Цитрат 5,8,14-триазатетрацикло-(10.3.1.02,11.04,9)-гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена

005529 Данное изобретение относится к цитрату 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека 2(11),3,5,7,9-пентаена и его фармацевтическим композициям. Данное изобретение также относится к различным формам цитрата, включая гидрат (обозначенный далее как форма А) и другой полиморф, который является безводной или почти безводной формой (обозначенный далее как форма В). Соединение, цитрат 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена, связывается с нейронными никотиновыми ацетилхолин-специфическими рецепторами и полезно в модулировании холинергической функции. Это соединение применяется при лечении воспалительных заболеваний кишечника (включая, но не ограничиваясь ими, язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона), синдрома раздраженного кишечника, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, брюшной энтеропатии, дивертикулита, вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройства сна, задержки реакции, бокового амиотрофического склероза (БАС), расстройства познавательной способности, ухудшения познавательной способности при дефиците витаминов и вследствие приема наркотиков/токсинов (например, алкоголя, барбитуратов, рекреационных средств, свинца, мышьяка, ртути), ухудшения познавательной способности вследствие заболевания, например, вследствие: болезни Альцгеймера (старческое слабоумие), сосудистой деменции, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, СПИД, энцефалита, травмы, почечной и печеночной энцефалопатии, гипотиреоза, болезни Пика, синдрома Корсакова и фронтальной и субкортикальной деменции; гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечной аритмии, гиперсекреции желудочной кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессивного надмышечного паралича, химической зависимости и привыкания (например, зависимости от или привычки к никотину (и/или табачным продуктам), алкоголю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину), головной боли, мигрени, удара, травматического повреждения мозга (ТПМ), навязчивого компульсивного расстройства (НКР), психоза, хореи Хантингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктной деменции,возрастного ухудшения познавательной способности, эпилепсии, включая эпилепсию по типу отсутствия малых эпилептических припадков, расстройства гиперактивности при дефиците внимания (РГДВ), синдрома Туретта, особенно, зависимости от никотина, привыкания и абстиненции; включая применение при терапии прекращения курения. Цитраты в соответствии с данным изобретением также могут применяться в фармацевтической композиции в сочетании с антидепрессантами, такими как, например, трициклические антидепрессанты или антидепрессанты, ингибирующие повторное поглощение серотонина (ИПС), для лечения как нарушения познавательной способности, так и депрессии, связанной с AD, PD, ударом, хореей Хантингтона или травматическим повреждением мозга (ТПМ); в сочетании с мускариновыми агонистами для стимулирования как центральных мускариновых, так и никотиновых рецепторов для лечения, например, БАС,дисфункции познавательной способности, возрастного ухудшения познавательной способности, AD, PD,удара, хореи Хантингтона и ТПМ; в сочетании с нейротрофическими факторами, такими как ФРНТ для максимизации холинергического улучшения для лечения, например, БАС, дисфункции познавательной способности, возрастного ухудшения познавательной способности, AD, PD, удара, хореи Хантингтона и ТПМ; или в сочетании с агентами, которые замедляют или задерживают AD, такими, как средства,улучшающие познавательную способность, ингибиторы агрегации амилоидов, ингибиторы секретазы,ингибиторы тау киназы, нейронные противовоспалительные агенты и препараты эстрогеноподобной терапии. Соединения, которые связываются с нейронными никотиновыми рецепторными участками, включая цитрат 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен и его соль хлористоводородной кислоты описаны в WO 99/35131, опубликованной 15 июля 1999 (соответствует США 09/402010, поданной 28 сентября 1999 и 09/514002, поданной 25 февраля 2000). Представленные выше заявки являются родственными с данной заявкой и включены в данное описание в качестве ссылок в полном объеме, в целом относясь к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям описанных здесь соединений. Цитрат в соответствии с данным изобретением обладает свойствами, включающими стабильность в твердом состоянии и совместимость с определенными наполнителями для получения лекарственных средств, которые обеспечивают его превосходство по отношению к известным солям 5,8,14 триазатетрацикло-[10.3.1.02,11. 04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлена рассчитанная рентгенограмма дифракции гидрата цитрата 5,8,14 триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (форма А) (ось у - линейные значения в секунду; ось х - градусы 2 тэта).-1 005529 На фиг. 2 представлена полученная рентгенограмма гидрата цитрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (форма А) (ось у - линейные значения в секунду; ось х градусы 2 тэта). На фиг. 3 представлена полученная рентгенограмма гидрата цитрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (форма А) (верхний след), наложенная на рассчитанную рентгенограмму формы А (ось у - линейные значения в секунду; ось х - градусы 2 тэта). На фиг. 4 представлена полученная рентгенограмма дегидрированного безводного или почти безводного цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (форма В) (ось у - линейные значения в секунду; ось х - градусы 2 тэта). На фиг. 5 представлена полученная рентгенограмма цитрата безводного или почти безводного 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена (форма В) (верхний след), наложенная на рассчитанную порошковую рентгенограмму гидрата цитрата (форма А) (ось у - линейные значения в секунду; ось х - градусы 2 тэта). На фиг. 6 представлен 13 С ЯМР спектр цитрата формы А в твердом состоянии, измеренный поперечно-поляризационным вращением под магическим углом (ППВМУ) при 295 K в 7 мм кювете для вращения под магическим углом Bruker (WB MAS), помещенной в ЯМР спектрометр Bruker Avance DRX 500 МГц с широким каналом. Пики, отмеченные звездочками , представляют собой боковые полосы вращения, которые смещены при умножении частот вращения в обе стороны от реальных пиков (центральные полосы). На фиг. 7 представлен 13 С ЯМР спектр цитрата формы В в твердом состоянии, измеренный поперечно-поляризационным вращением под магическим углом (ППВМУ) при 295 K в 7 мм кювете для вращения под магическим углом Bruker (WB MAS), помещенной в ЯМР спектрометр Bruker Avance DRX 500 МГц с широким каналом Пики, отмеченные звездочками , представляют собой боковые полосы вращения, которые смещены при умножении частот вращения в обе стороны от реальных пиков (центральные полосы). На фиг. 8 представлена рентгенограмма кристаллической структуры гидрата цитрата (не стехиометрической) 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (форма А). На фиг. 9 представлена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии гидрата цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (форма А). На фиг. 10 представлена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии безводного или почти безводного цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена(форма В). Краткое описание изобретения Данное изобретение относится к цитрату 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека 2(11),3,5,7,9-пентаена. В предпочтительном варианте данного изобретения цитрат 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена представляет собой гидрат цитрата, обозначенный в данном описании как форма А. Термин гидрат, применяемый для формы А, означает, что в твердой форме присутствует от 1 до 5% воды в массе кристалла, и не подразумевает каких-либо стехиометрических отношений. Гидрат цитрата формы А характеризуется пиками основной рентгенограммы, выраженных в 2 и dинтервалами, измеренными при облучении медью (в пределах допустимой ошибки): Кристалл гидрата цитрата формы А характеризуется тем, что он обычно образует пластинки или призмы. Далее, гидрат цитрата формы А также характеризуется тем, что он образует триклинные кристаллы, принадлежащие к пространственной группе Р-1. Гидрат цитрата также характеризуется тем, что он имеет точку размягчения/разложения около 167 С, измеренную дифференциальной сканирующей калориметрией. Далее, гидрат цитрата в соответствии с данным изобретением также характеризуется тем, что он имеет растворимость в воде 100 мг/мл и исходный рН 3,7 в водном растворе. Кроме того,гидрат цитрата имеет гигроскопичность приблизительно 0,6% при 90% относительной влажности.-2 005529 Кристалл гидрата цитрата формы А также отличается тем, что при исследовании 13 С ЯМР твердого вещества методом поперечно-поляризационного вращения под магическим углом, он демонстрирует следующие основные резонансные пики химсдвига от 100 м.д. в сторону слабого поля ( 0,1 м.д.; по отношению к стандарту адамантана 29,5 м.д.):179,8, 174,8, 173,7, 145,9, 141,8, 124,1 и 120,9 м.д. Гидрат цитрата формы А в твердом состоянии должен демонстрировать, по меньшей мере, следующие основные резонансные пики от 100 м.д. в сторону слабого поля ( 0,1 м.д.; по отношению к стандарту адамантана 29,5 м.д.):179,8, 145,9 и 124,1 м.д. В другом варианте данного изобретения цитрат 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека 2(11),3,5,7,9-пентаена представляет собой безводный или практически безводный полиморф, обозначенный в данном описании как форма В, образующийся при удалении воды из кристаллической решетки формы А. Термин безводный или практически безводный полиморф, применяемый в данном описании по отношению к форме В, означает полиморф, содержащий от 0 до 1 мас.% воды. Гидрат цитрата формы В характеризуется следующими основными пиками рентгенограммы, выраженными в 2 и d-интервалами, измеренными при облучении медью (в пределах допустимой ошибки): Цитрат формы В также характеризуется тем, что он имеет точку размягчения/разложения около 168 С, измеренную дифференциальной сканирующей калориметрией. Кристалл цитрата формы В также отличается тем, что при исследовании 13 С ЯМР твердого вещества методом поперечно-поляризационного вращения под магическим углом, он демонстрирует следующие основные резонансные пики сдвига от 100 м.д. в сторону слабого поля ( 0,1 м.д.; по отношению к стандарту адамантана 29,5 м.д.):180,0, 175,2, 173,1, 142,0, 139,5, 126,1 и 119,4 м.д. Цитрат формы В в твердом состоянии должен демонстрировать, по меньшей мере, следующие основные резонансные пики от 100 м.д. в сторону слабого поля ( 0,1 м.д.; по отношению к стандарту адамантана 29,5 м.д.):180,0,175,2, 173,1, 126,1 и 119,4 м.д. Другой вариант данного изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей цитрат 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена или по крайней мере одну из его полиморфных форм А или В, предпочтительно, форму А, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, особенно для применения при лечении воспалительных заболеваний кишечника(включая, но не ограничиваясь ими, язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона), синдрома раздраженного кишечника, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, брюшной энтеропатии, дивертикулита, вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройства сна, задержки реакции, бокового амиотрофического склероза(БАС), расстройства познавательной способности при дефиците витаминов и ухудшения познавательной способности вследствие приема наркотиков/токсинов (например, алкоголя, барбитуратов, рекреационных средств, свинца, мышьяка, ртути), ухудшения познавательной способности вследствие заболевания,например, вследствие: болезни Альцгеймера (старческое слабоумие), сосудистой деменции, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, СПИД, энцефалита, травмы, почечной и печеночной энцефалопатии,гипотиреоза, болезни Пика, синдрома Корсакова и фронтальной и субкортикальной деменции; гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечной аритмии, гиперсекреции желудочной кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессивного надмышечного паралича, химической зависимости и привыкания (например, зависимости от или привычки к никотину (и/или табачным продуктам), алкоголю, бензодиазепинам,барбитуратам, опиоидам или кокаину), головной боли, мигрени, удара, травматического повреждения мозга (ТПМ), навязчивого компульсивного расстройства (НКР), психоза, хореи Хантингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктной деменции, возрастного ухудшения познавательной способности, эпилепсии, включая эпилепсию по типу отсутствия малых эпилептических припадков, расстройства гиперактивности при дефиците внимания (РГДВ), синдрома Туретта. Другим более предпочтительным вариантом данного изобретения является применение указанной выше фармацевтической композиции для лечения никотиновой зависимости, привыкания и абстиненции; наиболее предпочтительно, применение для отвыкания от курения. Данное изобретение также относится к способу лечения воспалительных заболеваний кишечника(включая, но не ограничиваясь ими, язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона), синдрома раздраженного кишечника, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, брюшной(БАС), расстройства познавательной способности, ухудшения познавательной способности при дефиците витаминов и вследствие приема наркотиков/токсинов (например, алкоголя, барбитуратов, рекреационных средств, свинца, мышьяка, ртути), ухудшения познавательной способности вследствие заболевания, например, вследствие: болезни Альцгеймера (старческое слабоумие), сосудистой деменции, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, СПИД, энцефалита, травмы, почечной и печеночной энцефалопатии,гипотиреоза, болезни Пика, синдрома Корсакова и фронтальной и субкортикальной деменции; гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечной аритмии, гиперсекреции желудочной кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессивного надмышечного паралича, химической зависимости и привыкания (например, зависимости от, или привычки к, никотину (и/или табачным продуктам), алкоголю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину), головной боли, мигрени, удара, травматического повреждения мозга (ТПМ), навязчивого компульсивного расстройства (НКР), психоза, хореи Хантингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктной деменции, возрастного ухудшения познавательной способности, эпилепсии, включая эпилепсию по типу отсутствия малых эпилептических припадков, расстройства гиперактивности при дефиците внимания (РГДВ), синдрома Туретта, включающему введение пациенту, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена или одной из его форм А или В. Другим более предпочтительным вариантом данного изобретения является способ лечения зависимости от никотина, привыкания и абстиненции, в частности, применение при терапии прекращения курения, включающий введение цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена или его форм А или В, предпочтительно, формы А, пациенту при необходимости такого лечения. Изобретение также относится к способу получения формы А цитрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена, включающему стадии(ii) сбора образующихся кристаллов. Предпочтительным вариантом является тот, в котором подходящий растворитель выбирают из группы, включающей (С 1-С 6)алкиловый спирт, (C1-С 6)алкилкетон или (C1-С 6)алкиловый эфир в присутствии воды. Более предпочтительно подходящий растворитель представляет собой смесь ацетона и воды или 2-пропанола и воды. Наиболее предпочтительно, подходящий растворитель представляет собой смесь 2-пропанола и воды. Предпочтительно в способе в соответствии с данным изобретением стадию взаимодействия (i) проводят взаимодействием 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека 2(11),3,5,7,9-пентаена в виде раствора с раствором лимонной кислоты. Предпочтительно стадию взаимодействия проводят в течение от 1 до 24 ч, более предпочтительно от 5 до 15 ч, и она включает перемешивание или смешивание полученной смеси. Предпочтительным вариантом способа является тот, в котором стадию (i) проводят при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя с обратным холодильником; более предпочтительно, от температуры окружающей среды до температуры кипения с обратным холодильником 2-пропанола, например, при 80 С; наиболее предпочтительно, способ проводят при температуре от 30 до 60 С. Данное изобретение также относится к способу получения формы В цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена, включающему стадии(i) взаимодействия 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена в подходящем безводном растворителе с лимонной кислотой; и(ii) сбора образующихся кристаллов. Предпочтительный вариант получения формы В включает тот, в котором подходящий растворитель выбирают из группы, безводный (C1-С 6)алкиловый спирт, безводный (C1-С 6)алкилкетон или безводный(C1-С 6)алкиловый эфир. Более предпочтительно, подходящим растворителем является безводный метанол, безводный этанол или безводный 2-пропанол. Изобретение также относится к способу получения формы В цитрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена, включающему стадию сушки гидрата цитрата 5,8,14 триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена. В одном варианте, сушку проводят на стадии (i), уменьшая размер частиц гидрата цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена; и (ii) высушивая полученное твердое вещество со стадии (i) в вакууме. Уменьшение размера частиц на стадии (i) может осуществляться струйным измельчением, механическим измельчением или другими эффективными способами снижения размера частиц. Предпочтительно, стадию сушки (ii) проводят при температуре от 20 до 60 С. В другом варианте процесс сушки для получения формы В проводят растворением формы А в безводном растворителе, предпочтительно, безводном (C1-С 6)алкиловом спирте, безводном (C1-С 6)алкилкетоне, безводном (C1-С 6)алкиловом эфире или любом другом подходящем безводном растворителе, отгоняя, при необходимости, воду в виде азеотропа, и кристаллизацией формы В из раствора. В предпочти-4 005529 тельном варианте сушку проводят нагреванием формы А при температуре от 60 до 120 С в течение от 30 мин до 24 ч, предпочтительно по крайней мере 12 ч. Подробное описание изобретения Соединение 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен представляет собой частичный агонист никотина для лечения множества заболеваний, расстройств и состояний ЦНС,включая, в частности, никотиновую зависимость, привыкание и абстиненцию. Гидрат цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена, форма А,является слабогигроскопичной и имеет высокую растворимость в воде. Эти характеристики вместе с относительной инертностью по отношению к обычным наполнителям, применяемым для фармацевтических композиций, делает его весьма подходящим для получения фармацевтических композиций. Хотя в общем кислотно-аддитивные соли 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека 2(11),3,5,7,9-пентаена все является кристаллическими, большинство этих солей настолько гигроскопичны, что это делает их плохими кандидатами для получения фармацевтических композиций. Цитрат существует в виде гидрата в условиях окружающей среды, причем, как отмечено выше, гидрат означает содержание воды от 1 до 5 мас.ч. воды по отношению к массе кристалла. Гидрат цитрата формы А в соответствии с данным изобретением имеет гигроскопичность приблизительно 0,6% мас./мас., при 90% относительной влажности во влажной камере. Растворимость в воде гидрата цитрата составляет 110 мг/мл. Далее, гидрат цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена обладает превосходной стабильностью в твердом состоянии как на свету, так и при повышенных температурах, а также при высокой влажности. Гидрат цитрата формы А получают при различных условиях: Способ с применением ацетона: 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9 пентаен, растворенный в 50/50 смеси ацетона/воды, добавляют к раствору лимонной кислоты в 50/50 ацетоне/воде. Получают суспензию и перемешивают при температуре от 20 до 25 С в течение приблизительно 24 ч. Продукт кристаллизуется при перемешивании с получением желаемого гидрата, выделенного в виде лепешки, увлажненной растворителем, обычно с выходом приблизительно 85%. Кристаллы продукта мелкие и обычно агломерируются или агрегируются вместе. Способ с применением 2-пропанола/воды: Эту методику применяют для смесей 2-пропанола/воды в интервале от 50/50 до 90/10 (об./об.). Получение гидрата цитрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена осуществляют добавлением к раствору 5,8,14 триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена в 2-пропаноле/воде раствора лимонной кислоты в 2-пропаноле и воде, и перемешиванием при температуре от 20 до 25 С до растворения. Раствор выдерживают при температуре от 45 до 55 С в течение нескольких часов, предпочтительно, от 2 до 5 ч. Смесь охлаждают в течение от 1 до 4 ч до температуры от 0 до 5 С. Обычно выделяют большие призматические кристаллы, также образуются кристаллы в виде толстых пластин, которые значительно больше и лучше образуются по сравнению с кристаллами, полученными способом с применением ацетона-воды, описанным выше. При низкой влажности и повышенной температуре форма А теряет воду в зависимости от макроскопической кристаллической формы. Неизмельченные образцы формы А могут сушиться при температуре 45 Св вакуумной печи в течение нескольких дней без значительной потери воды (потеря воды 1%). Однако измельченные образцы формы А легко теряют и вновь набирают воду при изменении влажности и температуры. В условиях низкой влажности и тепла форма А будет дегидрироваться полностью или почти полностью с образованием определенного псевдоморфа, который сохраняет кристаллическую решетку, и обозначенного в данном описании как форма В. Форма В содержит от 0 до 1 мас.% воды. Форма В может быть получена независимо способом, сходным со способом получения формы А, но с использованием безводного растворителя. Предпочтительно, применяют растворитель, такой как безводный метанол, безводный этанол или безводный 2-пропанол. Форма В цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена также может быть получена высушиванием гидрата цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена. Может применяться множество методов удаления воды из кристаллической решетки. Форма В может быть получена уменьшением размера частиц формы А любым методом,известным специалисту в данной области техники, включая измельчение струей, механическое измельчение и так далее, и сушкой цитрата формы А в пониженным размером частиц в условиях, достаточных для удаления воды из решетки. Гидрат цитрата формы А с пониженным размером частиц теряет воду менее чем через 1 ч при температуре 45 С и во время циклов сушки (вакуум, сухой N2) в системе баланса влажности. Сушка в вакууме при температуре в интервале от 20 до 60 С дает форму В в течение от 30 мин до 10 ч. Альтернативно, сушка формы А с получением формы В также может проводиться растворением формы А в безводном растворителе, предпочтительно, безводном (C1-С 6)алкиловом спирте, безводном(C1-С 6)алкилкетоне, безводном (C1-С 6)алкиловом эфире или любом другом подходящем безводном растворителе (и, при необходимости, отгонкой имеющейся воды из кристалла растворенного в растворителе в виде азеотропа), и затем кристаллизацией формы В из раствора. В другом варианте сушку проводят-5 005529 простым нагреванием формы А до температуры от 60 до 120 С в течение от 30 мин до 24 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 12 ч. Дифференциальная сканирующая калориметрия Тепловое поведение твердого вещества форм А и В исследуют дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК). Кривые форм А и В показаны на фиг. 9 и 10, соответственно. ДСК термограммы получают на Mettler Toledo DSC 821 е (STARе System). Обычно образцы от 1 до 10 мг получают в гофрированных алюминиевых кристаллизаторах с небольшими точечными отверстиями. Измерения осуществляют при скорости нагревания 5 С в минуту в интервале от 30 до 300 С. Как показано на фиг. 9, гидрат цитрата формы А имеет точку перехода в расплавленное состояние при температуре 167-8 С и это сопровождается разложением. В действительности, процесс нагревания формы А приводит к ее дегидрированию и, следовательно, образованию формы В, к тому времени, как она достигает точки перехода в расплавленное состояние. Следовательно, переход к расплавленному состоянию, изображенный на фиг. 9, в действительности является переходом для формы В, образованнойin situ из исходной формы А. Как показано на фиг. 10, при измерении образца цитрата формы В с помощью ДСК получают точку перехода в расплавленное состояние, сопровождаемого разложением, при температуре около 167-8 С, как и для формы А. Для специалиста в данной области техники, однако, понятно, что при измерении ДСК имеет место определенная степень вариабельности для полученных точек и пиковых температур, которая зависит от скорости нагревания, формы кристалла и чистоты, и других параметров измерения. Порошковые рентгенограммы Порошковые рентгенограммы для обоих форм А и В получают с применением Bruker D5000 дифрактометра (Bruker AXS, Madison, Wisconsin), оборудованного фиксированными головками для облучения медью СuK (1,0, 1,0, 0,6 мм) и детектором (определителем) твердого вещества Kevex. Данные собирают при от 3,0 до 40,0 градусах в два тэта (2), применяя размер шага 0,04 градуса и время шага 1,0 с. Порошковую рентгенографию гидрата цитрата формы А проводят с медным анодом с длиной волны 1 при 1,54056 и длиной волны 2 при 1,54439 (относительная интенсивность: 0,500). Интервал для 2 составляет от 3,0 до 40,0 градусов при размере шага 0,04 градуса, времени шага 1,00 с, сглаживающей шириной 0,300 и порогом 1,0. Дифракционные пики при углах дифракции (2) в полученной порошковой рентгенограмме для формы А показаны в табл. I. Относительная интенсивность, однако, может меняться в зависимости от размера кристалла и морфологии. Полученная порошковая рентгенограмма показана на фиг. 2. Таблица I. Порошковые рентгенограммы для формы А с интенсивностью и расположением пиков дифракционных линий В табл. II указаны 2, расстояние d и относительная интенсивность и расположение пиков для порошковой рентгенограммы образца формы А. Перечисленные номера присвоены компьютером.-6 005529 Таблица II. Интенсивность порошковой дифракционной рентгенографии и расположение пиков образца формы А Порошковую рентгенограмму цитрата формы В получают на том же оборудовании и при тех же параметрах, которые применяют для измерения формы А. Дифракционные пики при углах дифракции (2) и полученной порошковой рентгенограмме для формы В показаны в табл. III. Так же относительная интенсивность, однако, может меняться в зависимости от размера кристалла и морфологии. Полученная порошковая рентгенограмма показана на фиг. 4. Таблица III. Порошковые рентгенограммы для формы В с интенсивностью и расположением пиков на дифракционных линиях В табл. IV указаны 2, расстояние d и относительная интенсивность и расположение пиков для порошковой рентгенограммы образца формы В. Перечисленные номера присвоены компьютером. Таблица IV. Интенсивность порошковой рентгенографии и расположение пиков образца формы В Как показано на фиг. 5, накладывание кривой гидрата цитрата формы А на кривую безводного или практически безводного псевдоморфа формы В показывает некоторый сдвиг дифракционных пиков порошковой рентгенограммы.-7 005529 Рентгеновский анализ отдельного кристалла Получают одиночный кристалл гидрата цитрата формы А и исследуют его с помощью дифракции рентгеновских лучей. Образец кристалла осматривают и собирают данные 1 (максимальный sin/=0,5) на Siemens R4RA/v дифрактометре. Коэффициенты атомного рассеяния берут из InternationalTables for X-Ray Crystallography, том IV, стр. 55, 99 и 149 (Birmingham: Kynoch Press, 1974). Исходя из данных, собранных для одного кристалла, рассчитывают порошковую рентгенограмму для формы А для того, чтобы провести сравнение с реально полученной рентгенограммой. Структуры разрешают (объясняют) с применением прямых методов. Компьютерная библиотекаSHELXTL, предоставленная Bruker AXS, Inc помогает провести все необходимые кристаллографические компьютерные процессы и получить молекулярные изображения (SHELXTL Reference Manual,Version 5.1, Bruker AXS, Madison, WI 1997). Соответствующий кристалл, собранные данные и уточненные данные суммированы в табл. V. Прямыми методами получают пробную структуру и затем ее уточняют обычным образом. Положения водорода рассчитывают, где это возможно. Разностная карта показывает, что одна из карбоксильных групп (C11x, О 12 х, О 13 х) несколько неупорядочена. Попытки устранить эту неупорядоченность оказались практически неосуществимыми (степень заполнения 10%). Тепловые параметры, превышающие обычные, применяют для устранения беспорядка. Атомы водорода на азоте и кислороде размещают по методике разности Фурье. Параметры водорода добавляют к расчетам структурного фактора, но они не были уточнены. Все сдвиги, рассчитанные в конечных циклах при уточнении по методу наименьших квадратов, были меньше 0,1 по отношению к соответствующим стандартным отклонениям. Конечный Rиндекс был 5,31%. Конечная разность по Фурье не обнаружила пропусков или неуместной плотности электронов. Усовершенствованная структура была нанесена на график с помощью графического редактора SHELXTL и показана на фиг. 8. В табл. VI представлены атомные координаты (х 104) и эквивалентные параметры изотропного замещения ( 2 х 103) для формы А. В табл. VII перечисленные наблюдаемые длины полос [] и углы [] для формы А. В табл. VIII представлены параметры анизотропного замещения ( 2 х 103) для формы А для расчета экспоненты коэффициента анизотропного замещения, который имеет форму:-22[h2a2U112hkabU12]. Наконец, в табл.IX ниже представлены координаты водорода (х 104) и параметры изотропного замещения (2 х 103) для формы А. Таблица V. Данные структуры кристалла и параметры измерения для гидрата цитрата формы А-8 005529 Таблица VI. Атомные координаты (х 104) и эквивалентные параметры изотропного замещения (2 х 10 ) для гидрата цитрата. (U(экв.) определен как одна треть от кривой ортогонализированного тензора-9 005529 Таблица VII. Полученные длины полос [] и углы []для формы А гидрата цитрата-10 005529 Таблица VIII. Параметры анизотропного замещения (2 х 103) для гидрата цитрата формы А. Экспонента коэффициента анизотропного замещения принимает форму: -22[h2 а 2U11 2hkabU12] Таблица IX. Координаты водорода (х 104) и параметры изотропного замещения (2 х 103) для гидрата цитрата формы А-11 005529 Порошковую рентгенограмму рассчитывают из данных для одиночного кристалла, собранных для гидрата цитрата формы А с применением XFOG и XPOW компьютерных программ, предоставленных как часть SHELXTL компьютерной библиотеки. Рассчитанная порошковая рентгенограмма для формы А показана на фиг.1. Сравнение полученной порошковой рентгенограммы формы А и рассчитанной рентгенограммы показаны как наложенные друг на друга рентгенограммы на фиг.3. Нижняя рентгенограмма соответствует рассчитанной рентгенограмме (из результатов для одиночного кристалла) и верхняя рентгенограмма соответствует экспериментальной рентгенограмме. Общее соответствие между двумя рентгенограммами показывает согласие между структурами порошкового образца и соответствующего отдельного кристалла. ЯМР твердого вещества Гидрат цитрата формы А и безводный или практически безводная форма В характеризуются ЯМР анализом твердого вещества. Для каждого соединения образцы весом приблизительно 300 г плотно укладывают в 7 мм ZrO спиннер. Данные 13 С ЯМР спектра собирают с помощью поперечнополяризационного вращения под магическим углом (ППВМУ) при 295 K в 7 мм кювете Bruker WB MAS,расположенной в ЯМР спектрометре с широким каналом Bruker Avance DRX 500 МГц. Образцы вращают при 7 кГц. Время контакта поперечной поляризации устанавливают на 1 мс. Для большинства образцов было проведено всего 512 сканирований, что дало время обнаружения приблизительно 30 мин. Спектр оценивают, используя внешний образец адамантана с наибольшим сдвигом сигнала метила в сторону сильного поля на 29,5 м.д. Полученный 13 С ЯМР ППВМУ спектр для формы А показан на фиг. 6 и для формы В - на фиг. 7. Образцы полиморфов цитрата достаточно нормальны с точки зрения качества спектра твердого вещества. Разрешение является хорошим и чувствительность приемлемой. Характеристики спектра для всех соединений значительно отличаются друг от друга, что дает возможность предположить что ЯМР твердого вещества легко различает незначительные физические/химические различия между образцами. Все пики, отмеченные звездочками , представляют собой боковые полосы вращения на фиг. 6 и 7. Боковые полосы вращения смещены при умножении частот вращения в обе стороны от реальных пиков (центральных полос). Скорость вращения установлена на 7 кГц, что при 500 МГц магните переводится в 55,7 м.д. Интенсивность боковых полос зависит от скорости вращения (чем выше скорость, тем ниже интенсивность боковых полос) и от размера анизотропного вклада химического экранирования для данного атома углерода. Их можно легко отличить от центральных полос с помощью экспериментов со скоростью вращения. Карбонильные и ароматические участки имеют тенденцию к очень интенсивным побочным полосам из-за их анизотропов с большим химическим экранированием. Углерод в СН и СН 2 дает относительно небольшие боковые полосы вращения. Метильные группы (СН 3) обычно не образуют побочных полос. Большинство резонансных пиков для углеродного спектра твердого вещества цитрата 5,8,14 триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена форм А и В, свыше 100 м.д. перечислены в табл. X. Таблица X. Основные резонансные пики 13 С ЯМР твердого вещества для цитрата 5,8,14 триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена форм А и В (только пики свыше 100 м.д.) (стандарт адамантана 29,5 м.д.) Цитрат в соответствии с данным изобретением (далее обозначенный как активная соль) может вводиться пероральным, чрескожным (например, с помощью пластыря), интраназальным, подъязычным,ректальным, парентеральным или местным способом. Чрескожное и пероральное введение является предпочтительным. Активную соль, наиболее желательно, вводят в дозах, варьирующихся от 0,01 мг до около 1500 мг в день, предпочтительно от около 0,1 до около 300 мг в день одной или несколькими дозами, хотя необходимо вносить корректировки в соответствии с весом и состоянием лечимого пациента и определенного способа введения. Однако наиболее желательно придерживаться уровня доз в интервале от около 0,001 до около 10 мг на кг массы тела в день. Тем не менее, могут быть сделаны корректировки в зависимости от веса и состояния пациента и его индивидуальной реакции на указанное лекарственное средство, а также от типа применяемой фармацев-12 005529 тической композиции и периода времени и интервалов, с которыми осуществляют указанное введение. В некоторых случаях уровни дозирования ниже нижнего предела указанного выше интервала могут быть наиболее приемлемы, в то время как в других случаях могут применяться большие дозы без возникновения побочных эффектов, при условии, что такие большие дозы делят на несколько небольших доз для введения в течение дня. Активная соль может вводиться в чистом виде или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из путей, описанных выше. Более конкретно, активная соль может вводиться в различных стандартных лекарственных формах, например, они могут быть объединены с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в виде таблеток, капсул, чрескожных пластырей, пастилок, лепешек, твердых конфет, порошков, спреев, кремов, мазей, суппозиториев,желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и подобных. Такие носители включают разбавители или наполнители, стерильные растворы и различные не токсичные органические растворители. Кроме того, пероральные фармацевтические композиции могут быть подслащены и/или иметь вкус. В общем, активная соль присутствует в таких фармацевтических формах в концентрации от около 0,5% до около 70 мас.%. Для перорального введения применяют таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и глицин, вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал (предпочтительно, кукурузный, картофельный или тапиоковый), альгиновая кислота и определенные комплексные силикаты, вместе со связующими гранулы веществами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и акация. Кроме того, для таблеток могут применяться смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Такие композиции или композиции подобного типа также могут применяться в качестве наполнителей для желатиновых капсул; предпочтительные материалы для данной формы также включают лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Если для перорального введения желательно применение водных суспензий и/или эликсиров, активный ингредиент может быть объединен с различными подсластителями или вкусовыми агентами, красителями и, при желании,эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, вместе с такими разбавителями как вода, этанол,пропиленгликоль, глицерин и их различные комбинации. Для парентерального введения применяют раствор активной соли в конопляном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле. Водный растворы должны иметь соответствующий буфер (предпочтительно, рН более 8), при необходимости, и водный разбавитель исходно должен быть изотоническим. Такие водные растворы подходят для внутривенного введения. Масляные растворы подходят для внутрисуставного, внутримышечного и подкожного введения. Получение все этих растворов в стерильных условиях легко осуществляется стандартными фармацевтическими методами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Также возможно вводить активную соль местно, это может быть осуществлено с помощью кремов,пластырей, желе, гелей, паст, мазей и подобных, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Примеры Представленные ниже примеры иллюстрируют способы и соединения в соответствии с данным изобретением. Однако должно быть понятно, что данное изобретение не ограничено определенными примерами. Пример 1. Гидрат цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена В 200 мл реактор загружают свободное основание 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (9 г, 0,047 моль), 2-пропанол (90 мл, 10 мл/г) и воду (4,5 мл, 0,5 мл/г). Смесь нагревают до температуры от 50 до 55 С с получением раствора. Смесь фильтруют для удаления присутствующих загрязнений и волокон. Очищенный раствор (при температуре от 50 до 55 С) обрабатывают очищенным раствором лимонной кислоты (11,5 г, 0,0598 моль, 1,4 эквив.), растворенной в воде(18 мл) и 2-пропаноле (18 мл) в течение от около 5 до 15 мин. Смесь перемешивают при температуре от 50 до 55 С в течение около 1 ч с кристаллизацией. Суспензию кристаллов охлаждают до температуры от 0 до 5 С в течение около 1 ч и конечную суспензию перемешивают в течение 1 ч. Продукт выделяют фильтрацией, промывают 2-пропанолом (18 мл) и сушат при температуре от 20 до 30 С в вакууме в течение около 24 ч. Идентичность формы А подтверждают порошковой рентгенографией. Пример 2. Полиморф цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9 пентаена (форма В).-13 005529 Гидрат цитрата формы А и примера 1 (710,6 г) измельчают струей в два подхода и сушат в вакууме менее 1 ч при температуре 45 С. Гидрат цитрата формы А с уменьшенным размером частиц дает форму В, что подтверждают порошковой рентгенографией. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Цитрат 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена. 2. Соединение по п.1, представляющее собой гидрат, содержащий от 1 до 5 мас.% воды. 3. Соединение по п.2, имеющее дифракционную рентгенограмму, характеризующуюся основным пиком 2 при около 9,7. 4. Соединение по п.2, имеющее дифракционную рентгенограмму, характеризующуюся следующими основными пиками, выраженными в 2 и d-интервалах: 5. Соединение по п.2, имеющее точку перехода плавления/разложения при 167-8 С. 6. Соединение по п.2, отличающееся тем, что в 13 С ЯМР спектре твердого вещества, измеренном с поперечно-поляризационным вращением под магическим углом, присутствуют основные резонансные пики при 179,8, 145,9 и 124,1 м.д. 7. Соединение по п.2, отличающееся тем, что в 13 С ЯМР спектре твердого вещества, измеренном с поперечно-поляризационным вращением под магическим углом, присутствуют основные резонансные пики при 179,8, 174,8, 173,7, 145,9, 141,8, 124,1 и 120,9 м.д. 8. Соединение по п.1, в кристалле которого присутствует от 0 до 1% воды. 9. Соединение по п.8, имеющее дифракционную рентгенограмму, характеризующуюся основным пиком при 2 при около 9,9. 10. Соединение по п.8, имеющее дифракционную рентгенограмму, характеризующуюся следующими основными пиками, выраженными в 2 и d-интервалах: 11. Соединение по п.8, имеющее точку перехода плавления/разложения при 167-8 С. 12. Соединение по п.9, отличающееся тем, что в 13 С ЯМР спектре твердого вещества, измеренном с поперечно-поляризационным вращением под магическим углом, присутствуют основные резонансные пики при 180,0, 175,2, 173,1, 126,1 и 119,4 м.д. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1, 2, 3, 8 или 9 и фармацевтически приемлемый носитель. 14. Применение соединения по любому из пп.1, 2, 3, 8 или 9 для получения лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний кишечника, язвенного колита, гангренозной пиодермии,болезни Крона, синдрома раздраженного кишечника, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, брюшной энтеропатии, дивертикулита, вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройства сна, задержки реакции, бокового амиотрофического склероза (БАС), расстройства познавательной способности: ухудшения познавательной способности вследствие приема наркотиков/токсинов, таких как алкоголь, барбитураты, рекреационные средства, свинец, мышьяк, ртуть, и дефицита витаминов; ухудшения познавательной способности вследствие заболевания, такого как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, сосудистая деменция, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, СПИД, энцефалит, травма, почечная и печеночная энцефалопатия, гипоти-14 005529 реоз, болезнь Пика, синдром Корсакова, фронтальная и субкортикальная деменция; гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечной аритмии, гиперсекреции желудочной кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессивного надмышечного паралича; химической зависимости и привыкания к никотину, табачным продуктам, алкоголю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину; головной боли,мигрени, удара, травматического повреждения мозга (ТПМ), навязчивого компульсивного расстройства(НКР), психоза, хореи Хантингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктной деменции, возрастного ухудшения познавательной способности, эпилепсии, включая эпилепсию по типу отсутствия малых эпилептических припадков, расстройства гиперактивности при дефиците внимания (РГДВ), синдрома Туретта. 15. Применение соединения по любому из пп.1, 2, 3, 8 или 9 для получения лекарственного средства для лечения зависимости от никотина, привыкания и абстиненции, включая применение при терапии прекращения курения у млекопитающих.