью, или его ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемым сольватом.

12. Способ по п.11, где локус представляет собой кишечник, кожу или шерсть животного.

Текст

Смотреть все

010233 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым терпеновым алкалоидам и их применению в качестве противопаразитических средств. Настоящее изобретение также относится к противопаразитическому лечению, которое включает в качестве эффективного ингредиента противопаразитической композиции соединение терпенового алкалоида по изобретению. Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным терпенового алкалоида(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8 а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4 а,5,6,7,8,8 аоктагидронафталин-1-ил (2S, 3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3 а,5,9b-гексагидропирроло[2,3 с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата. Также описан способ получения этих соединений и фармацевтических композиций, их содержащих. Следующим аспектом изобретения является новый анализ связывания, который используется для оценки возможной противопаразитической активности этих соединений путем измерения насколько прочно они связываются с мембранами, очищенными из гомогенатов паразитов. Аффинность рассчитывается на основании того, насколько легко соединения по настоящему изобретению вытесняют радиомеченный, восстановленный аналог (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8 а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1 метилэтенил)-1,2,4 а,5,6,7,8,8 а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3 а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазан-2-карбоксилата этих мембран. Известно, что некоторые терпеновые алкалоиды, включая (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8 агидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4a,5,6,7,8,8 а-октагидронафтален-1-ил (2S,3aR, 9bR)-6-хлор 9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3 а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат,который может быть выделен из ферментационного бульона определенных микроорганизмов, обладают противогельминтной, эктопаразитарной и инсектицидной активностью и используются у животных и человека, в сельском хозяйстве и садоводстве (см. WO 95/19363 и UK 2240100, соответственно). Однако было обнаружено, что при введении инфицированным животным их активность in vivo слишком низкая, что исключало промышленную разработку. Неожиданно было обнаружено, что некоторые терпеновые алкалоидные производные обладают высокой активностью in vivo и, таким образом, эффективны в качестве противопаразитарных средств у животных. Следовательно, настоящее изобретение относится к соединениям, которые эффективны в качестве противопаразитных средств для применения у животных и человека. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем синтетической модификации(2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3 а,5,9b-гексагидропирроло[2,3 с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата. Соединения по изобретению демонстрируют активность против насекомых, паразитов, клещей, непаразитирующих нематод и эндо- и эктопаразитов, поражающих животных. Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или к его соли, которая может использоваться в фармацевтике или ветеринарии, или к сольвату,где R1 представляет собой H, C1-С 6 алкил, C2-C6 галогеналкил, C3-C8 циклоалкил, C2-C6 алкенил, C2C6 алкинил, арил или -OR4, указанный C1-С 6 алкил, C3-C8 циклоалкил и арил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из COOR13, -OCOR12, -OCOOR13 и -OCONR12R12, и указанный C2-C6 алкенил и С 2-С 6 алкинил необязательно замещены одним или несколькими галогенами;R2 представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил или 5- или 6-членное ароматическое или неароматическое гетероциклическое соединение, содержащее один или несколько атомов, выбранных из N, О и S, указанный C1-C6 алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -NR5R6, -CONR5R6, -OR12, -OCOR12, -OCOOR12, -OCONR12R14, =NOR7 и галогена, указанный C2-C6 алкенил, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и-COOR13, и указанное 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое соединение, содержащее один или несколько атомов, выбранных из N, О и S, необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C6 алкила и арила;R3 представляет собой H, галоген, арил, C2-C6 алкенил, C2-C7 алканоил, или 5- или 6-членное арома-1 010233 тическое гетероциклическое соединение, содержащее один или несколько атомов, выбранных из N, О иR4 представляет собой C1-C2 алкил, C2-C6 алкенил или C2-C6 алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими галогенами, или -OC(O)ORa, где Ra представляет собой C1-C6 алкил;R5 и R6 либо, если взяты вместе с атомом азота к которому они присоединены, представляют насыщенное, частично насыщенное или ароматическое, моно-, би- или трициклическое гетероциклическое соединение, содержащее до 16 атомов, необязательно, содержащее 1 или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О, N и S, указанное гетероциклическое соединение, необязательно, конденсировано с кольцом бензола или пиридила, и, необязательно, замещено (включая необязательное кольцо бензола или пиридила) одним или несколькими R8 и, необязательно, замещено (включая необязательное кольцо бензола или пиридила) на любом своем ароматическом кольце -NR15R16, при условии, что гетероциклическое соединение может не содержать -NH-группу; илиR5 и R6, каждый независимо, выбран из H, C1-C6 алкила, C3-C8 циклоалкила, -СО- (C3-C8) циклоалкила, -COR10, С 2-С 7 алканоила, арила, -OR13, -COOR13, -CONR12R12 или -SO2R13, указанный C2-C7 алканоил, необязательно, замещен OR13 или галогеном, указанный C1-C6 алкил и C3-C8 циклоалкил, необязательно, замещен одним или несколькими R8 и указанный C3-C8 циклоалкил, необязательно, конденсирован с насыщенным или ненасыщенным кольцом из 5-6 атомов, необязательно, содержащим один или несколько атомов О, N или S, указанное конденсированное кольцо необязательно замещено одним или несколькими C1-C6 алкилами, при условии, что, если R5 представляет собой H или -СН 3, R6 не являетсяC3-C8 циклоалкил, необязательно, замещен арилом, указанный C1-C6 алкил, необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из C3-C8 циклоалкила, R9, R10, -OR10, -OR13, -SR9,-SR11, -OCOR12, -OCOOR12, -OCONR12R12, -NR12COR12, -NR12COOR12, -NR12CONR12R12, -COR12 или галогена, и указанный C2-C6 алкенил, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или арила;(а) 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое соединение, содержащее один или несколько атомов, выбранных из N, О и S, и необязательно конденсировано с бензольным кольцом, указанное ароматическое гетероциклическое соединение, необязательно, замещено (в том числе может быть замещено на необязательном бензольном кольце) одним или несколькими заместителями, выбранными из C1 С 6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C8 циклоалкила, -OR13, -NR12R12, -CO2R13, циано и галогена, или(b) 4-8-членное насыщенное гетероциклическое соединение, содержащее один или несколько атомов, выбранных из О и S и, необязательно, конденсировано с бензольным кольцом, указанное гетероциклическое соединение, необязательно, замещено (в том числе может быть замещено на необязательном бензольном кольце) одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C6 алкила и C3-C8 циклоалкила;R10 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями,выбранными из C1-С 6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -OR13, -NR12R12, -CO2R13, циано или галогена и, необязательно, конденсировано с насыщенным или ненасыщенным кольцом из 5-6 атомов, необязательно,содержащих один или несколько атомов О, N или S, указанное конденсированное кольцо, необязательно замещено одним или несколькими C1-C6 алкилами;R11 представляет собой H, C1-C6 алкил или C3-C8 циклоалкил; каждый R12 независимо представляет H, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C8 циклоалкил или арил, указанный C1-C6 алкил, необязательно, замещен арилом; каждый R13 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C8 циклоалкил или арил, указанный C1-C6 алкил необязательно замещен арилом;R14 представляет собой C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил или арил, каждый указанный C1-C6 алкил,необязательно, замещен арилом или -NHарилом; каждый R15 и R16 либо независимо выбран из H, C1-C6 алкила и C3-C8 циклоалкила, либо если они взяты вместе с атомом азота, к которому присоединены, представляют 3-8-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из О и S; и арил обозначает фенил или нафтил; при условии, что если R3 представляет собой H и R1 представляет собой метил, то R2 не является изопропенилом. Предпочтительной группой соединений формулы (I) является группа, в которойR2 представляет собой тиазольное кольцо, необязательно замещенное C1-C4 алкилом; пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное C1-C4 алкилом; изопропениловую группу, необязательно замещенную галогеном; или изопропильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими галогенами, NR7 R8 , где R7 и R8 могут быть взяты вместе и представлять кольцо, содержащее до 7 атомов, необязательно содержащее кислород, или могут быть независимо выбраны из H или C1-C4 циклоалкила, =NOR17, где R17 могут быть выбраны из C1-C6, C1-C4 алкинила или C1-C4 алкенила. Более предпочтительной группой соединения формулы (I) является группа, в которойR3, R4 и R5 представляют собой H; Конкретные предпочтительные характерные соединения по изобретению включают соединения формулы (I), где все R3, R4 и R5 представляют собой H, и R1 и R2 такие, как указано ниже В вышеуказанных определениях галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод. Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько хиральных центров и, следовательно,могут существовать в виде стереоизомеров, то есть, в виде энантиомеров или диастереоизомеров, а также в виде их смесей. Изобретение включает как отдельные стереоизомеры соединений формулы (I), так и их смеси. Разделение диастереоизомеров может быть достигнуто обычными способами, например, фракционной кристаллизацией или хроматографией (включая, ВЭЖХ) диастереоизомерной смеси соединения формулы (I) или его подходящей соли или производного. Отдельные энантиомеры соединения формулы(I) могут быть получены из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения, либо путем разделения, либо ВЭЖХ рацемата, используя подходящую хиральную подложку или, если возможно, фракционной кристаллизацией диастереоизомерных солей, полученной путем взаимодействия рацемата с подходящей оптически активной кислотой. Также настоящее изобретение охватывает радиомеченные производные соединений формулы (I),которые могут использоваться для биологических исследований. Соли соединений формулы (I), которые могут использоваться в фармацевтике, ветеринарии и сельском хозяйстве, являются, например, нетоксическими солями добавления кислот, которые получают из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная и фосфорная кислота, с органо-карбоновыми кислотами или с органо-сульфокислотами. Обзор подходящих солей представлен в J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к получению соединения формулы (I) или его соли, которая может использоваться в фармацевтике, ветеринарии и сельском хозяйстве, или сольвата, который может использоваться в фармацевтике, ветеринарии и сельском хозяйстве (включая гидраты), каждого в отдельности, как показано ниже. Специалисту в данной области понятно, что в конкретном описанном процессе порядок используемых стадий синтеза может изменяться и будет зависеть inter alia от факторов, таких как природа других-3 010233 функциональных групп, представленных в определенном субстрате, наличия основных промежуточных соединений и поведения выбранных защитных групп (если они есть). Понятно, что такие факторы будут также влиять на выбор реагентов, используемых в указанной стадии синтеза. Также понятно, что преобразования различных стандартных заместителей или функциональных групп и изменения в пределах соединений формулы (I) будут приводить к образованию других соединений формулы (I). Что касается использования соединений по изобретению у людей, то к нему относятся фармацевтическая противопаразитарная композиция соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтически приемлемый сольват, каждый в отдельности, вместе с фармацевтически приемлемым разбавитилем или носителем, которая может быть пригодна для местного применения; соединение формулы (I), или фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтически приемлемый сольват, каждый по отдельности, или фармацевтическая композиция, содержащая любое из вышеуказанных соединений, для использования в качестве лечебного препарата; применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтически приемлемого сольвата любого состава, или фармацевтической композиции, содержащей любое из вышеуказанного, для получения лекарственного средства для лечения паразитической инвазии; и способ лечения паразитической инвазии у человека, который заключается во введении указанному человеку эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтически приемлемого сольвата любого состава, или фармацевтически приемлемой композиции, содержащей любое из вышеуказанных. Что касается их использования у животных, исключая человека, соединения по настоящему изобретению может вводиться самостоятельно или в виде композиции, подходящей для конкретного применения, что подразумевает конкретный вид животного-хозяина, которое подвергается лечению, и вовлеченного паразита. Способы, с помощью которых соединения могут вводиться, включают пероральное введение в виде капсулы, болюсов, таблетки или микстуры, местное нанесение в виде раствора, наносимого в большом объеме на кожу животного, раствора для местного нанесения, который наносят в небольшом объеме на кожу животного, капли, спрея, мусса, шампуня или порошка или, альтернативно, они могут вводиться путем инъекции (например, подкожно, внутримышечно или внутривенно), или в виде имплантата. Такие композиции получают обычным способом в соответствии с обычной ветеринарной практикой. Таким образом, капсулы, болюсы или таблетки могут быть получены смешиванием активного ингредиента с подходящим мелкоизмельченным разбавителем или носителем, дополнительно содержащим дезинтегрирующий агент и/или связующий агент, таким как крахмал, лактоза, тальк или стеарат магния и тому подобное. Пероральные микстуры получают, растворяя или суспендируя активный ингредиент в подходящей среде. Композиции для раствора, наносимого в большом объеме на кожу животного, или раствора для местного нанесения, который наносят в небольшом объеме на кожу животного, могут быть получены путем растворения активного ингредиента в приемлемом жидком носителе, таком как бутил диол, жидкий парафин или нелетучий эфир, необязательно с добавлением летучего компонента, такого как пропан-2-ол. Альтернативно, композиции для раствора, наносимого в большом объеме на кожу животного, раствора для местного нанесения, который наносят в небольшом объеме на кожу животного или спрея, могут быть получены путем инкапсулирования, высвобождая осадок активного средства на покрове животного. Композиции, вводимые путем инъекции, могут быть получены в виде стерильного раствора, который может содержать другие вещества, например соли или глюкозу в количестве, достаточном для получения раствора изотонического по отношении с кровью. Приемлемые жидкие носители включают растительные масла, такие как кунжутное масло, глицериды, такие как триацетин, сложные эфиры, такие как бензил бензоат, изопропил миристат и пропиленгликолевые производные жирных кислот, а также органические растворители, такие как пирролидин-2-он и глицерин формаль. Композиции получают растворением или суспендированием активного ингредиента в жидком носителе, таком, чтобы конечная композиция содержала от 0,01 до 10% по массе активного ингредиента. Такие композиции могут изменяться в зависимости от массы активного соединения, содержащегося в них, в зависимости от вида животного-хозяина, которое подвергается обработке, тяжести и типа инфекции и массы тела хозяина. Для парентерального, местного и перорального введения, обычная доза активного ингредиента находится в диапазоне от 0,01 до 100 мг на кг массы тела животного. Предпочтительный диапазон составляет от 0,1 до 10 мг на кг. В качестве альтернативы, соединения могут вводиться животному с пищей и для этой цели концентрированная пищевая добавка или заранее приготовленная смесь может быть получена путем смешивания с обычной едой животного. Соединения по изобретению являются высокоактивными противопаразитическими средствами, которые в частности могут использоваться в качестве противоглистных, эктопаразитарных средств, инсектицидов и средств для уничтожения клещей. Таким образом, соединения эффективны для лечения различных состояний, вызванных эндопаразитами, включая, в частности, гельминтоз, который наиболее часто вызывается группой паразитических-4 010233 червей, описанных как нематоды, и которые могут вызывать серьезные экономические убытки при разведении свиней, овец, лошадей и крупного рогатого скота, а также поражают домашних животных и птиц. Соединения также эффективны против других нематод, которые поражают различные виды жизотных, включая, например, Dirofilaria у собак, и различных паразитов, которые могут инфицировать человека, включая паразитов желудочно-кишечного тракта, таких как Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius и паразиты, обнаруживаемые в крови и других тканях и органах, такие как филярия и Strongyloides и Trichinella на внекишечной стадии. Соединения также имеют значение для лечения инфекций, вызываемых эктопаразитами, включая, в частности, членистоногих эктопаразитов животных и птиц, таких как зудни, клещи, вши, блохи, мясные мухи, жалящие насекомые и мигрирующие двукрылые, откладывающие личинки, которые могут поражать крупный рогатый скот и лошадей. Соединения также обладают инсектицидной активностью в отношении домашних насекомых, таких как таракан, платяная моль, кожееды и комнатные мухи, а также эффективны против домашних насекомых, присутствующих в зерне, хранящемся в зернохранилище, и сельскохозяйственных культурах, таких как красные клещики, тля растительная, гусениц и мигрирующих прямокрылых насекомых, таких как саранча перелетная. Следовательно, еще одним аспектом изобретения является ветеринарная или сельскохозяйственная композиция, содержащая соединение формулы (I), или его приемлемую для применения в ветеринарии или сельском хозяйстве соль, или его приемлемый для применения в ветеринарии или сельском хозяйстве сольват любого состава, вместе с разбавителем или носителем, приемлемым для применения в ветеринарии или сельском хозяйстве. Предпочтительно, композиция приспособлена для местного нанесения. Изобретение также относится к соединению формулы (I), или к его приемлемой для применения в ветеринарии или сельском хозяйстве соли, или к его приемлемому для применения в ветеринарии или сельском хозяйстве сольвату любого состава, или к композиции, содержащей вышеуказанное, для применения в качестве средства для уничтожения паразитов. Изобретение также относится к способу местного лечения паразитических инвазий, который заключается в обработке очага эффективным количеством соединения формулы (I), или его соли, приемлемой для использования в ветеринарии или сельском хозяйстве, или его приемлемым для применения в ветеринарии или сельском хозяйстве сольватом любого состава, или композицией, приемлемой для применения в ветеренарии или сельском хозяйстве, содержащей любое из вышеуказанного. Предпочтительно, очагом является кишечник, кожа или мех животного. Также понятно, что указание на лечение включает в себя профилактику, а также облегчение и/или лечение известных симптомов инфекции, вызываемой паразитами. Лечение также может включать в себя паллиативное лечение. Анализ соединений Еще одним аспектом изобретения является анализ in vitro для определения соединений, которые 3 вытесняют Н-дигидро-(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8 а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4 а,5,6,7,8,8 а-октагидронафталин-1-ил(2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3 а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат из мембран Р 2, полученных из головы насекомого, и его осуществляли следующим образом. Новые противопаразитические соединения могут быть быстро идентифицированы, используя радиометрический анализ, который определяет вытеснение 3 Н-дигидро-(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2(ацетилокси)-8 а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4 а,5,6,7,8,8 а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3 а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата из мембран Р 2, полученных из головы насекомого. Этот анализ может использоваться для измерения значений Ki и, следовательно, идентификации зависимости активности от структуры. Также можно использовать высокопроизводительный скрининг (исследование синтетических низкомолекулярных или природных продуктов, образуемых при ферментации микроорганизмом) для идентификации новых химических соединение с антипаразитической активностью. Для получения мембран P2 из головы насекомого, куколку Lucilia sericata (или любое другое насекомое-вредитель) выводили в инсектарии и быстро замораживали в жидком азоте. Насекомых трясли в сите и устройстве для разделения тел от голов/крыльев/конечностей. Диаметры сита зависят от размера выбранных насекомых. Головы насекомых затем использовали для получения мембран P2. Мембрану из голов насекомых получали в буфере, содержащем 50 мМ HEPES рН 7,4, содержащем смесь ингибиров протеаз (Boehringer Mannheim Complete). Все стадии осуществляли на льду при 4C. Головы насекомых гомогенизировали в 5-10 объемах буфера при 30000 об/мин, используя гомогенизаторPolytron. Гомогенат затем осаждали, центрифугируя при 1000 х г в течение 10 мин, и супернатант фильтровали через сетку. Отфильтрованный супернатант затем формировали, осаждая при 20000 х г в течение 1 ч, и осадок мембран P2 ресуспендировали в буфере и хранили в виде аликвот при -80C.-5 010233 Для измерения связывания 3 Н-дигидро-(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8 а-гидрокси-3,8 диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4 а,5,6,7,8,8 а-октагидронафталин-1-ил (2S, 3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси 5-метил-1,2,3,3 а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата с мембранами P2, в плашку с глубокими лунками, содержащими 3 Н-дигидро-CJ-12 662 добавляли 400 мкл белка с концентрацией 0,5 мг/мл, с получением концентрации 1 нМ радиоактивного лиганда. Контрольные лунки также содержали либо буфер, либо 5 х 10-6 М (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8 а-гидрокси-3,8-диметил-5(1-метилэтенил)-1,2,4 а,5,6,7,8,8 а-октагидронафталин-1-ил(2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил 1,2,3,3 а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат (конечная концентрация). Другие лунки содержали интересующее соединение с серийными разведениями, полученными при 5 кратных разведениях из 5 х 10-6 М. При высокоэффективном скрининге соединение добавляли в одной концентрации только для быстрого скрининга большого количества соединений. Аналитическую плашку инкубировали при 30C в течение 90 мин. Плашку затем анализировали, фильтруя через стеклянные волокнистые фильтры (заранее пропитывали 0,5% Triton Х-100) на фильтрационной установке и быстро промывали в вакууме 5x1 мл промывочным раствором 50 мМ HEPES, содержащим 0,25% Triton Х-100. После сушки радиоактивность задержанного на фильтрах материала измеряли с помощью сцинциляции расплавленного твердого соединения в сцинциляционном счетчике. Лунки с серийными разведениями представляли как диаграмму связывания (импульс в минуту) против log10 (конкурентная концентрация) и рассчитывали значение Ki (Kd=7 нМ), которое сравнивали с (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8 агидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4 а,5,6,7,8,8 а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор 9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3 а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилатом. При высокоэффективном анализе активными являлись соединения, продемонстрировавшие 70% ингибирование связывания 3 Н-дигидро-(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8 а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4 а,5,6,7,8,8 а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3 а,5,9bгексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата. Приборы, используемые для получения характеристических данных Спектральные данные ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) получали с помощью спектрометровVarian T60 МГц, наблюдаемые химические пикисоотносили с предполагаемой структурой. Данные масс-спекта (MS) получали на спектрометре Finnigan Masslab Navigator, Fisons Instruments Trio 1000 или на системе Hewlett Packard GCMS, модель 5971. Вычисленные и наблюдаемые ионы соотносили с изотопической композицией низких масс. ВЭЖХ обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию. Под комнатной температурой понимают температуру от 20 до 25C. Получение соли В любом случае подходящая соль хлористо-водородной кислоты может быть получена растворением продукта в смеси метанола:этанола (1:5) и добавлением хлористоводорода (1 M раствор в диэтиловом эфире, 2 экв.). Смесь концентрировали в вакууме с получением хлористоводородной соли. Аналогично, другие соли, такие как соли трифторуксусной кислоты и соли уксусной кислоты, могут быть получены растворением продукта в подходящем растворителе, таком как этилацетат или метанол, и добавлением соответствующей кислоты (2 экв.). Реакционная смесь затем может быть сконцентрирована в вакууме с получением желаемой соли. Стереохимия Все стереоизомеры R2 находятся в рамках настоящего изобретения, если не указанного иного. Заместитель R2 может включаеть единичные диастереомеры, а также смеси стереоизомеров. Общий способ Общий способ А. Метанол (3 мл) добавляли к соответствующему амину (0,39 ммоль, 1,5 экв.), который помещали в реактор Stem. B случае, когда амин являлся аммонийной солью, добавляли триэтиламин (55 мкл, 0,4 ммоль). Добавляли раствор 2-(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8 а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1 метил-2-оксоэтил]-1,2,4 а,5,6,7,8,8 а-октагидронафталин-1-ил 3-(1,1-диметилэтил)(2S,3aR,9bR)-6-хлор 9b-([(1,1-диметилэтил)окси]карбонилокси)-5-метил-1,2,5,9b-тетрагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2,3(3 аН)-дикарбоксилата (получение 160, 200 мг, 0,26 ммоль) в метаноле (2 мл, аналитическое качество) и реакционные смеси закрывали резиновой перегородкой и перемешивали в течение 5 ч при темпе-6 010233 ратуре окружающей среды. Добавляли боргидрид на Amberlite IRA400 (200 мг, 0,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через фильтровальный картридж (Isolute, 6 мл), осадок промывали метанолом (2 мл) и фильтрат концентрировали в потоке азота. К полученному сырому продукту добавляли хлористый водород (4 н раствор в диоксане, 2 мл), смесь перемешивали на орбитальном шейкере в течение 10 мин, переносили на горячую пластину (50C) и концентрировали в потоке азота в течение 40 мин. Добавляли триэтиламин (20% об/об в дихлорметане, 2 мл) и смесь концентрировали в потоке азота, а затем добавляли и упаривали триэтиламин (20% об/об в дихлорметане, 2 мл). Сырой реакционный продукт затем растворяли в ацетонитриле:диметилсульфоксиде (4:1, 1 мл) и очищали автоматической препаративной жидкой хроматографией(система Gilson, колонка 10x150 мм Phenomenex Magellen C18 5 мкм), используя градиент 0,1% водной трифторуксусной кислоты:ацетонитрила (95:5-5:95). Упаривание элюента в системе Genevac давала конечный продукт. Общий способ В. К соответствующему амину (0,33 ммоль, 1,5 экв.) добавляли раствор 2-(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2(ацетилокси)-8 а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4 а,5,6,7,8,8 а-октагидронафталин-1-ил 3-(1,1-диметилэтил) (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-([(1,1-диметилэтил)окси]карбонилокси)-5-метил-1,2,5,9bтетрагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2,3(3 аН)-дикарбоксилата (получение 160, 170 мг, 0,22 ммоль) в дихлорметане (2 мл). В случае, когда амин является солью аммония, добавляли триэтиламин (55 мкл,0,4 ммоль). К реакционной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (93 мг, 0,4 4 ммоль) и смесь перемешивали в реакторе Stem в течение 18 ч. Смесь затем разбавляли дихлорметаном (4 мл) и водой(2 мл) и энергично перемешивали в течение 20 мин. Слои разделяли с помощью фильтровального картриджа с гидрофобным фриттом (Whatman 12 мл 1PS среда фильтра), и органический фильтрат концентрировали в потоке азота. К полученному сырому продукту добавляли хлористый водород (4 н раствор в диоксане, 2 мл), смесь перемешивали на орбитальном шейкере в течение 10 мин, переносили на горячую пластину (50 С) и концентрировали в потоке азота в течение 40 мин. Добавляли триэтиламин (20% об/об в дихлорметане, 2 мл) и смесь концентрировали в потоке азота, а затем еще раз добавляли и упаривали триэтиламин (20% об/об в дихлорметане, 2 мл). Сырой реакционный продукт затем растворяли в смеси ацетонитрил:диметилсульфоксид (4:1, 1 мл) и очищали с помощью автоматической препаративной жидкостной хроматографии (система Gilson, 10x150 мм Phenomenex Magellen С 18 5 мкм колонка), используя градиент 0,1% водного раствора трифторуксусной кислоты:ацетонитрил (95:5-5:95). Упаривание элюента в системе Genevac давала окончательный продукт. Общий способ С. Раствор(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8 а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4 а,5,6,7,8,8 а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3 а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата (получение 141, 21 мг, 0,0375 ммоль), амина (0,1 ммоль), триацетоксикарбогидрида тетраметиламмония (26 мг, 0,1 ммоль), триэтиламина (20 мкл, 0,15 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (0,9 мл) трясли при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь затем непосредственно вносили на колонку ВЭЖХ для очищения, используя градиент 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты:ацетонитрил (95:5-5:95). Очищенный продукт получали после упаривания растворителей в системе Genevac. Автоочистку осуществляли с помощью системы ВЭЖХ Gilson, используя колонку Phenomenex Magellen 150 мм х 10 мм 5 мкм ODS при температуре окружающей среды. Элюирование осуществляли в течение 12 мин градиентом 0,1% водного раствора трифторуксусной кислоты:ацетонитрила (95:5-5:95). Продукты оценивали с помощью УФ при 215 нм. Все фракции автоочистки анализировали циклической инъекцией в масс-спектрометр с одной квадрупольной линзой Micromass Platform LC с зондом APCI. Общий способ D. К раствору 2-(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8 а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4 а,5,6,7,3,8 а-октагидронафталин-1-ил 3-(1,1-диметилэтил) (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-([(1,1 диметилэтил)окси]карбонилокси)-5-метил-1,2,5,9b-тетрагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2,3(3 аН)дикарбоксилата (получение 160, 200 мг, 0,26 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли соответствующий первичный амин (0,52 ммоль, 2 экв.). В случае, когда амин является солью аммония, добавляли триэтиламин(80 мкл, 0,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды в реакторе Stem. Затем добавляли боргидрид на Amberlite IRA400 (Aldrich, 2,5 ммоль/г полимера, 150 мг, 0,38 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2,5 дней. Реакционную смесь фильтровали, используя доступный фильтровальный картридж (6 мл) и осадок промывали метанолом. Полимер-связанный 4-бензилоксибензальдегид (Aldrich, 2,8 ммоль/г полимера, 180 мг, 0,5 ммоль) добавляли для удаления избытка амина и реакционную смесь затем перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтровали, используя доступный фильтровальный картридж (6 мл), остаток промывали метанолом и фильтрат концентрировали в потоке азота. Сырой продукт растворяли в дихлорметане (20 мл). Эту реакционную смесь (5 мл) добавляли к безводному пиридину (8 мкл,0,10 ммоль) добавляли соответствующий хлорангидрид (0,1 ммоль, 1,5 экв.) и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворители упаривали в потоке азота. К полученному сыро-7 010233 му продукту добавляли хлористый водород (4 н раствор в диоксане, 2 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, переносили на горячую пластину (50 С) и концентрировали в потоке азота. Добавляли триэтиламин (20% об/об в дихлорметане, 2 мл) и смесь концентрировали в потоке азота. Сырой продукт реакции растворяли в ацетонитриле:диметилсульфоксиде (8:1, 1 мл), фильтровали,используя фильтр Whatman для ВЭЖХ и очищали автоматической препаративной жидкой хроматографией (система Gilson, колонка 10x150 мм Phenomenex Magellen C18 5 мкм), используя градиент 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты:ацетонитрил в области от 95:5 до 5:95. Упаривание элюента в системе Genevac давало конечный продукт. Общий способ E. К раствору 2-(1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8 а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4 а,5,6,7,8,8 а-октагидронафталин-1-ил 3-(1,1-диметилэтил) (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-([(1,1 диметилэтил)окси]карбонилокси)-5-метил-1,2,5,9b-тетрагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2,3(3 аН)дикарбоксилата (получение 160, 100 мг, 0,13 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли соответствующий амин(0,52 ммоль, 4 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли боргидрид на Amberlite IRA400 (Aldrich, 2,5 ммоль/г полимер, 77 мг, 0,19 ммоль) и смесь перемешивали на орбитальном шейкере при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем для удаления избытка амина добавляли полимер-присоединенный бензилоксибензальдегид (Aldrich, 2,8 ммоль/г полимера, 460 мг, 1,2 9 ммоль), и реакционную смесь трясли в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, осадок промывали метанолом и фильтрат концентрировали досуха в потоке азота. Раствор сырого продукта (0,064 ммоль) в дихлорметане помещали в 48-луночную плашку (Flexchem Synthesis Block), и с помощью дозировочной плашки добавляли полимер-присоединенный N-метилморфолин (3,0 ммоль/г полимера, 32 мг,0,096 ммоль). Добавляли соответствующий хлорангидрид (0,16 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь трясли при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем с помощью дозировочной плашки добавляли полимер-присоединенный трис(2-аминоэтил)амин (4,8 ммоль/г полимер, 41 мг, 0,2 ммоль) и смеси трясли при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем фильтровали в другую 48 луночную плашку и фильтраты концентрировали в потоке азота. Сырой остаток растворяли в хлористом водороде (1 M раствор в уксусной кислоте, 0,5 мл), трясли при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали досуха в потоке азота. Сырой реакционный продукт затем растворяли в ацетонитриле (1 мл) и очищали с помощью автоматической препаративной жидкой хроматографией (системаGilson, колонка 10x150 мм Phenomenex Magellen C18 5 мкм), используя градиент 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты:ацетонитрила (95:5-5:95). Упаривание элюента в системе Genevac давало продукт. Общий способ G. К раствору (2R)-2-[(1R,4R,4aS,5R,6R)-5-([(2S,3aR,9bR)-6-хлор-3-[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил-9b-([(1,1-диметилэтил)окси]карбонилокси)-5-метил-1,2,3,3 а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-с][2,1] бензоксазин-2-ил]карбонилокси)-6-(ацетилокси)-4 а-гидрокси-4,7-диметил-1,2,3,4,4 а,5,6,8 а-октагидронафталин-1-ил]пропионовой кислоты (получение 181, 200 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (Aldrich, 58 мг, 0,38 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (96 мг, 0,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь добавляли к раствору соответствующего амина (0,38 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Реакционную смесь растворяли в дихлорметане (2 мл) и воде (7 мл) и энергично перемешивали в течение 45 мин. Слои разделяли с помощью фильтровального картриджа с гидрофобным фриттом (Whatman 12 мл 1PS среда фильтра) , и органический фильтрат концентрировали в потоке азота, а затем сушили в вакууме. К раствору сырого продукта в диоксане (1 мл) добавляли хлористый водород (4 М раствор в растворе диоксана, 2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрировали в потоке азота в течение 40 мин (горячая пластина, 50 С), затем добавляли раствор триэтиламина в дихлорметане (25% об/об, 2 мл) и смесь снова концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищали автоматической препаративной жидкой хроматографией (система Gilson,колонка 10x150 мм Phenomenex Magellen C18 5 мкм), используя градиент 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты:ацетонитрил (95:5-5:95). Упаривание элюента в системе Genevac давало продукт. Примеры, представленные в нижеследующей табл. 1, получали способами, описанными выше, и таблица включает данные физических характиристик для каждого синтезированного соединения. Синтез некоторых характерных соединений также описан более подробно в табл. 2 далее. В табл. 2 приведены соединения-предшественники, использованные для синтеза соединений изобретения.

МПК / Метки

МПК: C07D 498/04

Метки: противопаразитарные, алкалоиды, терпеновые

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-10233-protivoparazitarnye-terpenovye-alkaloidy.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Противопаразитарные терпеновые алкалоиды</a>

Похожие патенты