Способ и реагенты для количественной оценки реакций в твердой фазе с использованием ямр фтора

1 Техническая область изобретения Данное изобретение относится к применению 19F ЯМР для контроля и количественной оценки реакций в твердой фазе (или твердофазных реакций) и к фторсодержащим твердофазным реагентам, полезным для такого применения. Предпосылки изобретения Приемы синтеза в твердой фазе, в которых реагент иммобилизован на полимерном материале, инертном по отношению к реагентам и применяемым условиям реакции, а также является нерастворимым в используемой среде, являются важным инструментом синтеза для получения амидов и пептидов, а также для осуществления преобразований различных функциональных групп. Краткое описание многих приемов или методов синтеза пептидов в твердой фазе можно найти в публикациях J.M. SterwartSynthesis: A Practical Approach, IRL Press at Oxford University Press (Oxford, 1989). Что касается использования методики реакций в твердой фазе при получении непептидных молекул см. публикацию Leznoff С.С., Асе. Chem. Res., 1978,11, 327 - 333. Применение полимерных реагентов при преобразованиях функциональных групп описано в публикациях A. Akelah and- 212 (1987). Применение полимерных реагентов в окислительных реакциях описано в публикациях J.M.J. Frechet et al., J. Org. Chem., 1978, 43,2618 и G. Cainelli et al., J. Am. Chem. Soc., 1976,98, 6737. Применение полимерных реагентов в реакциях галогенирования представлено в публикациях J.M.J. Frechet et al., J. Macromol. Sci.Chem., 1977, А-11, 507 и D. С. Sherrington et al.,Eur. Polym. J., 1977, 13, 73. Применение полимерных реагентов в реакциях эпоксидирования описано в публикациях J.M.J. Frechet et al., Macromolecules, 1975, 8, 130 и C.R. Harrison et al., J.Chem. Soc. Chem. Commun., 1974, 1009. Применение полимерных реагентов в реакциях ацилирования раскрыто в публикациях М.В. Shambhuet al., Tet. Lett., 1973, 1627 и М.В. Shambhu et al.,J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1974, 619. Применение полимерных реагентов в реакциях Виттига описано в публикации S.V. McKinley et al.,J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1972, 134. Полимерные реагенты также нашли широкое применение в комбинаторном синтезе и для получения комбинаторных библиотек (фондов).Thompson et al., Chem. Rev., 1996, 96, 555 - 600. Однако методика анализа для контроля и количественной оценки реакций с использованием полимерных реагентов не настолько хорошо разработана, как сами методы проведения реакций в твердой фазе. Обычно образцы отщепляются от твердой подложки или носителя и подвергаются анализу с помощью общепринятых средств, таких как ТСХ, ИК и 1H ЯМР. Удаление образцов с твердого носителя требует времени и может приводить к изменению продукта реакции. Следовательно, аналитические методы количественной оценки и контроля взаимопревращений функциональных групп образцов, связанных со смолой, являются ключевым вопросом в продолжении развития методов синтеза в твердой фазе. Известные разработки, относящиеся к анализу связанных со смолой образцов с использованием ЯМР фтора, включают применение 19F ЯМР для характеристики продуктов, образующихся в результате связывания фторсодержащих ароматических соединений со смолойTentaGel (Svensson et al., Tetrahedron Lett., 1996,37, 7649); к применению 19F ЯМР и 19F ЯМР магического угла вращения для контроля нуклеофильного вытеснения атома фтора из 4 фтор-3-нитробензамида, связанного со смолой Ринка (Shapiro et al., Tetrahedron Lett., 1996, 37,4671); к применению в качестве линкеров фторированных аналогов п-гидроксиметилбензойной кислоты, 3-4-(гидроксиметилфенил)алкановой кислоты и 4-(гидроксиметил)феноксиуксусной кислоты для контроля синтеза в твердой фазе с использованием 19F ЯМР в гелевой фазе (Svensson et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39,7193 - 7196); и к способу количественного анализа загрузки смолы с использованием 19F ЯМР в гелевой фазе (Stones et al., Tetrahedron Lett.,1998, 39, 4875 - 4878). Краткое описание изобретения Данное изобретение относится к способам контроля и количественной оценки твердофазных реакций с использованием твердофазных реагентов синтеза, в которых один или более атомов фтора неизменно включен в качестве внутреннего стандарта, что позволяет тем самым непосредственно количественно определять и контролировать нагрузку на смолу и последующие реакции в твердой фазе посредством 19F ЯМР, устраняя необходимость дальнейшей манипуляции с аналитическим образцом, включая добавление внешнего стандарта или проведение дополнительных реакций с образцом для введения атома фтора. Соответственно, в своем главном аспекте данное изобретение относится к способу количественной оценки реакции в твердой фазе,включающему(a) взаимодействие компонента твердофазной реакции или фторсодержащего компонента твердофазной реакции с реагентом или фторсодержащим реагентом для получения фторсодержащего продукта реакции в твердой фазе;(b) получение 19F ЯМР спектра фторсодержащего продукта реакции в твердой фазе; и(c) сравнение интеграла, соответствующего 19F резонансу фторсодержащего продукта реакции в твердой фазе, с интегралом, соответствующим 19F резонансу стандарта (эталона). В другом аспекте данное изобретение относится к фторсодержащему компоненту реакции в твердой фазе формулы в которой представляет твердый носитель, содержащий один или более атомов фтора;LG отсутствует или представляет связывающую группу, где LG необязательно замещена одним или большим числом атомов фтора; и В представляет функциональную группу,подходящую для реакции с реагентом для образования фторсодержащего продукта твердофазной реакции. В еще одном аспекте данное изобретение относится к фторсодержащему компоненту реакции в твердой фазе, включающему известное количество фтора, полученному с помощью взаимодействия компонента реакции в твердой фазе с некоторым количеством фторсодержащего реагента. Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет 19F MAS ЯМР спектр 2,3,5,6-тетрафтор-4-гидроксибензойной кислоты. Фиг. 2 представляет 19F MAS ЯМР спектр 4-гидрокси-2,3,5,6-тетрафторбензамидометилсополи(стирол-1%-дивинилбензольной) смолы. Фиг. 3 представляет 19F MAS ЯМР спектр смеси, включающей 3-фторбензамид и 4 гидрокси-2,3,5,6-тетрафторбензамидометилсополи(стирол-1% дивинилбензольную) смолу. Фиг. 4 представляет 19F MAS ЯМР спектр смесевого продукта, образующегося в результате сочетания аминометильной смолы и 2,3,5,6 тетрафтор-4-гидроксибензойной кислоты в присутствии DIC и DMAP. Фиг. 4 показывает 19F резонансы для 4-гидрокси-2,3,5,6-тетрафторбензамидометилсополи(стирол-1% дивинилбензольной) смолы при приблизительно -146 и -164 м.д. Кроме того, 19F спектр содержит также резонансы при приблизительно -140, -144 и -153 м.д., соответствующие неожиданному побочному продукту, образующемуся в результате сочетания 4-гидрокси-2,3,5,6-тетрафторбензамидометилсополи(стирол-1% дивинилбензольной) смолы с еще одной молекулой 2,3,5,6 тетрафтор-4-гидроксибензойной кислоты с образованием сложного эфира. 4 Фиг. 4 иллюстрирует полезность способов,описанных в данном изобретении, для обнаружения и контроля образования нежелательного побочного продукта, которые таким образом позволяют совершенствовать методику синтеза для максимального образования целевого продукта 4-гидрокси-2,3,5,6-тетрафторбензамидометилсополи(стирол-1% дивинилбензольной) смолы. Фиг. 5 представляет 19F MAS ЯМР спектр 4-[1-(4-трифторметилфенил)-2,5-диметилпиррол-4-оил]окси-2,3,5,6-тетрафторбензамидометилсополи(стирол-1% дивинилбензольной) смолы. Фиг. 6 представляет 19F MAS ЯМР спектр реакционной смеси, состоящей из 4-гидрокси 2,3,5,6-тетрафторбензамидометилсополи(стирол-1% дивинилбензольной) смолы, 1-(4 трифторметилфенил)-2,5-пиррол-4-карбоновой кислоты (5 экв.), 4-диметиламинопиридина (1,5 экв.) и диизопропилкарбодиимида (5 экв.) и взятой по истечении 5, 50 и 100 мин. По истечении пяти минут присутствуют 19F резонансы при приблизительно -153 и -172 м.д., соответствую 19 щиеF резонансы при приблизительно - 153 и приблизительно - 172 м.д., соответствующие 4-гидрокси 2,3,5,6-тетрафторбензамидо-метилсополи(стирол 1%-дивинилбензольной) смолы, и при приблизительно - 147 и - 158 м.д., соответствующие 4-[1(4-трифторметилфенил)-2,5-диметилпиррол-4 оил]окси-2,3,5,6-тет-рафторбензамидометилсополи(стирол-1% дивинилбензолу). Спектр через 100 мин состоит главным образом из 19F резонансов при -147 и -158 м.д., показывая, что,по существу,вся 4-гидрокси-2,3,5,6 тетрафторбензамидометил-сополи(стирол-1% дивинилбензольная) смола превратилась в продукт 4-[1-(4-трифторметилфенил)-2,5-диметилпиррол-4-оил]окси-2,3,5,6-тетрафторбензамидометилсополи(стирол-1% дивинилбензольную) смолу. Подробное описание изобретения Определения терминов Используемые здесь выше и далее на протяжении описания изобретения следующие термины, если не указано иное, следует понимать как имеющие следующие значения: Твердая подложка или твердый носитель означает субстрат, который инертен к реагентам и условиям реакций, описанным здесь, а также,по существу, нерастворим в используемой среде. Типичные примеры твердых носителей включают неорганические субстраты, такие как кизельгур, силикагель и стекло с контролируемыми порами; органические полимеры, включающие полистирол, в том числе 1-2% сополистирол-дивинилбензол (в форме геля) и 20-40% сополистирол-дивинилбензол (макропористая форма), полипропилен, полиэтиленгликоль, по 5 лиакриламид, целлюлозу и т.п.; и композитные неорганическо полимерные композиции, такие как полиакриламид, осажденный внутри матрицы из частиц кизельгура. См. публикацию J.M.Stewart and J.D. Young, Solidphase Peptide Synthesis, 2nd. Ed., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL,1984). Кроме того, термин твердый носитель включает твердый носитель, описанный выше,который прикреплен к еще одному инертному носителю, такому как штырьки (pins), описанные в публикации Technical Manual, MultipinSPOC, Chiron Technologies (1995) и в ссылках,приведенных в этой публикации, которые включают съемную насадку на основе полиэтилена или полипропилена, привитую метакрилатным сополимером с введенной функциональной аминогруппой, и инертную основу. Кроме того, твердый носитель включает полимерные носители, такие как полиэтиленгликолевые носители, описанные в публикацияхJanda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 64196423 (1995) и S. Brenner, WO 95/16918, которые растворимы во многих растворителях, но могут также подвергаться осаждению посредством добавления осаждающего растворителя. Связующая группа и линкер означают группу, через которую функциональные группы, подходящие для реакции со фторсодержащим реагентом, могут ковалентно связываться с твердым носителем. Связующая группа является, по существу, инертной к реагентам и условиям реакций, описанным в данном изобретении. Фторсодержащий продукт твердофазной реакции означает продукт, образованный в результате реакции между компонентом твердофазной реакции и реагентом, в котором фторсодержащий твердый продукт реакции включает, по меньшей мере, один атом фтора. Фторсодержащий продукт реакции в твердой фазе получают посредством взаимодействия фторсодержащего компонента реакции в твердой фазе,определенного в описании, с реагентом или фторсодержащим реагентом или по реакции компонента реакции в твердой фазе с фторсодержащим реагентом. Фторсодержащий продукт реакции в твердой фазе может содержать функциональные группы, подходящие для последующих реакций в твердой фазе, в этом случае последующие реакции в твердой фазе могут подвергаться количественному анализу с использованием способов, описанных в данном изобретении. Компонент реакции в твердой фазе (или компонент твердофазной реакции) означает твердый носитель, определенный в описании,который содержит множество реакционноспособных сайтов, содержащих функциональные группы, подходящие для реакции с реагентом с образованием фторсодержащего продукта реакции в твердой фазе. 6 Фторсодержащий компонент реакции в твердой фазе означает компонент твердофазной реакции, определенный в описании, который содержит, по меньшей мере, один атом фтора. Реагент означает соединение, которое содержит функциональность, подходящую для образования ковалентной связи с компонентом реакции в твердой фазе с образованием фторсодержащего продукта реакции в твердой фазе. Помимо содержания функциональности, подходящей для образования ковалентной связи с компонентом реакции в твердой фазе, реагент может содержать, по меньшей мере, одну дополнительную функциональную группу, подходящую для реакции с дополнительными реагентами, соединенными с твердым носителем. Функциональная группа может быть защищена подходящей защитной группой во избежание вмешательства в образование связи с компонентом реакции в твердой фазе. Фторсодержащий реагент означает реагент, определенный в описании, который содержит, по меньшей мере, один атом фтора в дополнение к функциональности, подходящей для образования ковалентной связи с компонентом реакции в твердой фазе, так чтобы реакция фторсодержащего реагента с компонентом твердофазной реакции или с фторсодержащим компонентом реакции приводила в результате к образованию фторсодержащего продукта реакции в твердой фазе, в котором, по меньшей мере, один атом фтора введен во фторсодержащий продукт реакции в твердой фазе через фторсодержащий реагент. Нагрузка на смолу означает фракцию реакционноспособных сайтов на компоненте твердофазной реакции, которые реагируют со фторсодержащим реагентом с образованием фторсодержащего продукта твердофазной реакции (то есть фракция реакционноспособных сайтов, которая нагружается фторсодержащим реагентом). Стандарт (эталон) относится к фторсодержащему веществу, которое при сочетании в известном количестве со фторсодержащим продуктом твердофазной реакции позволяет количественно оценить образование фторсодержащего продукта твердофазной реакции посредством сравнения 19F интеграла фторсодержащего продукта твердофазной реакции и 19F интегралов стандарта. Стандарт может быть либо внутренним, когда стандарт физически включен в известном количестве в компонент твердофазной реакции или внешним, когда известное количество фторсодержащего стандартного соединения добавляется в образец фторсодержащего продукта твердофазной реакции. Вращение под магическим углом (magicangle spinning - MAS) представляет ЯМР метод,в котором пробирка с образцом ориентирована под определенном углом к магнитному полю. 7 Вращение под магическим углом используется в ЯМР в твердого состоянии и в гелевой фазе для удаления линейного расширения, вызываемого анизотропией химического сдвига. Магический угол равен приблизительно 54,7. Общие обсуждения MAS ЯМР см. в публикациях Koenig, J.L., Spectroscopy of Polymers; Americanal., J. Org. Chem., 1994, 59, 7955 и ссылки, приведенные в этих работах. Защитная группа для аминогруппы или аминозащищающие группы означает легко удаляемую группу, которая известна в данной области для защиты аминогруппы от нежелательной реакции в процессе синтеза и способна удаляться селективно. Применение N-защищающих групп для защиты групп от нежелательных реакций в процессе синтеза хорошо известно в данной области, и известны многие такие защитные группы, например, в публикации Т.Н. Greene and P.G.M. Wuts, Protective(ВОС),1,1-диметилпропинилоксикарбонил,бензилоксикарбонил (CBZ), п-нитрофенилсульфинил, сульфинил, п-нитробензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc) и т.п. Защитная группа карбоновой кислоты и защитная группа кислоты означает легко удаляемую группу, которая известна в данной области для защиты группы карбоновой кислоты(-СO2 Н) от нежелательной реакции в процессе синтеза и способна удаляться селективно. Применение защитных групп карбоновой кислоты хорошо известно в данной области, и в литературе описано много таких защитных групп, см. например, публикацию Т.Н. Greene and P.G.M.edition, John WileySons, New York (1991),включенных в описание для сведения. Примеры защитных групп карбоновой кислоты включают сложные эфиры, такие как метоксиметил, метилтиометил, тетрагидропиранил, бензилоксиметил, замещнный и незамещенный фенацил,2,2,2-трихлорэтил, трет-бутил, циннамил, замещенный и незамещенный бензил, триметилсилил, аллил и т.п., и амиды и гидразиды, в том числе N,N-диметил-, 7-нитроиндолилгидразид,N-фенилгидразид и т.п. Особенно предпочти 002603 8 тельными защитными группами карбоновой кислоты являются трет-бутил и бензил. Защитная группа гидроксильной группы(или гидроксизащитная группа) означает легко удаляемую группу, которая известна в данной области для защиты гидроксильной группы от нежелательной реакции в процессе синтеза и способна удаляться селективно. Применение гидроксизащитных групп хорошо известно в данной области и многие такие защитные группы известны, например, из публикации Т.Н.Organic Synthesis, 2nd edition, John WileySons,New York (1991), которая включена в описание для сведения. Примеры гидроксизащитных групп включают группы простых эфиров, такие как метил; замещенных простых метиловых эфиров, такие как метоксиметил (MOM), метилтиометил(ТНР),тетрагидротиопиранил,4 метокситетрагидропиранил,4-метокситетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил и т.п.; группы замещенных простых этиловых эфиров, такие как 1 этоксиэтил,1-метил-1-метоксиэтил,2(фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, бензил,о-нитробензил,трифенилметил,-нафтилдифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил,9-(9-фенил-10-оксо)-антранил (тритилон) и т.п.; простых силиловых эфиров, такие как триметилсилил (TMS), изопропилдиметилсилил, третбутилдиметилсилил(TBDMS),трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, триизопропилсилил и т.п.; группы сложных эфиров, таких как формиат, ацетат,трихлорацетат, феноксиацетат, изобутират, пивалоат,адамантоат,бензоат,2,4,6 триметилбензоат и т.п.; и карбонаты, такие как метил-,2,2,2-трихлорэтил-,аллил-,пнитрофенил-, бензил-, п-нитробензил-, Sбензилтиокарбонат и т.п. Аминокислота означает аминокислоту,выбранную из группы, включающей природные и неприродные аминокислоты, определенные далее. Природная аминокислота означает аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из следующих: аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серин, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, лизин, аргинин, гистидин, аспарагиновая и глутаминовая кислоты. Неприродная аминокислота означает аминокислоту, для которой нет кодона нуклеиновой кислоты. Примеры неприродных аминокислот включают, например, D-изомеры природных -аминокислот, перечисленных выше; аминомасляную кислоту (Aib), 3-аминоизомасляную кислоту (bAib), норвалин (Nva), Ala, 2-аминоадипиновую кислоту (Aad), 3 9 аминоадипиновую кислоту (bAad), 2-аминомасляную кислоту (Abu), -аминомасляную кислоту (Gaba), 6-аминокапроновую кислоту(EtGly) и N-этиласпарагин (EtAsn); и аминокислоты, в которых -углерод несет два заместителя, представляющих боковые цепи. Эквивалентная аминокислота означает аминокислоту, которая может использоваться вместо другой аминокислоты в пептидах согласно изобретению без какой-либо заметной потери функции. При осуществлении таких замен замещение подобных аминокислот производится на основе относительного сходства заместителей, представляющих боковые цепи,например, с учетом размера, заряда, гидрофильности, гидропатичности и гидрофобности, как описано здесь. Пептид и полипептид означает полимер, в котором мономеры представляют остатки природных или неприродных аминокислот, соединенные друг с другом через амидные связи. Пептидный скелет означает ряд амидных связей, через которые соединяются остатки аминокислот. Остаток аминокислоты означает отдельные звенья аминокислоты, включенные в пептиды или полипептиды. Алифатический означает радикал, происходящий от неароматической С-Н связи удалением атома водорода. Алифатический радикал может быть в дальнейшем замещен дополнительными алифатическими или ароматическими радикалами, определенными в описании. Типичные алифатические группы включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил,гетероаралкинил, сконденсированный арилциклоалкил, сконденсированный гетероарилциклоалкил, сконденсированный арилциклоалкенил, сконденсированный гетероарилциклоалкенил, сконденсированный арилгетероциклил,сконденсированный гетероарилгетероциклил,сконденсированный арилгетероцикленил, сконденсированный гетероарилгетероцикленил и т.п. Ароматический означает радикал, происходящий от ароматической С-Н связи посредством удаления атома водорода. 10 Ароматический включает как арильные,так и гетероарильные кольца, определенные в описании. Арильное или гетероарильное кольцо может быть в дальнейшем замещено дополнительными алифатическими или ароматическими радикалами, определенными в описании. Типичные ароматические группы включают арил,сконденсированный циклоалкениларил, сконденсированный циклоалкиларил, сконденсированный гетероциклиларил, сконденсированный гетероциклениларил, гетероарил, сконденсированный циклоалкилгетероарил, сконденсированный циклоалкенилгетероарил, сконденсированный гетероцикленилгетероарил, сконденсированный гетероциклилгетероарил и т.п. Ацил означает Н-СО- или алкил-СОгруппу, в которой алкильная группа имеет значения, определенные в данном описании. Предпочтительные ацилы содержат низший алкил. Типичные ацильные группы включают формил,ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и пальмитоил. Ациламино представляет ацил-NHгруппу, в которой ацил имеет значения, определенные в описании. Алкеноил означает алкенил-СО-группу,в которой алкенил имеет значения, определенные в описании. Алкенил означает прямую или разветвленную алифатическую углеводородную группу, включающую от 2 до приблизительно 15 атомов углерода, которая содержит, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь. Предпочтительные алкенильные группы содержат от 2 до приблизительно 12 атомов углерода; более предпочтительные алкенильные группы содержат от 2 до приблизительно 4 атомов углерода. Алкенильная группа необязательно замещена одной или большим количеством алкильных групп, определенных в описании. Типичные алкенильные группы включают этенил,пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2 енил, н-пентенил, гептенил, октенил, циклогексилбутенил и деценил. Алкенилен означает двухвалентную группу,происходящую из углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащего, по меньшей мере,одну двойную углерод-углеродную связь. Типичные алкенилены включают -СН=СН-, -CH2CH=CH-, С(СН 3)=СН-, -СН 2 СН= CHCH2- и т.п. Алкенилоксиозначает алкенил-Oгруппу, в которой алкенильная группа имеет значения, определенные в описании. Типичные алкенилоксигруппы включают аллилокси- или 3-бутенилокси. Алкокси- означает алкил-O-группу, в которой алкильная группа имеет значения, определенные в описании. Типичные алкоксигруппы включают метокси-, этокси-, нпропокси, изопропокси-, н-бутокси-, гептокси- и т.п. 11 Алкоксиалкиленил означает алкил-Oалкиленгруппу, в которой алкил и алкилен имеют значения, определенные в описании. Типичные алкоксиалкиленильные группы включают метилоксиэтил,этоксиметил,нбутоксиметил и циклопентилметилоксиэтил. Алкоксиалкокси означает алкил-Oалкилен-О-группу. Типичные алкоксиалкоксигруппы включают метоксиметокси-, метоксиэтокси-, этоксиэтокси- и т.п. Алкоксикарбонил означает сложноэфирную группу; то есть алкил-O-СО-группу, в которой алкил имеет значения, определенные в описании. Типичные алкоксикарбонильные группы включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п. Алкоксикарбонилалкил означает алкилО-СО-алкиленгруппу, в которой алкил и алкиленил имеют значения, определенные в описании. Типичные алкоксикарбонилалкильные группы включают метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил и метоксикарбонилэтил и т.п. Алкил означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной, имеющей примерно от 1 до 20 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкильные группы содержат в цепи от 1 до примерно 12 атомов углерода. Термин разветвленный означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкильной цепи. Термин низший алкил означает алкил примерно с 1-4 атомами углерода в цепи, которая может быть прямой или разветвленной. Алкил может быть замещен одним или более заместителями алкильной группы, которые могут быть одинаковыми или различными и включают галоген, циклоалкил, гидрокси, алкокси-, амино,карбамоил, ациламино-, ароиламино, карбокси,алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил или гетероаралкилоксикарбонил. Типичные алкильные группы включают метил, трифторметил,циклопропилметил, циклопентилметил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, нпентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил,метоксикарбонилэтил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Алкилен означает прямую или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь с 1-20 атомами углерода. Алкилен может быть замещен одним или более заместителями алкильной группы, которые определены в описании. Предпочтительными алкиленовыми группами являются низшие алкиленовые группы,содержащие от 1 до примерно 4 атомов углерода. Типичные примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен и т.п. Алкилсульфинил означает алкил-SOгруппу, в которой алкильная группа имеет значения, определенные выше. Предпочтительными алкилсульфинильными группами являются 12 группы, в которых алкильная группа представляет низший алкил. Алкилсульфонил означает алкил-SO2 группу, в которой алкильная группа имеет значения, определенные в описании. Предпочтительными алкилсульфонильными группами являются группы, в которых алкильная группа представляет низший алкил. Алкилсульфонилкарбамоил означает алкил-SO2-NН-СО-группу, в которой алкильная группа имеет значения, определенные в описании. Предпочтительными алкилсульфонилкарбамоильными группами являются группы, в которых алкильная группа представляет низший алкил. Алкилтио означает алкил-S-группу, в которой алкильная группа имеет значения, определенные в описании. Предпочтительными алкилтиогруппами являются группы, в которых алкильная группа представляет низший алкил. Типичные алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио-, изопропилтио-, гептилтио- и т.п. Алкинил означает прямую или разветвленную алифатическую углеводородную группу с 2 до примерно 15 атомами углерода, которая содержит, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь. Предпочтительные алкинильные группы содержат от 2 до 12 атомов углерода. Более предпочтительные алкинильные группы содержат от 2 до 4 атомов углерода. Низший алкинил означает алкинил,примерно с 2-4 атомами углерода. Алкинильная группа может быть замещена одним или более заместителями алкильной группы, которые определены в описании. Типичные алкинильные группы включают этинил, пропинил, н-бутинил,2-бутинил, 3-метилбутинил, н-пентинил, гептинил, октинил, децинил и т.п. Алкинилен относится к двухвалентной группе, полученной удалением двух атомов водорода из прямой или разветвленной цепи ациклической углеводородной группы, содержащей тройную углерод-углеродную связь. Типичные алкиниленовые группы включают -CHCH-, CHCH-CH2-, -СНСН-СН(СН 3)- и т.п. Алкинилокси означает алкинил-Oгруппу, в которой алкинильная группа имеет значения, определенные в описании. Типичные алкинилоксигруппы включают пропинилокси-,3-бутинилокси и т.п. Алкинилоксиалкил означает алкинил-Oалкилен-группу, в которой алкинил и алкиленил имеют значения, определенные в описании. Амидино или амидин- означает группу формулыR26C(O)-; циано; алкил; нитро; или амино,и R выбран из водорода, алкила, аралкила, гетероаралкила. Амино означает группу формулыY2 соединены, образуют 4-7-членный азагетероциклил. Типичные аминогруппы включают амино- (H2N-), метиламино-, диметиламино-,диэтиламино и т.п. Аминоалкил означает аминоалкиленгруппу, в которой амино и алкилен имеют значения, определенные в описании. Типичные аминоалкильные группы включают аминометил,аминоэтил, диметиламинометил и т.п. Аралкенил означает арилалкениленгруппу, в которой арил и алкенилен имеют значения, определенные в описании. Предпочтительные аралкенилы содержат низший алкениленовый фрагмент. Типичной аралкенильной группой является 2-фенэтенил. Аралкилокси означает аралкил-Oгруппу, в которой аралкил имеет значения, определенные в описании. Типичные аралкоксигруппы включают бензилокси-,нафт-1 илметокси, нафт-2-илметокси- и т.п. Аралкилоксиалкил означает аралкил-Oалкиленгруппу, в которой аралкил и алкилен имеют значения, определенные в описании. Типичной аралкоксиалкильной группой является бензилоксиэтил. Аралкилоксикарбонил означает аралкилО-СО-группу, в которой аралкил имеет значения, определенные в описании. Типичной аралкоксикарбонильной группой является бензилоксикарбонил. Аралкоксикарбонилалкил означает аралкоксикарбонилалкиленгруппу, в которой аралкоксикарбонил и алкилен имеют значения,определенные в описании. Типичные аралкоксикарбонилалкилы включают бензилоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилэтил. Аралкил означает арилалкиленгруппу, в которой арил и алкилен имеют значения, определенные в описании. Предпочтительные аралкилы содержат низшую алкиленовую группу. Типичные аралкильные группы включают бензил, 2-фенэтил, нафтиленметил и т.п. Аралкилоксиалкенил означает аралкилO-алкенилен-группу, в которой аралкил и алкенилен имеют значения, определенные в описании. Типичной аралкилоксиалкенильной группой является 3-бензилоксиаллил. Аралкилсульфонил означает аралкилSO2-группу, в которой аралкил имеет значения,определенные в описании. Аралкилсульфинил означает аралкилSO-группу, в которой аралкил имеет значения,определенные в описании. Аралкилтио означает аралкил-S-группу,в которой аралкил имеет значения, определен 25 14 ные в описании. Типичной аралкилтиогруппой является бензилтио. Ароил означает арил-СО-группу, в которой арил имеет значения, определенные в описании. Типичные ароилгруппы включают бензоил, нафт-1-оил и нафт-2-оил. Арил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему примерно с 6-14 атомами углерода,предпочтительно с 6-10 атомами углерода. Арил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, которые могут быть одинаковыми или различными и имеют значения, определенные в описании. Типичные арильные группы включают фенил и нафтил. Аралкинил означает арилалкиниленгруппу, в которой арил и алкинилен имеют значения, определенные в описании. Типичные аралкинильные группы включают фенилацетиленил и 3-фенилбут-2-инил. Арилдиазо означает арил-N=N-группу, в которой арил имеет значения, определенные в описании. Типичные арилдиазогруппы включают фенилдиазо и нафтилдиазо. Арилкарбамоил означает арил-NНСОгруппу, в которой арил имеет значения, определенные в описании. Карбамил означает группу формулыY1Y2NCO-, в которой Y1 и Y2 имеют значения,определенные в описании. Типичные карбамильные группы включают карбамил-(H2NCO-),диметиламинокарбамоил (Me2NCO-) и т.п. Сконденсированный арилциклоалкенил означает радикал, полученный из сконденсированных арила и циклоалкенила, определенных в описании удалением атома водорода из циклоалкенильной части. Предпочтительными сконденсированными арилциклоалкенилами являются группы, в которых арил представляет фенил и циклоалкенил состоит примерно из 5-6 атомов в кольце. Сконденсированный арилциклоалкенил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, где заместитель кольцевой системы имеет значения,определенные в описании. Типичные сконденсированные арилциклоалкенильные группы включают 1,2-дигидронафтилен, инден и т.п., в которых связь с основной частью осуществляется через неароматический атом углерода. Сконденсированный циклоалкениларил означает радикал, полученный из сконденсированного арилциклоалкенила, определенного в описании, удалением атома водорода из арильной части. Типичными сконденсированными циклоалкениларилами являются группы, определенные в описании для сконденсированного арилциклоалкенила, за исключением того, что связь с основной частью осуществляется через ароматический атом углерода. Сконденсированный арилциклоалкил означает радикал, полученный из сконденсированных арила и циклоалкила, определенных в 15 описании, удалением атома водорода из циклоалкильной части. Предпочтительными сконденсированными арилциклоалкилами являются группы, в которых арил представляет фенил и циклоалкил состоит из примерно 5-6 кольцевых атомов. Сконденсированный арилциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, где заместитель кольцевой системы имеет значения, определенные в описании. Типичный сконденсированный арилциклоалкил включает 1,2,3,4 тетрагидронафтил и т.п., в которых связь с основной частью осуществляется через неароматический атом углерода. Сконденсированный циклоалкиларил означает радикал, полученный из сконденсированного арилциклоалкила, определенного в описании, удалением атома водорода из арильной части. Типичными сконденсированными циклоалкиларилами являются группы, описанные для сконденсированного арилциклоалкильного радикала, за исключением того, что связь с основной частью осуществляется через ароматический атом углерода. Сконденсированный арилгетероцикленил означает радикал, полученный из сконденсированных арила и гетероцикленила, определенных в описании, удалением атома водорода из гетероцикленильной части. Предпочтительными сконденсированными арилгетероцикленилами являются группы, в которых арил представляет фенил и гетероцикленил состоит примерно из 5-6 кольцевых атомов. Префикс аза,окса или тиа перед гетероцикленильной частью сконденсированного арилгетероцикленила означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве кольцевого атома. Сконденсированный арилгетероцикленил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, где заместитель кольцевой системы имеет значения, определенные в описании. Атом азота или серы гетероцикленильной части сконденсированного арилгетероцикленила необязательно окислен в соответствующий N-оксид, S-оксид или S,Sдиоксид. Типичные сконденсированные арилгетероцикленилы включают 3 Н-индолинил, 1H-2 оксохинолил, 2 Н-1-оксоизохинолил, 1,2-дигидрохинолинил,3,4-дигидрохинолинил,1,2 дигидроизохинолинил,3,4-дигидроизохинолинил и т.п., в которых связь с основной частью осуществляется через неароматический атом углерода. Сконденсированный гетероциклениларил означает радикал, полученный из сконденсированного арилгетероцикленила, определенного в описании, удалением атома водорода из арильной части. Типичными сконденсированными гетероциклениларилами являются группы,описанные здесь для сконденсированного арилгетероцикленильного радикала, за исключением 16 того, что связь с основной частью осуществляется через ароматический атом углерода. Сконденсированный арилгетероциклил означает радикал, полученный из сконденсированных арила и гетероциклила, определенных в описании, удалением атома водорода из гетероциклильной части. Предпочтительными сконденсированными арилгетероциклилами являются группы, в которых арил представляет фенил и гетероциклил состоит примерно из 5-6 кольцевых атомов. Префикс аза, окса или тиа перед гетероциклилом означает, что,по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве кольцевого атома. Сконденсированный арилгетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, где заместитель кольцевой системы имеет значения,определенные в описании. Атом азота или серы гетероциклильной части сконденсированного арилгетероциклила необязательно окислен в соответствующий N-оксид, S-оксид или S,Sдиоксид. Типичные предпочтительные сконденсированные арилгетероциклильные кольцевые системы включают индолинил,1,2,3,4 тетрагидроизохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1 Н-2,3-дигидроизоиндолил, 2,3-дигидробенз[f]изоиндолил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[g]изохинолинил и т.п., в которых связь с основной частью осуществляется через неароматический атом углерода. Сконденсированный гетероциклиларил означает радикал, полученный из сконденсированного арилгетероциклила, определенного в описании, удалением атома водорода из гетероциклильной части. Типичными предпочтительными сконденсированными гетероциклиларильными кольцевыми системами являются группы, описанные для сконденсированного арилгетероциклила, с тем отличием, что связь с основной частью осуществляется через ароматический атом углерода. Карбокси означает НО(О)С-группу (то есть группу карбоновой кислоты). Карбоксиалкил означает НО(О)Салкиленгруппу, в которой алкилен имеет значения, определенные в описании. Типичные карбоксиалкилы включают карбоксиметил и карбоксиэтил. Циклоалкилокси означает циклоалкилO-группу, в которой циклоалкил имеет значения, определенные в описании. Типичные циклоалкилоксигруппы включают циклопентилокси, циклогексилокси и т.п. Циклоалкил означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему примерно с 3-10 атомами углерода, предпочтительно с 5-10 атомами углерода. Предпочтительные циклоалкильные кольца содержат приблизительно 5-6 кольцевых атомов. Циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, которые мо 17 гут быть одинаковыми или различными и имеют значения, определенные в описании. Типичные моноциклические циклоалкилы включают циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Типичные полициклические циклоалкилы включают 1-декалин, норборнил, адамантил и т.п. Циклоалкенил означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему примерно с 3-10 атомами углерода,предпочтительно примерно с 5-10 атомами углерода, которая содержит, по меньшей мере,одну двойную углерод-углеродную связь. Предпочтительные циклоалкиленовые кольца содержат примерно 5-6 кольцевых атомов. Циклоалкенил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, которые могут быть одинаковыми или различными и имеют значения, определенные в описании. Типичные моноциклические циклоалкенилы включают циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и т.п. Типичным полициклическим циклоалкенилом является норборниленил. Циклоалкиленил означает двухвалентную насыщенную карбоциклическую группу,содержащую примерно 4-8 атомов углерода. Предпочтительные циклоалкиленильные группы включают 1,2-, 1,3- или 1,4-цис или трансциклогексанилен. Диазо означает двухвалентный -N=Nрадикал. Этиленил означает -СН=СН- группу. Галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Гетероаралкенил означает гетероарилалкениленил-группу, в которой гетероарил и алкениленил имеют значения, определенные в описании. Предпочтительные гетероаралкенилы содержат низший алкениленовый фрагмент. Типичные гетероаралкенильные группы включают 4-пиридилвинил, тиенилэтенил, пиридилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п. Гетероаралкил означает гетероарилалкиленилгруппу, в которой гетероарил и алкиленил имеют значения, определенные в описании. Предпочтительные гетероаралкилы содержат низшую алкиленильную группу. Типичные гетероаралкильные группы включают тиенилметил, пиридилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п. Гетероаралкилокси означает гетероаралкил-O-группу, в которой гетероаралкил имеет значения, определенные в описании. Типичной гетероаралкилоксигруппой является 4-пиридилметилокси. Гетероаралкилоксиалкенил означает гетероаралкил-O-алкениленгруппу, в которой гетероаралкил и алкенилен имеют значения, определенные в описании. Типичной гетероаралкилоксиалкенильной группой является 4 пиридилметилоксиаллил. 18 Гетероаралкилоксиалкил означает гетероаралкил-O-алкиленгруппу, в которой гетероаралкил и алкилен имеет значения, определенные в описании. Типичной гетероаралкилоксиалкильной группой является 4-пиридилметилоксиэтил. Гетероаралкинил означает гетероарилалкиниленгруппу, в которой гетероарил и алкинилен имеют значения, определенные в описании. Предпочтительные гетероаралкинилы содержат низший алкиниленовый фрагмент. Типичные гетероаралкинильные группы включают пирид-3-илацетиленил, хинолин-3-илацетиленил, 4-пиридилэтинил и т.п. Гетероароил означает гетероарил-СОгруппу, в которой гетероарил имеет значения,определенные в описании. Типичные гетероароильные группы включают тиофеноил, никотиноил, пиррол-2-илкарбонил, пиридиноил и т.п. Гетероарил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему примерно из 5-14 кольцевых атомов, предпочтительно примерно 5-10 кольцевых атомов, в которой один или более атомов в кольцевой системе являются иными, чем углерод, например азотом, кислородом или серой. Предпочтительные гетероарилы содержат около 5-6 кольцевых атомов. Гетероарил может быть также замещен одним или более заместителями кольцевой системы, которые могут быть одинаковыми или различными и имеют значения, определенные в описании. Префикс аза, окса или тиа перед гетероарилом означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве кольцевого атома. Атом азота гетероарила может быть окислен до соответствующего N-оксида. Типичные гетероарилы включают пиразинил, фуранил, тиенил, пиридил,пиримидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, пиразолил, тиазолил, 1,2,4-тиадиазолил,пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридин,имидазо[2,1-b]тиазолил,бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил. Гетероарилдиазо означает гетероарил-N=N-группу, в которой гетероарил имеет значения, определенные в описании. Сконденсированный гетероарилциклоалкенил означает радикал, полученный из сконденсированных гетероарила и циклоалкенила,определенных в описании, удалением атома водорода из циклоалкенильной части. Предпочтительными сконденсированными гетероарилциклоалкенилами являются группы, в которых гетероарил и циклоалкенил, каждый, содержит примерно 5-6 кольцевых атомов. Пре 19 фикс аза, окса или тиа перед гетероарилом означает, что, по меньшей мере, атом азота,кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве кольцевого атома. Сконденсированный гетероарилциклоалкенил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, где заместитель кольцевой системы имеет значения, определенные в описании. Атом азота гетероарильной части сконденсированного гетероарилциклоалкенила необязательно окислен в соответствующий Nоксид. Типичные сконденсированные гетероарилциклоалкенилы включают 5,6-дигидрохинолил, 5,6-дигидроизохинолил, 5,6-дигидрохиноксалинил, 5,6-дигидрохиназолинил, 4,5 дигидро-1 Н-бензимидазолил, 4,5-дигидробензоксазолил и т.п., в которых связь с основной частью осуществляется через неароматический атом углерода. Сконденсированный циклоалкенилгетероарил означает радикал, полученный из сконденсированного гетероарилциклоалкенила, определенного в описании, удалением атома водорода из гетероарильной части. Типичными сконденсированными циклоалкенилгетероарилами являются группы, определенные для сконденсированного гетероарилциклоалкенила, за исключением того, что связь с основной частью осуществляется через ароматический атом углерода. Сконденсированный гетероарилциклоалкил означает радикал, полученный из сконденсированных гетероарила и циклоалкила, определенных в описании, удалением атома водорода из циклоалкильной части. Предпочтительными сконденсированными гетероарилциклоалкилами являются группы, в которых гетероарил состоит из примерно 5-6 кольцевых атомов, и циклоалкенил - примерно из 5-6 кольцевых атомов. Префикс аза, окса или тиа перед гетероарилом означает, что, по меньшей мере,атом азота, кислорода или серы присутствует в качестве кольцевого атома. Сконденсированный гетероарилциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, где заместитель кольцевой системы имеет значения, определенные в описании. Атом азота гетероарильной части сконденсированного гетероарилциклоалкила необязательно окислен в соответствующий N-оксид. Типичные сконденсированные гетероарилциклоалкилы включают 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8 тетрагидроизохинолил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолил, 4,5,6,7 тетрагидро-1H-бензимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензоксазолил, 1H-4-окса-1,5-диазанафталин-2-онил,1,3-дигидроимидазол-[4,5]-пиридин-2-онил и т.п., в которых связь с основной частью осуществляется через неароматический атом углерода. Сконденсированный циклоалкилгетероарил означает радикал, полученный из сконден 002603 20 сированного гетероарилциклоалкила, определенного в описании, удалением атома водорода из гетероарильной части. Типичными сконденсированными циклоалкилгетероарилами являются группы, определенные для сконденсированного гетероарилциклоалкила с тем отличием,что связь с основной частью осуществляется через ароматический атом углерода. Сконденсированный гетероарилгетероцикленил означает радикал, полученный из сконденсированных гетероарила и гетероцикленила, определенных в описании, удалением атома водорода из гетероцикленильной части. Предпочтительными сконденсированными гетероарилгетероцикленилами являются группы, в которых гетероарильная часть состоит примерно из 5-6 кольцевых атомов, и гетероцикленил состоит примерно из 5-6 кольцевых атомов. Префикс аза, окса или тиа перед гетероарилом или гетероцикленилом означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы присутствует, соответственно, в качестве кольцевого атома. Сконденсированный гетероарилгетероцикленил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы,где заместитель кольцевой системы имеет значения, определенные в описании. Атом азота гетероарильной части сконденсированного гетероарилгетероцикленила необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Атом азота или серы гетероцикленильной части сконденсированного гетероарилгетероцикленила необязательно окислен до соответствующего N-оксида,S-оксида или S,S-диоксида. Типичные сконденсированные гетероарилгетероцикленилы включают 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил,6,7-дигидро-3 Н-имидазо[4,5-с]пиридил, 1,2-дигидро-1,5-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,6-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,7-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,8-нафтиридинил, 1,2-дигидро-2,6-нафтиридинил и т.п., в которых связь с основной частью осуществляется через неароматический атом углерода. Сконденсированный гетероцикленилгетероарил означает радикал, полученный из сконденсированного гетероарилгетероцикленила, определенного в описании, удалением атома водорода из гетероарильной части. Типичными сконденсированными гетероцикленилгетероарилами являются группы, описанные для сконденсированного гетероарилгетероцикленила с тем отличием, что связь с основной частью осуществляется через ароматический атом углерода. Сконденсированный гетероарилгетероциклил означает радикал, полученный из сконденсированных гетероарила и гетероциклила,определенных в описании, удалением атома водорода из гетероциклильной части. Предпочтительными сконденсированными гетероарилгетероциклилами являются группы, в которых гетероарил состоит примерно из 5-6 кольцевых 21 атомов, и гетероциклил - примерно из 5-6 кольцевых атомов. Префикс аза, окса или тиа перед гетероарильной или гетероцикленильной частью сконденсированного гетероарилгетероциклила означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы присутствует, соответственно, в качестве кольцевого атома. Сконденсированный гетероарилгетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, где заместитель кольцевой системы имеет значения, определенные в описании. Атом азота гетероарильной части сконденсированного гетероарилгетероциклила необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Атом азота или серы гетероциклильной части сконденсированного гетероарилгетероциклила необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,Sдиоксида. Типичные сконденсированные гетероарилгетероциклилы включают 2,3-дигидро 1 Н-пиррол[3,4-b]-хинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,7]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,6]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-9 Н-пиридо[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4 тетрагидро-9 Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил, 2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1H-2,3,4,5 тетрагидроазепино[3,4-b]индол-2-ил, 1H-2,3,4,5 тетрагидроазепино[4,3-b]индол-3-ил, 1H-2,3,4,5 тетрагидроазепино[4,5-b]-индол-2-ил,5,6,7,8 тетрагидро[1,7]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[2,7]нафтиридил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3b]пиридил, 3,4-дигидро-2 Н-1-окса-[4,6]диазанафталинил, 4,5,6,7-тетрагидро-3 Н-имидазо[4,5-с]пиридил,6,7-дигидро[5,8]диазанафталинил,1,2,3,4-тетрагидро-[1,5]нафтиридинил, 1,2,3,4 тетрагидро[1,6]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,7]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,8]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[2,6]нафтиридинил и т.п., в которых связь с основной частью осуществляется через неароматический углеродный атом. Сконденсированный гетероциклилгетероарил означает радикал, полученный из сконденсированного гетероарилгетероциклила, определенного в описании, удалением атома водорода из гетероарильной части. Типичными сконденсированными гетероциклилгетероарилами являются группы, описанные для сконденсированного гетероарилгетероциклила, с тем отличием, что связь с основной частью осуществляется через ароматический атом углерода. Гетероарилсульфонилкарбамоил означает гетероарил-SO2-NН-СО-группу, в которой гетероарил имеет значения, определенные в описании. Гетероцикленил означает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему примерно из 3-10 кольцевых атомов, предпочтительно примерно 5-10 кольцевых атомов, где один или более атомов в кольцевой системе является(ются) атомом(ами) 22 элемента(ов), отличного(ых) от углерода, например атомами азота, кислорода или серы, и которая содержит, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь. Предпочтительные гетероцикленильные кольца содержат примерно 5-6 кольцевых атомов. Префикс аза,окса или тиа перед гетероцикленилом означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы присутствует, соответственно, в качестве кольцевого атома. Гетероцикленил может быть необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, где заместитель кольцевой системы имеет значения, определенные в описании. Атом азота или серы гетероцикленила необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида илиS,S-диоксида. Типичные моноциклические азагетероцикленильные группы включают 1,2,3,4 тетрагидропиридин,1,2-дигидропиридил, 1,4-дигидропиридил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолинил, 2 пиразолинил и т.п. Типичные оксагетероцикленильные группы включают 3,4-дигидро-2 Нпиран, дигидрофуранил, фтордигидрофуранил и т.п. Типичной полициклической оксагетероцикленильной группой является 7 оксабицикло[2.2.1]гептенил. Типичные моноциклические тиагетероцикленильные кольца включают дигидротиофенил, дигидротиопиранил и т.п. Гетероциклил означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевые системы примерно из 3-10 кольцевых атомов, предпочтительно 5-10 кольцевых атомов, в которых один или более из атомов в кольцевой системе является(ются) атомом(ами) элемента(ов), отличного(ых) от углерода, например атомами азота, кислорода или серы. Предпочтительные гетероциклилы содержат приблизительно 5-6 кольцевых атомов. Префикс аза, окса или тиа перед гетероциклилом означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы присутствует, соответственно, в качестве кольцевых атомов. Гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями кольцевой системы, которые могут быть одинаковыми или различными и имеют значения, определенные в описании. Атом азота или серы гетероциклила необязательно окислен до соответствующего Nоксида, S-оксида или S,S-диоксида. Типичные моноциклические гетероциклические кольца включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и т.п. Гетероциклилалкил означает гетероциклилалкилен-группу, в которой гетероциклил и алкилен имеют значения, определенные в описании. Предпочтительные гетероциклилалкилы 23 содержат низший алкиленовый фрагмент. Типичной гетероаралкильной группой является тетрагидропиранилметил. Гетероциклилалкилоксиалкил означает гетероциклилалкил-O-алкиленовую группу, в которой гетероциклилалкил и алкилен имеют значения, определенные в описании. Типичной гетероциклилалкилоксилалкильной группой является тетрагидропиранилметилоксиметил. Гетероциклилокси означает гетероциклил-O-группу, в которой гетероциклил имеет значения, определенные в описании. Типичные гетероциклилоксигруппы включают хинуклидилокси, пентаметиленсульфидокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидротиофенилокси, пирролидинилокси, тетрагидрофуранилокси, 7 оксабицикло[2.2.1]-гептанилокси, гидрокситетрагидропиранилокси,гидрокси-7-оксабицикло[2.2.1]гептанилокси и т.п. Гидроксиалкил означает алкильную группу, определенную в описании, замещенную одной или более гидроксильными группами. Предпочтительные гидроксиалкилы содержат низший алкил. Типичные гидроксиалкильные группы включают гидроксиметил и 2-гидроксиэтил.N-оксид означает группу. Фенокси означает фенил-О-группу, в которой фенильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями кольцевой системы, определенными в описании. Фенилен означает -фенил-группу, в которой фенильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями кольцевой системы, определенными в описании. Фенилтио означает фенил-S-группу, в которой фенильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями кольцевой системы, определенными в описании. Пиридилокси означает пиридил-Oгруппу, в которой пиридильное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями кольцевой системы, определенными в описании. Заместитель кольцевой системы означает присоединенный заместитель, который необязательно замещает водород в ароматической или неароматической кольцевой системе. Заместители кольцевой системы выбраны из группы, включающей арил, гетероарил, аралкил,гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси-, арилокси-, аралкокси, ацил, ароил, галоген,нитро-, циано-, карбокси, алкоксикарбонил,арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио-, арилтио-, гетероарилтио-, аралкилтио-, гетероаралкилтио, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, арилдиазо-, гетероарилдиазо-, амидино-,амино, аминоалкил, карбамил и сульфамил. 24 Когда кольцевая система является насыщенной или частично насыщенной, заместитель кольцевой системы дополнительно включает метилен (Н 2 С=), оксо- (O=) и тиоксогруппу (S=). Сульфамил означает группу формулыY1Y2NSO2-, в которой Y1 и Y2 имеют значения,определенные в описании. Типичными сульфамильными группами являются аминосульфамоил (H2NSO2-) и диметиламиносульфамоил(Me2NSO2-). Предпочтительные воплощения В предпочтительном аспекте данного изобретения 19F ЯМР спектры получены под магическим углом вращения. Для вычисления количества реагентов для применения в последующих реакциях и для оптимизации последующей химии необходимо определить загрузку фторсодержащего продукта твердофазной реакции. Загрузку фторсодержащего продукта твердофазной реакции/граммвычисляют по формуле 1 в которойIr - интеграл, соответствующий резонансу фторсодержащего продукта твердофазной реакции; х - количество эквивалентных атомов F в стандартном соединении; у - количество эквивалентных атомов F в ссылочном соединении;Mr - масса смолы в граммах. В еще одном предпочтительном аспекте данного изобретения расчет твердофазной реакции проводится с использованием внешнего стандарта. Для определения нагрузки на смолу с использованием внешнего стандарта известное количество фторсодержащего стандартного соединения добавляется в качестве внешнего стандарта к точно определенному количеству фторсодержащего продукта твердофазной реакции, который затем подвергается набуханию в соответствующем растворителе. Подходящие фторсодержащие стандартные соединения включают любое нереакционноспособное растворимое фторированное вещество. Предпочтительным фторсодержащим стандартным соединением является 3-фторбензамид (3FB). 19F спектр данной системы состоит из хорошо различимых резонансов, соответствующих фторсодержащему стандартному соединению и фторсодержащему компоненту твердофазной реакции. Простое вычисление согласно формуле 1 с использованием интегральных величин для 19F сигналов фторсодержащего стандартного соединения и фторсодержащего компонента твердофазной реакции и известных количеств 25 фторсодержащего стандартного соединения и фторсодержащего компонента твердофазной реакции, присутствующего в образце, дает величину загрузки смолы. Нагрузка фторсодержащего компонента твердофазной реакции/грамм , определенная с помощью 19F ЯМР с использованием внешнего стандарта, проверялась путем сравнения значенийс использованием других методов, таких как элементный анализ. В другом предпочтительном аспекте данного изобретения количественная оценка твердофазной реакции проводится с использованием внутреннего стандарта, включающего фторсодержащий компонент твердофазной реакции,определенного в описании. Определение нагрузки на смолу с использованием внутреннего стандарта проводится,как описано выше, путем сравнения интегралов 19F резонанса(ов) фторсодержащего компонента твердофазной реакции с 19F резонансом(ами) фторсодержащего продукта твердофазной реакции. Предпочтительным внутренним стандартом для применения в методе данного изобретения являются фторсодержащие компоненты твердофазной реакции формулы I в которой представляет твердый носитель, необязательно содержащий один или более атомов фтора;L отсутствует или представляет связующую группу, необязательно содержащую один или более атомов фтора, при условии, что, по меньшей мере, один из твердого носителя и связующей группы содержит, по меньшей мере,один атом фтора; и В представляет функциональную группу,подходящую для реакции с реагентом с образованием фторсодержащего продукта твердофазной реакции. Фторсодержащие компоненты твердофазной реакции формулы I, включающие твердый носитель и фторсодержащую связующую группу, получают путем взаимодействия компонента твердофазной реакции, определенного в описании, со фторсодержащей субъячейкой. Фторсодержащая субъячейка представляет собой соединение, которое содержит, по меньшей мере, один атом фтора, функциональность,подходящую для образования ковалентной связи с компонентом твердофазной реакции, и, по меньшей мере, одну дополнительную функциональную группу, подходящую для реакции с реагентом с образованием фторсодержащего продукта твердофазной реакции. Дополнительная(ые) функциональная(ые) группа(ы) может(гут) быть защищена(ы) подходящей защитной группой во избежание вмешательства в об 002603 26 разование связи с компонентом твердофазной реакции. Типичные компоненты твердофазной реакции, подходящие для реакции с фторсодержащей субъячейкой с образованием фторсодержащего компонента твердофазной реакции,включают полистирол, аминометилполистирол,смолу Меррифилда (хлорметилированный полистирол), гидроксиметильную смолу, кислотную смолу(Wang) (смолу п-бензилоксибензилового спирта), МВНА смолу (п-метилбензгидриламиновую смолу), ВНА смолу (бензгидриламиновую смолу), смолу Ринка (4-(2',4'-диметоксифенилFmoc-аминометил)фенокси смола) и т.п. Фторсодержащие компоненты твердофазной реакции, в которых твердый носитель содержит один или более атомов фтора, представлены в описании формулой II в которой представляет твердый носитель, содержащий один или более атомов фтора;LG отсутствует или представляет связующую группу, необязательно замещенную одним или более атомами фтора; и В представляет функциональную группу,подходящую для реакции с реагентом с образованием фторсодержащего продукта твердофазной реакции. Фторсодержащие компоненты твердофазной реакции формулы II получают полимеризацией с использованием известных методов, так чтобы включить один или более фторсодержащих мономеров в твердый носитель. Типичные фторсодержащие мономеры включают 4 фторстирол, 4-трифторметилстирол и т.п. Предпочтительные фторсодержащие компоненты твердофазной реакции формулы II получают с помощью полимеризации смеси 4 фторстирола,1,4-дивинилбензола и 4 винилбензилхлорида. Другим предпочтительным внутренним стандартом для применения в способе данного изобретения является фторсодержащий компонент твердофазной реакции, полученный по реакции некоторого количества компонента твердофазной реакции с некоторым количеством фторсодержащего реагента, так чтобы известное количество фтора вводилось во фторсодержащий компонент твердофазной реакции. В предпочтительном аспекте фторсодержащий компонент твердофазной реакции получают по реакции компонента твердофазной реакции примерно с 0,05-0,4 молярными эквивалентами фторсодержащего реагента. Типичные фторсодержащие реагенты, подходящие для реакции с компонентом твердофазной реакции для получения фторсодержащего компо 27 нента твердофазной реакции, включают бис(2,2,2 трифторэтил)амин, 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид, 4-фторбензоилхлорид, 4-фторбензиламин,4-фторбензол-сульфонилхлорид, 4-фторбензальдегид, 4-фторфенилхлорформиат, 3-фторфенилизоцианат, 4-фторфенилизотиоцианат, трифторуксусный ангидрид, трифторметансульфоновый ангидрид, 4-(трифторметил)бензиламин, 4(трифторметил)-бензилбромид, 4-(трифторметил)фенилгидразин, 4-(трифторметил)фенилизоцианат, 4-(трифторметил)тиофенол, 1 Н,1 Н,2 Н,2 Н-перфтордецилдиметилхлорсилан, 2,2,2-трифторэтансульфонилхлорид,2,2,2-трифторэтанол, 4-фторфенол, 4-фторбензойную кислоту,1,2-эпокси-3-фторпропан,4-фтор-4-гидроксибензофенон, 2-фтор-4-гидроксибензойную кислоту, 2-фтор-4-гидроксибензиловый спирт, 2 фтор-4-гидроксибензилхлорид и т.п. Предпочтительным фторсодержащим реагентом является 4-фторфенол. Типичные компоненты твердофазной реакции, подходящие для реакции с фторсодержащим реагентом с образованием фторсодержащего компонента твердофазной реакции,включают полистирол, аминометилполистирол,смолу Меррифилда (хлорметилированный полистирол), гидроксиметильную смолу, кислотную смолу Ринка (4-бензилокси-2', 4'диметоксибензгидрольная смола), смолу Ванга(смолу п-бензилоксибензилового спирта),МВНА смолу (п-метилбензгидриламиновую смолу), ВНА смолу (бензгидриламиновую смолу), смолу Ринка (4-(2',4'-диметоксифенилFmoc-аминометил)фенокси смола) и т.п. Предпочтительным компонентом твердофазной реакции является смола Меррифилда. Более предпочтительные фторсодержащие компоненты твердофазной реакции для применения в качестве внутренних стандартов согласно способу данного изобретения имеют формулу III, в которой представляет твердый носитель; А отсутствует или выбран изD представляет СH или N; Р представляет Н или защитную группу аминогруппы;R1 представляет F или, когда один из R16,17R2, R3 и R4 независимо представляют Н,алкил, алкокси, галоген, CN или NO2, или один из R1, R2 и R4, взятый вместе с одним из R5 и R6 и атомами углерода, к которым они присоединены, образуют группу формулыR5 и R6 независимо представляют -Н, алкил,фенил или фенил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из алкила, алкокси,галогена, нитрила и -NO2;R9 и R13 независимо представляют алифатическую или ароматическую группу;R10 и R11 независимо представляют алифатическую или ароматическую группу;R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 и R23 независимо выбраны из Н, алкила, алкокси, галогена, -CN и -NO2;n равно 1-6; и р равно 0, 1 или 2. Получение фторсодержащих компонентов твердофазной реакции формулы III для применения согласно способу данного изобретения описано на схемах 1-10, представленных ниже. Получение и применение фторсодержащих компонентов твердофазной реакции формулыIII, в которых В представляет ONHP или ONPR9,при получении альдегидов, кетонов, оксимов,аминов и гидроксамовых кислот описано в публикации PCT/US97/23920, включенной в описание для сведения. Получение и применение фторсодержащих компонентов твердофазной реакции формулы III, в которых В представляетOW или SO2Z, где W представляет водород,NC(O)Cl, C(O)R9, С(O)NR10R11, С(О)OR9, SO2R9 или С(О)-имидазол-1-ил, при получении амидов, пептидов, гидроксамовых кислот, аминов,уретанов, карбонатов, карбаматов, сульфамидов и -замещенных карбонильных соединений,описано в заявке на Патент США 60/090558,поданной 24 июня 1998 года, которая включена в данное описание для сведения. Получение компонента твердофазной реакции формулы показано на схеме 1 Схема 1R2, R3, R4 и R7 имеют значения, определенные в описании. Согласно представленной выше схеме 1,аминосмола 1 или гидроксисмола 4 сочетается с производным 4-гидроксифторбензойной кислоты 2 в подходящем органическом растворителе,таком как дихлорметан, ДМФ, ДМСО или ТГФ для получения 4-гидроксифторсодержащих компонентов твердофазной реакции 3 или 4 гидроксифторбензоилоксисмолы 5. Время сочетания находится в интервале примерно от 2 до 24 ч в зависимости от аминосмолы и производного 4-гидроксифторбензойной кислоты, подвергаемого сочетанию, активирующего агента,растворителя и температуры. Сочетание проводится при температуре приблизительно от -10 до 50 С, предпочтительно приблизительно при комнатной температуре. Фрагмент карбоновой кислоты подвергается активации подходящим активирующим агентом, таким как изопропилхлорформиат в присутствии N-метилпиперидина, диизопропилкарбодиимида (DIC) в присутствии 1-гидроксибензотриазола (НОВТ),диизопропилкарбодиимид (DIC) в присутствии 4-диметиламинопиридина (DMAP), бис(2-оксо 3-оксазолидинил)фосфонийхлорид (ВОР-Сl) в присутствии триэтиламина, 2-(1 Н-бензотриазол 1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат(TBTU) в присутствии диизопропилэтиламина,N-гидроксисукцинимид в присутствии N.N'дициклогексилкарбодиимида (DCC) и т.п. Предпочтительной аминосмолой 1 для получения 4-гидроксифторбензамидосмол данного изобретения является аминометилполистирол. В зависимости от размера частиц (75-250 меш),аминометилполистирол имеет интервал нагрузки (наполнения) примерно от 0,5 до 1,2 ммоль/г и примерно от 0,1 до 0,5 ммоль/г, соответственно. Аминометилполистирол, имеющий размер частиц 75 меш, является предпочтительным. Предпочтительной гидроксисмолой 4 является гидроксиметильная смола. В предпочтительном способе получения 4 гидроксифторбензамидосмолы 3 смесь производного 4-гидроксифторбензойной кислоты 2,аминометилполистирола,диизопропилкарбодиимида (DIC) и 4-диметиламинопиридина(DMAP) в безводном ДМФ перемешивается приблизительно при комнатной температуре в 30 течение приблизительно 18 ч. 4 Гидроксифторбензамидосмола 3 затем отфильтровывается, промывается одним или более растворителями и сушится. Получение компонента твердофазной реакции формулы где D, р, R2, R3 и R4 принимают значения, определенные в описании, представлено на схеме 2. Схема 2 Как показано на схеме 2, представленной выше, сочетание азациклоалкильной смолы 6 с производным 4-гидроксифторбензойной кислоты (соединение 2) обеспечивает получение 4 гидроксифторбензоилазациклоалкильной смолы(соединение 7). Сочетание проводится с использованием реагентов и условий, описанных в схеме 1 выше. Предпочтительной азациклоалкильной смолой является (пиперидинометил) полистирол, представленный в описании как Получение компонента твердофазной реакции формулы где А представляет -С(О)-, и В представляет F,ОН, SО 3 Н или SO2Cl, как показано на схеме 3. Схема 3 Как показано на схеме 3, ацилирование Фриделя-Крафтца полистирола производным 4 фторфторбензоилхлорида 8 в присутствии кислоты Льюиса, такой как FеСl3, SnCl4 или АlСl3,в подходящем органическом растворителе обеспечивает получение 4-фторфторбензоилсмолы(соединение 9). Взаимодействие 9 с гидроксидом обеспечивает получение 4-гидроксифторбензоилсмолы (соединение 10). В предпочтительном аспекте полистирол подвергается ацилированию с помощью производного 4-фторфторбензоилхлорида 8 в присутствии АlСl3 в нитробензоле с получением 4 фторфторбензоилсмолы (соединение 9). 9 в сме 31 си вода/циклогексан подвергается обработке гидроксидом натрия и гидросульфатом тетрабутиламмония согласно методике, описанной в публикации Feldman et al., J. Org. Chem., 56 (26),7350-7354(соединение 10) с SO3- эквивалентом, таким как метабисульфит калия, в присутствии основания в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ, обеспечивает получение соединения 11 фторбензоил-4-сульфоновая кислота-смола. Типичные примеры оснований включают диизопропилэтиламин, пиридин, триэтиламин, Nметилпиперидин и т.п. Реакция соединения 11(фторбензоил-4-сульфоновая кислота-смола) с хлорангидридом кислоты, таким как хлорсульфоновая кислота, тионилхлорид, оксалилхлорид и т.п., в инертном органическом растворителе,обеспечивает получение соединения 12-5,6 трифторбензоил-4-сульфонилхлорид-смола. Получение компонента твердофазной реакции формулы где В представляет F или ОН, представлено на схеме 4. Схема 4 Как показано на схеме 4, реакция аминосмолы 1 с соединением 13 - 4-гидроксифторфенилсульфонилхлоридом, в присутствии основания, такого как N-метилморфолин, пиридин, коллидин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан,диоксан, THF или DMF, обеспечивает получение соединения 14 - 4-гидроксифторфенилсульфонамидной смолы. Реакция предпочтительно проводится в дихлорметане в присутствии коллидина. Альтернативно, аминосмола 1 подвергается взаимодействию с соединением 15 - 4 фторфторфенилсульфонилхлоридом, как описано выше, с получением соединения 16 - 4 фторфторфенилсульфонамидной смолы, которая превращается в целевую 4-гидрокси 002603 32 фторфенилсульфонамидную смолу (соединение 14), как описано на схеме 3 выше. Получение компонента твердофазной реакции формулы Как показано на схеме 5, бромирование полистирола, например, с использованием Вr2 в присутствии FеСl3, Тl(ОАс)3 или ВF3, обеспечивает получение бромированного полистиролаTMEDA; добавление триметилбората; и подкисление обеспечивает получение смолыполистирилборной кислоты (соединение 18). Сочетание 18 с фторфенилгалогенидом (соединение 19) с использованием условий Сузуки(соединение 21),фторфенил-4-сульфоновую кислотуполистирол (соединение 22) или фторфенил-4 сульфонилхлорид-полистирол (соединение 23) выполняется, как описано в схеме 3 выше. Получение компонента твердофазной реакции формулы где В представляет F или ОН, представлено на схеме 6. Как показано на приведенной выше схеме 6, реакция тиополистирола с производным трифторфенилбензола (соединение 24) приводит к образованию производного дифторфенилтиополистирола (соединение 25). Реакция предпочтительно проводится в подходящем растворителе, таком как толуол, диоксан, DMF илиDMSO, в присутствии основания, предпочтительно каталитического пиридина или Nметилморфолина. Превращение 25 в 4 гидроксифторфенилтиополистирол (соединение 26) выполняется, как описано в схеме 3 выше. Окисление 26, например, с использованием мхлорбензойной кислоты (m-chlorbenzoic acidМСРВА),обеспечивает получение 4 гидроксифторфенилсульфонил-полистирола 27. Получение компонента твердофазной реакции формулы где, L и Р принимают значения, определенные в описании, представлено на схеме 7. Схема 7 Согласно представленной выше схеме 7,полимерная гидроксисмола (соединение 28) подвергается превращению в полимерную Nгидроксифталимидосмолу (соединение 29) посредством сочетания с N-гидроксифталимидом в условиях Митсунобу (см. публикацию Mitsunobu О., Synthesis 1981, 1); конверсией гидроксильной группы в уходящую группу, такую как мезилат, с последующим нуклеозамещением Nгидроксифталимидом; или реакцией полимерной гидроксисмолы с N-гидроксифталимидом в присутствии кислоты, такой как бензолсульфоновая кислота. Удаление фталимидогруппы с использованием известных методов, таких как обработка 29 гидразином или, предпочтительно,метиламином, обеспечивает получение фтор 002603 34 содержащего компонента твердофазной реакции 30, в котором Р представляет Н. Например, сочетание соединения 28 с Nгидроксифталимидом проводится в присутствии диизопропилазодикарбоксилата и трифенилфосфина в ДМФ. Затем защита фталимидогруппы удаляется с помощью метиламинолиза в ТГФ при приблизительно 40 С. Введение защиты для аминогруппы, такой как бензил, с использованием реагентов и условий реакций, известных в данной области, обеспечивает получение фторсодержащего компонента твердофазной реакции 31, в котором Р представляет защитную группу аминогруппы. В некоторых примерах попытка введения некоторых защитных групп для аминогруппы во фторсодержащий компонент твердофазной реакции 30 приводит к удалению защиты атома N. Такое удаление защиты предотвращается посредством селективной монозащиты соединения 30 защитной группой Р' с образованием моно-Nзащищенного фторсодержащего компонента реакции в твердой фазе 32, с последующим введением защитной группы Р для образованияN,N-дизащищенного фторсодержащего компонента твердофазной реакции 33 и селективного удаления Р'. Предпочтительной защитной группой Р' является аллилоксикарбонил, который селективно расщепляется в присутствии дополнительных защитных групп для аминогруппы с помощью Pd(O). Альтернативный способ получения компонента твердофазной реакции 31 представлен на схеме 8. Схема 8 Согласно приведенной выше схеме 8, компонент реакции в твердой фазе 30 подвергается сочетанию сN,N-дизащищенным гидроксиламином (соединение 34), где Р и Р' представляют защитные группы для аминогрупп, с образованием N,N-дизащищенного фторсодержащего компонента твердофазной реакции 35. Защитная группа аминогруппы Р' затем селективно удаляется с образованием Nзащищенного фторсодержащего компонента твердофазной реакции 31. В предпочтительном воплощении синтеза,описанного на схеме 8, Р представляет бензил и Р' представляет аллилоксикарбонил. Селективное удаление аллилоксикарбонильной защитной группы выполняется обработкой тетракис(трифенилфосфин) Палладием(0).N,N-дизащищенный гидроксиламин 34 получается в результате последовательного введения защитных групп Р и Р' в O-защищенный гидроксиламин формулы H2NOP2, где Р 2 представляет защитную группу гидроксильной 35 группы. Предпочтительной защитной группой гидроксильной группы является алкил. Защитные группы аминогрупп Р и Р' затем вводятся с использованием реагентов и условий реакций,хорошо известных в области органического синтеза. Например,реакцияO-третбутилгидроксиламина с аллилоксихлорформиатом приводит к образованию N-аллилоксикарбонил-О-трет-бутилгидроксиламина, который затем подвергается взаимодействию с бензилбромидом с образованием N-бензил-Nаллилоксикарбонил-О-трет-бутилгидроксиламина. ОбработкаN-бензил-Nаллилоксикарбонилгидроксиламин. Получение компонента твердофазной реакции формулы представлено на схеме 9 Схема 9 Согласно представленной выше схеме 9,полимерная хлорметильная смола, такая как хлорметилполистирол (36, смола Меррифилда) подвергается взаимодействию с 4-гидроксифторбензойной кислотой (соединение 37) в присутствии основания с образованием 4 карбоксифторфеноксиметиловой смолы (соединение 38). Восстановление группы карбоновой кислоты, например, с использованием LiAlH4,гидрида диизобутилалюминия или ВН 3-THF,обеспечивает получение 4-гидроксиметилфторфеноксиметильной смолы (соединение 39). Превращение 39 в гидроксифталимидосмолу (соединение 40) с последующим удалением фталимидогруппы, как описано на схеме 7 выше,обеспечивает получение фторсодержащего компонента реакции в твердой фазе 41. Получение компонента твердофазной реакции формулы представлено на схеме 10. Согласно представленной выше схеме 10,полимерная хлорметиловая смола (соединение 36) подвергается взаимодействию с кетоном 42 в присутствии основания, как описано в схеме 9 выше, с образованием 4-(2',4'-диметоксифенилкарбонил)фторфеноксиметильной смолы (соединение 43). Восстановление карбонила, например, с использованием LiBH4, обеспечивает получение 4-(гидроксиметил-2', 4'-диметоксифенил)фторфеноксиметильной смолы (соединение 44). Превращение 44 в гидроксифталимидосмолу 45 с последующим удалением фталимидогруппы, как описано в схеме 7 выше, обеспечивает получение компонента твердофазной реакции 46. Еще более предпочтительные компоненты твердофазной реакции для применения согласно способу данного изобретения имеют формулуR6 представляет Н или 2,4-диметоксифенил. Другие еще более предпочтительные компоненты твердофазной реакции для применения согласно способу данного изобретения имеют формулу II, где R1, R2, R3 и R4 представляют F; один из R5 и R6 представляет водород, а другой из R5 и R6 представляет водород или 2,4 диметоксифенил; и В представляет F, OW илиSO2Z. Другие еще более предпочтительные компоненты твердофазной реакции для применения согласно способу данного изобретения имеют формулу II, где R 1, R2 , R 3 и R 4 представляютF; один из R 5 и R6 представляет водород, а другой из R 5 и R 6 представляет водород или 2,4-диметоксифенил; В представляет F, OW или SO 2 Z; и А представляет фенилен, -С(О)-,-YC(O)-, -SO 2 -, -NR 7 SO2 - или -CHR 7 O-. 37 Типичные примеры еще более предпочтительных компонентов твердофазной реакции включают, но не ограничиваются только ими: 4-карбокси-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметилсополи(стирол-1% дивинилбензол)смола,представленная в описании как Еще более предпочтительные компоненты твердофазной реакции для применения согласно способу данного изобретения имеют формулу I, гдеR1, R2, R3 и R4 представляют F; один из R5 и R6 представляет водород, а другой из R5 и R6 представляет 2,4-диметоксифенил; и А представляет фенилен, -С(О)-, -YC(O)-, -SO2-, -NR7SO2- или CHR7O-. Типичные примеры более предпочтительных компонентов твердофазной реакции включают: 4-карбокси-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметилсополимер стирол-1% дивинилбензол смола; 4-(O-метилгидроксиламин)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметилсополимер стирол-1% дивинилбензол смола; 4-(2',4'-диметоксифенил-O-метилгидроксиламин)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметилсополимер стирол-1% дивинилбензол смола; 4-гидрокси-2,3,5,6-тетрафторбензамидометилполистирол смола; 2,3,5,6-тетрафторбензамидометил-4-сульфоновая кислота-полистирол смола; 2,3,5,6-тетрафторбензамидометил-4 сульфонилхлоридполистирол смола; 4-гидрокси-2,3,5,6-пентафторбензоилполистирол смола; 2,3,5,6-тетрафторбензоил-4-сульфоновая кислота-полистирол смола; 2,3,5,6-тетрафторбензоил-4-сульфонилхлоридполистирол смола; 4-гидрокси-2,3,5,6-тетрафторфенилсульфонамидометилполистирол смола; 2,3,5,6-тетрафторфенилсульфонамидометил-4-сульфоновая кислота-полистирол смола; и 2,3,5,6-тетрафторфенилсульфонамидометил-4-сульфонилхлоридполистирол смола. Особенно предпочтительным компонентом твердофазной реакции является 4-гидрокси 2,3,5,6-тетрафторбензамидометилполистирол смола. Применение 19F ЯМР для количественной оценки и контроля получения фторсодержащего активированного сложноэфирного продукта твердофазной реакции формулы представлено на схеме 11 Схема 11 Как показано на представленной выше схеме 11, первая стадия в получении фторсодержащего активированного сложноэфирного компонента твердофазной реакции состоит из загрузки аминометильной смолы 1 производным 4-гидроксифторбензойной кислоты 2, как описано на схеме 1 выше. Уровень загрузки аминосмолы 1 определен, как описано выше. Вторая стадия получения фторсодержащего активированного сложноэфирного компонента твердофазной реакции 36 представляет взаимодействие 4-гидроксифторсодержащего компонента реакции в твердой фазе 3 с карбоновой кислотой (соединение формулы R9CO2H). Время взаимодействия находится в интервале от приблизительно 2 до приблизительно 24 ч, в зависимости от природы 4-гидроксифторсодержащего компонента твердофазной реакции 3, карбоновой кислоты (соединение R9CO2H),растворителя, температуры реакции и активирующего агента. Взаимодействие предпочтительно проводится с использованием диизопропилкарбодиимида (DIC) в присутствии каталитического 4-диметиламинопиридина (DMAP) в подходящем растворителе, таком как бензол,дихлорметан, дихлорэтан, диоксан, ТГФ или ДМФ, при приблизительно комнатной температуре в течение приблизительно 18 ч. Предпочтительным растворителем является безводный ДМФ. Фторсодержащий активированный сложноэфирный компонент реакции в твердой фазе 36 затем промывается подходящим органическим растворителем или растворителями для удаления избыточных реагентов. Реакция сочетания, описанная выше, приводит к сдвигу в сторону слабого поля 19F резонансов фторсодержащего активированного сложноэфирного компонента твердофазной реакции 36 относительно 4-гидроксифторсодержащего активированного сложноэфирного компонента твердофазной реакции 3. Следовательно, загрузка карбоновой кислоты(соединение R9CO2H) может быть определена путем сравнения относительных интегральных величин 19F резонансов, соответствующих активированному сложноэфирному и фенольному фрагментам. Эти измерения зависят от количества смолы и общего объема образца. Аналогично, последующие реакции, проводимые на фторсодержащем активированном 42 сложноэфирном компоненте твердофазной реакции 36, могут быть рассчитаны с использованием методов, описанных выше. Например,фторсодержащий активированный сложноэфирный компонент твердофазной реакции 36 может подвергаться расщеплению под действием амина формулы NHR24R25, где R24 и R25 представляют водород, группу алифатического или ароматического ряда, с образованием амида формулы 37 и с сопутствующей регенерацией 4 гидроксифторсодержащего активированного сложноэфирного компонента твердофазной реакции 3, как показано на схеме 12. Схема 12 Количественная сцепка реакции, описанной на схеме 12 выше, проводится путем сравнения относительных интегральных величин 19F резонансов, соответствующих фторсодержащему активированному сложноэфирному компоненту твердофазной реакции 36 и 4-гидроксифторсодержащему компоненту твердофазной реакции 3. Аналогично, протекание твердофазной реакции по времени может контролироваться посредством получения 19F ЯМР спектра реакционной смеси и контролем исчезновения 19F резонансов, соответствующих фторсодержащему компоненту твердофазной реакции. Методы твердофазного синтеза являются чрезвычайно полезными при получении пептидов. Пептидный синтез на твердых носителях обычно включает построение пептида из аминокислот с концевой карбоксильной или Сгруппой, в котором аминокислота с С-концевой группой и с защищенной -аминогруппой присоединяется к твердофазному полимеру. Защитная группа атома азота затем подвергается расщеплению и следующая аминокислота, такжеN-защищенная, присоединяется через пептидную связь к -аминогруппе аминокислоты, присоединенной к твердому носителю, как описано выше. Цикл удаления защиты из предыдущей кислоты и присоединение дополнительной аминокислоты повторяется до завершения получения пептида . Любые реакционноспособные боковые цепи аминокислот защищаются химическими группами, которые могут выдерживать процедуру присоединения и удаления N защиты, но могут быть удалены в конце синтеза. Выход любых реакций сочетания, применяемых в синтезе пептидов, описанном выше,ранее определялся посредством расщепления образца пептида из смолы, очистки пептида и расчетом выхода. С помощью 19F методики,описанной в данном изобретении, выход определяется простым сравнением 19F резонансов исходного компонента и продукта - пептида,связанного со смолой на каждой стадии синтеза. 43 Следует представлять, что данное изобретение охватывает все соответствующие сочетания конкретных и предпочтительных групп,которые упоминаются в описании. Изложенное выше описание можно лучше понять при обращении к приведенным далее примерам, которые представлены для иллюстрации и не предназначены для ограничения области данного изобретения.F ЯМР Если не указано другого, 19F ЯМР эксперименты выполняют на спектрометре VarianF частоту. Обычно спектры получают с последовательностью задержка-импульс-получение, повторенной для nt нестационарных процессов. Обычная ширина спектра составляет 100000 Гц, и химические сдвиги определяют относительно СDСl3, используя частоту трансмиттера. Спектры получают, используя нанозонд, в котором образец ориентирован под магическим углом (54,7) относительно магнитного поля, и образец вращается со скоростью 100 1500 Гц. Образцы получают посредством набухания точно взвешенного образца (2-3 мг) фторсодержащего продукта реакции в твердой фазе в приблизительно 40 мкл дейтерированного диметилформамида (ДМФ). Когда для анализа используют внешний стандарт, его обычно добавляют в сухую смолу в пробирку образца. Внешний стандарт предпочтительно представляет 3 фторбензамид, в этом случае 20 мкл 0,125 М раствора дейтерированного ДМФ добавляется в сухую смолу в пробирку образца. Пример 1. Получение смолы состава 4-гидрокси 2,3,5,6-тетрафторбензамидометилсополимер стирол-1% дивинилбензол К размешенной суспензии аминометилполистирола (0,82 ммоля/г, 800 г, 656 ммолей) в ДМФ (8 л) добавляют раствор 2,3,5,6-тетрафтор-4-гидроксибензойной кислоты (234 г,984 ммоля) в ДМФ (1 л), раствор 1-гидроксибензотриазола (133 г, 984 ммоля) в ДМФ(250 мл) и диизопропилкарбодиимид (124 г, 984 ммоля) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и смолу промывают ДМФ (1 х 1 л; 5 х 2 л), ТГФ (3 х 2 л; 2 х 3 л) и СН 2 Сl2 (3 х 3 л). После этого смолу сушат на воздухе в поддонах в течение 2 дней. 44 Затем смолу (995 г) добавляют в смесь пиперидина (125 мл) и ДМФ (6 л). ДМФ (2 л) добавляют для способствования перемешиванию и смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем смесь фильтруют, смолу промывают ДМФ (10 х 500 мл) и сушат в вакууме. Смолу суспендируют в ДМФ (4 л), добавляют раствор 2 М НСl (750 мл) в ДМФ (2 л) и смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Затем смолу фильтруют, промывают ДМФ (10 л) и ТГФ (10 л) и сушат в течение ночи в вакууме при комнатной температуре. Пример 2. Получение смолы состава 2,3,4,5,6 пентафторобензоилсополимер стирол-1% дивинилбензол К смеси сополимера стирола и 1% дивинилбензола (100-200 меш, 10 г) и пентафторбензоилхлорида (25 г) в нитробензоле (250 мл) добавляют АlСl3 (1,0 М в нитробензоле, 38 мл) и реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в смесь ДМФ (30 мл), концентрированной НСl (20 мл) и льда (80 г). Смесь перемешивают в течение 30 мин, фильтруют и смолу промывают смесью ДМФ-Н 2 О (3:1) до тех пор, пока промывной раствор не станет бесцветным. После этого смолу промывают теплым ДМФ и смесью дихлорметан-метанол (2:1) (6 х) и сушат в вакууме. 19F ЯМР-146,5 (2F), -157 (1F), -165,5(2F). Пример 3. Получение смолы состава 4-гидрокси 2,3,5,6-пентафторбензоил-сополимер стирол-1% дивинилбензол Указанную в названии смолу получают обработкой смолы состава 2,3,4,5,6 пентафторбензоилсополимер стирол-1% дивинилбензол в смеси вода/циклогексан гидроксидом натрия и гидросульфатом тетрабутиламмония, как описано в публикации(1991). Пример 4. Получение смолы состава 2,3,5,6 тетрафторбензоил-4-сульфоновая кислотасополимер стирол-1% дивинилбензол Смесь смолы состава 2,3,4,5,6 пентафторбензоилсополимер стирол-1% дивинилбензол (325 мг), полученной по методике(560 мг) перемешивают в течение 3 дней. Затем смолу промывают дихлорметаном (6 х) и сушат в вакууме при 40 С. 19F ЯМР-142 (2F), -147(2F). Пример 5. Получение смолы состава 2,3,5,6 тетрафторбензоил-4-сульфонилхлорид-сополимер стирол-1% дивинилбензол(1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч, затем реакцию гасят уксусной кислотой. Смолу фильтруют, промывают дихлорметаном (6 х) и эфиром (4 х) и сушат в вакууме при 40 С. 19F ЯМР-142 (2F), -146,5 (2F). Пример 6. Получение смолы состава 2,3,4,5,6 пентафторфенилсульфонамидометилсополимер стирол-1% дивинилбензол(1,44 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч и смолу отфильтровывают,промывают дихлорметаном (6 х) и сушат в вакууме при 40 С. Пример 7. Получение смолы состава 4-гидрокси 2,3,5,6-пентафторфенилсульфонамидометилсополимер стирол-1%-дивинилбензол Указанную в заглавии смолу получают согласно способу примера 3 с тем отличием, что смолу состава 2,3,4,5,6-пентафторбензоилсополимер стирол-1% дивинилбензол заменяют смолой состава 2,3,4,5,6-пентафторфенилсульфонамидометилсополимер стирол-1%-дивинилбензол, полученной как в примере 1. Пример 8. 4-Карбокси-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметилсополимер стирол-1% дивинилбензол. Смолу Меррифилда (2 ммоля/г, 600 мг, 1,2 ммоля) подвергают набуханию в безводном ДМФ (20 мл). Добавляют 2,3,5,6-тетрафтор-4 гидроксибензойную кислоту гидрат (2,28 г, 10 ммолей) и карбонат цезия (3,26 г, 10 ммолей),реакционную смесь нагревают до 85 С и выдерживают при этой температуре 12 ч при умеренном перемешивании. Реакционную смесь фильтруют, и 4-карбокси-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметилсополимер стирол-1% дивинилбензол промывают ДМФ (5 х), 20% водным ДМФ(5 х), ТГФ (5 х) и дихлорметаном и сушат в течение ночи в вакууме. ИК (микроскоп, см-1): 1640 (С=O); 19F ЯМР (нанозонд) -144,4 м.д.,-160,2 м.д. Пример 9. Определение загрузки аминометильной смолы 2,3,5,6-тетрафтор-4-гидроксибензойной кислотой (TFP) с использованием 19F ЯМР Загрузку смолы состава 4-гидрокси-2,3,5,6 тетрафторбензамидометилсополимер стирол 1%-дивинилбензол определяют, получая 19F ЯМР спектр образца, состоящего из смеси 3 фторбензамида и 4-гидрокси-2,3,5,6-тетрафторбензамидометилсополимер стирол-1% дивинилбензол. Измеряют интегралы 19F резонансов,соответствующих 3-фторбензамиду и смоле состава 4-гидрокси-2,3,5,6-тетрафторбензамидометилсополимер стирол-1% дивинилбензол и,используя формулу 1, вычисляют загрузку смолы. 19F ЯМР спектр получают при комнатной температуре на спектрометре Varian UnityPlus,работающем при 470,23 МГц. Спектрометр оснащен единственным угольным протоновым нанозондом (single coil proton Nanoprobe), настроенным на 19F. Образец приготавливают путем точного взвешивания (2-4 мг) смолы в трубке для образца. К взвешенной смоле добавляют 20 микролитров 0,125 М раствора 3 фторбензамида в d7-диметилформамиде (Cambridge Isotopes), затем количествоd7 диметилформамида, достаточное для заполнения трубки для образца (общий объем растворителя приблизительно равен 40 микролитрам). Загрузку 4 образцов смолы состава 4 гидрокси-2,3,5,6-тетрафторбензамидометилсополимер стирол-1% дивинилбензол, полученной с использованием условий связывания, описанных выше, определяют с помощью 19F ЯМР и анализа сжиганием, результаты представлены в таблице. Как показано в таблице, имеет место прекрасное совпадение значений загрузки смолы, определенных с помощью 19F ЯМР, и значе 47 ний загрузки, определенных с помощью анализа сжиганием. Таблица. Определение загрузки аминометильной смолы 2,3,5,6-тетрафтор-4-гидроксибензойной кислотой (TFP) с использованием 19F ЯМР Образец Условия соединения Загрузка смолыF ЯМР сжиганием Начальная загрузка аминоме 1 0,83 0,87 тильной смолы 0,82 ммоль/г Как в примере 1; начальная 2 0,27 0,28 загрузка аминометильной смолы 0,39 ммоля/г Как в примере 1, начальная 3 загрузка аминометильной 0,35 0,35 смолы 0,47 ммоля/г Как в примере 1, за исключением того, что 20 % НСl в ДМФ используется вместо 0,35 0,38 4 2N НСl/ДМФ; начальная загрузка аминометиловой смолы 0,47 ммоля/г Пример 10. Общая методика получения активированных сложноэфирных полимерных производных смолы состава 2,3,5,6-тетрафторбензамидометилсополимер стирол-1% дивинилбензол Навески смолы состава 4-гидрокси-2,3,5,6 тетрафторбензамидометилсополимер стирол-1% дивинилбензол (0,47 ммоля/г) отбирают в каждую из 40 трубок Джонса (Jones tube) объемом 20 мл, помещенных в штатив для пробирок, и в каждую трубку добавляют ДМФ (4 мл), диизопропилкарбодиимид (DIC; 0,186 мл, 5 экв.) и 4 диметиламинопиридин (DMAP, 43 мг, 1,5 экв.(1 мл исходного раствора, полученного растворением 1720 мг DMAP в 40 мл ДМФ. Добавляют карбоновую кислоту, предназначенную для сочетания (5 экв.), и штатив подвергают вибрации в течение ночи при комнатной температуре. Штатив с трубками удаляют из грохота,и образцы смолы отфильтровывают в две ванны из 20. Образцы смолы промывают ДМФ (5 х 5 мл), ТГФ (5 х 5 мл) и CH2Cl2 (5 х 5 мл) и сушат в течение ночи при 35 С. Пример 11. Контроль образования продукта состава 4[1-(4-трифторметилфенил)-2,5-диметилпиррол 4-оил]окси-2,3,5,6-тетрафторбензамидометилсополимер стирол-1% дивинилбензол с использованием 19F ЯМР Сочетание смолы состава 4-гидрокси 2,3,5,6-тетрафторбензамидометилсополимер стирол-1%-дивинилбензол и 1-(4-трифторметилфенил)-2,5-пиррол-4-карбоновой кислоты по методике примера 10 контролируют с использованием 19F ЯМР путем выделения алик 002603 48 вот из реакции в выбранные периоды времени и получения 19F ЯМР спектра аликвот. По мере протекания реакции 19F резонансы, соответствующие исходной смоле состава 4-гидрокси 2,3,5,6-тетрафторбензамидометилсополимер стирол-1% дивинилбензол, замещаются 19F резонансами соответствующего продукта состава 4-[1-(4-трифторметилфенил)-2,5-диметилпиррол-4-оил]окси-2,3,5,6-тетрафторбензамидометилсополимер стирол-1% дивинилбензол. 19F ЯМР спектры, полученные по истечении 5,50 и 100 мин, показывают, что по истечении 5 мин реакционная смесь полностью состоит из исходной смолы; по истечении 50 мин - из приблизительно равных количеств исходной смолы и активированного сложноэфирного полимерного продукта; и по истечении 100 мин - почти полностью из активированного сложноэфирного полимерного продукта. Точный расчет хода реакции в данный период времени получают интегрированием 19F резонансов исходной смолы и продукта - активированной сложноэфирной смолы. Пример 12. Общая методика расщепления активированных сложноэфирных производных смол состава 2,3,5,6-тетрафторбензамидометилсополимер стирол-1% дивинилбензол под действием аминов Необходимое количество активированных сложноэфирных производных смолы состава 2,3,5,6-тетрафторбензамидометилсополимер стирол-1% дивинилбензол помещают в нужный приемник, то есть 96 ячеечный планшет; реакционные колбы, пробирки и т.д. Исходный раствор в ДМФ целевого амина получают в нужной емкости. С помощью любых подходящих средств, то есть с помощью пипетки или автоматического приспособления, нужное количество исходного раствора амина переносят в реакционные емкости со смолой. Количество амина, подлежащее внесению, обычно составляет 0,8 эквивалентов смолы (в ммолях). Реакционные емкости перемешивают в течение приблизительно 3 дней. Смесь реакционных емкостей затем удаляют с помощью пипетки или с помощью автоматического приспособления для фильтрования через любое подходящее устройство, такое как фильтровальные трубки Джонса (Jones filtration tubes) или через фильтрационную пластину Polyfiltronics. Эти методики дают возможность свободной смоле сохраняться на фильтрационном устройстве, позволяя реакционной жидкости проходить в сборник,такой как пробирка или 96 ячеечный планшет. Затем фильтрат выпаривают досуха, используя любое подходящее устройство, такое как Turbovac; Savant или испаритель Дженевака (Genevacevaporator). Этот процесс будет давать целевое 49 соединение в виде амида в форме, подходящей для биологического опыта. В случае аминов,которые могут быть N-защищенными в виде ВОС-производных и т.д., или в случае присутствия групп трет-бутилового эфира, они могут удаляться обработкой конечного защищенного амидного продукта смесью трифторуксусной кислоты в метиленхлориде в присутствии следов воды. Пример 13. Получение фторсодержащего твердого носителя. В цилиндрический реактор объемом 1 л загружают 450 мл деионизированной воды, 4,5 г поливинилпирролидона и 0,5 г азоизобутиронитрила. Реактор хорошо продувают газообразным азотом. Смесь перемешивают в течение 30 мин со скоростью 200 об./мин, используя тефлоновую мешалку, затем добавляют стирол (24 мл), 4-фторстирол (11,4 мл), 1,4 дивинилбензол (0,6 мл) и 4-винилбензилхлорид(13,8 мл). Смесь опять перемешивают в течение часа при комнатной температуре со скоростью 305 об./мин, затем нагревают до 80 С и выдерживают при этой температуре в течение 18 ч для завершения реакции полимеризации. После охлаждения смолу промывают водой (1,5 л), метанолом (1,0 л) и диметилформамидом (2 х 500 мл) и сушат в вакууме. Элементный анализ полимерной смолы дает 7,41% Сl и 3,22% F. ИК спектр смолы показывает: 1266 см-1 (-СН 2 Сlwag) и 1223 см-1 (C-F вытян.). Пример 14. Получение фторсодержащего твердого носителя посредством модификации предварительно полученной смолы. Смолу Меррифилда (2 ммоля/г, 1,0 г, 2,0 ммоля) подвергают набуханию в безводном диметилформамиде (25 мл). Добавляют раствор 4 фторфенола (0,7 ммоля, 78 мг) и гидроксида натрия (0,75 ммоля, 0,75 мл 1,0 N водного раствора) в 3 мл диметилсульфоксида, реакционную смесь нагревают до 80 С и выдерживают при этой температуре с умеренным перемешиванием в течение 30 ч. После охлаждения смолу промывают последовательно диметилформамидом (2 х 25 мл), 2% водной НСl в диметилформамиде (1 мл в 9 мл диметилформамида; 25 мл),диметилформамидом (2 х 25 мл) и, наконец,СН 2 Сl2 (2 х 25 мл). Продукт сушат в вакууме,затем хранят при -5 С до применения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ количественной оценки твердофазной реакции, включающий(a) взаимодействие компонента твердофазной реакции или фторсодержащего компонента твердофазной реакции с реагентом или фторсодержащим реагентом для получения фторсодержащего продукта твердофазной реакции;(b) получение 19F ЯМР спектра фторсодержащего продукта твердофазной реакции; и(c) сравнение интеграла, соответствующего 19F резонансу фторсодержащего продукта твердофазной реакции, с интегралом, соответствующим 19F резонансу внутреннего стандарта. 2. Способ по п.1, где 19F ЯМР спектры получены при вращении под магическим углом. 3. Способ по п.1, где внутренний стандарт представляет фторсодержащий компонент твердофазной реакции формулы где представляет твердый носитель, необязательно содержащий один или несколько атомов фтора;L отсутствует или представляет связывающую группу, необязательно содержащую один или более атомов фтора, при условии, что,по меньшей мере, один компонент, выбранный из твердого носителя и связывающей группы,содержит, по меньшей мере, один атом фтора; и В представляет функциональную группу,подходящую для взаимодействия с реагентом с образованием фторсодержащего продукта твердофазной реакции. 4. Способ по п.3, где твердый носитель содержит один или более атомов фтора. 5. Способ по п. 3, где представляет твердый носитель; А отсутствует или выбран изD представляет СН или N; Р представляет Н или защитную группу аминогруппы;R1 представляет F или, когда один из R16,17R5 и R6 независимо представляют -Н, алкил, фенил или фенил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из алкила,алкоксигруппы, галогена, нитрила и -NO2;R9 и R13 независимо представляют группу алифатического или ароматического ряда;R10 и R11 независимо представляют Н,группу алифатического или ароматического ряда;R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 и R23 независимо выбраны из Н, алкила, алкоксигруппы, галогена, -CN и -NO2;n равно 1-6; и р равно 0, 1 или 2. 6. Способ по п.5, где R1, R2, R3 и R4 представляют F; и один из R5 и R6 представляет Н, а другой из R5 и R6 представляет Н или 2,4 диметоксифенил. 7. Способ по п.6, где В представляет F, OW или SO2Z. 8. Способ по п.7, где А представляет фенилен, -С(О)-, -YC(O)-, -SO 2 -, -NR 7 SO 2 или -CHR 7 O-. 9. Способ по п.5, где фторсодержащий компонент твердофазной реакции выбран из следующих соединений: смолы 4-карбокси-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-(стирол-1% дивинилбензол)-сополимера; смолы 4-(O-метилгидроксиламин)-2,3,5,6 тетрафторфеноксиметил-(стирол-1% дивинилбензол)-сополимера; смолы 4-(2',4'-диметоксифенил-O-метилгидроксиламин)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-(стирол-1% дивинилбензол)-сополимера; смолы 4-гидрокси-2,3,5,6-тетрафторбензамидометилполистирола; смолы 2,3,5,6-тетрафторбензамидометил 4-(сульфоновая кислота)-полистирола; смолы 2,3,5,6-тетрафторбензамидометил 4-сульфонилхлоридполистирола; смолы 4-гидрокси-2,3,5,6-тетрафторбензоилоксиметилполистирола; смолы 2,3,5,6-тетрафторбензоилоксиметил-4-(сульфоновая кислота)-полистирола; смолы 2,3,5,6-тетрафторбензоилоксиметил-4-сульфонилхлоридполистирола; смолы 4-гидрокси-2,3,5,6-пентафторбензоилполистирола; смолы 2,3,5,6-тетрафторбензоил-4-(сульфоновая кислота)-полистирола; смолы 2,3,5,6-тетрафторбензоил-4-сульфонилхлоридполистирола;N-2,3,5,6-тетрафторфенил-4 сульфонилхлорид)-сульфонил)пиперидинометилполистирола; смолы 4-гидрокси-2,3,5,6-тетрафторфенилполистирола; смолы 2,3,5,6-тетрафторфенил-4-(сульфоновая кислота)-полистирола; 2,3,5,6-тетрафторфенил-4-сульфонилхлоридполистирола; смолы 4-гидрокси-2,3,5,6-тетрафторфенилсульфонилполистирола; смолы 2,3,5,6-тетрафторфенилсульфонил 4-(сульфоновая кислота)-полистирола; смолы 2,3,5,6-тетрафторфенилсульфонил 4-сульфонилхлоридполистирола. 10. Способ по п.5, где фторсодержащий компонент твердофазной реакции выбран из следующих компонентов: смолы 4-карбокси-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-(стирол-1% дивинилбензол)-сополимера; смолы 4-(O-метилгидроксиламин)-2,3,5,6 тетрафторфеноксиметил-(стирол-1% дивинилбензол)-сополимера; смолы 4-(2',4'-диметоксифенил-O-метилгидроксиламин)-2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил-(стирол - 1% дивинилбензол)-сополимера; смолы 4-гидрокси-2,3,5,6-тетрафторбензамидометилполистирола; смолы 2,3,5,6-тетрафторбензамидометил 4-(сульфоновая кислота)-полистирола; смолы 2,3,5,6-тетрафторбензамидометил 4-сульфонилхлоридполистирола; смолы 4-гидрокси-2,3,5,6-пентафторбензоилполистирола; 2,3,5,6-тетрафторбензоил-4-(сульфоновая кислота)-полистирола; смолы 2,3,5,6-тетрафторбензоил-4-сульфонилхлоридполистирола; смолы 4-гидрокси-2,3,5,6-тетрафторфенилсульфонамидометилполистирола; смолы 2,3,5,6-тетрафторфенилсулфонамидометил-4-(сульфоновая кислота)-полистирола; и смолы 2,3,5,6-тетрафторфенилсульфонамидометил-4-сульфонилхлоридполистирола. 11. Способ по п.5, где фторсодержащий компонент реакции в твердой фазе представляет смолу 4-гидрокси-2,3,5,6-тетрафторбензамидометилполистирола. 12. Способ по п.1, где компонент твердофазной реакции представляет смолу хлорметилированного полистирола и фторсодержащий реагент представляет 4-фторфенол. 13. Фторсодержащий компонент твердофазной реакции формулы гдеLG отсутствует или представляет связывающую группу, где LG необязательно замещен одним или более атомами фтора; и В представляет функциональную группу,подходящую для реакции с реагентом с образованием фторсодержащего продукта твердофазной реакции. 14. Фторсодержащий компонент твердофазной реакции по п.13, который получен полимеризацией смеси, включающей, по меньшей мере, один фторсодержащий мономер. 15. Фторсодержащий компонент твердофазной реакции по п.14, где фторсодержащий мономер представляет 4-фторстирол. 16. Фторсодержащий компонент твердофазной реакции по п.14, который получен полимеризацией смеси стирола, 4-фторстирола,1,4-дивинилбензола и 4-винилбензилхлорида. представляет твердый носитель, содержащий один или более атомов фтора, Фиг. 1