Способ получения гранулята, содержащего карбонат кальция

(71)(73) Заявитель и патентовладелец: НИКОМЕД ФАРМА АС (NO) Бертельсен Пауль Эгон, Ольсен Педер Мор, Нильсен Карстен Мартини, Толлесхауг Магнус Вильхельм (DK) Представитель: Настоящее изобретение относится к новому способу получения гранулята, содержащего включающее кальций соединение в качестве активного вещества. Способ включает метод получения гранулята, содержащего включающее кальций соединение в качестве активного вещества, причем способ включает: i) подачу в камеру для грануляции композиции, содержащей включающее кальций соединение, ii) превращение композиции во влажную массу с помощью жидкости для грануляции, необязательно содержащей фармацевтически приемлемое связывающее вещество, в течение промежутка времени, самое большее, 30 с с получением влажного гранулята, iii) сушку полученного таким образом влажного гранулята. Гранулят, полученный этим способом, особенно пригоден для получения твердых дозированных форм, в частности для получения таблеток. 013867 Область изобретения Настоящее изобретение относится к новому способу получения гранулята, содержащего включающее кальций соединение в качестве активного вещества. Гранулят, полученный этим способом, особенно подходит для получения твердых дозированных форм, в частности при изготовлении таблеток. Предпосылки создания изобретения Кальций является существенным для ряда ключевых функций в организме как в виде ионизированного кальция, так и кальциевого комплекса. Ряд заболеваний, особенно связанных с костями заболеваний, лечат/профилактически лечат приемом достаточного количества содержащего кальций соединения. Обычно кальций должен вводиться перорально в относительно большом количестве, что делает особенно пригодными дозированные формы, подобные, например, жевательным или сосательным таблеткам. Однако одной из главных проблем в этом отношении является получение композиций, которые обладают достаточной приемлемостью для потребителя, для достижения правильного и эффективного лечения. Эта проблема связана с неприятным вкусом и/или ощущением во рту от содержащих кальций соединений, вкусом или ощущением во рту, которое очень трудно замаскировать. Соответственно, разработки,касающиеся содержащих кальций продуктов для фармацевтического или пищевого использования, сосредоточены главным образом на аспекте маскировки вкуса. С этой целью появился ряд разных путей достижения подходящей маскировки вкуса включающего кальций соединения, включая разные способы производства, использование разных маскирующих вкус веществ и их комбинаций и т.д. Другой большой проблемой в отношении изготовления составов содержащих кальций для твердых дозированных форм является размер дозированной формы. Обычно одна доза кальция равна 500 мг(12,5 ммоль), это означает, что когда в качестве источника кальция используют карбонат кальция, одна доза содержит 1250 мг карбоната кальция (MB карбоната кальция равен 100). Кроме того, добавление фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ обычно необходимо для того, чтобы было возможно изготовить таблетки из содержащего кальций вещества. Это означает, что получающаяся таблетка, содержащая одну дозу кальция, имеет относительно высокий вес и соответственно объем таблетки относительно большой. Поэтому чрезвычайно важно добиться уменьшения размера дозированной формы (например, обычно в форме таблетки) насколько возможно так, чтобы пациент не находил неприятным принимать эту таблетку. Размер таблеток, разумеется, наиболее важен в случае таблеток, предназначенных для перорального введения (для глотания). Альтернативно, размер жевательных таблеток не так важен при условии, что таблетки, содержащие соответствующую разовую дозу, могут быть произведены с помощью обычного таблетирующего оборудования. Однако в случае, когда необходимо распределение дозы, размер важен. Кроме того, жевательные таблетки не должны быть слишком твердыми при жевании, т.е. они должны иметь усилие раздавливания, которое сбалансирует легкость жевания таблетки и значение прочности для того, чтобы выдерживать нормальные манипуляции с таблетками. Кроме того,ощущение во рту и вкус имеют чрезвычайное значение для того, чтобы обеспечить принятие пациентом. Было обнаружено, что особый способ изготовления материала из макрочастиц, содержащего включающее кальций соединение, влияет на вкус конечного продукта и ощущение от него во рту. Таким образом, было обнаружено, что, например, способ с псевдоожиженным слоем дает возможность получения содержащего кальций материала из макрочастиц, который при прессовании в таблетки имеет приемлемые вкус и ощущение во рту при применении. В этом случае качество содержащего кальций соединения,а также способ получения фармацевтической композиции, содержащей включающее кальций соединение, имеют большое значение для получения приемлемого вкуса жевательных таблеток и ощущения от них во рту (WO 00/28973). Из гранулятов, получаемых по этому способу, производят таблетки, которые обладают подходящими сенсорными свойствами, т.е. приемлемыми ощущением от них во рту и вкусом. Однако такие таблетки должны иметь соответствующий небольшой размер, соответствующую механическую стабильность и соответствующую механическую прочность, чтобы выдерживать заполнение,например, путем фасовочной машины. Кроме того, способ с псевдоожиженным слоем часто приводит к очень пористому грануляту, что, в свою очередь, приводит к получению пористых таблеток, т.е. такие таблетки могут быть слишком большими для заполнения кассет фасовочной машины. Более того, способ с псевдоожиженным слоем обычно не применим в отношении, например, таблеток, предназначенных для рассасывания или глотания. Причина этого состоит в том, что кальций дозируется в относительно большом количестве, и чтобы включить эту дозу в единственную дозированную форму (таблетку), размер таблетки становится для пациента неудобно большим для глотания. Соответственно, способ с псевдоожиженным слоем особенно пригоден для получения жевательных таблеток. Содержащие кальций таблетки, пригодные для глотания (т.е. полученные без обращения внимания на вкус мела и ощущение во рту от включающего кальций соединения), могут быть получены способом,включающим, например, смешивание с высоким усилием сдвига (WO 96/09036, Innothera). При использовании этого способа получают относительно плотный гранулят, который, в свою очередь, дает в результате таблетки размера, который снижен по сравнению с получаемым при использовании способа с псевдоожиженным слоем. Проблема, к которой обращено настоящее изобретение, состоит в разработке альтернативного способа, который без предпочтений делал бы возможным получение дозированной формы из включающего-1 013867 кальций соединения как в форме жевательных таблеток, так и в форме проглатываемых таблеток. Другими словами, известные способы подходят или для использования при изготовлении жевательных таблеток, или при изготовлении проглатываемых таблеток. В противоположность этому, способ по изобретению можно использовать как для получения жевательных таблеток, так и проглатываемых таблеток соответственно. Такой способ имеет высокий экономический потенциал, так как можно использовать один и тот же аппарат при производстве таблеток независимо от того, предназначены они для жевания или для глотания. Соответственно одну и ту же производственную линию можно легко перевести с одного процесса на другой и нет необходимости покупать два отдельных и разных вида оборудования для производства. Соответственно, существует потребность в разработке новых способов, которые дают возможность получения дозированных форм, подобных таблеткам, которые имеют сниженный и удобный для пациента размер, чтобы их проглотить и, кроме того, которые можно использовать для получения жевательных таблеток. Описание изобретения Настоящее изобретение, таким образом, относится к способу получения гранулята, содержащего включающее кальций соединение в качестве активного вещества, причем гранулят пригоден для получения дозированной формы в виде жевательных таблеток, а также в виде проглатываемых таблеток, причем способ включает:i) подачу в камеру для грануляции композиции, содержащей включающее кальций соединение,ii) образование влажной массы из композиции с помощью жидкости для грануляции, содержащей фармацевтически приемлемое связывающее вещество в течение срока самое большее в 30 с с получением влажного гранулята,iii) сушку полученного таким образом гранулята. Было обнаружено, что очень короткая и интенсивная стадия применения жидкости для грануляции и образования влажной массы композиции, содержащей включающее кальций соединение, приводит к получению гранулята, который пригоден для получения жевательных, рассасываемых или проглатываемых таблеток. В частности, что касается жевательных таблеток, считается, что очень короткий срок переработки на указанной выше стадии делает возможным получение адекватной или высокой пористости(по сравнению с известными способами, подобными смешивания в псевдоожиженном слое и смешивания с высоким усилием сдвига), что, в свою очередь, приводит к значительно лучшей способности к смачиванию таблетки при контакте со слюной в ротовой полости. Значительно лучшая смачиваемость таблетки приводит к ощущению улучшенного вкуса (т.е. ощущение мела и вкус кальция менее выражены) и лучшему ощущению во рту. Время процесса на стадии применения жидкости для грануляции и формирования влажной массы может меняться в зависимости от используемого оборудования. В частном варианте осуществления формирование влажной массы на стадий ii) осуществляется за срок самое большее примерно 20 с, такой как, например, самое большее примерно 15 с, самое большее примерно 10 с или самое большее примерно 5 с. Особенно подходящим для использования в этом способе аппаратом является производимый Hosokawa Micron. Модель Schugi Flexomix FX-160 была использована в представленных здесь примерах, но изобретение не ограничивается использованием этой конкретной модели, другие модели и аппарат,имеющие сходную конструкцию, дающую в результате очень быструю стадию формирования влажной массы, которая указана выше, также входят в объем изобретения. Например, в Schugi Flexomix формирование влажной массы на стадии ii) осуществляется за срок самое большее примерно 1 с, предпочтительно самое большее примерно 0,5 с, самое большее примерно 0,4 с, самое большее примерно 0,3 с или самое большее примерно 0,2 с. В зависимости от размера используемого аппарата скорость подачи содержащей кальций композиции в камеру для грануляции, а также расход жидкости для грануляции могут варьировать. Обычно в аппарате, таком, который использован здесь в примерах, скорость подачи в камеру для грануляции составляет от примерно 200 до примерно 1000 кг/ч, например, является такой, как от 300 до 850, от примерно 300 до примерно 750, от 300 до примерно 700, от примерно 350 до примерно 650, от примерно 400 до примерно 600 ч, от примерно 450 до примерно 550, такой как примерно 500 кг/ч. В оборудовании, предназначенном для очень быстрого производства, скорость подачи в камеру для грануляции составляет от примерно 1000 до примерно 1500 кг/ч, например является такой как примерно от 1100 до 1300 кг/ч. Расход жидкости, жидкости для грануляции, также является важным параметром для того, чтобы получить быструю и эффективную стадию внесения жидкости для грануляции и формирования влажной массы из композиции. Обычно жидкость для грануляции распыляют на композицию при скорости распыления в интервале от примерно 15 до примерно 100 кг/ч. И опять, расход зависит от размера установки, установка большего размера делает возможным больший расход, чем меньшая установка. Кроме того, выбор расхода является важным параметром для получения жевательных и проглатываемых таблеток соответственно. В примерах, представленных здесь, специалист в данной области найдет указания, как-2 013867 выбрать правильный расход в зависимости от желаемой дозированной формы. В аппарате, используемом в этих примерах, жидкость для грануляции распыляют на композицию при расходе в интервале от примерно 15 до примерно 80 кг/ч, таком как, например, от примерно 20 до примерно 60, от примерно 20 до примерно 50, от примерно 20 до примерно 40 или от примерно 25 до примерно 35 кг/ч. Специалист в данной области поймет, как отрегулировать расход жидкости в зависимости от используемой установки. В качестве рекомендации, для установки большего размера, чем использованная в примерах, жидкость для грануляции можно распылять на композицию при расходе в интервале от примерно 50 до примерно 300 кг/ч, таком как, например, от примерно 60 до примерно 200, от примерно 65 до примерно 150, от примерно 70 до примерно 125 или от примерно 75 до примерно 105 кг/ч. Непрерывная подача порошковой композиции, а также жидкости для грануляции дает возможность сделать процесс длительным, т.е. он может продолжаться в течение срока в 1 сутки или более, такого как, например, 2 суток или более, 3 суток или более, 4 суток или более, 5 суток или более или 7 суток или более. В принципе, срок определяется на основе количества гранулята, которое нужно произвести,но он может быть со временем прерван путем забивания частей аппарата, который необходимо промыть. В конкретном варианте осуществления с использованием установки Schugi Flexomix (или подобного аппарата) композицию, содержащую включающее кальций соединение, подают в камеру для грануляции сверху, и она проходит через камеру под силой тяжести. Эта камера содержит ряд режущих пластин(скребков), которые делают возможным интенсивное формирование влажной массы из композиции. По сравнению со способом смешивания с высоким усилием сдвига стадия внесения жидкости для грануляции и формирование влажной массы по этому способу значительно более быстрая. Композиция, содержащая включающее кальций соединение, может состоять из включающего кальций соединения как такового, или она может также содержать одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, таких, которые здесь описаны. Если желательно получить комбинированный продукт, т.е. продукт, содержащий более одного терапевтического, профилактического и/или диагностического активного вещества, эта композиция может также содержать одно или более из таких веществ. В этих целях необходимо отметить, что комбинированные продукты кальция и пищевого вещества, подобного, например, витамину D, уже присутствуют на рынке и, как доказано, являются эффективными при терапии. Однако из-за чувствительности витамина D к влажности и окислению витамин D обычно добавляют к грануляту перед, например, прессованием гранулята в таблетки, т.е. витамин D не проходит стадию грануляции способа по изобретению. Включающее кальций соединение. Включающее кальций соединение, содержащееся в грануляте, изготовленном по изобретению, является физиологически приемлемым включающим кальций соединением, которое терапевтически и/или профилактически активно. Как упомянуто выше, кальций является существенным для ряда ключевых функций в организме,как в виде ионизированного кальция, так и кальциевого комплекса (Campell A.K. Clin. Sci., 1987; 72:110). Поведение и рост клеток регулируются кальцием. В ассоциации с тропонином кальций регулирует сокращение и расслабление мышц (Ebashi S., Proc. R. Soc. Lond., 1980; 207:259-86). Селективные кальциевые каналы являются универсальным свойством клеточной мембраны, и электрическая активность нервной ткани и электрический разряд нейросекреторных гранул являются функцией баланса между внутриклеточными и экстраклеточными уровнями кальция (Burgoyne R.D. Biochim.Biophys. Acta; 779:201-16). Секреция гормонов и активность ключевых ферментов и белков зависят от кальция. И наконец, кальций в виде фосфатного кальциевого комплекса придает твердость и силу скелету (Boskey A.L., Springer, 1988:171-26). Так как в костях содержится свыше 99% общего количества кальция в организме, скелетный кальций служит также в качестве главного долговременного резервуара кальция. Соли кальция, такие как, например, карбонат кальция или фосфат кальция, используют в качестве источника кальция, в частности, для пациентов, страдающих остеопорозом или при риске его появления. Кроме того, карбонат кальция используют в качестве нейтрализующего кислоту средства в антацидных таблетках. Как упомянуто выше, кальций обладает рядом важных функций в организме млекопитающих, в частности у людей. Кроме того, на многих моделях на животных хроническое низкое потребление кальция вызывает остеопению. При остеопении больше поражаются губчатые части костей, чем кортикальные слои кости, и она не может быть полностью обратимой с помощью восполнения кальция. Если животное растет, сниженное потребление кальция приводит к низкорослости. У недоношенных новорожденных людей чем выше поступление кальция, тем больше повышение нарастания кальция в скелете, и если оно достаточно высокое, может быть равным усвоению кальция при беременности. Во время роста хронический дефицит кальция вызывает рахит. Добавка кальция здоровым детям как в пре-, так и в постпубертатном возрасте приводит к повышенной массе костей. У подростков чем выше потребление кальция,тем больше удерживание (усвоение) кальция, причем наиболее высокое усвоение происходит непосредственно после первой менструации. Все вместе эти данные говорят о том, что у детей и подростков, которые, как считают, потребляют адекватное количество кальция, максимум массы костей может быть-3 013867 оптимизирован дополнением диеты кальцием. Механизмы, участвующие в оптимизации отложения кальция в скелете во время роста, неизвестны. Они, возможно, являются природными свойствами процесса минерализации, который обеспечивает оптимальную кальцификацию остеоида, если поступление кальция является высоким. Факторы, ответственные за снижение роста в состоянии дефицита кальция,также неизвестны, но явно включают факторы роста, регулирующие размер скелета. У взрослых добавление кальция снижает степень связанной с возрастом потери костной ткани(Dawson-Hughes В., Am. J. Clin. Nut. 1991; 54:S274-80). Добавление кальция является важным для лиц,которые не могут получить или и не получают оптимальное потребление кальция с пищей. Кроме того,добавление кальция является важным для профилактики и лечения остеопороза и т.д. Кроме того, кальций может обладать противораковым действием в толстом кишечнике. Несколькими предварительными исследованиями показано, что диеты с высоким содержанием кальция или потребление кальциевых добавок ассоциируются со сниженной частотой возникновения рака толстого кишечника и прямой кишки. Существуют все увеличивающееся число данных о том, что кальций в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и другими нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПВС) снижают риск рака прямой кишки и толстого кишечника. Недавние исследовательские работы свидетельствуют о том, что кальций мог уменьшать предменструальный синдром (ПМС). Некоторые исследователи полагают, что нарушения в кальциевой регуляции являются фактором, лежащим в основе развития симптомов ПМС. В одном из исследований за половиной женщин из группы в 466 женщин в пременопаузе по всем США наблюдали в течение трех менструальных циклов, им давали 1200 мг добавки кальция в сутки на протяжении цикла. Конечные результаты показали, что 48% женщин, которые принимали плацебо, имели связанные с ПМС симптомы. Только 30% из тех, кто получал таблетки кальция, имели их. Соли кальция, подобные, например, карбонату кальция, используют в таблетках, и из-за высокой необходимой дозы кальция такие таблетки часто представлены в виде жевательных таблеток. Проблемой является получение, например, жевательных таблеток, содержащих соль кальция, таких таблеток, которые имеют приятный вкус и приемлемое ощущение во рту без характерного доминирующего вкуса или ощущения мела. Включающим кальций соединением для использования по изобретению может быть, например,диглицинкальций, ацетат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, цитрат малат кальция, корнат кальция, фторид кальция, глюбионат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, гидрофосфат кальция, гидроксиапатит кальция, лактат кальция, лактобионат кальция, лактоглюконат кальция, фосфат кальция, пидолат кальция, стеарат кальция и трехзамещенный фосфат кальция. Другими источниками кальция могут быть водорастворимые соли кальция или комплексы кальция, подобные, например, альгинату кальция, ЭДТА-кальцию и т.п., или органические соединения, содержащие кальций, подобные, например, органическим фосфатам кальция. Использование костной муки, доломита и других неочищенных источников кальция не одобряется, так как эти источники могут содержать свинец и другие токсические загрязняющие примеси. Однако такие источники могут иметь значение, если они очищены до желаемой степени. Включающее кальций соединение можно использовать отдельно или в комбинации с другими включающими кальций соединениями. Особый интерес представляют диглицинкальций, ацетат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, цитрат малат кальция, корнат кальция, фторид кальция, глюбионат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, гидрофосфат кальция, гидроксиапатит кальция, лактат кальция,лактобионат кальция, лактоглюконат кальция, фосфат кальция, пилодат кальция, стеарат кальция и трехзамещенный фосфат кальция. Можно также использовать смеси разных включающих кальций соединений. Как видно из примеров, представленных здесь, карбонат кальция и фосфаты кальция особенно пригодны для использования в качестве включающего кальций соединения, а карбонат кальция, трехзамещенный фосфат кальция (Ca5(PO4)OH) и -трехзамещенный фосфат кальция (Ca3(PO4 имеют высокое содержание кальция, тогда как двухзамещенный фосфат кальция (CaHPO4) имеет более низкое содержание кальция, но доступен для приобретения с качеством высокой плотности. Особый интерес представляют карбонат кальция и фосфат кальция. Обычно таблетка, изготовленная по изобретению, содержит количество включающего кальций соединения, соответствующее от примерно 100 до примерно 1000 мг Са, такому как, например, от примерно 150 до примерно 800, от примерно 200 до примерно 700, от примерно 200 до примерно 600 или от примерно 200 до примерно 500 мг Са. Карбонат кальция. Карбонат кальция может быть в трех разных кристаллических структурах: кальцита, арагонита и ватерита. Минералогически существуют специфические минеральные фазы, которые связаны с особым расположением атомов кальция, углерода и кислорода в кристаллической структуре. Эти особые фазы влияют на форму и симметрию форм кристаллов. Например, кальцит доступен для приобретения в четырех разных формах: скаленоэдрической, призматической, сферической и ромбоэдрической, и кристаллы арагонита могут быть получены в форме, например, отдельных или в виде гроздьев игольчатых кристал-4 013867 лов. Доступны также и другие формы, такие как, например, кубические формы (скоралит 1 А+В от Scora). Как показано в примерах, представленных здесь, карбонатом кальция особенно подходящего качества является карбонат кальция, имеющий средний размер частиц 60 мкм или менее, такой как, например, 50 мкм или менее или 40 мкм или менее. Кроме того, карбонат кальция интересующего качества имеет объемную плотность ниже 2 г/мл. Карбонат кальция 2064 Merck (доступный для приобретения у Merck, Darmstadt, Германия) имеет средний размер частиц 10-30 мкм, кажущуюся объемную плотность 0,4-0,7 г/мл и удельную поверхность 0,3 м 2/г. Карбонат кальция 2064 Merck (доступный для приобретения у Merck, Darmstadt, Германия) имеет средний размер частиц примерно 10-30 мкм, кажущуюся объемную плотность 0,4-0,7 г/мл и удельную поверхность 0,3 м 2/г. Карбонат кальция 2069 Merck (доступный для приобретения у Merck, Darmstadt, Германия) имеет средний размер частиц примерно 3,9 мкм, кажущуюся объемную плотность 0,4-0,7 г/мл. Скоралит 1 А (Scoralite 1A, доступный для приобретения у Scora Watrigant SA, Франция) имеет средний размер частиц 5-20 мкм, кажущуюся объемную плотность 0,7-1,0 г/мл и удельную поверхность 0,6 м 2/г. Скоралит 1 В (доступный для приобретения у Scora Watrigant SA, Франция) имеет средний размер частиц 10-25 мкм, кажущуюся объемную плотность 0,9-1,2 г/мл и удельную поверхность 0,4-0,6 м 2/г. Скоралит 1 А+В (доступный для приобретения у Scora Watrigant SA, Франция) имеет средний размер частиц 7-25 мкм, кажущуюся объемную плотность 0,7-1,2 г/мл и удельную поверхность 0,35-0,8 м 2/г. Фармакарб LL (Pharmacarb LL, доступный для приобретения у Chr. Hansen, Mahawah, New Jersie) L имеет средний размер частиц 12-16 мкм, кажущуюся объемную плотность 1,0-1,5 г/мл и удельную поверхность 0,7 м 2/г. Стуркал Н (Sturcal H, доступный для приобретения у Specialty Minerals, Bethlehem, Pensylvania) имеет средний размер частиц 4 мкм, кажущуюся объемную плотность 0,48-0,61 г/мл. Стуркал F (доступный для приобретения у Specialty Minerals, Bethlehem, Pensylvania) имеет средний размер частиц 2,5 мкм, кажущуюся объемную плотность 0,32-0,43 г/мл. Стуркал М (доступный для приобретения у Specialty Minerals, Bethlehem, Pensylvania) имеет средний размер частиц 7 мкм, кажущуюся объемную плотность 0,7-1,0 г/мл и удельную поверхность 1,5 м 2/г. Стуркал L (доступный для приобретения у Specialty Minerals, Bethlehem, Pensylvania) имеет средний размер частиц 7 мкм, кажущуюся объемную плотность 0,76-0,96 г/мл. Стуркал L состоит из скаленоэдрических кристаллов. Сокал P2PHV (Socal P2PHV, доступный для приобретения у Solvay, Brussels, Бельгия) имеет средний размер частиц 1,5 мкм, кажущуюся объемную плотность 0,28 г/мл и удельную поверхность 0,7 м 2/г. Сокал P2PHV состоит из кристаллов скаленоэдрической формы. Микхарт 10, SPL, 15, 40 и 65 (Mikhart, доступные для приобретения у Provencale, Provencale, Франция). Микхарт 10 имеет средний размер частиц 10 мкм. Микхарт SPL имеет средний размер частиц 20 мкм. Микхарт 15 имеет средний размер частиц 17 мкм. Микхарт 40 имеет средний размер частиц 30 мкм, кажущуюся объемную плотность 1,1-1,5 г/мл. Микхарт 65 имеет средний размер частиц 60 мкм, кажущуюся объемную плотность 1,25-1,7 г/мл. Хуберкал Элит 500 (Hubercal Elite 500; доступный для приобретения у J.M.Huber Corp., USA) имеет средний размер частиц 5,8 мкм и удельную поверхность 1,8 м 2/г. Хуберкал Элит 500 (доступный для приобретения у J.M. Huber Corp., USA) имеет средний размер частиц 8,2 мкм и удельную поверхность 1,3 м 2/г. Омайапур 35 (Omayapure 35, доступный для приобретения у Omaya S.A.S, Paris, France) имеет средний размер частиц 5-30 мкм и удельную поверхность 2,9 м 2/г. Кальципур 250, тяжелый; кальципур 250 экстра, тяжелый и кальципур GCC HD 212 (Calci Pure 250Heavy, Calci Pure 250 Extra Heavy и Calci Pure GCC HD 212) со средним размером частиц 10-30 мкм, кажущейся объемной плотностью 0,9-1,2 г/мл и удельной поверхностью 0,7 м 2/г (доступен для приобретения у Particle Dynamic Inc., St Louis Montana). Фосфат кальция.DI-CAFOS A (CaHPO4) (доступный для приобретения у Chemische Fabrik Buddenheim KG, Buddenheim, Германия), который имеет средний размер частиц примерно 70 мкм и кажущуюся объемную плотность примерно 1,3 г/мл и поликристаллическую и пористую природу.DI-CAFOS РА (CaHPO4) (доступный для приобретения у Chemische Fabrik Buddenheim KG, Buddenheim, Германия), который имеет средний размер частиц 7 мкм и кажущуюся объемную плотность примерно 0,9 г/мл.TRI-CAFOS Р (Са 5(PO4)3 ОН) (доступный для приобретения у Chemische Fabrik Buddenheim KG,Buddenheim, Германия), который имеет средний размер частиц примерно 6 мкм и кажущуюся объемную плотность примерно 0,25 г/мл и поликристаллическую и пористую природу.Buddenheim, Германия), который имеет средний размер частиц примерно 70 мкм и кажущуюся объемную плотность примерно 0,5 г/мл.CAFOS DB (Са 3(PO4)2) (доступный для приобретения у Chemische Fabrik Buddenheim KG, Buddenheim, Германия), который имеет средний размер частиц примерно 5 мкм и кажущуюся объемную плотность примерно 0,6 г/мл. Другие сорта также могут быть пригодны для использования по изобретению. Содержание включающего кальций соединения в таблетку, изготовленную по изобретению, находится в интервале от примерно 40 до примерно 100 вес.%, таким как, например, от примерно 45 до примерно 98 вес.%, от примерно 50 до примерно 95 вес.%, от примерно 55 до примерно 90 вес.% или по меньшей мере примерно 60 вес.%, по меньшей мере примерно 65 вес.%, по меньшей мере примерно 70 вес.% или по меньшей мере примерно 75 вес.%. Обычно доза кальция для терапевтических или профилактических целей составляет от примерно 350 мг (например, новорожденным) до примерно 1200 мг (кормящим женщинам) в сутки. Количество включающего кальций соединения в таблетках может быть доведено до такого, что таблетки пригодны для приема от 1 раза до 4 раз в сутки, предпочтительно один раз или два раза в сутки. Жидкость для грануляции. Чтобы получить агломерацию композиции, содержащей включающее кальций соединение, используют связывающее вещество, особенно пригодно водорастворимое связывающее вещество. Это связывающее вещество можно добавлять к композиции, содержащей включающее кальций соединение или можно добавлять в виде жидкости для грануляции. В частном варианте осуществления связывающее вещество включают в композицию, содержащую включающее кальций соединение. Жидкость для грануляции обычно имеет в основе воду, хотя можно добавлять и органические растворители, подобные, например, спирту (например, этанол, изопропанол). В частном варианте осуществления связывающее вещество выбрано из водорастворимых связывающих веществ. Примеры подходящих связывающих веществ включают, например, декстрины, мальтодекстрины(например, Lodex 5 и Lodex 10), декстрозу, фруктозу, глюкозу, инозит, эритритол, изомальт, лактитол, лактозу (например, высушенная распылительной сушкой лактоза, -лактоза, -лактоза, таблетоза,разные марки фарматозы, микротоза или Fast-Floe), мальтит, мальтоза, маннит, сорбит, сахароза, тагатоза, трегалоза, ксилит, низко замещенная гидроксипропилцеллюлоза (например, LH 11, LH 20, LH 21,LH 22, LH 30, LH 31, LH 32, доступные для приобретения у Shin-Etsu Chemical Co.), микрокристаллическую целлюлозу (например, разные марки Avicel, такие как Avicel PH101, Avicel PH102 илиAvicel PH105, Elcema Р 100, Emcocel, Vivacel, Ming Tai и Solka-Floc), крахмал разных видов или модифицированный крахмал разных видов (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал,рисовый крахмал, предварительно гелированный крахмал), поливинилпирролидон, поливинилпирролидон/винилацетатный сополимер, агар (например, альгинат натрия), карбоксиалкилцеллюлоза, декстраты,желатин, аравийскую камедь, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, полисахариды, например, декстран, соевый полисахарид. В одном из вариантов осуществления, представляющих особый интерес, включающем влажную грануляцию, связывающим веществом является ПВП 30, ПВП 90 или их смесь. В основном их концентрация составляет от примерно 0,1 до примерно 10 вес.%, такую как, например, от примерно 0,2 до примерно 8 вес.%, от примерно 0,3 до примерно 7 вес.%, от примерно 0,4 до примерно 6 вес.% или от примерно 0,4 до примерно 5 вес.%. Другим видом связывающего вещества может быть сахар-спирт, такой как один из названных здесь. Таким образом, в представляющих интерес вариантах осуществления удобно использовать сахар-спирт,который имеет свойства, как связывающее вещество, т.е. до некоторой степени он способен к установлению связи между отдельными частицами в композиции и, кроме того, к связыванию при прессовании в стойкие таблетки. Таким образом, такие сахара-спирты со связывающими свойствами облегчают процесс агломерации, а также процесс таблетирования. Сахар-спирт, пригодный для использования по изобретению, выбирают из группы, состоящей из изомальта, маннита, сорбита, ксилита, инозита, эритритола, лактитола, мальтита и т.п. и их смесей. Обычно концентрация сахара-спирта в композиции, содержащей включающее кальций соединение, составляет от примерно 5 до примерно 40 вес.%, такая как, например, от примерно 5 до примерно 35 вес.%,от примерно 10 до примерно 30 вес.%, от примерно 10 до примерно 25 вес.%. В основном все названные сахара-спирты можно использовать в качестве связывающих веществ. Однако количество, необходимое для получения соответствующего связывания, зависит от связывающих свойств рассматриваемого сахара-спирта. Фиг. 9, показанная здесь, представляет графическое изображение предела прочности при сжатии как функции силы сжатия для разных сахаров-спиртов, и из этого графика видно, что сахара-спирты с более низким наклоном графиков необходимы в более высоком количестве, чем сахара-спирты с более крутыми наклонами. Концентрация связывающего вещества в композиции, содержащей включающее кальций соедине-6 013867 ние, может варьировать в широком интервале в зависимости от конкретного используемого связывающего вещества, но в основном находится в интервале от примерно 0,1 до примерно 40 вес.%, таком как, например, от примерно 0,2 до примерно 35 вес.%, от примерно 0,3 до примерно 30 вес.%, или от примерно 0,4 до примерно 25 вес.%, или от примерно 0,4 до примерно 24,2 вес.%. В частности, если в качестве связывающего вещества используют ПВП, концентрация обычно находится в более низком интервале, таком как от примерно 0,1 до примерно 1 вес.%, тогда как в случае сорбита концентрация обычно составляет от примерно 20 до 30 вес.%, и в случае других сахаров-спиртов, а не сорбита, концентрация обычно находится в более высоком интервале, таком как от примерно 30 до примерно 40 вес.%. Независимо от того использовали ли в качестве связывающего вещества сахар-спирт или нет, один или более из сахаров-спиртов (например, таких, которые названы здесь ранее) включают при конкретных вариантах осуществления. Сахара-спирты сами обладают подслащивающими и маскирующими вкус свойствами, которые делают их особенно пригодными для использования в данном контексте. Концентрация сахара-спирта в композиции, содержащей включающее кальций соединение (или, альтернативно,в полученном грануляте), составляет от примерно 5 до примерно 40 вес.%, такая как, например, от примерно 5 до примерно 35 вес.%, от примерно 10 до примерно 30 вес.%, от примерно 10 до примерно 25 вес.%. Однако в случае, когда сахар-спирт или смесь сахаров-спиртов используют в качестве единственного(ых) связывающего вещества (веществ), общая концентрация сахара-спирта обычно составляет по меньшей мере 10 вес.%, например по меньшей мере 15 вес.% или по меньшей мере 20 вес.%. Обычно концентрация не превышает 40 вес.%. Предпочтительно жидкость для грануляции является водной средой. В случае, когда связывающее вещество включено в жидкость для грануляции, жидкость для грануляции получают путем растворения связывающего вещества в воде. Альтернативно связывающее вещество может быть смешано с порошком в сухой форме. Влажный гранулят подвергают сушке в подходящей сушильной камере. Это может быть сушильная камера, которая соединена с аппаратом для грануляции, например, с вертикально или горизонтально расположенным псевдоожиженным слоем, как с периодической загрузкой, так и непрерывного действия. Как указано выше, гранулят, полученный способом по изобретению, можно использовать сам по себе, но он также очень подходит для дальнейшей переработки в твердые дозированные формы, такие как, например, таблетки, капсулы или пакетики. В примерах, представленных здесь, дано указание тех параметров, которые важно принимать во внимание, и как выбрать подходящий набор параметров, чтобы получить жевательные таблетки или проглатываемые таблетки соответственно. На основе этих указаний специалист в данной области поймет,как отрегулировать состав композиции и различные параметры процесса, чтобы получить желательный содержащий кальций продукт. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гранулят, полученный способом по изобретению, предназначен для переработки в таблетки. Часто необходимо добавлять одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (например, улучшающих скольжение веществ),чтобы избежать налипания и/или повышения текучести полученного гранулята. Соответственно, способ может также включать стадию смешивания полученного гранулята с одним или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В случае, когда желательно включить другие активные вещества, помимо включающего кальций соединения, способ может также включать стадию добавления одного или более из терапевтических,профилактических и/или диагностических активных веществ в полученный гранулят. Такие вещества включают одно или более из пищевых веществ, таких как, например, один или более из витаминов или минералов. В частном варианте осуществления дополнительное активное вещество является витамином D, таким как, например, витамин D3, витамин D2 или их производные. Витамин D и другие активные вещества. Гранулят или таблетка, изготовленные по изобретению, могут включать дополнительное терапевтическое и/или профилактическое активное вещество, или они могут содержать одно или более из пищевых веществ, таких как, например, один или более из витаминов или минералов. Особый интерес представляют, например, витамин В, витамин С, витамин D и/или витамин К и минералы, подобные, например, цинку, магнию, селену и т.д. Особый интерес представляют одно или более из соединений витамина D, такие как, например, витамин D2 (эргокальциферол) и витамин D3 (холекальциферол), включая сухой витамин D3, 100 CWS, доступный для приобретения у Roche, и сухой витамин D3 100 GFP, доступный для приобретения у BASF. Кроме его действия на кальциевый и скелетный гомеостаз, витамин D участвует в регуляции нескольких важных систем в организме. Действие витамина D насыщает геном комплексом, образованным 1,25-(ОН)2 витамин D, продуцируемым главным образом в почках, с помощью рецепторов витамина D(PBD). Последние широко распространены во многих видах клеток. Комплекс 1,25-(ОН)2 витамин D/PBD играет важные регуляторные роли в дифференциации клеток и в иммунной системе. Некоторые из этих действий возможно зависят от способности некоторых тканей, помимо почек, локально продуцировать-7 013867 1,25-(ОН)2 витамин D и действовать в качестве паракринного органа (Adams J.S. et al., Endocrinology 1996/137: 4514-7). У людей дефицит витамина D приводит к рахиту у детей и остеомаляции у взрослых. Основной аномалией является замедление скорости минерализации остеоида, так как она закладывается остеобластами (Peacock M., London Livingstone, 1993:83-118). Неясно, связано ли это замедление с несостоятельностью зависимого от 1,25-(ОН)2 витамин D механизма в остеобластах или со сниженным поступлением кальция и фосфата, вторичного по отношению к сниженному всасыванию или с сочетанием обоих. Замедление минерализации сопровождается присутствующим сниженным поступлением кальция и фосфата, тяжелым вторичным гиперпаратиреоидизмом с гипокалцемией и гипофосфатемией и усиленной реорганизацией костной ткани. Недостаточность витамина D, предклиническая стадия дефицита витамина D также является причиной сниженного поступления кальция и вторичного гиперпаратироидизма, хотя в более легкой степени, чем обнаруживаемая при дефиците. Если это состояние остается хроническим, результатом является остеопения. Биохимическим процессом, лежащим в основе этого состояния недостаточности кальция,является, возможно, недостаточный уровень 1,25-(ОН)2 витамина D из-за снижения уровня его субстрата 25-OHD (Francis R.M. et al., Eur. J. Clin. Invest. 1983; 13:391-6). Состояние недостаточности витамина D обнаруживается главным образом в пожилом возрасте. С возрастом происходит снижение 25-ОН витамина D из-за сниженного действия солнечного света и, возможно, из-за сниженного синтеза в коже. Кроме того, в пожилом возрасте состояние обостряется снижением поступления кальция и парадоксальным снижением всасывания кальция. Снижение функции почек с возрастом, дающее начало сниженной продукции в почках 1,25-(ОН)2 витамина D, может быть способствующим фактором. Существует ряд исследований эффектов добавления витамина D на потерю костной ткани в пожилом возрасте. Одни из испытуемых не получают дополнительного кальция, а другие получают кальциевую добавку. Из исследований видно, что хотя добавка витамина D необходима для устранения дефицита и недостаточности,еще более важно, поскольку это касается скелета, обеспечить поступление кальция, так как главным дефектом для скелета является дефицит кальция. В литературе, основанной на клинических испытаниях,недавние находки свидетельствуют о тенденциях необходимости более высоких доз витамина D для пожилых пациентов (Compston J.E. BMJ 1998; 317:1466-67). Открытое почти рандомизированное исследование с ежегодными инъекциями 150000-300000 ME витамина D (соответствующее примерно 400800 МЕ/сутки) показало значительное снижение общего процента переломов, но не процента переломов бедра у лечившихся пациентов (Heikinheimo K.O. et al., Calcif. Tissue Int. 1992; 51:105-110). Как видно из представленного выше, комбинация кальция и витамина D представляет интерес. Рекомендуемая суточная норма (РСН) кальция и витамина D3 являются следующими (Европейская комиссия. Доклад по остеопорозу в Европейском Сообществе. Действия по профилактике. Управление по официальным публикациям Европейского Сообщества, Люксембург 1998; European commission. Report РСД кальция колеблется от страны к стране и может переоцениваться во многих странах. Витамин D очень чувствителен к влажности и подвергается разложению. Поэтому витамин D часто применяется в защитной матрице. Соответственно, когда получают таблетки, содержащие витамин D,-8 013867 крайне важно, чтобы сила прессования, применяемая на стадии таблетирования, не снижала защитного эффекта матрицы и тем самым не уменьшала стабильности витамина D. С этой целью комбинация различных ингредиентов в грануляте или таблетке, изготовленной по изобретению, как доказано, очень подходят в тех случаях, когда витамин D также включается в композицию, так как можно использовать относительно низкую силу прессования во время таблетирования и все же получить таблетку с подходящей механической прочностью (прочность на раздавливание, хрупкость и т.д.). Соответственно, стадию прессования выполняют при усилии прессования, которое настраивается в соответствии с диаметром и желаемой высотой таблетки так, что прилагаемое усилие прессования составляет, самое большее 50 кН, самое большее 40 кН, самое большее 30 кН или самое большее 25 кН,такое как, самое большее 20 кН. В частном варианте осуществления изобретение относится к таблетке, содержащей:i) включающее кальций соединение в качестве активного вещества,ii) витамин D иiii) необязательно, одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Более конкретно, таблетка может содержать:i) по меньшей мере 200 мг включающего кальций соединения (нормальный интервал 200-1500 мг),ii) по меньшей мере 5 мкг витамина D (нормальный интервал 5-100 мкг - 1 мкг = 40 ME) иiii) необязательно, одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В частном варианте осуществления изобретение относится к таблетке, содержащей:iii) необязательно, одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,при условии, что общее количество ингредиентов соответствует примерно 100 вес.%. В частности, таблетка может содержать:iii) от примерно 0,12 до примерно 4,9% включающей витамин D защитной матрицы, которая предоставляется поставщиком,iv) необязательно, одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,при условии, что общее количество ингредиентов соответствует примерно 100 вес.%. Изготовление таблетки по изобретению. Способ по изобретению может также включать прессование гранулята, полученного, как описано здесь, необязательно в смеси с одним или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В основном таблетки могут быть получены любым подходящим способом, известным специалисту в данной области. Специалист в данной области поймет, как использовать разные методики, по желанию с помощью указаний из Remington's The Science and Practice of Pharmacy (2003). Обычно количество включающего кальций соединения в таблетке соответствует содержанию от примерно 100 до примерно 1000 мг Са, такому как, например, от примерно 150 до примерно 800 мг, от примерно 200 до примерно 700 мг, от примерно 200 до примерно 600 мг или от примерно 200 до примерно 500 мг Са. Фармацевтически приемлемые эксципиенты. В данном контексте термин "фармацевтически приемлемый эксципиент" предназначен для обозначения любого вещества, которое является инертным в том смысле, что оно, по существу, не обладает каким-либо терапевтическим и/или профилактическим действием само по себе. Фармацевтически приемлемый эксципиент можно добавлять к активному лекарственному веществу с целью сделать возможным получение фармацевтической композиции, которая обладает приемлемыми техническими свойствами. Включающее кальций соединение обычно смешивают с одним или более из фармацевтически приемлемых эксципиентов перед прессованием в таблетки. Такие эксципиенты включают вещества, обычно используемые при изготовлении твердых лекарственных форм, таких как, например, наполнители, лубриканты, дезинтеграторы, лубриканты, улучшающие вкус и запах вещества, красители, включающие подсластители, стабилизаторы и т.д. Далее представлены примеры вспомогательных веществ, приемлемых для использования в таблетке, изготовленной по изобретению. Подсластители. Примеры подходящих подсластителей включают декстрозу, эритритол, фруктозу, глицерин, глюкозу, инозит, изомальт, лактитол, лактозу, мальтит, мальтозу, маннит, сорбит, сахарозу, тагалозу, трегалозу, ксилит и т.д. Разные виды сорбита, например, Neosorb P100T, Sorbidex P166B0 и Sorbogem, тонкокристаллический сорбит, доступные для приобретения у Roquette Freres, Cerestar and SPI Polyols Inc., соответственно. Maltisorb P90 (мальтит), доступный для приобретения у Roquette Freres; ксилит СМ 50, Fructofin CM (фруктоза) и Lactitol CM50, доступный для приобретения у Danisco Sweeteners, Isomalt ST-PF,Gaio тагатоза и маннит, доступные для приобретения у Palatinit, Aria Foods and Roquette, Freres, соответственно. Сорбит обладает подслащивающим эффектом (в сравнении с сахарозой), равным 0,55; мальтит обладает подслащивающим эффектом 1; ксилит обладает подслащивающим эффектом, равным 1; изомальт обладает подслащивающим эффектом 0,5 и т.д. Подслащивающее действие может иметь значение в связи с выбором конкретных подсластителей. Таким образом, если желательны сниженный вес и объем таблетки, подходящим будет выбор подсластителя, обладающего высоким подслащивающим эффектом. Искусственные подсластители. Ацесульфам калия, элитам, аспартам, цикламовая кислота, цикламатная соль (например, цикламат кальция, цикламат натрия), дигидрохалкон неогесперидина, гидрохлорид неогесперидина, сахарин, соль сахарина (например, сахарин аммоний, сахарин кальций, сахарин калий, сахарин натрий), сукралоза,тауматин и их смеси. Улучшающие вкус и запах добавки. Абрикосовая, лимонная, лимонно/лаймовая, лаймовая, апельсиновая, мандариновая, такие как абрикосовая 501110, AP0551, лимонная 501051 TP0551, лимонная 501162 AP0551, лимонно/лаймовая 501053 TP0551, лаймовая 501054 TP0551, апельсиновая 501071 AP0551, апельсиновая TP0551, апельсиновая 501434 P0551, мандариновая 501 аро 0551, лимонная Durarome 501282 ЕВШ 1091 б, доступные для приобретения у Firmenich, Kerpen, Германия, или Juicy Lemon Flavouring T3602, доступные для приобретения у TasteTech, Bristol, England, или Lemon Lime Flavour Permseal 11029-31, Lemon Flavour Permaseal 12028-31, Lemon Flavour Ultradseal 96918-71, доступные для приобретения у Givaudan Schweiz AG,Kemptthal, Schweiz или Lemon Flavour Powder 605786, Lemon Flavour Powder 605897, доступные для приобретения у Frey + Lau Gmbh, Henstedt-Ulzburg, Германия. Сахара-спирты. Сахар-спирт, пригодный для использования при способах по изобретению, выбирают из группы,состоящей из изомальта, маннита, сорбита, ксилита, инозита, эритритола, лактитола, мальтита и т.п. и их смесей. Обычно концентрация сахара-спирта, если он присутствует, в композиции, содержащей включающее кальций соединение, составляет самое большее примерно 40 вес.%, такая как, например, от примерно 5 до примерно 40 вес.%, от примерно 5 до примерно 35 вес.%, от примерно 10 до примерно 30 вес.%, от примерно 10 до примерно 25 вес.%, перенесено, как обсуждено здесь ранее. Дезинтеграторы. Альгиновая кислота - альгинаты, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), производные целлюлозы, такие как низко замещенная гидроксипропилцеллюлоза (например, LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32, доступные для приобретения у Shin-Etsu Chemical Co.) и микрокристаллическая целлюлоза, полакрилин-калий или натрий, полиакриловая кислота, поликарбофил, полиэтиленгликоль,поливинилацетат, поливинилпирролидон (например, поливидон, Polyvidon CL, поливидон, PolyvidonCL-M, коллидон, Kollidon CL, полиплаздон, Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10); натрийкарбоксиметилкрахмал (например, примогель, Primogel и эксплотаб, Explotab), натрий-кроскармеллоза (т.е. натриевая соль структурированной карбоксиметилцеллюлозы, например, Ac-Di-Sol), крахмалгликолятнатрий, разные виды крахмала (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал), предварительно гелированный крахмал. Специалисты в данной области поймут, что желательно, чтобы прессованные таблетки распадались- 10013867 в течение 30 мин, более желательно в пределах 15 мин, наиболее желательно в пределах 5 мин, поэтому используемый дезинтегратор предпочтительно дает в результате распад таблетки в пределах 30 мин, более предпочтительно в пределах 15 мин, наиболее предпочтительно в пределах 5 мин. Однако для таблеток, предназначенных только для жевания, допускается несколько более длительный срок распада. Шипучее средство (например, смесь гидрокарбоната натрия (карбонаты щелочных, щелочноземельных металлов) и лимонная кислота (виннокаменная кислота, фумаровая кислота и т.д Улучшающие скольжение вещества и лубриканты. Могут быть включены улучшающие скольжение вещества и лубриканты, такие как стеариновая кислота, стеараты металлов, тальк, разные виды воска и глицериды с высокой температурой плавления,гидрированные растительные масла, коллоидная двуокись кремния, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоли и алкилсульфаты. Подходящие лубриканты включают тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрированные растительные масла и тому подобное. Предпочтительно используют стеарат магния. Наполнители/разбавители/связывающие вещества. Декстрины, мальтодекстрины (например, Lodex 5 и Lodex 10), декстроза, фруктоза, глюкоза,инозит, эритритол, изомальт, лактитол, лактоза (например, высушенная распылительной сушкой лактоза,-лактоза, -лактоза, таблетоза, Tabletose, разные марки фарматозы, Pharmatose, микротоза или FastFloe), мальтит, мальтоза, маннит, сорбит, сахароза, тагатоза, трегалоза, ксилит, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (например, LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32, доступные для приобретения у Shin-Etsu Chemical Co.), микрокристаллическая целлюлоза (например, разные маркиAvicel, такие как Avicel PH101, Avicel PH102 или Avicel PH105, Elcema P100, Emcocel,Vivacel, Ming Tai и Solka-Floc), крахмал разных видов или модифицированный крахмал разных видов (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, предварительно гелированный крахмал), поливинилпирролидон, поливинилпирролидон/винилацетатный сополимер, агар (например, альгинат натрия), гидрофосфат кальция, фосфат кальция (например, основной фосфат кальция,гидрофосфат кальция), сульфат кальция, карбоксиалкилцеллюлоза, декстраты, двухосновной фосфат кальция, желатин, аравийская камедь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбонат магния, хлорид магния, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, полисахариды,например, декстран, соевый полисахарид, карбонат натрия, хлорид натрия, фосфат натрия. Поверхностно-активные вещества/усиливающие средства. Можно использовать поверхностно-активные вещества, такие как неионные (например, полисорбат 20, полисорбат 21, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 61,полисорбат 65, полисорбат 80, полисорбат 81, полисорбат 85, полисорбат 120, моноизостеарат сорбита,монолаурат сорбита, монопальмитат сорбита, моностеарат сорбита, моноолеат сорбита, сесквиолеат сорбита, триолеат сорбита, глицерилмоноолеат и поливиниловый спирт),анионные (например, докузат натрия и лаурилсульфат натрия),катионные (например, бензалкония хлорид, бензетония хлорид и цетримид). Жирные кислоты, жирные спирты и жирные сложные эфиры, например этилолеат, олеат натрия, лауриновая кислота, метиллаурат, олеиновая кислота, капрат натрия, диоктилсульфосукцинат кальция, диоктилсульфосукцинат калия, додецилтриметиламмония бромид, гексадецилтриметиламмония бромид, триметилтетрадециламмония бромид, простые эфиры полиоксиэтиленаN-ацилированные аминокислоты (особенно N-[8-(2-гидрокси-4-метокси)бензоил]аминокаприловая кислота (4-МОАК), 4-[4-(2-гидроксибензоил)амино]масляная кислота, N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприлат натрия); фосфолипиды, например гексадецилфосфохолин, димиристоилфосфатидилглицерин, лизофосфатидилглицерин, фосфатидилинозит, 1,2-ди(2,4-октадекадиеноил)-sn-глицерин-3-фосфорилхолин и фосфатидилхолины (например,дидеканоил-L-фосфатидилхолин, дилауроилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилхолин), лизофосфатидилхолин представляет особый интерес; циклодекстрины, например- 11013867 тауродигидрофусидат натрия, гликодигидрофусидат натрия, фосфат-дигидрофусидат натрия; в частности особый интерес представляет тауродигидрофусидат натрия; другие: натриевые соли, например, глицирризиновой кислоты, каприновой кислоты, алканы (например, азациклоалканы), амины и амиды (например, N-метилпирролидон, Azone), аминокислоты и модифицированные соединения аминокислот (например, ацетил-L-цистеин), полиолы (например, пропиленгликоль,гидрогели), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид), терпены (например, карвон), глицирризинат аммония, гилуроновая кислота, изопропилмиристат, н-лаурил-бета-D-мальтопиранозид, сапонины, DLоктанонилкарнитина хлорид, пальмитоил-DL-карнитина хлорид, DL-стеароилкарнитина хлорид, ацилкарнитины, этилендиаминдигидрохлорид, фосфатдигидрофусидат, натрий-АФЦ; в частности, n-лаурилбета-D-мальтопиранозид представляет особый интерес, альфа 1000 пептид, пептид с МВ 1000, содержащий по меньшей мере 6 мол.% аспарагиновой и глютаминовой кислоты, расщепленное маточное молочко, пребиотики, бутират, масляная кислота, витамин D2, витамин D3, гидрокси-витамин D3, 1,25 дигидрокси-витамин D3, спирулина, протеогликан, соевый гидролизат, лизин, молочная кислота, ангидрид дифруктозы, вилитол-Са (лактат), гидролизат казеина, в частности, казеиногликомакропептид,CaCO3 отрицательной ионизации, ацетилсалициловая кислота, витамин K, креатин. Образующие пленку вещества. Дозированная форма может быть обеспечена покрытием. Вещества, образующие гидрофильную пленку, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ)(например, ГПМЦ Е 5, ГПМЦ Е 15), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полидектроза и мальтодекстрин, Sepifilm и Sepifilm LP, доступные для приобретения у Seppic S.A., Pharmacoat,доступный для приобретения у Shin-Etsu Chemical Co., Opaldry и Opalgloss, доступные для приобретения у Colorcon и Kolicoat, доступные для приобретения у BASF AG. Добавки в пленки. Ацетилированный моноглицерид, ацетилтрибутил, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат,бензилбензоат, стеарат кальция, касторовое масло, цетанол, хлорбутанол, коллоидная двуокись кремния,дибутилфталат, дибутилсебакат, диэтилоксалат, диэтилмалат, диэтилмалеат, диэтилмалонат, диэтилфумарат, диэтилфталат, диэтилсебакат, диэтилсукцинат, диметилфталат, диоктилфталат, глицерин, глицеролтрибутират, глицеролтриацетат, глицерилбеганат, глицерилмоностеарат, гидрированное растительное масло, лецитин, лейцин, силикат магния, стеарат магния, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полисорбат, силикон, стеариновая кислота, тальк, диоксид титана, триацетин, трибутилцитрат, триэтилцитрат, стеарат цинка, воск. Другие аспекты изобретения Настоящее изобретение относится также к гранулятам и твердой дозированной форме, полученной способом по изобретению. Более конкретно, изобретение относится к грануляту, содержащему включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации, равной по меньшей мере 60 вес.%, такой как, например, по меньшей мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, причем гранулят получен способом по изобретению; композиции, содержащей витамин D в смеси с гранулятом, содержащим включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; композиции, содержащей витамин D2 и/или D3 в смеси с гранулятом, содержащим включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; грануляту, содержащему витамин D и включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; грануляту, содержащему включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%,по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, и сахар-спирт в концентрации по меньшей мере 5 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; грануляту, содержащему включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%,по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, и сахар-спирт в концентрации по меньшей мере 10 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; грануляту, содержащему включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%,- 12013867 по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, и сахар-спирт в концентрации по меньшей мере 15 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; грануляту, включающему содержащее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%,по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, и сахар-спирт в концентрации по меньшей мере 20 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; грануляту, содержащему включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, такой как, например, по меньшей мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.% и сахар-спирт в концентрации по меньшей мере 25 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; композиции, содержащей витамин D в смеси с гранулятом, содержащим включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, и сахар-спирт в концентрации по меньшей мере 5 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; композиции, содержащей витамин D в смеси с гранулятом, содержащим включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, и сахар-спирт в концентрации по меньшей мере 10 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; композиции, содержащей витамин D в смеси с гранулятом, содержащим включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, и сахар-спирт в концентрации по меньшей мере 15 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; композиции, содержащей витамин D в смеси с гранулятом, содержащим включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, и сахар-спирт в концентрации по меньшей мере 20 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; композиции, содержащей витамин D в смеси с гранулятом, содержащим включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, и сахар-спирт в концентрации по меньшей мере 25 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; композиции, содержащей витамин D2 и/или D3 в смеси с гранулятом, содержащим включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, и сахар-спирт в концентрации по меньшей мере 5 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; композиции, содержащей витамин D2 и/или D3 в смеси с гранулятом, содержащим включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, и сахар-спирт в концентрации по меньшей мере 10 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; композиции, содержащей витамин D2 и/или D3 в смеси с гранулятом, содержащим включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, и сахар-спирт в концентрации по меньшей мере 15 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; композиции, содержащей витамин D2 и/или D3 в смеси с гранулятом, содержащим включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, и сахар-спирт в концентрации по меньшей мере 20 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; композиции, содержащей витамин D2 и/или D3 в смеси с гранулятом, содержащим включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, и сахар-спирт в концентрации по меньшей мере 25 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; композиции, содержащей витамин D и включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей- 13013867 мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, и сахар-спирт в концентрации,по меньшей мере 5 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; композиции, содержащей витамин D и включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, и сахар-спирт в концентрации,по меньшей мере 10 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; композиции, содержащей витамин D и включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, и сахар-спирт в концентрации по меньшей мере 15 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; композиции, содержащей витамин D и включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, и сахар-спирт в концентрации по меньшей мере 20 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению; композиции, содержащей витамин D и включающее кальций соединение, а именно карбонат кальция или фосфат кальция либо их смесь в концентрации по меньшей мере 60 вес.%, например по меньшей мере 70 вес.%, по меньшей мере 75 вес.% или по меньшей мере 80 вес.%, и сахар-спирт в концентрации,по меньшей мере 25 вес.%, причем содержащий кальций гранулят получен способом по изобретению. Кроме того, изобретение относится к таблеткам, а именно жевательным таблеткам, содержащим один(ну) или более из упомянутых выше гранулятов или композиций. Изобретение далее иллюстрируется следующими не ограничивающими примерами. Материалы и методы. Методы. Сопротивление раздавливанию: по Европ. Фармакопее 2, 9, 8. Высота таблетки: с использованием Micro 2000 (изготовленным MooreWright (Sheffield) Ltd). В примерах ниже использованы следующие вещества: Следующие ниже не ограничивающие примеры предназначены для иллюстрации изобретения. Чтобы дать указания специалисту в данной области, как выбрать параметры процесса, а также как выбрать подходящие ингредиенты, а также их подходящие количества, представленные примеры сфокусированы,главным образом, на относительно фиксированном составе ингредиентов. Однако специалист в данной области будет знать, как скорректировать параметры процесса, а также ингредиенты и их количество на основе представленного здесь содержания. Соответственно, изобретение не ограничивается специфическими композициями, упомянутыми в примерах ниже.- 14013867 Примеры Пример 1. Влажная грануляция, план эксперимента и производство гранулятов. Цель этих примеров состояла в том, чтобы исследовать приводит ли способ, включающий быстрое и интенсивное добавление жидкости для грануляции к содержащей кальций композиции в сочетании с короткой и интенсивной стадией получения влажной массы к получению гранулята, который обладает подходящими свойствами в отношении способности к уплотнению и способности к прессованию, и пригодны ли получаемые таблетки для использования при лечении патологических состояний, когда показан прием кальция. Как описано здесь ранее пористость содержащих кальций таблеток, как обнаружено, является важным параметром в суждении о том, пригодны ли, например, данные таблетки в качестве жевательных таблеток (особенно в отношении приемлемого вкуса и ощущения во рту). 111,8 кг карбоната кальция (средний размер частиц примерно 5-25 мкм) смешивали с 35,0 кг сорбита в смесителе Nauta и затем переносили в загрузочный бункер. В ходе нескольких экспериментов, описанных ниже экспериментах 6 и 7, использовали только карбонат кальция. Сорбит использовали двух разных сортов, один со средним размером частиц примерно 110 мкм (крупный) и один со средним размером частиц примерно 40 мкм (тонко измельченный). Изготавливали следующие растворы связывающих веществ: 1) 3 кг повидона 30 (ПВП 30) растворяли в 27 кг очищенной воды; 2) 9 кг ПВП 30 растворяли в 21 кг очищенной воды. Гранулирование выполняли в Schugi Flexomix FX-160 с размером загрузки примерно 50 кг и расположением режущих пластин +2. Скорость вращения вала смесителя колеблется между 2500 и 4000 об/мин. Подачу смеси карбоната кальция/сорбита регулировали путем использования предпитателяK-tron T-65 с мешалкой и весовой питатель с постоянной скоростью K-tron WF300. Поток порошковой смеси поддерживали на уровне 500 кг/ч. Связывающий раствор добавляли путем распыления, поток жидкости колебался между 21 и 68 кг/ч с получением влажного гранулята. Влажный гранулят переносили в сушилку с псевдоожиженным слоем, температура воздуха на входе колебалась между 50 и 110 С, гранулят сушили до температуры продукта примерно 45 С. Для способов без сорбита процесс сушки останавливали при температуре продукта 55 С. Высушенный гранулят пропускали через 1500 мкм сито. План экспериментов- 15013867 Расход жидкости и концентрация ПВП 30 влияет на общее количество добавляемого ПВП 30. Это означает, что низкий расход жидкости и низкая концентрация ПВП 30 приводят к низкому количеству ПВП 30 в грануляте. Изготавливали контрольные грануляты с использованием смесителя с высоким усилием сдвига и технологий псевдоожиженного слоя (эксперимент 14 и 15). Гранулят из смесителя с высоким усилием сдвига (эксперимент 14). Изготавливали раствор 30 г поливинилпирролидона 30 в 250 г очищенной воды. 4534,2 г карбоната кальция и 1414,8 г сорбита перемешивали в смесителе Fielder PMA25 с высоким усилием сдвига в течение 1 мин при 110 об/мин (скорость импеллера) и 1500 об/мин (скорость измельчителя). Смесь порошков гранулировали добавлением раствора поливинилпирролидона 30 при расходе 140 г/мин и скорости смесителя 110 об/мин (скорость импеллера) и 1500 об/мин (скорость измельчителя), раствор распыляли. Увлажненную порошковую массу превращали во влажную массу в течение 2 минут при скорости смесителя 110 об/мин (скорость импеллера) и 1500 об/мин (скорость измельчителя). Влажный гранулят сушили на подносах при 40 С в течение 8 ч. Высушенный гранулят пропускали через сито 1000. Гранулят из аппарата с псевдоожиженным слоем (эксперимент 15). Процесс проводили, как описано в примере 1 из WO 00/28973, используя те же самые количества ингредиентов, которые описаны выше. Раствор поливинилпирролидона распыляли на псевдоожиженный слой (псевдоожиженная смесь карбоната кальция и сорбита) при расходе 40 г/мин. Распыление выполняли в воздух при температуре на входе 45 С и при комнатной температуре. Затем через гранулят после распыления пропускали воздух при температуре 70 С до тех пор, когда он становился сухим. Грануляты характеризовали ситовым анализом, используя следующие сита: 1000, 500, 300, 25, 180,125 и 0 мкм (ниже 125 мкм). Грануляты смешивали с 0,75 вес.% стеарата магния путем использования барабанного смесителяErweka при 27 об/мин в течение 5 мин, размер загрузки примерно 6 кг. Таблетки производили путем использования оснащенного измерительными приборами роторного пресса Korsch PH106 с пуансонами 16 мм. Целевая масса таблетки: 1600 мг. Целевая сила прессования: 10, 17 и 24 кН. Штамповочный стол, об/мин: 20. Таблетки характеризовали прочностью на раздавливание (максимальное определяемое усилие равно 200 Н) и высоту таблетки, измеренную через два дня после производства. В следующих примерах представлено обсуждение экспериментов. Пример 2. Воздействие параметров процесса, размера частиц сорбита, концентрации ПВП 30 и полученного гранулометрического состава (ГМС) на высоту таблетки и прочность таблетки на раздавливание. При фиксированных составе гранулята, весе таблетки, диаметре таблетки и силе прессования пористость таблетки пропорциональна высоте таблетки, т.е. при сравнении таблеток, изготовленных с использованием разных параметров процесса, чем меньшую высоту имеет таблетка, тем ниже пористость. При изготовлении таблеток пористость таблеток важна, особенно в отношении механической прочности таблеток. Более того, например, жевательные таблетки не должны быть слишком "твердыми", т.е. их должно быть легко разжевать и, соответственно, особенно важна пористость жевательных таблеток. С этой целью необходимо отметить, что обнаружено, что большое значение имеет смачиваемость таблетки для того, чтобы избежать неприятного вкуса и ощущения во рту от включающего кальций соединения,содержащегося в таблетке. Более пористая таблетка легче смачивается. Соответственно, важно изготовить таблетку, которая имеет некоторую пористость. Однако в то же время размер таблетки должен оставаться удобным. Кроме того, таблетки должны быть достаточно твердыми, чтобы выдерживать обычные манипуляции с таблетками во время изготовления, упаковки, расфасовки и хранения. На основе экспериментов 1-5, 8-13 и 14-15, выполняли анализ на основные компоненты (АОК)(Principal Component Analysis (PCA с использованием, Unscrambler (версия 7.8). Результаты показаны на фиг. 1 и 2 А как двойная диаграмма. Этот тип графического представления можно использовать для интерпретации свойств образца. Параметры далеко от центра имеют наиболее выраженное действие. На показатели, лежащие в крайнем положении в том же направлении, что и данный показатель, заметно влияет эта переменная. Направление переменной может быть показано линией, проходящей через центр. Однако на измерения, располагающиеся прямо противоположно от данного показателя, при использовании центра в качестве фиксированной точки, он также заметно влияет, но отрицательным образом. Чтобы облегчить интерпретацию фиг. 1, 2 А, 2 В и 2 С, даем основное описание того, как сравнить главные компоненты на двойном графике. Расстояние, здесь обозначенное t, между сигналом на переменную на двойном графике и origo, описывает воздействие рассматриваемой переменной. Чем больше расстояние от origo, тем выше воздействие. При сравнении независимой переменной 1 с зависимой переменной 2,изменение в ответ на воздействие, чем ближе углы 1 единичных векторов сравниваемых переменных,тем более высокое воздействие имеет независимая переменная на ответное изменение. Когда угол между- 16013867 двумя векторами близок к 90, переменные являются независимыми. Когда угол близок к 180, переменные обратно пропорциональны друг другу. При анализе на АОК использованы следующие переменные: высота таблетки (обозначенная "tablet hjde"),гранулометрический состав (гмс) в виде количества гранулята на каждом из использованных сит,усилие прессования,расход жидкости (обозначенный vskeflow),сопротивление таблетки раздавливанию (обозначенное brudstyrke dag),сорбит (грубый),сорбит (тонкоизмельченный). Наиболее важными результатами анализа АОК являются Воздействие на таблетки, предназначенные для жевания, количества гранулята на ситах 125 мкм и 180 мкм, которое представляет размер между 125 и 250 мкм, хорошо описывается суммой количества на двух ситах, деленной на два. Это соответствует фиктивному интервалу размера частиц от 150 мкм 180125)/2+125) до 215 мкм 250-180)/2+180). В данном контексте этот интервал означает сито "150" мкм. Гранулометрический состав (гмс) можно регулировать следующими параметрами. Крупные частицы сорбита способствует повышению количества гранулята в интервале 125250 мкм. Сорбит с тонкодисперсными частицами способствует повышению количества гранулята в интервале 500-1000 мкм. Высокий расход жидкости способствует повышению количества гранулята в интервале между 250300 мкм и несколько более крупных гранул, примерно 1000 мкм. На основании анализа, представленного выше, можно заключить, что:i) оптимальные условия для производства таблеток, предназначенных для жевания, состоят в использовании крупных частиц сорбита и соответствующей регуляции расхода жидкости, который равен примерно 25-35 кг/ч;ii) идеальный гранулят для таблеток большой высоты и поэтому легко жующихся таблеток имеет гмс, который содержит высокие пропорции частиц размера между 150 и 215 мкм;iii) оптимальными условиями для производства таблеток, предназначенных для жевания, являются использование тонкодисперсных частиц сорбита и высокое количество ПВП 30 (см. пример 3). Пример 3. Сравнение высоты таблеток и сопротивления раздавливанию у таблеток, полученных на основе технологий смесителя с псевдоожиженным слоем, смесителя с высоким усилием сдвига и Schugiflex. Высота и сопротивление раздавливанию таблеток из экспериментов 1-5, 8-13 и 14-15 показаны на фиг. 3-6. Анализ экспериментов с использованием таблеток на основе грануляции в смесителе с псевдоожиженным слоем или с высоким усилием сдвига в качестве контроля показывает, что: Контроль с псевдоожиженным слоем. На основании экспериментов 4, 8 и 9 показано, что таблетки с высотой и сопротивлением к раздавливанию, сравнимыми с показателями таблеток, полученных на основе технологии с псевдоожиженным слоем, можно получить путем соответствующей регуляции параметров процесса. Эксперимент 1, 3 и 5 имеет отклонения от контроля. Это можно объяснить отсутствием или низким- 17013867 уровнем присутствия связывающего вещества (ПВП 30). Контроль со смесителем с высоким усилием сдвига. В экспериментах 10, 11 и 12 таблетки имеют более высокое сопротивление к раздавливанию и несколько меньшую высоту. В экспериментах 2 и 13 таблетки имеют более низкое сопротивление к раздавливанию и сравнимую высоту. Низкое сопротивление к раздавливанию можно объяснить отсутствием или низким уровнем связывающего вещества (ПВП 30). Сравнение эксперимента 8 с экспериментом 11 показывает значение гранулометрического состава сорбита. Таблетки из эксперимента 8 имеют большую высоту таблетки и меньшее сопротивление раздавливанию, чем таблетки из эксперимента 11. Данные эксперименты отличаются только в отношении размера частиц сорбита. На основании анализа, представленного выше, можно заключить, что с использованием технологии получения гранулятов с короткой и интенсивной стадией получения влажной массы можно получить грануляты, подобные тем, которые можно получить с помощью смесителя с псевдоожиженным слоем и смесителя с высоким усилием сдвига. Кроме того, и более важно, что можно получить грануляты, которые нельзя получить способами смешивания с применением псевдоожиженного слоя или перемешивания с высоким усилием сдвига, а именно гранулятов, дающих в результате таблетки, имеющие пористость между получаемой способами смешивания с применением смесителя с псевдоожиженным слоем или смесителя с высоким усилием сдвига, соответственно. Это означает, что с использованием указанной технологии можно производить таблетки, идеальные для или жевания или глотания. Пример 4. Влияние добавления экстрагранулированного сорбита (тонкоизмельченного) на сопротивление раздавливанию и высоту таблетки. Гранулят из эксперимента 6 смешивали или с сорбитом (тонкоизмельченным), или с ксилитом. Гранулят из эксперимента 7 смешивали с сорбитом. Количество сорбита и ксилита соответствовало количеству, описанному в примере 1. Высота таблеток и сопротивление раздавливанию из экспериментов 6 и 7 показаны на фиг. 7, 8. Анализ на основе фиг. 7 и 8 показал следующее. Добавление экстрагранулированного сорбита значительно повышает сопротивление раздавливанию и дает в результате высокое сопротивление раздавливанию в экспериментах 1-15. Добавление экстрагранулированного ксилита оказывает значительно меньшее воздействие на сопротивление раздавливанию, чем наблюдаемое при применении сорбита. Добавление экстрагранулированного сорбита или ксилита дает в результате высоту таблеток в интервале между той, которую можно получить с помощью смесителя с высоким усилием сдвига и смесителя с псевдоожиженным слоем. Сопротивление раздавливанию, сравнимое с показателем для таблеток, полученных в смесителе на основе псевдоожиженного слоя и в смесителе с высоким усилием сдвига, можно получить путем снижения усилия прессования и с получением тем самым более высоких таблеток, проявляющих более высокую пористость. Возможны даже более высокие, чем таблетки, которые можно получить при использовании псевдоожиженного слоя. Заключение. Использование экстрагранулированного сорбита значительно повышает сопротивление таблетки раздавливанию, что позволяет снизить усилие прессования. Это будет повышать высоту таблетки и тем самым пористость таблетки. Это особенно подходит для таблеток, предназначенных для жевания. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения гранулята, содержащего карбонат кальция в качестве активного вещества,включающий:i) подачу в камеру для грануляции композиции, содержащей карбонат кальция;ii) получение влажного гранулята из композиции с помощью жидкости для грануляции, содержащей фармацевтически приемлемое связующее вещество, в камере для грануляции, обеспечивающей протекание процесса в течение не более 30 с, где камера для грануляции содержит ряд режущих ножей и композиция проходит через камеру для грануляции под действием силы тяжести;iii) сушку полученного влажного гранулята. 2. Способ по п.1, в котором получение влажной массы на стадии ii) осуществляют за промежуток времени, не превышающий 20, преимущественно 15, предпочтительно 10 или более предпочтительно 5,1, 0,4, 0,3, 0,2 с. 3. Способ по п.1 или 2, в котором подача в камеру для грануляции происходит со скоростью от примерно 200 до примерно 1000 кг/ч. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором подача композиции в камеру для грануляции происходит со скоростью от 300 до примерно 850, предпочтительно от примерно 300 до примерно 750, от 300 до- 18013867 примерно 700, от примерно 350 до примерно 650, от примерно 400 до примерно 600, от примерно 450 до примерно 550, такой как 500 кг/ч. 5. Способ по п.1 или 2, в котором при использовании оборудования для быстрого производства подача композиции в камеру для грануляции происходит со скоростью от 1000 до примерно 1500 кг/ч. 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором жидкость для грануляции распыляется на композицию при расходе в интервале от примерно 15 до примерно 100 кг/ч. 7. Способ по любому из пп.1-6, в котором жидкость для грануляции распыляется на композицию при расходе в интервале от примерно 15 до примерно 80, предпочтительно от примерно 20 до примерно 60, от примерно 20 до примерно 50, от примерно 20 до примерно 40 или от примерно 25 до примерно 35 кг/ч. 8. Способ по любому из пп.1-5, в котором жидкость для грануляции распыляется на композицию при расходе в интервале от примерно 50 до примерно 300 кг/ч. 9. Способ по п.8, в котором жидкость для грануляции распыляется на композицию при расходе в интервале от примерно 75 до примерно 300, например от примерно 60 до примерно 200, от примерно 65 до примерно 150, от примерно 70 до примерно 125 или от примерно 75 до примерно 105 кг/ч. 10. Способ по любому из пп.1-9, в котором подача является непрерывной в течение срока 1 сутки или более, такого как, например, 2 суток или более, 3 суток или более, 4 суток или более, 5 суток или более или 7 суток или более. 11. Способ по любому из пп.1-10, в котором композицию, содержащую карбонат кальция, подают в камеру для грануляции сверху и она проходит через камеру под действием силы тяжести. 12. Способ по любому из пп.1-11, в котором фармацевтически приемлемое связывающее вещество выбирают из водорастворимых связывающих веществ. 13. Способ по любому из пп.1-12, в котором связывающее вещество выбирают из группы, состоящей из декстринов, мальтодекстринов (например, Lodex 5 и Lodex 10), декстрозы, фруктозы, глюкозы, инозита, эритрита, изомальта, лактита, лактозы (например, высушенная распылительной сушкой лактоза, -лактоза, -лактоза, таблетоза, разные марки фарматозы, микротоза или Fast-Floc), мальтита,мальтозы, маннита, сорбита, сахарозы, тагатозы, трегалозы, ксилита, низко замещенной гидроксипропилцеллюлозы (например, LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32, доступные для приобретения у Shin-Etsu Chemical Co.), микрокристаллической целлюлозы (например, разные марки Avicel, такие как Avicel PH101, Avicel PH102 или Avicel PH105, Elcema P100, Emcocel, Vivacel, MingTai и Solka-Floc), крахмала разных видов или модифицированного крахмала разных видов (например,картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, предварительно гелированный крахмал),поливинилпирролидона, поливинилпирролидон/винилацетатного сополимера, агара (например, альгинат натрия), карбоксиалкилцеллюлозы, декстратов, желатина, аравийской камеди, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида, полисахаридов, например декстрана, соевого полисахарида. 14. Способ по любому из пп.1-13, в котором жидкость для грануляции является водной средой. 15. Способ получения таблетки, содержащей соединение кальция, включающий прессование гранулята, полученного, как определено в любом из пп.1-14, необязательно в смеси с одним или более фармацевтически приемлемым эксципиентом. 16. Способ по п.15, в котором гранулят, полученный, как определено в любом из пп.1-14, смешивают с одним или более дополнительным активным веществом, выбранным из витаминов или минералов,где витамином предпочтительно является витамин D, такой как, например, витамин D3, витамин D2 или их производные. 17. Способ по п.15 или 16, в котором количество включающего кальций соединения в таблетке соответствует от примерно 100 до примерно 1000 мг Са, например от примерно 150 до примерно 800 мг, от примерно 200 до примерно 700 мг, от примерно 200 до примерно 600 мг или от примерно 200 до примерно 500 мг Са. 18. Способ по любому из пп.15-17, осуществляемый с помощью аппарата Schugi Flexomix. 19. Способ по любому из пп.15-18, в котором связывающее вещество присутствует в содержащей карбонат кальция композиции и/или в жидкости для грануляции в концентрации от примерно 0,1 до примерно 30 вес.%. 20. Применение гранулята, как определено в любом из пп.1-19, для получения фармацевтической композиции. 21. Применение по п.20, в котором фармацевтическая композиция является лекарственной формой. 22. Применение по п.21, в котором лекарственная форма представляет собой таблетки, капсулы или пакетики. 23. Применение по п.20, в котором композиция содержит по меньшей мере 60 вес.% карбоната кальция. 24. Применение по п.23, в котором композиция находится в форме таблетки. 25. Применение по п.23, в котором композиция находится в форме жевательной таблетки.