Фталазиноны

1 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым фталазинонам, которые используются в фармацевтической промышленности для изготовления лекарственных препаратов. Уровень техники В заявке WO 91/12251 описаны фталазиноны, обладающие бронхорасширяющим действием и ингибирующими свойствами в отношении тромбоксан-А 2-синтетазы. В заявке WO 94/12461 описаны производные 3-арилпиридазин-6-она как селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (PDE 4). Описание изобретения Было установлено, что фталазиноны, подробно описанные ниже, обладают неожиданными и особо ценными свойствами. Настоящее изобретение относится, таким образом, к соединениям формулы IR1 означает С 1-С 4 алкоксигруппу или С 1-С 4 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R2 означает С 1-С 8 алкоксигруппу, С 3-С 7 циклоалкоксигруппу,C3-С 7 циклоалкилметоксигруппу или С 1-С 4 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R3 и R4 оба означают водород или вместе образуют дополнительную связь,R5 означает R6, -CmH2mR7, -CnH2n-C(O)R8,-CH(R9)2 или -СpН 2p-Аr, гдеR6 означает водород (Н), С 1-С 8 алкил, С 3 С 10 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкилметил, С 3 С 7 алкенил, С 3-С 7 алкинил, фенил-С 3-С 4 алкенил,C7-С 10 полициклоалкил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил, хиназолинил,хиноксалинил, циннолинил, изохинолил, хинолил, инданил, бензоксазолил, бензотиазолил,оксазолил, тиазолил, N-метилпиперидил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил или фенил, незамещенный либо замещенный группами 2 си, фенокси, С 1-С 4 алкокси, С 3-С 7 циклоалкокси,С 3-С 7 циклоалкилметокси, С 1-С 4 алкилкарбонил,С 1-С 4 алкилкарбонилокси, С 1-С 4 алкилкарбониламино, С 1-С 4 алкоксикарбонил, аминокарбонил,моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламинокарбонил, амино, моно- либо ди-C1-С 4 алкиламино или незамещенные или замещенные группами R71 и/илиR72 означает С 1-C4 алкил, карбоксил, аминокарбонил или С 1-С 4 алкоксикарбонил,R8 означает незамещенный или замещенный группами R81 и/или R82 фенил, нафтил,фенантренил или антраценил, гдеR81 означает гидроксил, галоген, циано,С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси, карбоксил, аминокарбонил, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламинокарбонил, С 1-С 4 алкилкарбонилокси, С 1-С 4 алкоксикарбонил, амино, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламино, С 1-С 4 алкилкарбониламино или С 1 С 4 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R82 означает гидроксил, галоген, С 1-С 4 алкил, С 1-C4 алкоксигруппу или С 1-С 4 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R9 означает -СqН 2q-фенил,Аr означает незамещенный фенил, нафтил,пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил,изохинолил, хинолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, Nбензосукцинимидил, имидазолил, пиразолил,оксазолил, тиазолил, фурил, тиенил, пирролил,2-(С 1-С 4 алкил)тиазол-4-ил или фенил, замещенный группой R10 и/или R11, гдеm означает целое число от 1 до 8,n означает целое число от 1 до 4,р означает целое число от 1 до 6,q означает целое число от 0 до 2,и к солям указанных соединений. В одном из вариантов (вариант а) в изобретении предлагаются соединения формулы I,где R1 означает С 1-С 4 алкоксигруппу или С 1-С 4 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R2 означает C1-С 8 алкоксигруппу, С 3 С 7 циклоалкоксигруппу,С 3-С 7 циклоалкилметоксигруппу или С 1-С 4 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором, 3R3 и R4 оба означают водород или вместе образуют дополнительную связь,R5 означает R6, -CmH2mR7, -CnH2n-C(O)R8,-CH(R9)2 или -CpH2p-Ar, гдеR6 означает водород (Н), C1-С 8 алкил, С 3 С 10 циклоалкил, C3-С 7 циклоалкилметил, С 3-С 7 алкенил, С 3-С 7 алкинил, фенил-С 3-С 4 алкенил,борнил, норборнил, адамантил или фенил, незамещенный либо замещенный группами R61 и/или R62, гдеR61 означает С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси,нитро или галоген,R62 означает С 1-C4 алкил, нитро или галоген,R7 означает гидроксил, галоген, циано,нитро, карбоксил, фенокси, С 1-С 4 алкокси, С 3-С 7 циклоалкокси, С 3-С 7 циклоалкилметокси, С 1-С 4 алкилкарбонил, С 1-С 4 алкилкарбонилокси, С 1-С 4 алкилкарбониламино,С 1-С 4 алкоксикарбонил,аминокарбонил, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламинокарбонил, амино, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламино или незамещенные либо замещенные группами R71 и/или R72 пиперидил, пиперазинил, пирролидинил или морфолинил, гдеR72 означает С 1-С 4 алкил, карбоксил, аминокарбонил или С 1-С 4 алкоксикарбонил,R8 означает незамещенный или замещенный группами R81 и/или R82 фенил, нафтил,фенантренил или антраценил, при этомR81 означает гидроксил, галоген, циано,С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси, карбоксил, аминокарбонил, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламинокарбонил, С 1-С 4 алкилкарбонилокси, С 1-С 4 алкоксикарбонил, амино, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламино, С 1-С 4 алкилкарбониламино или С 1-С 4 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором, аR82 означает гидроксил, галоген, С 1 С 4 алкил, С 1-С 4 алкоксигруппу или C1-С 4 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R9 означает -СqН 2q-фенил,Аr означает незамещенный фенил, нафтил,пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил,изохинолил, хинолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, Nбензосукцинимидил, имидазолил, пиразолил,оксазолил, тиазолил, фурил, тиенил, пирролил,2-(С 1-С 4 алкил)тиазол-4-ил или фенил, замещенный группами R10 и/или R11, гдеm означает целое число от 1 до 8,n означает целое число от 1 до 4,р означает целое число от 1 до 4,q означает целое число от 0 до 2,и соли указанных соединений.C1-С 8 Алкил представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий 1-8 углеродных атомов. Примерами являются октил, гептил, изогептил (5-метилгексил),гексил, изогексил (4-метилпентил), неогексил(3,3-диметилбутил), неопентил (2,2-диметилпропил), пентил, изопентил (3-метилбутил), 1 этилпропил, бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, пропил, изопропил, этил и метил. С 1-С 4 Алкил представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий 1-4 углеродных атома. Примерами являются бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил,пропил, изопропил, этил и метил. С 1-С 4 Алкокси представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал,содержащий от 1 до 4 углеродных атома и включающий дополнительно атом кислорода. В качестве примеров алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атома, в этой связи можно назвать бутокси-, изо-бутокси-, втор-бутокси-,трет-бутокси-, пропокси-, изопропокси-, этоксии метоксигруппу. С 1-С 4 Алкоксигруппами, полностью или преимущественно замещенными фтором, являются, например, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси-,перфторэтокси-, 1,2,2-трифторэтокси- и прежде всего 1,1,2,2-тетрафторэтокси-, 2,2,2-трифторэтокси-, трифторметокси- и дифторметоксигруппы. С 1-С 8 Алкокси представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал,имеющий 1-4 углеродных атомов и включающий дополнительно атом кислорода. В качестве примеров алкоксигрупп, имеющих от 1 до 8 углеродных атомов, следует назвать октилокси-,гептилокси-, изогептилокси- (5-метилгексилокси-), гексилокси-, изогексилокси- (4-метилпентилокси-),неогексилокси-(3,3-диметилбутилокси-), пентилокси- (амилокси-), изопентилокси- (3-метилбутилокси-), неопентилокси(2,2-диметилпропокси-), бутокси-, изобутокси-,втор-бутокси-, трет-бутокси-, пропокси-, изопропокси-, этокси- и метоксигруппу. С 3-С 7 Циклоалкилокси означает циклопропилокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-,циклогексилокси- или циклогептилоксигруппу,из которых предпочтительны циклопропилокси-,циклобутилокси- и циклопентилоксигруппа. С 3-С 7 Циклоалкилметокси означает циклопропилметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси-, циклогексилметокси- или циклогептилметоксигруппу, из которых предпочтительны циклопропилметокси-, циклобутилметокси- и циклопентилметоксигруппа. 5 С 3-С 7 Циклоалкил означает циклопропил,циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. С 3-С 7 Циклоалкилметил означает метильную группу, имеющую в качестве заместителя один из вышеупомянутых С 3-С 7 циклоалкильных радикалов. В качестве примера можно назвать циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил. С 3-С 7 Алкенил означает линейный или разветвленный алкенильный радикал, имеющий от 3 до 7 углеродных атомов. Предпочтительными примерами являются 2-бутенил, 3-бутенил, 1 пропенил и 2-пропенил (аллил). С 3-С 7 Алкинил означает линейный или разветвленный алкинильный радикал, имеющий от 3 до 7 углеродных атомов. Предпочтительными примерами являются 2-пентинил, 2-бутинил, 3 бутинил и 2-пропинил (пропаргил). С 7-С 10 Полициклоалкил означает С 7-С 10 бициклоалкильный или С 7-С 10 трициклоалкильный радикал, например, борнил, норборнил или адамантил. Фенил-С 3-С 4 алкенил означает, например,фенилпроп-1-ен-3-ил. В контексте настоящего изобретения галоген означает бром, хлор и фтор. С 1-С 4 Алкилкарбонил означает карбонильную группу, к которой присоединена одна из вышеупомянутых С 1-С 4 алкильных групп. Примером является ацетил (СН 3 С(О)-). С 1-С 4 алкилкарбонилоксигруппа включает в дополнение к атому кислорода одну из вышеупомянутых С 1-C4 алкильных групп. Примером является ацетоксигруппа (СН 3 С(О)-О-). С 1-С 4 алкилкарбониламиногруппой является, например, ацетамидогруппа (-NН-С(О)-СН 3). С 1-С 4 алкилкарбонил означает карбонильную группу, к которой присоединена одна из вышеупомянутых С 1-С 4 алкоксигрупп. Примерами являются этоксикарбонил (СН 3 СН 2 О-С(О)-) и метоксикарбонил (СН 3 О-С(O)-). Моно- или ди-С 1-С 4 алкиламинокарбонилом являются, например, метиламинокарбонил,диметиламинокарбонил и диэтиламинокарбонил. Моно- или ди-С 1-С 4 алкиламиногруппами являются, например, метиламино-, диметиламино- и диэтиламиногруппы. Моно- или ди-С 1-С 4 алкиламиносульфонил означают сульфогруппу, к которой присоединена одна из вышеупомянутых моно- и ди-С 1 С 4 алкиламиногрупп. Примерами являются метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил и этиламиносульфонил. Гидрокси-С 1-С 4 алкил означает одну из вышеупомянутых C1-С 4 алкильных групп, которые замещены гидроксилом. Примерами являются гидроксиметил, 2-гидроксиэтил или 3 гидроксипропил. 6 Карбокси-С 1-С 4 алкилом являются, например, карбоксиметил (-СН 2 СООН) и карбоксиэтил (-СH2 СH2CООH). Группы -СmН 2m-, -СnН 2n-, -СpН 2p- и -СqH2qмогут быть линейными или разветвленными. Примерами группы -СmН 2m- являются октилен,гептилен, изогептилен (2-метилгексилен), гексилен, изогексилен (2-метилпентилен), неогексилен (2,2-диметилбутилен), бутилен, изобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен, пропилен, изопропилен, этилен, 1-метилметилен и метилен. Примерами группы -СpН 2p- являются гексилен, изогексилен, (2-метилпентилен), неогексилен (2,2-диметилбутилен), бутилен, изобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен, пропилен, изопропилен, этилен, 1-метилметилен и метилен. Примерами группы -СmН 2m- являются бутилен, изобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен,пропилен, изопропилен, этилен, 1-метилметилен и метилен. Примерами группы -СqН 2q- являются этилен, 1-метилметилен и метилен. Когда q равно 0(-NH-), такие, например, как пиррол, имидазол,бензимидазол, бензотриазол или бензосукцинимид, связаны с вышеупомянутой группой CpH2p- предпочтительно через иминогруппу. Приемлемыми солями соединений формулы I в зависимости от свойств заместителей являются полные кислотно-аддитивные соли и полные соли с основаниями. Особо следует отметить фармакологически переносимые соли с неорганическими и органическими кислотами и основаниями, обычно используемыми в фармацевтике. С одной стороны, пригодными солями являются растворимые и нерастворимые в воде кислотно-аддитивные соли с такими кислотами,например, как хлористо-водородная кислота,бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота,сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауроновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота,стеариновая кислота, толуолсульфокислота,метансульфокислота или 3-гидрокси-2-нафтеновая кислота. При получении солей кислоты в зависимости от того, является ли кислота моноили многоосновной, и в зависимости от типа получаемой соли берутся по отношению к основанию в эквимолярном или почти эквимолярном соотношении. С другой стороны, в зависимости от свойств заместителей также приемлемы соли с основаниями. В качестве примера таких солей можно назвать соли лития, натрия, калия, каль 7 ция, алюминия, магния, титана, аммония, меглюмина или гуанидина; в этом случае при получении солей основания также берутся в эквимолярном или почти эквимолярном соотношении. Фармакологически неприемлемые соли,которые являются, например, конечными продуктами при получении соединений по изобретению в промышленном масштабе, могут быть переведены в фармакогологически приемлемые соли по известным в данной области техники методам. Специалистам известно, что предлагаемые соединения, а также их соли, в том числе полученные в кристалллической форме, могут содержать некоторое количество растворителя. Следовательно, изобретение включает все сольваты и прежде всего все гидраты соединений формулы I, а также все сольваты и прежде всего гидраты солей соединений формулы I. Предпочтительными соединениями формулы I являются таковые, в которыхR1 обозначает С 1-С 4 алкоксигруппу или С 1 С 2 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R2 означает С 1-C4 алкоксигруппу, С 3 С 3-С 7 циклоалкилмеС 7 циклоалкоксигруппу,токсигруппу или С 1-С 2 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R3 и R4 оба означают водород или вместе образуют дополнительную связь,R5 означает R6, -СmН 2mR7, -CnH2n-C(O)R8,-CH(R9)2 или -CpH2p-Ar, гдеR6 означает водород, С 1-С 8 алкил, С 3 С 8 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкилметил, С 3-С 7 алкенил, С 3-С 7 алкинил, фенил-С 3-С 4 алкенил,борнил, норборнил, адамантил, нафтил, пиридил, хиноксалинил, инданил, бензотиазолил, Nметилпиперидил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил или фенил, незамещенный либо замещенный группами R61 и/или R62, гдеR62 означает С 1-С 2 алкил, С 1-С 2 алкокси,нитро или галоген,R7 означает гидроксил, галоген, карбоксил, нитрокси(-O-NO2), фенокси, карбоксифенилокси, С 1-С 4 алкокси, С 1-С 4 алкилкарбонил, С 1 С 4 алкилкарбонилокси, С 1-С 4 алкилкарбониламино, С 1-С 4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламинокарбонил, амино,моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламино или незамещенные либо замещенные группами R71 и/илиR72 означает С 1-С 4 алкил, карбоксил, аминокарбонил или С 1-C4 алкоксикарбонил,R8 означает незамещенный или замещенный группами R81 и/или R82 фенил или нафтил,гдеR81 означает гидроксил, галоген, С 1 С 4 алкил, С 1-С 4 алкоксигруппу, С 1-С 4 алкилкарбонилоксигруппу, С 1-С 4 алкилкарбониламиногруппу или С 1-С 2 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором, аm означает целое число от 1 до 8,n означает целое число от 1 до 4,р означает целое число от 1 до 6,q равно 0 или 1,и соли указанных соединений. В варианте а предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которыхR1 означает С 1-C4 алкоксигруппу или С 1-С 2 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R2 означает С 1-С 4 алкокси,С 3 С 7 циклоалкоксигруппу или С 1-С 2 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R3 и R4 оба означают водород или вместе образуют дополнительную связь,R5 означает R6, -СmН 2mR, -CnH2n-C(O)R8, CH(R9)2 или -СpН 2p-Аr, гдеR6 означает водород, С 1-С 8 алкил, С 3-С 7 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкилметил, С 3-С 7 алкенил, С 3-С 7 алкинил, фенил-С 3-С 4 алкенил или фенил, незамещенный либо замещенный группой R61 и/или R62, гдеR62 означает С 1-С 2 алкил, нитро или галоген,R7 означает гидроксил, карбоксил, фенокси, С 1-С 4 алкокси, С 1-С 4 алкилкарбонил, С 1-С 4 алкилкарбонилокси, С 1-С 4 алкилкарбониламино,С 1-С 4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, монолибо ди-С 1-С 4 алкиламинокарбонил, амино, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламино или незамещенные либо замещенные групами R71 и/или R72 пиперидил, пиперазинил или морфолинил, гдеR72 означает С 1-С 4 алкил, карбоксил, аминокарбонил или С 1-С 4 алкоксикарбонил,R8 означает незамещенный или замещенный группами R81 и/или R82 фенил или нафтил,гдеR81 означает гидроксил, галоген, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкоксигруппу, C1-С 4 алкилкарбонилоксигруппу, С 1-С 4 алкилкарбониламиногруппу или C1-С 2 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R82 означает галоген, С 1-С 4 алкил или С 1C4 алкоксигруппу,R9 означает -СqН 2q -фенил,Аr означает незамещенный фенил, нафтил,пиридил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, 2-(С 1-С 2 алкил)тиазол-4-ил или фенил, замещенный группой R10 и/или R11, гдеm означает целое число от 1 до 8,n означает целое число от 1 до 4,р означает целое число от 1 до 4,q равно 0 или 1,и соли указанных соединений. Более предпочтительными соединениями формулы I являются таковые, в которыхR1 означает метокси, этокси или дифторметокси,R2 означает С 1-С 4 алкокси, дифторметокси,С 3-С 5 циклоалкокси или С 3-С 5 циклоалкилметокси,R3 и R4 оба означают водород или вместе образуют дополнительную связь,R5 означает R6, -СmН 2mR7, -CnH2n-C(O)R8,-CH(R9)2 или -СpН 2p-Аr, гдеR6 означает водород, С 1-С 8 алкил, С 3-С 8 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкилметил, С 3-С 4 алкенил, С 3-С 4 алкинил, фенил-С 3-С 4 алкенил, адамантил, пиридил, хиноксалинил, инданил, бензотиазолил, N-метилпиперидил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил или фенил, незамещенный либо замещенный группами R61 и/или R62, гдеR62 означает С 1-С 2 алкил или галоген,R7 означает гидроксил, галоген, карбоксил, нитрокси(-О-NО 2), фенокси, карбоксифенилокси, С 1-С 4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламинокарбонил,амино, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламино или не 002764 10 замещенный или замещенный группой R71 и/или R72 пиперидил, пиперазинил или морфолинил, гдеR72 означает С 1-С 4 алкил, карбоксил, аминокарбонил или С 1-С 4 алкоксикарбонил,R8 означает незамещенный или замещенный группой R81 фенил или нафтил, гдеR81 означает галоген или С 1-С 4 алкокси,R9 означает -СqН 2q-фенил,Аr означает незамещенный фенил, нафтил,пиридил, бензимидазолил, бензотриазолил, Nбензосукцинимидил, имидазолил, тиазолил, 2(С 1-С 2 алкил) тиазол-4-ил или фенил, замещенный группами R10 и/или R11, гдеm означает целое число от 1 до 8,n означает целое число от 1 до 6,р равно 1 или 2,q равно 0 или 1,и соли указанных соединений. В варианте а более предпочтительными соединениями формулы I являются таковые, в которыхR1 означает метокси, этокси или дифторметокси,R2 означает С 1-С 4 алкокси, дифторметокси,или С 3-С 5 циклоалкокси,R3 и R4 оба означают водород или вместе образуют дополнительную связь,R5 означает R6, -CmH2mR7, -CnH2n-C(O)R8,-CH(R9)2 или -СpН 2p-Аr, гдеR6 означает водород, С 1-С 8 алкил, С 3-С 7 циклоалкил, С 3-C7 циклоалкилметил, С 3-С 4 алкенил, С 3-C4 алкинил, фенил-С 3-С 4 алкенил или фенил, незамещенный либо замещенный группой R61 и/или R62, гдеR62 означает С 1-С 2 алкил или галоген,R7 означает гидроксил, карбоксил, фенокси, С 1-С 4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламинокарбонил, амино,моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламино или незамещенные или замещенные группой R71 и/илиR72 означает С 1-С 4 алкил, карбоксил, аминокарбонил или С 1-С 4 алкоксикарбонил,R8 означает незамещенный или замещенный группой R81 фенил или нафтил, гдеR81 означает галоген или С 1-С 4 алкокси,R9 означает -СqН 2q-фенил, 11 Аr означает незамещенный фенил, нафтил,пиридил, бензотриазолил, тиазолил, 2-(С 1-С 2 алкил)тиазол-4-ил или фенил, замещенный группой R10 и/или R11, гдеR11 означает галоген, С 1-С 2 алкил или С 1 С 2 алкокси,m означает целое число от 1 до 6,n равно 1 или 2, р равно 1 или 2,q равно 0 или 1,и соли указанных соединений. Предпочтительными соединениями формулы I являются таковые, в которых R1 означает метокси или этокси,R2 означает метокси, этокси, дифторметокси, циклопропилметокси или циклопентилокси,R3 и R4 оба означают водород или вместе образуют дополнительную связь,R5 означает R6, -CmH2mR7, -CnH2n-C(O)R8,-CH(R9)2 или -СpН 2p-Аr, гдеR6 означает водород, С 1-С 8 алкил, С 3-С 8 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкилметил, аллил, 2 пропинил, фенил-транс-проп-1-ен-3-ил, адамантил, пиридил, хиноксалинил, инданил, бензотиазолил, N-метилпиперидил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил или незамещенный либо замещенный R61 фенил, гдеm означает целое число от 1 до 8,n равно 1,р означает целое число от 1 до 6,q равно 0,и соли указанных соединений. В варианте (а) предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R1 означает метокси или этокси,R2 означает метокси, этокси или циклопентилокси, 002764R3 и R4 оба означают водород или вместе образуют дополнительную связь,R5 означает R6, -СmН 2mR7, -CnH2n-C(O)R8,-CH(R9)2 или -СpН 2p-Аr, гдеm означает целое число от 1 до 6,n равно 1,р равно 1 или 2,q равно 0,и соли указанных соединений. Наиболее предпочтительными соединениями формулы I являются таковые, в которыхR1 означает метокси,R2 означает метокси, этокси, дифторметокси, циклопропилметокси или циклопентилокси,R3 и R4 оба означают водород или вместе образуют дополнительную связь,R5 означает R6, -CnH2n-C(O)R8 или -СpН 2pАr, гдеR6 означает С 3-С 8 алкил, С 5-С 8 циклоалкил,С 3-С 7 циклоалкилметил, адамантил, хиноксалинил, инданил, бензотиазолил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил или фенил, незамещенный либо замещенный группой R61, гдеR61 означает С 1-С 4 алкил, нитро, галоген,карбоксил, карбоксиметил, гидрокси-С 1-С 2 алкил, аминосульфонил, 4-метилфенилсульфонамидо, 2-этилтетразол-5-ил или 2-бензилтетразол-5-ил,R8 означает фенил или 2-нафтил,Аr означает незамещенный фенил, бензимидазолил, N-бензосукцинимидил, имидазолил или фенил, замещенный группой R10, гдеn равно 1,р означает целое число от 1 до 6,и соли указанных соединений. В варианте (а) прежде всего предпочтительны соединения формулы I, в которыхR1 означает метокси или этокси,R2 означает метокси, этокси или циклопентилокси, 13R3 и R4 оба означают водород или вместе образуют дополнительную связь,R5 означает R6, -CmH2mR7, -CnH2n-C(O)R8,-CH(R9)2 или -CpH2p-Ar, гдеm означает целое число от 1 до 6,n равно 1,р равно 1 или 2,q равно 0,и соли указанных соединений. Соединения формулы I являются хиральными соединениями с двумя хиральными центрами в положениях 4 а и 8 а. Следовательно, изобретение включает все возможные чистые диастереомеры и чистые энантиомеры, а также все смеси этих соединений независимо от соотношения изомеров,включая рацематы. Предпочтительны те соединения, у которых атомы водорода в положениях 4 а и 8 а находятся в цис-конфигурации. В связи с этим прежде всего предпочтительны те соединения, у которых положение 4 а имеет абсолютную S-, а положение 8 а имеет R-конфигурацию(по правилу Кана, Ингольда и Прелога). Рацематы могут быть расщеплены на соответствующие энантиомеры по известным в данной области техники методам. Предпочтительно рацемические смеси разделяют на два диастереомера с помощью оптически активных реагентов на стадии циклогексанкарбоновых кислот (исходные соединения А, Б, Г, Ж) или 1,2,3,6-тетрагидробензойных кислот (исходные соединения В, Д и Е). К таким реагентам относятся, например, оптически активные амины, такие как (+)- и (-)формы -фенилэтиламина и эфедрина или оптически активные алкалоиды цинхонин, цинхонидин и бруцин. Ниже описан способ получения соединений формулы I и их солей. Указанный способ включает следующие стадии. а) Взаимодействие кетокислот формулы II или одного из реакционноспособных производных указанных кетокислот, у которых R1, R2,R3 и R4 имеют значения, указанные выше, на первой стадии с гидразингидратом с образованием соединений формулы I в которых R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, a R5 означает водород (Н). При необходимости эти соединения можно ввести в реакцию с алкилирующими агентами формулы R5-X, где R5 имеет значения, указанные выше [за исключением того, что R5 не является водородом (Н)], а Х является уходящей группой, с образованием дополнительных соединений формулы I, у которых Rl, R2, R3, R4 иR5 имеют значения, указанные выше [за исключением того, что R5 не является водородом (Н)]. б) В этом варианте, альтернативном варианту а), способ предусматривает взаимодействие кетокислот формулы II или одного из реакционноспособных производных указанных кетокислот, у которых Rl, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, с соответствующими производными гидразина формулы R5-NH-NH2,где R5 имеет значения, указанные выше [за исключением того, что R5 не является водородом(Н)], с образованием соединений формулы I, у которых R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения,указанные выше [за исключением того, что R5 не является водородом (Н)]. Реакцию кетокислот формулы II или одного из реакционноспособных производных указанных кетокислот с гидразингидратом [по варианту а)], соответственно с производными гидразина формулы R5-NH-NH2 [по варианту б)] преимущественно проводят в присутствии от одного до пяти эквивалентов гидразингидрата,соответственно производных гидразина формулы R5-NH-NH2, которые одновременно выполняют функцию растворителя. Однако более целесообразно использовать дополнительный приемлемый растворитель. В качестве инертных растворителей предпочтительно используют спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, изоамиловый спирт, гликоли и их эфиры, такие как этиленгликоль, диэтиленгликоль, монометиловый или моноэтиловый эфиры этиленгликоля, карбоновые кислоты,такие как муравьиная кислота, уксусная кислота или пропионовая кислота, приемлемые смеси указанных растворителей, а также их смеси с водой, например, водный этанол; другие эфиры,прежде всего водорастворимые, такие, как тетрагидрофуран, диоксан или диметиловый эфир 15 этиленгликоля; кроме того, толуол или бензол,прежде всего в тех случаях, когда воду из реакционной смеси удаляют азеотропной перегонкой. Температура реакции обычно находится в диапазоне между 0 и 200 С, предпочтительно между 20 и 100 С; продолжительность реакции предпочтительно составляет от 1 до 48 ч. В качестве пригодных реакционноспособных производных кетокислот формулы II можно упомянуть, например, эфиры, прежде всего метиловый и этиловый эфиры, нитрилы и галоидангидриды, такие как хлор и бромангидриды. Эти соединения могут быть получены, например, из соответствующих кетокислот формулыII по известным в данной области техники методам. Реакцию соединений формулы I, у которых R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, a R5 представляет собой водород (Н), с алкилирующими агентами формулы R5-X, гдеR5 имеет значения, указанные выше [за исключением водорода (Н)], а Х является уходящей группой, проводят в условиях, известных специалистам в данной области техники. На первой стадии в соединениях формулыI, у которых R5 означает водород (Н), отщепляют атом водорода (Н) NH-группы под действием оснований, таких как карбонат калия, гидроксид натрия, гидрид натрия, метанолят натрия,этанолят натрия или бутиллитий, в приемлемом инертном растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир. Затем, добавляя соответствующий аликилирующий агент формулы R5X, проводят алкилирование. Основания предпочтительно используют в избытке по сравнению с эквимолярным количеством; температура реакции предпочтительно находится между 0 и 150 С. В качестве примеров приемлемых уходящих групп можно упомянуть атомы галогена,прежде всего хлора, или гидроксигруппы в виде активированного эфира (например, с п-толуолсульфокислотой). Пригодными алкилирующими агентами формулы R5-X являются, например, иодметан,бромэтан, 1-бромпропан, 2-бромпропан, 1 бромгексан, 3-бромпентан, циклопентилбромид,бромметилциклогексан,хлорметилциклопропан, циклогептилбромид, аллилхлорид, пропаргилбромид, 3-бром-1-пропанол, 6-бромгексановая кислота, 8-бромоктановая кислота, 2 бромметил-N,N-диметиламин, этилбромацетат,4-хлор-N-метилпиперидин, -бромацетофенон,дифенилхлорметан, 3-фенокси-1-бромпропан,1,4-дибромбутан, 1,6-дибромгексан, -бром-4 хлорацетофенон, -бром-2-метоксиацетофенон,-бром-2'-ацетонафтон, 4-хлорметилбензойная кислота, 3-бромметилбензойная кислота, 4 хлорметилфенилуксусная кислота, бензилхло 002764 16 рид, 2-метоксибензилхлорид, 3-метоксибензилхлорид, 4-метоксибензилхлорид, 3,5-диметоксибензилхлорид,2-трифторметилбензилхлорид, 2-хлорбензилхлорид, 2-пиколилхлорид, 3 пиколилхлорид, 4-пиколилхлорид, 4-хлорметил 2-метилтиазол, 1-бромметилбензотриазол, 2 бромэтилбензол,3-фенил-2-[транс]пропенилхлорид, 4-бензилоксибензилхлорид и 2-бензилоксибензилхлорид. Примерами пригодных производных гидразина формулы R5-NH-NH2 являются метилгидразин, 4-гептилгидразин, циклогексилгидразин, циклооктилгидразин, адамантилгидразин,2-гидроксиэтилгидразин, 4-трет-бутилгидразин,фенилгидразин, 2-метилфенилгидразин, 4-третбутилфенил-гидразин, 2-хлорфенилгидразин, 3 гидразинобензойная кислота, 4-гидразинофенилуксусная кислота, 2-(4-гидразинофенил) этанол,4-сульфонамидофенилгидразин,4 нитрофенилгидразин,4-(2-этилтетразол-5-ил) фенилгидразин, 2-бензил-5-(4-гидразинофенил) тетразол, бензилгидразин, 2-бромфенилгидразин, 4-хлорфенилгидразин, 4-фторфенилгидразин,2,4-дихлорфенилгидразин,4-хлор-отолуилгидразин,2,5-диметилфенилгидразин,2,4-динитрофенилгидразин,4-метоксифенилгидразин, 3-нитрофенилгидразин, п-толилгидразин, 2-пиридилгидразин, 2-инданилгидразин,2-гидразино-1,4-бензодиазин, 2-гидразинобензотиазол, 4-гидразинотетрагидропиран и 4-гидразинотетрагидротиопиран. Кетокислоты формулы II, у которых R1,R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше,могут быть получены, например, из соединений формулы III у которых R1 и R2 имеют значения, указанные выше, a Z является атомом водорода (Н), ацилированием по Фриделю-Крафтсу соединений формулы IV у которых R3 и R4 имеют значения, указанные выше. Ацилирование по Фриделю-Крафтсу проводят в условиях, известных специалистам в данной области техники (например, как описано у М. Yamaguchi и др., J. Med. Chem. 36: 40524060, 1993), в присутствии катализатора, например, АlСl3, ZnCl2, FеСl3 или иода, в приемлемом инертном растворителе, таком как хлористый метилен или нитробензол или другом инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир, предпочтительно при повышенной температуре, прежде всего при температуре кипения используемого растворителя. По альтернативному варианту соединения формулы II, у которых R1, R2, R3, R4 имеют 17 значения, указанные выше, могут быть получены из соединений формулы III, у которых R1 иR2 имеют значения, указанные выше, а Z является атомом галогена, по реакции с соединениями формулы IV, у которых R3 и R4 имеют значения, указанные выше. Реакцию, упомянутую в предыдущем абзаце, проводят в условиях, известных специалистам в данной области техники, например,а) активацией соединений формулы III, у которых R1, R2 и Z имеют значения, указанные выше, по реакции обмена литий/галоген при низкой температуре (предпочтительно от -60 до-100 С) в соответствующем инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, предпочтительно в атмосфере инертного газа, и последующей реакцией литиевого производного с циклическими ангидридами карбоциклических кислот формулы IV, или б) превращением соединений формулы III,у которых Rl, R2 и Z имеют значения, указанные выше, в приемлемом инертном растворителе, например, в тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, в соответствующие соединения Гриньяра формулы III, у которых Z означаетMgCl, MgBr или MgI, и последующим взаимодействием этих соединений Гриньяра с циклическими ангидридами карбоциклических кислот формулы IV, у которых R3 и R4 имеют значения, указанные выше. Соединения формулы III, у которых Rl иR2 имеют значения, указанные выше, а Z представляет собой водород (Н) или атом галогена,известны или могут быть получены по известным в данной области техники методам. Соединения формулы IV, у которых R3 иR4 имеют значения, указанные выше, также известны или могут быть получены по известным в данной области техники методам. Кроме того, в соединениях формулы I можно трансформировать одни функциональные группы в другие по известным методам и реакциям. Таким образом, при необходимости соединения формулы I с соответствующими функциональными группами можно превращать в другие соединения формулы I. Например, соединения формулы I, у которых R5 представляет собой сложноэфирную группу, можно превращать в соответствующие карбоновые кислоты омылением кислотой или щелочью или реакцией с приемлемым амином превращать в соответствующий амид. Кроме того, соединения формулы I, у которых R5 представляет собой реакционноспособную уходящую группу, например, такую как атом галогена, реакцией с соответствующими аминами можно конвертировать в амины. Кроме того, соединения формулы I, у которых R2 представляет собой лабильную кислотно-эфирную связь, такую как циклопентилкислородная связь, могут быть превращены ре 002764 18 акцией кислотно-эфирного расщепления в соединения формулы I, у которых R2 является гидроксилом. Последующее алкилирование этой гидроксильной группы соответствующим алкилирующим реагентом приводит к образованию других соединений формулы I. В этой связи пригодными алкилирующими реагентами являются, например, хлордифторметан или циклопропилметилхлорид. Все эти превращения выполняются аналогично методам, известным специалистам в данной области техники, например, подобно тому,как описано в последующих примерах. Соединения по изобретению выделяют и очищают известными методами, в том числе удалением растворителя перегонкой в вакууме и перекристаллизацией полученного осадка в соответствующем растворителе или по одному из обычных методов очистки веществ, таких как хроматография на колонке с пригодным сорбентом. Соли получают, растворяя соединения в пригодном растворителе, в том числе в хлорсодержащих углеводородах, таких как хлористый метилен или хлороформ, или низкомолекулярных алифатических спиртах (этаноле, изопропаноле), которые содержат соответствующую кислоту или основание или к которым добавляют необходимую кислоту или основание. Соли выделяют фильтрованием, переосаждением,осаждением с помощью нерастворителя для другой соли или выпариванием растворителя. Полученные соли можно подкислением или обработкой основанием перевести в свободные соединения, которые в свою очередь можно превращать в другие соли. Таким способом фармакологически неприемлемые соли можно перевести в фармакологически приемлемые соли. Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Аналогично или по известным в данной области техники методам могут быть получены дополнительные соединения формулы I,получение которых описано не в полном объеме. В примерах tпл означает температуру плавления, мин означает минуты, ТГФ означает тетрагидрофуран. Соединения, приведенные в примерах, а также соли этих соединений являются предпочтительными согласно изобретению. Примеры Конечные продукты 1. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-он. Раствор 26 г соединения А (см. раздел"Исходные соединения") и 19 г гидразингидрата кипятят в этаноле с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок отделяют фильтрованием и высушивают, tпл 170 С. 19 2. (транс)-4-(3,4-Диметоксифенил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения Б (см. раздел"Исходные соединения") и гидразингидрата, как описано для соединения 1. tпл 143-146 С. 3. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-4 а,5,8,8 атетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из гидразингидрата и соединения В (см. раздел "Исходные соединения"), как описано для соединения 1. tпл 173-174 С. 4. (цис)-4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1 он. Получают из соединения Г (см. раздел"Исходные соединения") и гидразингидрата, как описано для соединения 1. tпл 175-176 С. 5. (цис)-4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения Д (см. раздел"Исходные соединения") и гидразингидрата, как описано для соединения 1. tпл 166-168 С. 6. (цис)-4-(3-Этокси-4-метоксифенил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения Е (см. раздел"Исходные соединения") и гидразингидрата, как описано для соединения 1. tпл 163-166 С. 7. (цис)-4-(3,4-Диэтоксифенил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения Ж (см. раздел"Исходные соединения") и гидразингидрата, как описано для соединения 1. Очищают хроматографией (дихлорметан). Кристаллизуют из этилацетата. tпл 156-157 С. 8. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-метил 4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-он. 6 ммоль 60%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле в токе азота и при комнатной температуре добавляют к суспензии 5 ммолей соединения 1 примерно в 40 мл диметилформамида. После перемешивания этой смеси в течение 30 мин добавляют 7 ммолей иодметана и реакционную смесь перемешивают еще в течение 4 ч, после чего растворитель удаляют выпариванием. Остаток распределяют между этилацетатом и водой, органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают хроматографией (дихлорметан) и кристаллизуют из петролейного эфира (60-95 С), tпл 110-112 С. 9.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-этил 4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 1 и бромэтана,как описано для соединения 8. Кристаллизуют из метанола. tпл 105-106 С. 10.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(нпропил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин 1-он. Получают из соединения 1 и 1-бромпропана, как описано для соединения 8. Очищают хроматографией (дихлорметан); кристаллизуют из петролейного эфира (60-95 С). tпл 95-96 С.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(нгексил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 3 и 1-бромгексана, как описано для соединения 8. Очищают хроматографией; кристаллизуют из петролейного эфира (60-80 С) при -20 С. tпл 74-75 С. 12. (цис)-2-Изопропил-4-(3,4-диметоксифенил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 1 и 2-бромпропана, как описано для соединения 8. Очищают хроматографией (дихлорметан) и кристаллизуют (диэтиловый эфир/петролейный эфир, 6095 С), tпл 79-81 С. 13.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-изопропил-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 3 и 2-бромпропана, как описано для соединения 8. Кристаллизуют и перекристаллизовывают из метанола. tпл 146-149 С. 14. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(третбутил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1 он. Смесь 2 г соединения А (см. раздел "Исходные соединения"), 5 г трет-бутилгидразина и 5 мл триэтиламина в толуоле нагревают в течение 20 ч в аппарате Дина-Старка. Очищают хроматографией (дихлорметан) и кристаллизуют из петролейного эфира (60-95 С) при -20 С.tпл 99-101 С. 15. (цис)-2-(3-Этилпропил)-4-(3,4-диметоксифенил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 1 и 3-бромпентана, как описано для соединения 8. Очищают хроматографией (дихлорментан); кристаллизуют из метанола. tпл 98-99 С. 16. (цис)-2-(4-Пропилбутил)-4-(3,4-диметоксифенил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1 он. Получают из соединения 3 и 4-гептилгидразина, как описано для соединения 8. Очищают хроматографией и кристаллизуют из петролейного эфира (60-80 С). tпл 71-73C. 17. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-циклопентил-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1 он. Получают из соединения 1 и циклопентилбромида, как описано для соединения 8. Кристаллизуют из метанола. tпл 111-114 С. 18. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-циклопентил-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 3 и циклогептилбромида, как описано для соединения 8. Очищают хроматографией (дихлорметан) и кристаллизуют из диэтилового эфира. tпл 131-133 С. 19. (цис)-4-(3-Этокси-4-метоксифенил)-2 циклопентил-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин 1-он. Раствор 0,5 г соединения 6, 0,8 г K2CO3 и 0,3 г этилиодида в 20 мл N-метилпирролидона перемешивают при 70 С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакци 21 онную смесь выливают в 200 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. После высушивания над сульфатом магния растворитель выпаривают; остаток кристаллизуют из метанола. tпл 124-127 С. 20. (цис)-4-(3-Дифторметокси-4-метоксифенил)-2-циклопентил-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Нфталазин-1-он. Раствор 1 г соединения 3, 0,06 г тетраэтиламмонийбромида и 0,36 г гидроксида натрия в 0,5 мл воды и 7 мл диоксана при 80 С насыщают хлордифторметаном в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры отделяют слой диоксана и растворитель выпаривают. Остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают хроматографией и кристаллизуют из петролейного эфира (60-80 С). tпл 124-125 С. 21.(цис)-4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-циклопентил-4 а,5,8,8 а-тетрагидро 2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 5 и циклопентилбромида, как описано для соединения 8. Кристаллизуют из диэтилового эфира. tпл 144-145 С. 22.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2 циклогексил-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин 1-он. Получают из соединения В (см. раздел"Исходные соединения") и циклогексилгидразина, как описано для соединения 35. Кристаллизуют из метанола. tпл 147-148 С. 23. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-циклогептил-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1 он. Получают из соединения 1 и циклогептилбромида, как описано для соединения 8. Кристаллизуют из метанола. tпл 102-104 С. 24.(цис)-4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-циклогептил-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 4 и циклогептилбромида, как описано для соединения 8. Кристаллизуют из петролейного эфира. tпл 111112 С. 25. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-циклогептил-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 3 и циклогептилбромида, как описано для соединения 105. Кристаллизуют из метанола. tпл 92-93 С. 26.(цис)-4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-циклогептил-4 а,5,8,8 а-тетрагидро 2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 5 и циклогептилбромида, как описано для соединения 8. Кристаллизуют из петролейного эфира (60-80 С). tпл 106 С. 27. (цис)-4-(3-Циклопропилметокси-4-метоксифенил)-2-циклогептил-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Смесь 1,4 г соединения I, 0,4 г циклопропилметилхлорида, 1,1 г иодида калия и 0,6 гK2CO3 в N-метилпирролидоне перемешивают при 60 С в течение 5 дней. Затем смесь распределяют между водой и диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают. Очищают хроматографией(петролейный эфир/этилацетат), кристаллизуют из петролейного эфира (60-80 С). tпл 102-103 С. 28. (цис)-4-(3-Дифторметокси-4-метоксифенил)-2-циклогептил-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения I, как описано для соединения 20; кристаллизуют (дихлорметан/петролейный эфир, 60-80 С), tпл 83 С. 29. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-циклооктил-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 3 и циклооктилгидразина, как описано для соединения 35. Очищают хроматографией (дихлорметан) и кристаллизуют из петролейного эфира (40-60 С). tпл 72-77 С. 30.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-адамантил-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 3 и адамантилгидразина, как описано для соединения 35. Кристаллизуют из метанола. tпл 157-159 С. 31. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-циклопропилметил-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин 1-он. Получают из соединения 3 и хлорметилциклопропана, как описано для соединения 8. Кристаллизуют из диэтилового эфира и перекристаллизовывают из метанола. tпл 142-145 С. 32. (цис)-2-Циклогексилметил-4-(3,4-диметоксифенил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 1 и бромметилциклогексана, как описано для соединения 8. Очищают хроматографией (дихлорметан); кристаллизуют из петролейного эфира (60-95 С). tпл 137-139 С. 33. (цис)-2-Аллил-4-(3,4-диметоксифенил)4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 1 и аллилхлорида, как описано для соединения 8. Очищают хроматографией (дихлорметан); кристаллизуют из петролейного эфира (60-95 С). tпл 99-101 С. 34. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-пропаргил-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1 он. Получают из соединения 1 и пропаргилбромида, как описано для соединения 8, используя этанолят натрия вместо гидрида натрия. Очищают хроматографией (дихлорметан); кристаллизуют из метанола. tпл 118-121 С. 35.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(2 гидрокси-1-этил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Нфталазин-1-он. Раствор 2 г соединения А (см. раздел "Исходные соединения") и 2 г 2-гидроксиэтилгидразина в смеси 100 мл 1-пропанола и 5 мл триэтиламина кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. После выпаривания раство 23 рителя остаток распределяют между водным раствором карбоната натрия и этилацетатом. Полученное соединение кристаллизуют из диэтилового эфира и перекристаллизовывают из метанола при -20 С. tпл 128-129 С. 36. (цис)-2-(3-Гидрокси-1-пропил)-4-(3,4 диметоксифенил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения 1 и 3-бром-1 пропанола, как описано для соединения 8. Очищают хроматографией (дихлорметан) и кристаллизуют (диэтиловый эфир/петролейный эфир, 60-95 С). tпл 94-97 С. 37. Этил-(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-1 оксо-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-1 Н-фталазин-2 илуксусная кислота. Получают из соединения 1 и этилбромацетата, как описано для соединения 8. Кристаллизуют из этанола при -20 С. tпл 97-99 С. 38. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-1-оксо 4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-1 Н-фталазин-2-илуксусная кислота. 1,5 г соединения 37 в смеси 200 мл 2 н.NaOH, 100 мл ТГФ и 100 мл метанола перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. После удаления органических растворителей при пониженном давлении раствор подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор сушат над сульфатом магния и упаривают. Полученное соединение кристаллизуют (ацетон/петролейный эфир, 60-95 С). tпл 183-187 С. 39. Натриевая соль (цис)-6-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-1 Нфталазин-2-илгексановой кислоты. Получают из соединения 1 и 6-бромгексановой кислоты, как описано для соединения 8, используя 12 ммолей гидрида натрия вместо 6 ммолей. После упаривания реакционной смеси остаток распределяют между водным раствором карбоната натрия и этилацетатом. Водный раствор подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают. Очищают хроматографией (этилацетат). Полученное соединение (масло) растворяют в диэтиловом эфире. После добавления концентрированного раствора этанолята натрия осадок отделяют фильтрованием и кристаллизуют (метанол/этиловый эфир). tпл 140-143 С. 40.(цис)-6-4-(3,4-Диметоксифенил)-1 оксо-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-1 Н-фталазин-2 илгексановая кислота. Получают из соединения 3 и 6-бромгексановой кислоты, как описано для соединения 39. Очищают хроматографией, кристаллизуют из эфира при -20 С. tпл 97-99 С. 41.(цис)-6-4-(3,4-Диметоксифенил)-1 оксо-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-1 Н-фталазин-2 илоктановая кислота. Получают из соединения 1 и 8 бромоктановой кислоты, как описано для со 002764(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(6 бром-1-гексил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения 1 и 1,6-дибромгексана, как описано для соединения 58. Очищают хроматографией [этилацетат/петролейный эфир (60-80 С), 1:2]; кристаллизуют из петролейного эфира (60-80 С). tпл 74-75 С. 43. Фумарат (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)2-(6-амино-1-гексил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро 2 Н-фталазин-1-она. Раствор 5 г соединения 42 в смеси 200 мл метанола и 100 мл тетрагидрофурана насыщают аммиаком и выдерживают в течение недели при комнатной температуре. После упаривания растворителя остаток распределяют между водным раствором карбоната натрия и этилацетатом. Органический слой упаривают. Полученную соль (фумарат) кристаллизуют (метанол/этилацетат). tпл 127-129 С. 44. Гемифумарат (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(4-аминометил-1-бутил)-4 а,5,6,7,8,8 агексагидро-2 Н-фталазин-1-она. Получают из соединения 58 и метиламина,как описано для соединения 46. Очищают хроматографией, полученную соль (гемифумарат) кристаллизуют из этилацетата. tпл 108-111 С. 45. Фумарат (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)2-(2-диметиламиноэтил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-она. Получают из соединения 1 и гидробромида 2-бромэтил-N,N-диметиламина, как описано для соединения 8, используя 12 ммолей гидрида натрия вместо 6 ммолей. Очищают хроматографией (этилацетат), полученную соль (фумарат) кристаллизуют из эфира. tпл 74-76 С. 46. Фумарат (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)2-(4-диметиламино-1-бутил)-4 а,5,6,7,8,8 агексагидро-2 Н-фталазин-1-она. Раствор 2 г соединения 58 в 50 мл 30%ного раствора диметиламина в этаноле выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре. После высушивания реакционной смеси остаток очищают хроматографией (этилацетат),полученную соль (фумарат) кристаллизуют из эфира. tпл 119-121 С. 47. Оксалат (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)2-(6-диметиламино-1-гексил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-она. Получают из соединения 42, как описано для соединения 46. Полученную соль (оксалат) кристаллизуют из ацетона, tпл 65-67 С. 48. Гидрохлорид (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-4-(1-пиперидил)-1-бутил-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-она. Получают из соединения 58 и пиперидина(вместо диметиламина), как описано для соединения 46. Очищают хроматографией (этилацетат). Полученную соль (гидрохлорид) кристаллизуют из диэтилового эфира. tпл 63-68 С. 25 49. Фумарат (цис)-2-(N-метилпиперидин-4 ил)-4-(3,4-диметоксифенил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-она. Смесь 10 ммолей соединения 1,10 ммолей гидрохлорида 4-хлор-N-метилпиперидина и 20 ммолей гидрида натрия в диметилформамиде нагревают при 120 С в течение 150 ч. После упаривания реакционной смеси остаток очищают хроматографией (этилацетат/триэтиламин,10:1). Полученную соль (фумарат) кристаллизуют из тетрагидрофурана. tпл 200 С (с разложением). 50. Гидрохлорид (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(2-нитрокси-1-этил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-она. Смесь 20 ммолей уксусного ангидрида и 20 ммолей азотной кислоты добавляют к раствору 10 ммолей соединения 35 в 100 мл дихлорметана при 0 С. Через 30 мин к реакционной смеси добавляют 150 мл воды, органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают. Кристаллизуют из этилацетата. tпл 139140 С. 51. (цис)-N,N-Диметил-4-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-1 Нфталазин-2-илацетамид. 5 ммолей этилхлорформиата добавляют к смеси 5 ммолей соединения 38 и 5 ммолей триэтиламина в дихлорметане при -20 С. После перемешивания в течение 30 мин добавляют смесь 6 ммолей хлорида диметиламмония и 6 ммолей триэтиламина в дихлорметане и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют водный раствор карбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают; остаток кристаллизуют (этилацетат/диэтиловый эфир). tпл 142-145 С. 52.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(2 оксо-2-фенилэтил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения 1 и 2-бромацетофенона, как описано для соединения 8. Очищают хроматографией (этилацетат/петролейный эфир (60-80 С), 1:3). Кристаллизуют из диэтилового эфира. tпл 133-135 С. 53. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-2-(2 метоксифенил)-2-оксоэтил-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-он. Смесь 2 г соединения 1 с 1 эквивалентом этанолята натрия в 30 мл диметилформамида добавляют к раствору 2 г -бром-2-метоксиацетофенона в диметилформамиде. Через 30 мин в течение двух часов небольшими порциями добавляют дополнительно -бром-2-метоксиацетофенон (всего 5 г) и этанолят натрия. Затем реакционную смесь упаривают, остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают хроматографией(дихлорметан). Кристаллизуют из метанола tпл 93-96 С. 54. (цис)-2-2-(4-Хлорфенил)-2-оксоэтил 4-(3,4-диметоксифенил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из -бром-4-хлорацетофенона и соединения 1, как описано для соединения 8. Кристаллизуют из метанола. tпл 142-144 С. 55. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-2-(2 нафтил)-2-оксоэтил-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро 2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 1 и -бром-2'ацетонафтона, как описано для соединения 8. Очищают хроматографией [этилацетат/петролейный эфир (60-80 С), 1:3]. Кристаллизуют из метанола при -20 С. tпл 89-90 С. 56. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-дифенилметил-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин 1-он. Получают из соединения 1 и дифенилхлорметана, как описано для соединения 8. Очищают хроматографией (дихлорметан). Кристаллизуют из метанола. tпл 133-135 С. 57.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(3 фенокси-1-пропил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения 1 и 3-фенокси-1 бромпропана, как описано для соединения 8. Очищают хроматографией (дихлорметан). Кристаллизуют из петролейного эфира (60-80 С). tпл 78-81 С. 58.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(4 бром-1-бутил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-он. 15 г 1,4-Дибромбутана добавляют к смеси 5,0 г соединения 1 и 1,0 г гидрида натрия в диметилформамиде. После перемешивания в течение 5 ч растворитель выпаривают, а остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают хроматографией(дихлорметан). Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (СDСl3): 1,20-1,97 (m, 11 Н, 7 х циклогексил Н, Вr-С-СН 2-СH2); 2,44-2,73 (m, 2 Н, 2 х циклогексил Н); 2,88-3,15 (m, 1 Н, циклогексил Н); 3,49 (t, J=6,0 Гц, 2 Н, Br-СH2); 3,724,12 (m, 8 Н, N-СH2, 2 х O-СН 3); 6,84 (d, J=8,4 Гц, 1 Н, аром. Н); 7,21 (dd, J=2,0, 8,4 Гц, 1 Н,аром. Н); 7,47 (d, J=2,0 Гц, 1 Н, аром. Н). 59. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-фенил 4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения А (см. раздел"Исходные соединения") и фенилгидразина, как описано для соединения 14. Кристаллизуют 27 Получают из соединения В (см. раздел"Исходные соединения") и фенилгидразина, как описано для соединения 35. Кристаллизуют из диэтилового эфира. tпл 134-135 С. 61. (цис)-4-(3-Этокси-4-метоксифенил)-2 фенил-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения Е (см. раздел"Исходные соединения") и фенилгидразина, как описано для соединения 35. Кристаллизуют из диэтилового эфира при -20 С. tпл 97-99 С. 62.(цис)-4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенил-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения Д (см. раздел"Исходные соединения") и фенилгидразина, как описано для соединения 35. Кристаллизуют из метанола. tпл 134-135 С. 63.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(2 метилфенил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин 1-он. Получают из соединения В (см. раздел"Исходные соединения") и 2-метилфенилгидразина, как описано для соединения 35. Кристаллизуют из метанола. tпл 144-145 С. 64.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(4 трет-бутилфенил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения в (см. раздел"Исходные соединения") и 4-трет-бутилфенилгидразина, как описано для соединения 35. После выпаривания растворителя соединение кристаллизуют из этанола. tпл 197-199 С. 65.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(2 хлорфенил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин 1-он. Получают из соединения В и 4-хлорфенилгидразина, как описано для соединения 35. Кристаллизуют из метанола. tпл 131-134 С. 66.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(4 хлорфенил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин 1-он. Получают из соединения В и 2-хлорфенилгидразина, как описано для соединения 35. tпл 140-141 С. 67.(цис)-4-4-(3,4-Диметоксифенил)-1 оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин-2-ил бензойная кислота. Получают из соединения В и 4-гидразинобензойной кислоты, как описано для соединения 35. Очищают хроматографией и кристаллизуют из этилацетата. tпл 198-199 С. 68.(цис)-3-4-(3,4-Диметоксифенил)-1 оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин-2-ил бензойная кислота. Получают из соединения В и 3-гидразинобензойной кислоты, как описано для соединения 35. Кристаллизуют (этилацетат/петролейный эфир, 60-80 С). tпл 185-186 С. 69. (цис)-н-Пропил-4-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин 2-илбензоат. 28 Раствор 1 г соединения 67 и 1 г п-толуолсульфокислоты в 100 мл 1-пропанола кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. После выпаривания растворителя указанное в заголовке соединение кристаллизуют из метанола. tпл 100-101 С. 70. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-4-(2 гидроксиэтил)фенил-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения В и 2-(4 гидразинофенил)этанола, как описано для соединения 35. Кристаллизуют из диэтилового эфира, tпл 137-139 С. 71.(цис)-4-4-(3,4-Диметоксифенил)-1 оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин-2 илфенилуксусная кислота. Получают из соединения В и 4 гидразинофенилуксусной кислоты, как описано для соединения 35. Кристаллизуют из диэтилового эфира. tпл 162 С. 72.(дис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(4 нитрофенил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин 1-он. Получают из соединения В и 4 нитрофенилгидразина, как описано для соединения 35. Кристаллизуют из метанола. tпл 179182 С. 73.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(4 аминосульфонилфенил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро 2 Н-фталазин-1-он. Получают из 2 г 4-сульфонамидофенилгидразина и 3 г соединения В, как описано для соединения 35. После упаривания растворителя остаток кристаллизуют из метанола и перекристаллизовывают(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(4 аминофенил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин 1-он. Смесь 35 ммолей соединения 72 и 15 г железа в смеси 300 мл этанола и 80 мл воды обрабатывают 2 н. соляной кислотой при 65 С в течение 45 мин. После фильтрования растворитель выпаривают, остаток промывают этилацетатом. tпл 183-185 С. 75. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-4-(4 метилфенилсульфонамидо)фенил-4 а,5,8,8 атетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. 20 ммолей паратолуолсульфохлорида добавляют к раствору 10 ммолей соединения 74 в 100 мл пиридина и приготовленную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток распределяют между водным раствором карбоната натрия и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают. Кристаллизуют из метанола, tпл 229-230 С. 76. (цис)-5-[4-4-(3,4-Диметоксифенил)-1 оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидрофталазин-2-илфенил]2-этилтетразол. Получают из соединения В и 4-(2 этилтетразол-5-ил)фенилгидразина, как описано 29 для соединения 35. Кристаллизуют из диэтилового эфира. tпл 135-137 С. 77. (цис)-5-[4-4-(3,4-Диметоксифенил)-1 оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидрофталазин-2-илфенил]2-бензилтетразол. Получают из соединения В (см. раздел"Исходные соединения") и соединения О (см. раздел "Исходные соединения"), как описано для соединения 35. Кристаллизуют из метанола.(цис)-2-Бензил-4-(3,4-диметоксифенил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-он. 6 ммолей 60%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле добавляют в токе азота при комнатной температуре к суспензии 5 ммолей соединения 1 примерно в 40 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 30 мин добавляют 7 ммолей бензилхлорида и перемешивают в течение 4 ч, после чего растворитель выпаривают. Остаток распределяют между этилацетатом и водой, органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток кристаллизуют из метанола. tпл 117-118 С. 79. (транс)-2-Бензил-4-(3,4-диметоксифенил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-он. Смесь 10 ммолей соединения Б (см. раздел"Исходные соединения") и 10 ммолей гидрохлорида бензилгидразина в 100 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч в аппарате Дина-Старка. После охлаждения до комнатной температуры смесь промывают водным раствором карбоната натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают хроматографией [этилацетат/петролейный эфир(60-80 С), 1:3], полученное соединение кристаллизуют из диэтилового эфира. tпл 86-88 С. 80.(цис)-2-Бензил-4-(3,4-диметоксифенил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 3 и бензилхлорида, как описано для соединения 78. Очищают хроматографией [этилацетат/петролейный эфир(60-80 С), 1:3]. Кристаллизуют из диэтилового эфира, tпл 133-135 С. 81. (цис)-2-Бензил-4-(3-циклопентилокси 4-метоксифенил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения 4 и бензилхлорида, как описано для соединения 78. Очищают хроматографией [петролейный эфир (60-95 С)/ этилацетат, 4:1] и кристаллизуют [петролейный эфир (60-95 С)/этилацетат]. tпл 91-92 С. 82. (цис)-2-Бензил-4-(3,4-диэтоксифенил)4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 7 и бензилхлорида, как описано для соединения 78. Кристаллизуют из петролейного эфира (60-95 С). tпл 9192 С. 83.(цис)-4-4-(3,4-Диметоксифенил)-1 оксо-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-1H-фталазин-2 илметилбензойная кислота. Получают из соединения 1 и 4-хлорметилбензойной кислоты, как описано для соединения 30 78, используя 12 ммолей гидрида натрия вместо 6 ммолей. После упаривания реакционной смеси остаток распределяют между водным раствором карбоната натрия и этилацетатом. Водный раствор подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают. Полученное соединение очищают хроматографией (этилацетат) и кристаллизуют из диэтилового эфира. tпл 135-139 С. 84. Полуэфир(цис)-4-4-(3-этокси-4 метоксифенил)-1-оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Нфталазин-2-илметилбензойной кислоты. Получают из соединения 6 и 4-хлорметилбензойной кислоты, как описано для соединения 83, и кристаллизуют (диэтиловый эфир/петролейный эфир, 60-80 С), tпл 132133 С. 85. (цис)-4-4-(3,4-Диэтокси)-1-оксо-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-1 Н-фталазин-2-илметил бензойная кислота. Получают из соединения 7 и 4-хлорметилбензойной кислоты, как описано для соединения 83. Очищают хроматографией (дихлорметан). Кристаллизуют из диэтилового эфира. tпл 152-154 С. 86. (цис)-4-4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-оксо-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-1 Нфталазин-2-илметилбензойная кислота. Получают из соединения 4 и 4-хлорметилбензойной кислоты, как описано для соединения 83. Кристаллизуют из этилацетата. tпл 189190 С. 87.(цис)-4-4-(3,4-Диметоксифенил)-1 оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-1 Н-фталазин-2-илметилбензойная кислота. Получают из соединения 3 и 4-хлорметилбензойной кислоты, как описано для соединения 83. Кристаллизуют из этилацетата. tпл 192-193 С. 88.(цис)-3-4-(3,4-Диметоксифенил)-1 оксо-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-1 Н-фталазин-2 илметилбензойная кислота. Получают из соединения 1 и 3-бромметилбензойной кислоты, как описано для соединения 83. Очищают хроматографией (этилацетат). Кристаллизуют из диэтилового эфира.(цис)-4-4-(3,4-Диметоксифенил)-1 оксо-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-1H-фталазин-2 илметилфенилуксусная кислота. Получают из соединения 1 и 4-хлорметилфенилуксусной кислоты, как описано для соединения 83. Очищают хроматографией(этилацетат). Кристаллизуют из диэтилового эфира. tпл 164-166 С. 90.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(2 метоксибензил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения 1 и 2 метоксибензилхлорида, как описано для соединения 78. Очищают хроматографией (дихлорме 31 тан). Кристаллизуют из диэтилового эфира при 20 С. tпл 96-99 С. 91.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(3 метоксибензил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения 1 и 3-метоксибензилхлорида, как описано для соединения 78. Кристаллизуют из метанола. tпл 115 С. 92.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(4 метоксибензил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения 1 и 4-метоксибензилхлорида, как описано для соединения 78. Кристаллизуют из диэтилового эфира. tпл 7778 С. 93. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(3,5 диметоксибензил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения 1 и 3,5-диметоксибензилхлорида, как описано для соединения 78. Очищают хроматографией (дихлорметан). Кристаллизуют из метанола, tпл 114-117 С. 94.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(2 трифторметилбензил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро 2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 1 и 2 трифторметилбензилхлорида, как описано для соединения 78. Очищают хроматографией (дихлорметан). Кристаллизуют из петролейного эфира (60-95 С), tпл 87-88 С. 95. (цис)-2-(2-Хлорбензил)-4-(3,4-диметоксифенил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 1 и 2-хлорбензилхлорида, как описано для соединения 78. Очищают хроматографией (дихлорметан). Кристаллизуют из петролейного эфира (60-95 С). tпл 101-104 С. 96.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(4 гидроксибензил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения 122 каталитическим дебензилированием в этаноле, используя 5%-ный палладий на угле. Кристаллизуют из диэтилового эфира. tпл 177-179 С. 97.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(2 гидроксибензил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения 126 каталитическим дебензилированием, как описано для соединения 96. tпл 132-133 С. 98. Метил(дис)-4-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-1 Нфталазин-2-илметилбензоат. 3 мл тионилхлорида медленно добавляют к раствору 1 г соединения 83 в метаноле при-20 С. По окончании добавления смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре, после чего упаривают. Полученное соединение кристаллизуют из диэтилового эфира при(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(2 пиридил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1 он. Получают из соединения В и 2 пиридилгидразина, как описано для соединения 35. Очищают хроматографией (этилацетат) и кристаллизуют (этилацетат/диэтиловый эфир).(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(2 пиридилметил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения 1 и гидрохлорида 2-пиколилхлорида, как описано для соединения 105. Кристаллизуют из диэтилового эфира. tпл 181-182 С. 101.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(2 пиридилметил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 3 и гидрохлорида 2-пиколилхлорида, как описано для соединения 105. Кристаллизуют из диэтилового эфира. tпл 146-147 С. 102. Гидрохлорид (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(3-пиридилметил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-она. Получают из соединения 1 и гидрохлорида 3-пиколилхлорида, как описано для соединения 105. Очищают хроматографией (дихлорметан). Кристаллизуют из диэтилового эфира в форме гидрохлорида. tпл 192-195 С. 103.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(3 пиридилметил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 3 и гидрохлорида 3-пиколилхлорида, как описано для соединения 105. Очищают хроматографией (этилацетат). Кристаллизуют из диэтилового эфира. tпл 117120 С. 104.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(4 пиридилметил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 3 и гидрохлорида 4-пиколилхлорида, как описано для соединения 105. Очищают хроматографией (этилацетат). Кристаллизуют из диэтилового эфира. tпл 121124 С. 105.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(4 пиридилметил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения 1 и гидрохлорида 4-пиколилхлорида, как описано для соединения 78, используя 12 ммолей гидрида натрия вместо 6 ммолей. Очищают хроматографией (дихлорметан). Кристаллизуют из диэтилового эфира.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(2 инданил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1 он. Получают из соединения В и гидрохлорида 2-инданилгидразина, как описано для соединения 35. Кристаллизуют из метанола (двукратно). 33 107. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(1,4 бензодиазин-2-ил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения В и 2-гидразино 1,4-бензодиазина, как описано для соединения 35. Очищают хроматографией и кристаллизуют из диэтилового эфира. tпл 154-156 С. 108.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(2 бензотиазолил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения В и 2-гидразинобензотиазола, как описано для соединения 35, и кристаллизуют (этилацетат/петролейный эфир,60-80 С). tпл 176-177 С. 109.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(2 метилтиазол-4-ил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения 1 и 4-хлорметил 2-метилтиазола, как описано для соединения 78. Кристаллизуют из этилацетата. tпл 135-137 С. 110. (цис)-2-(Бензотриазол-1-илметил)-4(3,4-диметоксифенил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро 2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 1 и 1-бромметилбензотриазола, как описано для соединения 78,используя этанолят натрия вместо гидрида натрия. Очищают хроматографией [этилацетат/петролейный эфир (60-95 С), 1:2]. Кристаллизуют из метанола. tпл 173-178 С. 111.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(2 фенилэтил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 1 и 2 бромэтилбензола, как описано для соединения 78. Очищают хроматографией[этилацетат/петролейный эфир (60-80 С), 1:3]. Кристаллизуют из метанола. tпл 99-100 С. 112. Гидрохлорид (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(2-бромэтил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро 2 Н-фталазин-1-она. Раствор 25 ммолей брома в 10 мл дихлорметана добавляют в токе азота при 0 С к раствору 25 ммолей трифенилфосфина в 50 мл дихлорметана, а затем добавляют 25 ммолей соединения 35 в 25 мл дихлорметана. По окончании добавления смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают водным раствором карбоната натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают. Полученное соединение кристаллизуют из метанола. tпл 134-136 С. 113. Гидрохлорид (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-2-(1-имидазолил)этил 4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-она. Раствор 2 г соединения 112 и 3 г имидазола в метаноле выдерживают в течение 18 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток растворяют в этилацетате и фильтруют через силикагель. Полученное соединение (в форме(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(4 бром-1-бутил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения В и 1,4 дибромбутана, как описано для соединения 58.tпл 105-106 С. 115. Гидрохлорид (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-4-(1-имидазолил)-1-бутил-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-она. Получают из соединения 58, как описано для соединения 113. tпл 210-212 С. 116. Гидрохлорид (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-4-(1-имидазолил)-1-бутил-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-она. Получают из соединения 114 и имидазола,как описано для соединения 113. Реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в 2 н. НСl. После экстракции дихлорметаном и высушивания над сульфатом магния растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют при обработке этилацетатом. tпл 192-194 С. 117.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(6 бром-1-гексил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения В и 1,6 дибромгексана, как описано для соединения 58.tпл 55-56 С. 118. Гидрохлорид (цис)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-6-(1-имидазолил)-1-гексил-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-она. Получают из соединения 117 и имидазола,как описано для соединения 113. Очищают хроматографией и кристаллизуют в форме гидрохлорида из тетрагидрофурана. tпл 183 С. 119. Гидрохлорид (цис)-2-6-(2-бензимидазол)-1-гексил-4-(3,4-диметоксифенил)4 а,5,8,8 атетрагидро-2 Н-фталазин-1-она. Получают из соединения 117 и бензимидазола, как описано для соединения 113. Очищают хроматографией (этилацетат) и кристаллизуют в форме гидрохлорида. tпл 67-70 С. 120. (цис)-N-[6-4-(3,4-Диметоксифенил)1-оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидрофталазин-2-илгексил]фталимид. Смесь 10 г соединения 117, 10 г фталимида и 10 г карбоната калия в ДМФ нагревают при 100 С в течение 5 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают хроматографией (дихлорметан) и кристаллизуют (этилацетат/эфир). tпл 104105 С. 121.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(3 фенил-2-[транс]пропенил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 1 и 3-фенил-2[транс] пропенилхлорида, как описано для соединения 78. Очищают хроматографией (дихлорметан). Кристаллизуют из диэтилового эфира при -20 С. tпл 76-79 С.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(4 бензилоксибензил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения 1 и 4-бензилоксибензилхлорида, как описано для соединения 78. Очищают хроматографией (дихлорметан). Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (CDCl3): 1,26-1,86 (m, 7H, 7 х циклогексил Н; 2,47-2,76 (m, 2 Н, 2 х циклогексил Н); 3,00-3,16 (m, 1 Н, циклогексил Н); 3,93 (s, 6 Н,2 х O-СН 3); 4.83-5,15 (m, 4 Н, N-СН 2, O-СH2); 6,80-6,97 (m, 3H, аром. Н); 7,15-7,47 (m, 9H,аром. Н). 123. Натриевая соль (цис)-2-[6-4-(3,4 диметоксифенил)-1-оксо-4 а,5,8,8 а-тетрагидрофталазин-2-илгексилокси]бензойной кислоты. Смесь 4 г соединения 114, 3 г этилсалицилата и 3 г карбоната калия в 100 мл ДМФ нагревают при 100 С в течение 2 ч. После упаривания реакционной смеси остаток распределяют между водным раствором карбоната натрия и этилацетатом. Органический растворитель выпаривают, остаток растворяют в смеси 100 мл метанола, 100 мл тетрагидрофурана и 200 мл 2 н. гидроксида калия. Полученную смесь нагревают при 60 С в течение 2 ч и затем упаривают. После экстракции этилацетатом соединение очищают хроматографией и осаждают из эфира концентрированным раствором этанолята натрия в этаноле, а затем кристаллизуют (тетрагидрофуран/диэтиловый эфир). tпл 141-144 С. 124.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2(тетрагидропиран-4-ил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро 2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения В и 4-гидразинотетрагидропирана, как описано для соединения 35. Кристаллизуют из метанола. tпл 175177 С. 125.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2(тетрагидротиопиран-4-ил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения В и 4-гидразинотетрагидротиопирана, как описано для соединения 35. Кристаллизуют из метанола. tпл 140141 С. 126.(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(2 бензилоксибензил)-4 а,5,6,7,8,8 а-гексагидро-2 Нфталазин-1-он. Получают из соединения 1 и 2-бензилоксибензилхлорида, как описано для соединения 78. Очищают хроматографией [этилацетат / петролейный эфир (60-80 С), 1:3]. Бесцветное масло. 1 36 0,5 моля 1,2-диметоксибензола медленно добавляют к суспензии 0,5 моля треххлористого алюминия в 1 л дихлорметана при 0 С. По окончании добавления в раствор добавляют ангидрид цис-циклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты. После кипячения с обратным холодильником в течение 8 ч раствор выливают на лед. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток промывают диэтиловым эфиром и сушат. tпл 171-175 С. Б. 2-(3,4-Диметоксибензоил)[транс]циклогексанкарбоновая кислота. Получают из ангидрида транс-циклогексан-1,2-дикарбоной кислоты и 1,2-диметоксибензола, как описано для соединения А. tпл 202-205 С. В. (цис)-2-(3,4-Диметоксибензоил)-1,2,3,6 тетрагидробензойная кислота. Получают из 1,2-диметоксибензола и цис 1,2,3,6-тетрагидрофталевого ангидрида, как описано для соединения А. tпл 110-112 С. Г. 2-(3-Циклопентилокси-4-метоксибензоил)-цис-циклогексанкарбоновая кислота. 4-Бром-2-циклопентилокси-1-метоксибензол (16,3 г, 60 ммолей) растворяют в ТГФ (200 мл) и охлаждают в бане с этанолом/N2 до -90 С. Поддерживая температуру раствора ниже -80 С,по каплям добавляют бутиллитий (41 мл, 66 ммолей), а по окончании добавления реагента перемешивают в течение еще 15 мин. Полученную смесь в атмосфере азота быстро выливают в охлажденный (-90 С) раствор ангидрида цис 1,2-циклогександикарбоновой кислоты (11,1 г,72 ммоль) в ТГФ (200 мл). После перемешивания в течение 2 ч при -80 С добавляют порошок хлористого аммония и реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры. Добавляют 300 мл воды и неорганический слой промывают этилацетатом (200 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (300 мл) и солевым раствором(2 х 300 мл), сушат (MgSO4), растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане, очищают хроматографией [петролейный эфир (60-95 С)/этилацетат,7:13] и кристаллизуют [петролейный эфир (6095 С)/этилацетат], получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества(10,1 г). tпл 120-121 С. Д. (цис)-2-(3-циклопентилокси-4-метоксибензоил)-1,2,3,6-тетрагидробензойная кислота. Раствор 100 ммолей 1-бром-3-циклопентилокси-4-метоксибензола в тетрагидрофуране медленно добавляют к 1,1 эквивалента магния. По окончании добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и выдерживают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем при 0 С смесь медленно добавляют к раствору (цис)-1,2,3,6-тетрагидрофталевого ангидрида в тетрагирофуране. По окончании добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч и выдерживают при 37 комнатной температуре в течение последующих 18 ч. После этого реакцию прекращают добавлением хлористого аммония и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток подкисляют концентрированной соляной кислотой и смесь эстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток растворяют в дихлометане и раствор фильтруют через силикагель. После упаривания дихлорметана полученное соединение кристаллизуют из диэтилового эфира. tпл 114-115 С. Е. (цис)-2-(3-Этокси-4-метоксибензоил)1,2,3,6-тетрагидробензойная кислота. Получают из 1-бром-3-этокси-4-метоксибензола и тетрагидрофталевого ангидрида, как описано для соединения Г. tпл 132-135 С. Ж. 2-(3,4-Диэтоксибензоил)[цис]циклогексанкарбоновая кислота. Получают из 1,2-диэтоксибензола и цисгексагидрофталевого ангидрида, как описано для соединения А. Плавится при низкой температуре. 1H-ЯМР (CDCl3): 1,28-2,27 (m, 14H, 8 х циклогексан Н, 2 х С-СН 3); 2,66 (q, J=4,8 Гц, 1 Н,циклогексан Н); 3,91-3,97 (m, 1H, C-CH(C)-C); 4,01-4,25 (m, 4H, 2 х О-СH2); 6,89 (d, J=8,2 Гц,1H, аром. Н); 7,48-7,53 (m, 2H, аром. Н). 3. (цис)-4-(4-Метокси-3-гидроксифенил)-2 циклопентил-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин 1-он. Раствор 3,3 г соединения 21 и 2 г птолуолсульфокислоты в 15 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь промывают водным раствором карбоната натрия, толуольный раствор сушат над сульфатом магния, упаривают и остаток кристаллизуютtпл 142-144 С. И. (цис)-4-(4-Метокси-3-гидроксифенил)2-циклогептил-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают из соединения 26, как описано для соединения З. tпл 171 С. Л. 5-(3-Нитрофенил)тетразол. Смесь 14,8 г 4-нитробензонитрила, 32 г хлорида аммония и 39 г азида натрия в 150 мл ДМФ нагревают при 120 С в течение 2 ч. После выпаривания растворителя остаток распределяют между 2 н. соляной кислотой и этилацетатом. Органический слой сушат и упаривают. Остаток промывают эфиром и сушат. tпл 101-102 С. М. 2-Бензил-5-(4-нитрофенил)тетразол. Смесь 12 г соединения Л, 20 г карбоната калия и 12 г бензилхлорида в 100 мл ДМФ нагревают при 100 С в течение 3 ч. После выпаривания растворителя остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток промывают диэтиловым эфиром и сушат. 38 Н. 2-Бензил-5-(4-аминофенил)тетразол. Получают из соединения М, как описано для соединения 74. После выпаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате и этот раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Концентрированный раствор фильтруют через силикагель и упаривают. Остаток промывают диэтиловым эфиром и сушат. tпл 130132 С. О. 2-Бензил-5-(4-гидразинофенил)тетразол. Раствор 1,9 г нитрита натрия в 10 мл конц. соляной кислоты медленно добавляют к раствору 6,5 г соединения Н в 20 мл 2 н. соляной кислоты. Затем при 0 С добавляют 17 г дихлорида олова (в виде дигидрата) в 20 мл воды. Через 30 мин отфильтровывают осадок, тщательно промывают рассолом и сушат. tпл 182-185 С. П. 2-Этил-5-(4-гидразинофенил)тетразол. Смесь 35 ммолей 2-этил-5-(4-нитрофенил) тетразола (полученного аналогично соединению М) и 15 г железа в смеси 300 мл этанола и 80 мл воды при 65 С обрабатывают 10 мл 2 н. соляной кислоты в течение 45 мин. После фильтрования растворитель выпаривают. Остаток промывают этилацетатом и без дополнительной очистки используют на последующей стадии. Раствор 2,2 г нитрита натрия в 10 мл конц. соляной кислоты медленно добавляют к раствору вышеупомянутого 2-этил-5-(4-аминофенил) тетразола в 20 мл 2 н. соляной кислоты. Затем при 0 С добавляют 22 г дихлорида олова (в виде дигидрата) в 25 мл воды. Через 30 мин смесь экстрагируют тетрагидрофураном и органический раствор однократно промывают раствором карбоната натрия, насыщенным хлористым натрием. Органический раствор сушат над карбонатом калия и упаривают. Остаток используют на последующей стадии без дополнительной очистки. Промышленная применимость Соединения по изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами, благодаря которым они могут найти практическое применение. Как селективные ингибиторы циклонуклеотид-фосфодиэстеразы (PDE) (прежде всего типа 4) эти соединения могут найти применение в терапии заболеваний бронхов (хронических легочных обструкций за счет не только релаксантного действия этих соединения, но и стимуляции скорости потока воздуха и частоты дыхания), а также для снятия эректильной дисфункции благодаря сосудорасширяющему действию этих соединений. С другой стороны,они могут использоваться прежде всего для лечения заболеваний, главным образом воспалительных процессов, расстройств дыхательных путей (профилактика астмы), заболеваний кожи,кишечника, глаз, ЦНС и суставов, вызванных медиаторами, такими как гистамин, фактор активации тромбоцитов (PAF), производные арахидоновой кислоты (лейкотриены и простаглан 39 дины), цитокины, интерлейкины, хемокины,альфа-, бета- и гамма-интерферон, фактор некроза опухоли (ФНО) или свободные радикалы кислорода и протеазы. В связи с этим следует упомянуть, что соединения по изобретению характеризуются низкой токсичностью, хорошей энтеральной абсорбцией (высокой биодоступностью), широким спектром действия и отсутствием заметных побочных эффектов. Благодаря PDE-ингибирующим свойствам соединения по изобретению могут применяться в медицине и ветеринарии как лечебные препараты, например, для лечения и профилактики следующих заболеваний: острых и хронических(в частности вызванных воспалением или действием аллергенов) расстройств дыхательных путей различной этиологии (бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма); дерматозов (прежде всего пролиферативного, воспалительного и аллергического происхождения),таких как псориаз (vulgaris), токсическая и аллергическая контактная экзема, атопический дерматит, себорейная экзема, лишай, солнечный ожог, зуд в области гениталий, очаговая алопеция, гипертрофированное рубцевание, атрофическая эритема, фоликулярный и распространенный пиодермит, эндогенные и экзогенные угри, розовые (красные) угри и другие кожные заболевания различной этиологии (пролиферативные, воспалительные, аллергические); заболеваний, связанных с избыточным высвобождением ФНО и лейкотриенов, например, артритов(СПИД, рассеянный склероз), различных типов шока (септический шок, эндотоксинный шок,грам-негативный бактериальный сепсис, синдром токсического шока и респираторный дистресс синдром взрослых (РДСВ, а также обширных воспалений в области желудочнокишечного тракта (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит); заболеваний, связанных с аллергическими и/или хроническими, иммунологическими ложными реакциями в области верхних дыхательных путей (слизистая глотки, носа) и прилежащих областей (придаточные пазухи носа, глаза), таких как аллергический ринит/синусит, хронический ринит/синусит,аллергический конъюнктивит и носовые полипы; а также болезней сердца, излечимых с помощью ингибиторов PDE, таких как сердечная недостаточность, или заболеваний, которые лечатся благодаря ткане-релаксантному действию ингибиторов PDE, таких как эректильная дисфункция или почечные колики и колики в мочеточнике, вызванные почечными камнями; а также заболеваний центральной нервной системы, таких как депрессии или артериосклеротическая деменция. Кроме того, изобретение относится к способу лечения млекопитающих, включая челове 002764 40 ка, подверженных одному из вышеперечисленных заболеваний. Этот способ отличается тем,что больному (млекопитающему) вводят терапевтически активное, фармакологически эффективное и вместе с тем переносимое количество одного или нескольких соединений по изобретению. Изобретение также относится к применению соединений по изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, прежде всего вышеперечисленных. Изобретение также относится к применению соединений по изобретению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики указанных заболеваний. Изобретение также относится к лекарственным препаратам, предназначенным для лечения и/или профилактики указанных заболеваний и содержащим одно или несколько соединений по изобретению. Лекарственные препараты изготовляют по известным в данной области техники методам. В лекарственных препаратах соединения по изобретению (активные соединения) используются как таковые или предпочтительно в сочетании с приемлемыми фармацевтическими вспомогательными веществами в форме таблеток, таблеток в оболочке, капсул, суппозиториев, пластырей, эмульсий, суспензий, гелей или растворов, в которых содержание активного соединения составляет преимущественно от 0,1 до 95%. Специалистам в данной области техники известны вспомогательные вещества, пригодные для изготовления необходимых фармацевтичеких композиций. Кроме растворителей, гелеобразующих веществ, основы мазей и других эксципиентов активных соединений, могут использоваться, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, консерванты, вещества, повышающие растворимость и способствующие проникновению через кожные покровы. При лечении заболеваний дыхательных путей соединения по изобретению предпочтительно вводят путем ингаляции. В этом случае они вводятся непосредственно в виде порошка(предпочтительно в микронизированном виде) или в виде растворов или суспензий. Получение и способы введения таких форм более подробно описаны, например, в ЕР 163965. При лечении дерматозов соединения по изобретению используются в форме препаратов,предназначенных для местного применения. Для приготовления таких лекарственных препаратов соединения по изобретению (активные соединения) предпочтительно смешивают с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, а затем перерабатывают с получением соответствующих фармацевтических композиций. Пригодными фармацевтическими композициями являются, например, по 41 рошки, эмульсии, суспензии, спреи, масла, мази,жирные мази, кремы, пасты, гели и растворы. Лекарственные средства по изобретению готовят по известным в данной области техники методам. Дозировка активных соединений соответствует принятой для ингибиторов PDE. Таким образом, в формах для местного применения (например, мазях), предназначенных, например, для лечения дерматозов, содержание активных соединений составляет, например, 0,199%. При введении путем ингаляции суточная доза обычно составляет 0,1-3 мг. При общей терапии (введение перорально или внутривенно) обычная доза составляет 0,03-3 мг/кг. Биологические исследования Определение степени ингибирования PDE 4 на клеточном уровне основано на процессе активации воспалительных клеток. Примером является индуцированное ФМЛФ (N-формилметиониллейцилфенилаланином) продуцирование супероксидрадикалов нейтрофильными гранулоцитами, которое определяют по хемолюминесценции, усилинной люминолом (McPhailDecker, Inc., NY-Basel-Hong Kong. Соединения, ингибирующие хемолюминесценцию, секрецию цитокинов и секрецию провоспалительных медиаторов воспалительными клетками, в частности, нейтрофильными и эозинофильными гранулоцитами, Т-лимфоцитами, моноцитами и макрофагами, являются ингибиторами PDE 4. Этот изофермент из семейства фосфордиэстераз прежде всего присутствует в гранулоцитах. Его ингибирование приводит к увеличению концентрации внутриклеточного цикло-АМФ и за счет этого к торможению клеточной активации. Ингибирование PDE 4 соединениями по изобретению является, таким образом, главным показателем подавления воспалительного процесса (Giembycz М.А.,Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy rebundant(1993. Ингибирование активности PDE 4 Определение активности проводят по методу Bauer и Schwabe, адаптированному для титрационного микропланшета(1980. В этом тесте на первой стадии проводят фосфодиэстеразную (PDE) реакцию. На второй стадии расщепляют образовавшийся 5'нуклеотид 5'-нуклеотидазой из яда змеи Crotalusatrox с образованием нуклеозида. На третьей стадии нуклеозид отделяют от заряженного субстрата на ионообменной колонке, промывая 2 мл 30 мМ раствора формиата аммония, рН 6,0. Элюат собирают непосредственно в микрокюветы для счетчика импульсов, в которые добавляют по 2 мл сцинцилляционной жидкости. У перечисленных ниже соединений значения показателя ингибирования [измеренного в виде -logIC50 (моль/л)] составляет более 7,5. Номера соединений соответствуют номерам примеров: 10-33, 40, 41, 50, 52-55, 57,59-64, 6673, 75-82, 84, 86, 88-111, 115, 116, 118-121, 123125. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения формулы IR1 означает С 1-С 4 алкоксигруппу или С 1-С 4 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R2 означает С 1-С 8 алкокси-, С 3-С 7 циклоалкокси-, С 3-С 7 циклоалкилметокси- или С 1-С 4 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R3 и R4 оба означают водород или вместе образуют дополнительную связь,R5 означает R6, -CmH2mR7, -CnH2n-C(O)R8,-СН(R9)2 или -СpН 2p-Аr, гдеR6 означает водород (Н), С 1-С 8 алкил, С 3 С 10 циклоалкил, C3-С 7 циклоалкилметил, С 3-С 7 алкенил, С 3-С 7 алкинил, фенил-С 3-С 4 алкенил, С 7 С 10 полициклоалкил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил, хиназолинил,хиноксалинил, циннолинил, изохинолил, хинолил, инданил, бензоксазолил, бензотиазолил,оксазолил, тиазолил, N-метилпиперидил, тетрагидропиранил, тетрагидротиапиранил или фенил, незамещенный либо замещенный группамиR62 означает С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси,нитро или галоген,R7 означает гидроксил, галоген, циано,нитро, нитрокси(-O-NО 2), карбоксил, карбоксифенилокси, фенокси, С 1-С 4 алкокси, С 3-C7 циклоалкокси, C3-С 7 циклоалкилметокси, С 1-С 4 алкилкарбонил, С 1-С 4 алкилкарбонилокси, С 1-С 4 алкилкарбониламино, С 1-С 4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, моно- либо ди-С 1-C4 алкиламинокарбонил, амино, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламино или незамещенные или замещенные группами R71 и/или R72 пиперидил, пиперазинил,пирролидинил или морфолинил, гдеR72 означает С 1-С 4 алкил, карбоксил, аминокарбонил или С 1-С 4 алкоксикарбонил,R8 означает незамещенный или замещенный группами R81 и/или R82 фенил, нафтил,фенантренил или антраценил, гдеR81 обозначает гидроксил, галоген, циано,С 1-C4 алкил, С 1-С 4 алкокси, карбоксил, аминокарбонил, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламинокарбонил, С 1-С 4 алкилкарбонилокси, С 1-C4 алкоксикарбонил, амино, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламино, С 1-С 4 алкилкарбониламино или С 1-С 4 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R82 означает гидроксил, галоген, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкоксигруппу или С 1-С 4 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R9 означает -СqН 2q-фенил,Аr означает незамещенный фенил, нафтил,пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил,изохинолил, хинолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, Nбензосукцинимидил, имидазолил, пиразолил,оксазолил, тиазолил, фурил, тиенил, пирролил,2-(С 1-С 4 алкил)тиазол-4-ил или фенил, замещенный группами R10 и/или R11, гдеR11 означает гидроксил, галоген, нитро,С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 алкокси,m означает целое число от 1 до 8,n означает целое число от 1 до 4,р означает целое число от 1 до 6,q означает целое число от 0 до 2,и их соли. 2. Соединения формулы I по п.1, в которыхR1 означает С 1-С 4 алкоксигруппу или С 1-С 4 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R2 означает С 1-С 8 алкокси-, С 3-С 7 циклоалкокси-, С 3-С 7 циклоалкилметокси- или С 1-С 4 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R3 и R4 оба означают водород или вместе образуют дополнительную связь,R5 означает R6, -CmH2mR7, -CnH2n-C(O)R8,-CH(R9)2 или -СpН 2p-Аr, гдеR6 означает водород (Н), С 1-С 8 алкил, С 3 С 10 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкилметил, С 3 С 7 алкенил, С 3-С 7 алкинил, фенил-С 3-С 4 алкенил,борнил, норборнил, адамантил или фенил, незамещенный либо замещенный групами R61 илиR62 означает С 1-C4 алкил, нитро или галоген,R7 означает гидроксил, галоген, циано,нитро, карбоксил, фенокси, С 1-С 4 алкокси, С 3-С 7 циклоалкокси, С 3-С 7 циклоалкилметокси, С 1-С 4 алкилкарбонил, С 1-С 4 алкилкарбонилокси, С 1-С 4 алкилкарбониламино,С 1-С 4 алкоксикарбонил,аминокарбонил, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламинокарбонил, амино, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламино или незамещенные или замещенные группами R71 и/или R72 пиперидил, пиперазинил, пирролидинил или морфолинил, гдеR72 означает С 1-С 4 алкил, карбоксил, аминокарбонил или С 1-С 4 алкоксикарбонил,R8 означает незамещенный или замещенный группами R81 и/или R82 фенил, нафтил,фенантренил или антраценил, гдеR81 означает гидроксил, галоген, циано,С 1-С 4 алкил, С 1-C4 алкокси, карбоксил, аминокарбонил, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламинокарбонил, С 1-С 4 алкилкарбонилокси, С 1-С 4 алкоксикарбонил, амино, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламино, С 1-С 4 алкилкарбониламино или С 1-С 4 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R82 означает гидроксил, галоген, С 1-С 4 алкил, С 1-C4 алкоксигруппу или C1-С 4 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R9 означает -CqH2q-фенил,Аr означает незамещенный фенил, нафтил,пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил,изохинолил, хинолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, фурил,тиенил, пирролил, 2-(С 1-С 4 алкил)тиазол-4-ил или фенил, замещенный группами R10 и/илиR11 означает гидроксил, галоген, нитро,С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 алкокси,m означает целое число от 1 до 8,n означает целое число от 1 до 4,р означает целое число от 1 до 4,q означает целое число от 0 до 2,и их соли. 3. Соединения формулы I по п.1, в которыхR1 означает С 1-С 4 алкоксигруппу или С 1-С 2 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R2 означает С 1-С 4 алкокси-, С 3-С 7 циклоалкокси-, С 3-С 7 циклоалкилметокси- или С 1-С 2 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R3 и R4 оба означают водород или вместе образуют дополнительную связь,R5 означает R6, -СmН 2mR7, -CnH2n-C(O)R8,-CH(R9)2 или -СpН 2p-Аr, гдеR6 означает водород, С 1-С 8 алкил, С 3-С 8 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкилметил, С 3-С 7 алкенил, С 3-С 7 алкинил, фенил-С 3-С 4 алкенил, борнил, норборнил, адамантил, нафтил, пиридил,хиноксалинил, инданил, бензотиазолил, Nметилпиперидил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил или фенил, незамещенный либо замещенный группами R61 и/или R62, гдеR62 обозначает С 1-С 2 алкил, С 1-С 2 алкокси,нитро или галоген,R7 означает гидроксил, галоген, карбоксил, нитрокси(-O-NO2), фенокси, карбоксифенилокси, С 1-С 4 алкокси, С 1-С 4 алкилкарбонил, С 1 С 4 алкилкарбонилокси, С 1-С 4 алкилкарбониламино, С 1-С 4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламинокарбонил, амино,моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламино или незамещенные или замещенные группами R71 и/илиR72 означает С 1-С 4 алкил, карбоксил, аминокарбонил или С 1-С 4 алкоксикарбонил,R8 означает незамещенный или замещенный группами R81 и/или R82 фенил или нафтил,где 46 пу, полностью или преимущественно замещенную фтором, аR11 означает гидроксил, галоген, С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 алкокси,m означает целое число от 1 до 8,n означает целое число от 1 до 4,р означает целое число от 1 до 6,q равно 0 или 1,и их соли. 4. Соединения формулы I по п.1, в которыхC3-С 5 циклоалкилметокси,R3 и R4 оба означают водород или вместе образуют дополнительную связь,R5 означает R6, -CmH2mR7, -СnH2n-С(O)R8,-CH(R9)2 или -СpН 2p-Аr, гдеR6 означает водород, С 1-С 8 алкил, С 3-С 8 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкилметил, С 3-С 4 алкенил, С 3-С 4 алкинил, фенил-С 3-С 4 алкенил, адамантил, пиридил, хиноксалинил, инданил, бензотиазолил, N-метилпиперидил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил или фенил, незамещенный либо замещенный группами R61 и/или R62, гдеR62 означает С 1-С 2 алкил или галоген,R7 означает гидроксил, галоген, карбоксил, нитрокси(-О-NО 2), фенокси, карбоксифенилокси, С 1-С 4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламинокарбонил,амино, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламино или незамещенные либо замещенные группами R71 и/или R72 пиперидил, пиперазинил или морфолинил, гдеR72 означает С 1-С 4 алкил, карбоксил, аминокарбонил или С 1-С 4 алкоксикарбонил,R8 означает незамещенный или замещенный группой R81 фенил или нафтил, гдеR81 означает галоген или С 1-С 4 алкоксигруппу,R9 означает -СqН 2q-фенил,Аr означает незамещенный фенил, нафтил,пиридил, бензимидазолил, бензотриазолил, Nбензосукцинимидил, имидазолил, тиазолил, 2(С 1-С 2 алкил)тиазол-4-ил или фенил, замещенный группами R10 и/или R11, гдеR11 означает галоген, С 1-С 2 алкил или С 1 С 2 алкокси,m означает целое число от 1 до 8,n означает целое число от 1 до 6,р равно 1 или 2,q равно 0 или 1,и их соли. 5. Соединения формулы I по п.1, в которыхR1 означает метокси или этокси,R2 означает метокси, этокси, дифторметокси, циклопропилметокси или циклопентилокси,R3 и R4 оба означают водород или вместе образуют дополнительную связь,R5 означает R6, -CmH2mR7, -СnН 2n-С(O)R8,-CH(R9)2 или -CpH2p-Ar, гдеR6 означает водород, С 1-С 8 алкил, С 3-С 8 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкилметил, аллил, 2 пропинил, фенил-транс-проп-1-ен-3-ил, адамантил, пиридил, хиноксалинил, инданил, бензотиазолил, N-метилпиперидил, тетрагидропиранил, тетрагидротиапиранил или фенил, незамещенный либо замещенный группой R61, гдеR11 означает метокси,m означает целое число от 1 до 8,n равно 1,р означает целое число от 1 до 6,q равно 0,и их соли.R1 означает метокси,R2 означает метокси, этокси, дифторметокси, циклопропилметокси или циклопентилокси,R3 и R4 оба означают водород или вместе образуют дополнительную связь,R5 означает R6, -СnН 2n-С(О)R8, илиR6 означает С 3-С 8 алкил, С 5-С 8 циклоалкил,С 3-С 7 циклоалкилметил, адамантил, хиноксалинил, инданил, бензотиазолил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил или фенил, незамещенный либо замещенный группой R61, гдеR61 означает С 1-С 4 алкил, нитро, галоген,карбоксил,карбоксиметил,гидрокси-С 1 С 2 алкил, аминосульфонил, 4-метилфенилсульфонамидо, 2-этилтетразол-5-ил или 2-бензилтетразол-5-ил,R8 означает фенил или 2-нафтил,Аr означает незамещенный фенил, бензимидазолил, N-бензосукцинимидил, имидазолил или фенил, замещенный группой R10, гдеR10 означает гидроксил, галоген, метокси,трифторметил или карбоксил,n равно 1,р означает целое число от 1 до 6,и их соли. 7. Соединения формулы I по п.1, в которыхR1 означает метокси или этокси,R2 означает метокси, этокси или циклопентилокси,R3 и R4 оба означают водород или вместе образуют дополнительную связь,R5 означает R6, -СmН 2mR7, -СnН 2n-С(О)R8,-CH(R9)2 или -CpH2p-Ar, гдеR11 означает метокси,m означает целое число от 1 до 6,n равно 1,р равно 1 или 2,q равно 0,и их соли. 8. Лекарственные препараты, содержащие одно или более соединений по п.1 вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными материалами и/или носителями. 9. Соединения формулы I в качестве ингибиторов циклонуклеотидфосфодиэстеразы 4R1 означает С 1-С 4 алкоксигруппу или С 1-С 4 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R2 означает С 1-С 8 алкокси-, С 3-С 7 циклоалкокси-, С 3-С 7 циклоалкилметокси- или С 1-С 4 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R3 и R4 оба означают водород или вместе образуют дополнительную связь,R5 означает R6, -СmН 2mR7, -СnН 2n-С(O)R8,-CH(R9)2 или -СpН 2p-Аr, гдеR6 означает водород (Н), C1-C8 алкил, С 3 С 10 циклоалкил, С 3-С 7 циклоалкилметил, С 3-С 7 алкенил, С 3-С 7 алкинил, фенил-С 3-С 4 алкенил, С 7 С 10 полициклоалкил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил, хиназолинил,хиноксалинил, циннолинил, изохинолил, хинолил, инданил, бензоксазолил, бензотиазолил,оксазолил, тиазолил, N-метилпиперидил, тетрагидропиранил, тетрагидротиапиранил или фенил, незамещенный либо замещенный группамиR62 означает С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси,нитро или галоген,R7 означает гидроксил, галоген, циано,нитро, нитрокси(-О-NО 2), карбоксил, карбоксифенилокси, фенокси, С 1-С 4 алкокси, С 3-С 7 циклоалкокси, С 3-С 7 циклоалкилметокси, С 1-С 4 алкилкарбонил, С 1-С 4 алкилкарбонилокси, С 1-С 4 алкилкарбониламино,С 1-С 4 алкоксикарбонил,аминокарбонил, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламинокарбонил, амино, моно- либо ди-С 1 С 4 алкиламино или незамещенные или замещенные группами R71 и/или R72 пиперидил, пиперазинил, пирролидинил или морфолинил, гдеR72 означает С 1-С 4 алкил, карбоксил, аминокарбонил или С 1-С 4 алкоксикарбонил,R8 означает незамещенный или замещенный группами R81 и/или R82 фенил, нафтил,фенантренил или антраценил, гдеR81 обозначает гидроксил, галоген, циано,С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкокси, карбоксил, аминокарбонил,монолибо ди-С 1-С 4 алкиламинокарбонил, С 1-С 4 алкилкарбонилокси, С 1-С 4 алкоксикарбонил, амино, моно- либо ди-С 1-С 4 алкиламино, С 1-С 4 алкилкарбониламино или С 1 С 4 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R82 означает гидроксил, галоген, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкоксигруппу или С 1-С 4 алкоксигруппу, полностью или преимущественно замещенную фтором,R9 означает -СqН 2q-фенил,Аr означает незамещенный фенил, нафтил,пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил,изохинолил, хинолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, Nбензосукцинимидил, имидазолил, пиразолил,оксазолил, тиазолил, фурил, тиенил, пирролил,2-(С 1-С 4 алкил)тиазол-4-ил или фенил, замещенный группами R10 и/или R11, гдеR11 означает гидроксил, галоген, нитро,С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 алкокси,m означает целое число от 1 до 8,n означает целое число от 1 до 4,р означает целое число от 1 до 6,q означает целое число от 0 до 2,и соли этих соединений для лечения острых и хронических заболеваний дыхательных путей различного происхождения, дерматозов, заболеваний артритного типа, расстройств иммунной системы, болезни Крона и язвенного колита. 10. Применение соединений по п.1 для изготовления лекарственных препаратов для лечения заболеваний дыхательных путей.