Синергичные противовоспалительные композиции, содержащие экстракты boswellia serrata

Изобретение раскрывает синергичные нутрицевтические или фармацевтические противовоспалительные композиции или противовоспалительные композиции диетических добавок, содержащие терапевтически эффективную комбинацию экстракта, избирательно обогащенного 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевой кислотой (AKBA), полученного из Boswelliaserrata, и экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE). Композиция(и) может быть использована для предотвращения, контроля и лечения воспаления и некоторых заболеваний,связанных с воспалением, включая следующие: астма, остеоартрит, ревматоидный артрит,эндотелиальная дисфункция и подобное. Изобретение дополнительно раскрывает уменьшение интенсивности провоспалительных биомаркерных белков или молекул, чья экспрессия/продукция изменяется в ходе воспалительных заболеваний. Гокараджу Ганга Раджу, Гокараджу Рама Раджу, Гокараджу Венката Канака Ранга Раджу, Голакоти Тримуртулу, Бхупатхираджу Киран,Аллури Венката Кришна Раджу (IN) Носырева Е.Л. (RU) 025110 Область изобретения Данное изобретение обеспечивает синергичные нутрицевтические, фармацевтические композиции и композиции диетических добавок, содержащие экстракт Boswellia serrata, избирательно обогащенный 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевой кислотой (AKBA), и экстракт некислотной смолы Boswellia serrata(BNRE). Композиция(и) может быть использована для предотвращения, контроля и лечения воспаления и болезненных состояний, относящихся к или связанных с воспалением, включая астму, артрит, эндотелиальную дисфункцию и подобное. Изобретение дополнительно включает уменьшение интенсивности провоспалительных биомаркерных белков или молекул, чья экспрессия/продукция изменяется в ходе воспалительных заболеваний. Предпосылки изобретения Природная смола растения Boswellia serrata (Burseraceae) длительное время используется для лечения ревматоидного артрита и подагры врачами, практикующими аювердические медикаменты, в индийской системе медицины. Различные экстракты природной смолы показали сильную противовоспалительную и противоатерогенную активность у лабораторных животных [Cuaz-Perolin et al., ArteriosclerThromb Vase Biol Feb 2008]. Было доказано, что выделенное из Boswellia соединение инценсолацетат является NFKB-ингибитором, пригодным в качестве противовоспалительного соединения [Moussaieff etal., Mol Pharmacol 72,1657-1664, 2007]. Ранее наблюдалось, что спиртовой экстракт природной смолы В.serrata ингибирует образование лейкотриена В 4 в перитонеальных нейтрофилах крысы. Лейкотриен В 4 является одним из важных медиаторов воспалительных реакций [Ammon H.Р.Т. et al., Planta Medica, 57,203 (1991)]. Обнаружено, что экстракт Boswellia является сильным противоартритным средством [Kimmatkar et al; Phytomedicine. 2003 Jan;10(l):3-7] и иммуномодулирующим средством [Pungle et al.; Indian JExp Biol. 2003 Dec;41(12):1460-1462]. Также было доказано гипохолестеринемическое действие Boswelliaserrata. [Zutshi U. et al, Indian J Pharmac. 18, 182, 183, 1986.]. Фактически, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное клиническое исследование с экстрактом Boswellia на группе пациентов с остеоартритом колена показало статистически значимые значения улучшений относительно уменьшения боли, уменьшенного отека и увеличенного сгибания в коленном суставе [Kimmatkar N. et. al., Phytomedicine 2003; 10:3-7]. В открытом нерандомизированном эквивалентном исследовании 30 пациентам с хроническим колитом вводили либо камедь Boswellia (300 мг трижды в день), либо сульфасалазин (1 г трижды в день), и терапевтические эффекты, демонстрируемые Boswellia, были сравнимы с эффектами, проявляемыми сульфасалазином [Gupta I. et. al., Planta Med. 2001; 67: 391-395]. В другом эквивалентном исследовании стандартизированный экстракт Boswellia проявлял терапевтические улучшения, сравнимые с, или лучше чем, месалазин в рандомизированном двойном слепом исследовании на пациентах с активной болезнью Крона [Gerhardt H., et. al., Z Gastroenterol 2001; 39: 11-17]. Природная смола Boswellia также показывала статистически значимое улучшение у пациентов с бронхиальной астмой в шестинедельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [Gupta I., et. al.,Eur J Med Res 1998; 3: 511-51]. Патенты также описывают различные активности Boswellia. Некоторые указаны ниже: РСТ патентная публикация WO 03074063A1 и выданный патент Индии 205269 относятся к способу получения фракции, обогащенной до 100% 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевой кислоты. Экстракт в органическом растворителе природной смолы из вида Boswellia вначале подвергался окислению, а затем ацетилированию или наоборот. Это превращает менее сильные босвеллиевые кислоты, присутствующие во фракции, в AKBA. Эта обработанная фракция затем подвергается дополнительной очистке и разделению с помощью методик хроматографического разделения для усиления ее чистоты и для удаления из нее примесей. Этот способ обеспечивает доступ к фракции, обогащенной 10-100% AKBA для терапевтических применений. Европейская патентная публикация ЕР 1637153 А 1 относится к соединению экстракта Boswellia serrata с растительным противофиброзным средством в качестве медикамента, особенно против воспалительных и фиброзных заболеваний. В таком соединении Boswellia Serrata присутствует как сухой экстракт в количестве от 5 до 50 вес.%, и растительный противофиброзный агент - как сухой экстракт в количестве от 50 до 95 вес.%. Патент США US 5629351 относится к новой фракции, содержащей смесь босвеллиевых кислот, где фракция проявляет противовоспалительные и противоульцерогенные активности. Также раскрывается новое соединение босвеллиевой кислоты, проявляющее противовоспалительные, противоартритные и противоульцерогенные активности. Также раскрывается способ выделения фракции босвеллиевой кислоты и отдельных босвеллиевых кислот из нее. Патент США US 5720975 относится к применению ладана (олибанума), экстрактов ладана, веществ,содержащихся в ладане, их физиологически приемлемых солей, их производных и их физиологических солей, чистой босвеллиевой кислоты, физиологически приемлемых солей, производного, соли производного для получения медикамента для предотвращения или лечения болезни Альцгеймера. Патент США US 5888514 относится к композиции для лечения млекопитающего, имеющего состояние, характеризующееся воспалением кости или сустава, где экстракт Boswellia serrata используется-1 025110 как один из ингредиентов. РСТ патентная публикация WO 08036932 A2 относится к композициям и способам создания композиций, полученных из видов Boswellia (франкинсенс или олибанум), имеющих уникальным образом повышенное количество эфирного масла, босвеллиевых кислот и полисахаридных соединений, в частности к составам для пероральной доставки человеку и способам использования таких композиций, пригодных,например, для лечения/предотвращения артрита, воспалительных нарушений, остеоартрита ревматоидных заболеваний и поясничной боли. Тем не менее, не существует уровня техники, насколько известно изобретателям, относящегося к композициям, содержащим экстракт Boswellia, особенно AKBA обогащенный экстракт вместе с экстрактом некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) для предотвращения, контроля и лечения воспалительных состояний. Краткое описание изобретения Главной целью данного изобретения является обеспечить синергичные нутрицевтические или фармацевтические композиции или композиции пищевых добавок, содержащие терапевтически эффективную комбинацию экстракта или фракции Boswellia serrata, избирательно обогащенную 3-О-ацетил-11 кетобосвеллиевой кислотой (AKBA), и экстракт некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) для предотвращения, контроля или лечения воспаления и/или болезненных состояний, связанных с или относящихся к воспалению, включая астму, атеросклероз, эндотелиальную дисфункцию, остеоартрит, ревматоидный артрит и подобное. В еще одном аспекте изобретение обеспечивает синергичные композиции, содержащие обогащенный AKBA экстракт и экстракт некислотной смолы Boswellia serrata для предотвращения, контроля и лечения одного или более компонентов воспаления и связанных или родственных заболеваний, включая,но не ограничиваясь следующим: астма, атеросклероз, эндотелиальная дисфункция, остеоартрит, ревматоидный артрит, аллергический ринит, дерматит, псориаз, фиброзно-кистозная дегенерация, воспалительные заболевания кишечника, рассеянный склероз, диабет, нарушения познавательной способности,неврологические нарушения, нарушения синтеза коллагена, замедление старения, метаболические нарушения, системная красная волчанка, увеит, постангиопластический рестеноз, гломерулонефрит, желудочно-кишечные аллергии, нефрит, конъюктивит, хроническое обструктивное заболевание легких, профессиональная бронхиальная астма, экзема, бронхит, поллиноз, сыпь, аллергические нарушения и для состояний, подобных следующим: свистящее дыхание, одышка, непродуктивный кашель, сдавленность в груди, напряжение шейных мышц, учащенное сердцебиение, боль в груди, боль в суставах, и некоторых других состояниях, связанных с ними, у млекопитающих. В еще одном аспекте изобретение обеспечивает синергичные композиции, содержащие обогащенный AKBA экстракт Boswellia serrata и экстракт некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) для предотвращения, контроля и лечения одного или более компонентов других воспалительных заболеваний,включая артрит или ревматоидный артрит. Неограничивающие примеры артрита включают ревматоидный (такой как ревматизм мягких тканей и несуставной ревматизм, фибромиалгия, фиброзит, мышечный ревматизм, миофасциальная боль, эпикондилит плеча, плечелопаточный периартрит, синдром Титце,фасцит, тендинит, теносиновит, бурсит), ювенильные хронические нарушения суставов, спондилоартропатии (анкилозирующий спондилит), остеоартрит, гиперурикемия и артрит, связанный с острой подагрой, хронической подагрой и системной красной волчанкой и дегенеративный артрит. Дополнительной целью данного изобретения является обеспечить синергичные композиции для уменьшения интенсивности экспрессии и/или продукции биомолекул или биомаркеров, связанных с воспалением и/или болезненными состояниями, связанными с воспалением, остеоартритом, ревматоидным артритом, разрушением хряща, которые включают, но не ограничиваются следующим: 5-липоксигеназа(5-LOX), белок, активирующий 5-липоксигеназу (FLAP), белок-2, связывающий жирные кислоты, макрофагов/адипоцитов (aP2/FABP), гамма-интерферон (IFN-), интерлейкин-4 (IL-4), молекула межклеточной адгезии (ICAM)-I, молекула адгезии сосудистого эндотелия (VCAM)-I, матриксная металлопротеиназа (ММР)-3, TNF- и IL-1 у млекопитающих. Краткое описание фигур Фиг. I показывает структурные формулы 1-9, представляющие основные соединения экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE). Фиг. II показывает HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) хроматограмму, иллюстрирующую фитохимический профиль экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE). Фиг. III иллюстрирует репрезентативные иммуноблоты, показывающие ВЕ 30%-индуцированное ингибирование экспрессии 5-липоксигеназы (А) и FLAP (В) в THP-I клетках моноцитов человека. На каждой репрезентативной панели гистограмма представляет нормированные денситометрические значения (в произвольных единицах). Столбцы a, b и с представляют контроль, обработанные LPS (липополисахаридом) и обработанные LPS+ВЕ 30% клетки соответственно. Фиг. IV показывает сравнительную ингибирующую активность в отношении 5-липоксигеназы экстракта Boswellia serrata, избирательно обогащенного 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевой кислотой(AKBA) [ВЕ 30%], экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) и композиции 2. Столбцы представляют процентное ингибирование фермента 5-липоксигеназы, демонстрируемое ВЕ 30%, BNRE и композиции 2 в концентрации 25 мкг/мл. Фиг. V показывает ингибирование продукции матриксной металлопротеиназы-3 (ММР-3) Boswellia[ВЕ 30%], экстрактом некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) и композицией-2. Столбцы представляют концентрации, обеспечивающие 50% ингибирование (IC50) для ВЕ 30%, BNRE и композиции 2 вTNFиндуцированных SW982 синовиальных клетках человека. Значения на столбцах представляют соответствующие IC50 значения. Фиг. VI показывает гистограммные изображения процентного ингибирования объема отека лапы у крыс линии Спраг-Доули, индуцированного полным адъювантом Фрейнда, экстрактом Boswellia serrata,избирательно обогащенным 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевой кислотой до 30% (ВЕ 30%, 100 мг/кг) и экстрактом некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) (100 мг/кг), композицией 1 (100 мг/кг) и композицией 2 (100 мг/кг), содержащей ВЕ 30% и BNRE в соотношении 1:1 и 2:1 соответственно и преднизолоном (10 мг/кг). Фиг. VII показывает гистограммные изображения концентраций сывороточных TNF- (А) и IL-1(В) в различных группах животных. Через 14 дней после введения FCA (полного адъюванта Фрейнда) сывороточные TNF- и IL-1 были количественно измерены с помощью набора для иммуноферментного анализа (RD Systems, США). Столбцы от а до f представляют уровни цитокинов в группах, получавших контроль, преднизолон (10 мг/кг), ВЕ 30% (100 мг/кг), BNRE (100 мг/кг), композицию 1 (100 мг/кг) и композицию 2 (100 мг/кг) соответственно. Каждый столбец представляет среднееСО (стандартное отклонение). N=6,Р 0,05 иР 0,005 (по сравнению с контролем). Детальное описание изобретения Воспаление представляет собой ответ сосудистых тканей на стимулы, такие как патогены, разрушенные клетки или аллергены, которые проникают в организм. Это защитный механизм организма для удаления вредных патогенов или средств и защиты тканей. Провоспалительные цитокины, такие какTNF-, IL-1, IL-6, GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) и IL-4,IL-5 и IL-13 лимфокины, полученные от CD4+, Th2 субпопуляции, рассматриваются как ключевые факторы иммунопатогенеза воспалительных заболеваний [Knight D.A. et. Al., J. Allergy CHn. Immunol. 2001; 108: 797-803]. 5-липоксигеназа представляет собой фермент, крайне необходимый для синтеза лейкотриенов из арахидоновой кислоты, ключевого этапа в воспалительном процессе. Лейкотриены представляют собой ключевые медиаторы воспалительного заболевания. Активация и экспрессия гена 5-липоксигеназы (5-LOX) отвечает за болезненное состояние. Белок,активирующий 5-липоксигеназу (FLAP) является 18 кДа интегральным мембранным белком, который активирует 5-липоксигеназу с помощью специфического связывания арахидоновой кислоты и переноса ее на фермент [Mancini et. al., 1993]. FLAP, таким образом, отвечает за продукцию лейкотриенов. Следовательно, блокирование или регуляция в сторону уменьшения 5-LOX и FLAP является новым терапевтическим подходом для лечения и контроля воспалительного состояния. Атеросклероз является также воспалительным заболеванием, характеризующимся образованием повреждений артерий в течение нескольких десятилетий в местах дисфункции эндотелиальных клеток. Воспаление играет важную роль на многих стадиях формирования атеросклеротических бляшек. [K.K.Berg et al., Scandinavian Journal of Immunology, 69, 36-42]. Матриксные металлопротеиназы (ММР) представляют собой цинкависимые эндопептидазы, которые способны к разрушению всех видов белков внеклеточного матрикса, таких как коллаген, которые в норме обнаруживаются в пространствах между клетками в тканях. ММР делят в первую очередь на три основные группы, коллагеназы, образованные фибробластной коллагеназой-1 (MMP-I), желатиназы,включающие желатиназу А (ММР-2) и желатиназу В (ММР-9), и стромелизины, включающие стромелизин-1 (ММР-3) и матрилизин (ММР-7). Избыток металлопротеиназы ведет к разрушению биомолекул,таких как коллаген, протеогликан и желатин, что может иметь губительные последствия для эпидермиса и может также вызывать заболевания хрящей, воспаление и т. п. Экстракт Boswellia serrata, избирательно обогащенный AKBA (ВЕ 30%). Смола и экстракты Boswellia применялись для лечения воспалительных заболеваний на протяжении многих лет. Было установлено, что босвеллиевые кислоты являются активными соединениями, которые отвечают за благоприятные эффекты, приписываемые Boswellia serrata. Установлено, что минорное соединение 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевая кислота (AKBA) является наиболее сильным ингибитором 5-липоксигеназы из всех босвеллиевых кислот [Sailer E.R. et. al., British J Pharmacology. 1996, 117(4): 6158]. В связи с этим предполагается, что экстракты или фракции, обогащенные содержанием AKBA, демонстрируют лучшую эффективность по сравнению с натуральными экстрактами. Изобретатели в их РСТ заявке PCT/IN 05/000074, датированной 7 марта 2005 года, и РСТ патентной публикации WO 03074063A1 и выданном патенте Индии 205269 продемонстрировали способ получения экстрактаBoswellia serrata, избирательно обогащенного 30-100% AKBA по сравнению с коммерческими экстрак-3 025110 тами Boswellia serrata, которая содержит около 85% общих босвеллиевых кислот с помощью титриметрического метода анализа и около 3% AKBA (ВЕ 30%) в помощью HPLC метода анализа. Указанный обогащенный Boswellia экстракт является уникальной композицией, характеризующейся отсутствием значительных количеств тритерпеновых компонентов, обычно присутствующих в стандартных экстрактах Boswellia serrata, за исключением AKBA, который является минорным компонентом (до 3%) в стандартных экстрактах Boswellia, но он является основным компонентом в обогащенном экстракте. Компоненты, присутствующие в стандартных экстрактах Boswellia, представляют собой следующие: 1) босвеллиевая кислота, 2) 3-О-ацетилбосвеллиевая кислота, 3) 11-кетобосвеллиевая кислота, 4) 3-Оацетил-11-кетобосвеллиевая кислота, 5) 9-енбосвеллиевая кислота, 6) 3-гидроксиурс-9,11-диен 24-оевая кислота, 7) 2,3-гидроксиурс-12-ен-24-оевая кислота. Основные компоненты уникального экстракта Boswellia serrata, обогащенного AKBA, используемого в данной композиция согласно изобретению, представляют собой следующие: 1) 3-О-ацетилбосвеллиевая кислота, 2) 3-О-ацетил-9(11)дегидробосвеллиевая кислота, 3) 3-О-ацетил-11-кетоамирин, 4) 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевая кислота. Указанный экстракт Boswellia serrata, содержащий 30% AKBA (ВЕ 30%), испытывали в несколькихin vitro анализах, и было обнаружено, что он превосходит коммерческий экстракт Boswellia serrata, содержащий 3% AKBA (ВЕ 30%) [Roy S. Kanna, et. al, DNA and Cell Biology, 2005, 24(4): 244-255]. В экспериментах прямого сравнения указанный обогащенный экстракт Boswellia serrata (BE30%) также показывал существенно более высокое ингибирование индуцированного адъювантом воспалительного ответа у белых крыс линии Вистар по сравнению с натуральным экстрактом Boswellia, содержащим 3% AKBA[Roy S., et al., AntioxidantsRedox Signaling, 8, 34, 2006]. Экстракт Boswellia serrata, избирательно обогащенный до 30% AKBA (ВЕ 30%), использован для демонстрации данного изобретения. Экстракт некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE). Смола Boswellia serrata содержит кислотные соединения, некислотные соединения и сахара. В ходе выполнения коммерческого способа для стандартного экстракта Boswellia serrata (85% общих босвеллиевых кислот, ВЕ 30%), кислотную фракцию, которая содержит преимущественно тритерпеновые кислоты,включая босвеллиевые кислоты, отделяют от остальных компонентов смолы. Сахара и другие полимерные материалы также отделяют в водной фазе в ходе обогащения общих босвеллиевых кислот. Оставшиеся не смешивающиеся с водой некислотные малополярные соединения выделяют в виде масляной фракции/экстракта Boswellia. Эти некислотные или нейтральные малополярные соединения либо отсутствуют, либо присутствуют в очень низкой концентрации как в коммерческих экстрактах Boswellia, так иAKBA обогащенных экстрактах Boswellia. Присутствие этих некислотных компонентов становится даже меньшим с увеличением обогащения AKBA. Указанное некислотное масло Boswellia являлось существенным компонентом природной смолыBoswellia serrata. Тем не менее, оно имело очень ограниченное коммерческое применение, и его главным образом отбраковывали как отходы производства. Возможность применения этой фракции давно назрела. Изобретатели обнаружили неожиданное применение для масла Boswellia serrata для создания синергичных композиций. Экстракт некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE), фракция, полученная после удаления летучих соединений из масла Boswellia serrata, был использован в данном изобретении. Экстракт некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) был получен следующим образом: а) природную смолу Boswellia serrata диспергировали в растворителе метилизобутилкетоне (MIBK),и нерастворимые материалы камеди отделяли с помощью фильтрации,b) раствор MIBK экстрагировали многократно с 2%-ным раствором КОН для удаления кислотных соединений,с) слой MIBK затем отмывали последовательно водой и солевым раствором,d) слой MIBK испаряли при пониженном давлении при 60-70 С, и летучие компоненты затем удаляли из маслянистого остатка под действием вакуума при 75-85 С для получения вязкого масла, которое далее в данном документе называется экстрактом некислотной смолы Boswellia serrata или BNRE. Альтернативно, BNRE может быть приготовлен с помощью а) получения спиртового экстракта смолы Boswellia serrata с последующимb) разделением спиртового экстракта между водным щелочным раствором и не смешивающимся с водой органическим растворителем,с) отделением слоя органического растворителя с последующим испарением растворителя для получения некислотного масляного экстракта Boswellia,d) удалением летучих соединений при высокой температуре и при действии вакуума для получения экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE). Было неожиданно обнаружено, что вышеописанный экстракт некислотной смолы Boswellia serrata(BNRE) имеет уникальный состав. Изобретатели провели экстенсивное выделение BNRE, используя многократную колоночную хроматографию и высокоэффективную жидкостную хроматографию и выделили некоторые дитерпеноидные и тритерпеноидные соединения. Структуры соединений были точно определены с использованием 1 Н ЯМР (ядерно-магнитный резонанс), 13 С ЯМР, DEPT (неискаженное-4 025110 усиление переносом поляризации), HSQC (гетероядерная одноквантовая корреляция) и НМВС (гетероядерная многополосная корреляция), данных масс-спекторметрии. Идентифицированные соединения представляют собой следующие: гуиол (guiol) (1), нефтенол (2), серратол (3), дитерпен X (4), лупеол (5),олеан-12-ен-3-ол (6), олеан-12-ен-3-ол (7), ланоста-8,24-диен-3-ол (8) и урс-12-ен-3-ол (9), как показано на фиг. I. Чистые соединения, полученные таким образом, использовали как фитохимические маркеры, чтобы стандартизировать экстракт некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE). Результаты фитохимического анализа подытожены в табл. 1, и хроматограмма, изображающая фитохимический профильBNRE, представлена на фиг. II. Синергичные композиции, содержащие экстракты Boswellia. Изобретатели провели несколько клеточных in vitro противовоспалительных исследований на широком спектре экстрактов Boswellia и экстрактов Boswellia serrata, избирательно обогащенных AKBA. Эти исследования показали неожиданно, что экстракт Boswellia serrata, избирательно обогащенный 30%ной 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевой кислотой (AKBA) [ВЕ 30%] сильно подавляет LPSиндуцированную экспрессию 5-LOX и FLAP в THP-I клетках моноцитов-макрофагов человека in vitro(фиг. III). Указанные экстракты В. serrata, избирательно обогащенные AKBA, затем объединяли с несколькими выбранными ингредиентами для получения композиций, имеющих лучшую противовоспалительную активность. Отдельные экстракты и композиции испытывали на их эффективность в ингибировании фермента 5-липоксигеназы (5-LOX). Очень неожиданно обнаружено, что композиция, содержащая экстракт природной смолы Boswellia serrata, избирательно обогащенный 30% AKBA (ВЕ 30%), и экстракт некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE), показала синергичное ингибирование 5-LOX. Композиция 2, содержащая ВЕ 30% и BNRE в соотношении 2:1, показала 37,7% ингибирование в концентрации 25 мкг/мл по сравнению с 31,8 и 20,6% ингибированиями, демонстрируемыми ВЕ 30% и BNRE соответственно при тех же концентрациях. Сравнительное ингибирование 5-липоксигеназы, показанное композицией 2 и ее отдельными ингредиентами, представлено на фиг. IV. Экстракт Boswellia serrata, обогащенный 30% AKBA (ВЕ 30%), экстракт некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) и композицию 2 затем испытывали на их эффективность в ингибировании продукции матриксной металлопротеиназы-3 (ММР-3) в TNF- индуцированных SW982 синовиальных клетках человека. Продукцию ММР-3 в бесклеточных супернатантах культуры оценивали с помощью набора для проведения ELISA (иммуноферментный анализ) (RD System, Minneapolis, MN, США). Неожиданно,композиция 2 проявляла лучшее ингибирование продукции ММР-3 в синовиальных клетках, чем ингибирования, показанные в отдельности как ВЕ 30%, так и BNRE, подтверждая синергичные эффекты, показанные против 5-LOX. Композиция 2, ВЕ 30% и BNRE показывали концентрации, обеспечивающие 50% ингибирование, (IC50) при 46,78, 58,75 и 119,32 мкг/мл соответственно. Синергичное ингибирование ММР-3, показанное композицией 2 по сравнению с таковым, показанным ее отдельными ингредиентамиBNRE и ВЕ 30%, подытожено на фиг. V. Синергичные эффекты, показанные композицией 2 in vitro, затем подвергали испытанию in vivo в модели артрита, индуцированного полным адъювантом Фрейнда, у крыс линии Спраг-Доули. Противовоспалительные эффективности композиции 1 и композиции 2, содержащих экстракт Boswellia serrata,избирательно обогащенный 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевой кислотой до 30% (ВЕ 30%), и экстракт некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) в соотношении 1:1 и 2:1 соответственно, оценивали с помощью in vivo исследования модели артрита, индуцированного полным адъювантом Фрейнда, у крыс линии Спраг-Доули и сравнивали их эффективность с эффективностью, показанной отдельными ингредиентами, ВЕ 30% и BNRE. Крысы из группы лечения получали 100 мг/кг массы тела экстракта Boswellia, избирательно обогащенного до 30% AKBA (ВЕ 30%), или экстракта некислотной смолы Boswelliaserrata (BNRE) или композиции 1, или композиции 2 в течение 14 дней. Группа положительного контроля получала преднизолон в концентрации 10 мг/кг массы тела. На 14-й день полный адъювант Фрейнда(FCA) вводили инъекцией подкожно в субплантарную область левой задней лапы каждого животного. Эксперимент прекращали на 28-й день. Образцы крови собирали от каждого животного с регулярными интервалами, и объемы лап измеряли с помощью оборудования для плетизмографии в день инъекцииFCA и через 13 дней после прививки FCA. Разницу в объеме отека лапы принимали за воспалительный ответ. In vivo противовоспалительные ответы ВЕ 30%, BNRE, композиции 1, композиции 2 и преднизолона оценивали путем вычисления процентного соотношения ингибирования отека лапы по сравнению с контролем, получавшим CMC (карбоксиметилцеллюлозу). Группы лечения, получавшие экстракт Boswellia serrata 30% AKBA (ВЕ 30%) и экстракт некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) показали 37 и 10% уменьшение отека лапы соответственно. Тем не менее, группы лечения, получавшие композицию 1 и композицию 2 при таком же уровне дозы, показали лучшее уменьшение отека лапы и достигали 44 и 54% снижений объемов лапы соответственно. Группа положительного контроля, получавшая преднизолон, показывала 53% ингибирование при уровне дозы 10 мг/кг. Результаты, подытоженные на фиг. VI, подтверждают синергичные эффекты, наблюдаемые in-5 025110 Дополнительно, оценивали уровни биомаркеров, фактора некроза опухоли-альфа (TNF-) и интерлейкина-1 бета, (IL-1) в сыворотке групп лечения и группы контроля. Группы лечения, получавшие композицию 1 и композицию 2, показали существенно лучшее снижение уровня биомаркеров в сыворотке, TNF- и IL-1 по сравнению с уровнями, которые проявляли группы лечения, получавшие отдельные ингредиенты ВЕ 30% и BNRE, как показано на фиг. VII (А и В). Таким образом, вышеприведенные данные показывают, что композиции, содержащие AKBA обогащенный экстракт Boswellia и экстракт некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE), являются более сильными в качестве противовоспалительных средств по сравнению с эффективностью, полученной с отдельными компонентами при таком же уровне дозы, обнаруживая неожиданную синергичную ассоциацию между этими экстрактами. Экстракт Boswellia serrata, избирательно обогащенный так, что он содержит 30% 3-О-ацетил-11 кетобосвеллиевой кислоты (AKBA), используется, чтобы продемонстрировать данное изобретение. Тем не менее, любой другой экстракт Boswellia serrata, избирательно обогащенный содержанием AKBA от 10 до 100 вес.%, может также использоваться для создания синергичной композиции(й) в комбинации с экстрактом некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE). Экстракт Boswellia serrata, обогащенный содержанием AKBA от 10 до 100%, может быть получен,используя один или более следующих способов, которые включают, но не ограничиваются следующим:AKBA экстракт, используя способы, о которых изобретатели сообщали ранее в их РСТ заявкеPCT/IN05/000074, датированной 7 марта 2005 и РСТ патентной публикации WO 03074063A1 и выданном патенте Индии 205269, (2) с последующим разведением продукта превращения до 10-45% AKBA экстракта, используя фармацевтически или диетически приемлемый носитель или разбавитель, или (3) очищение вышеуказанного продукта превращения до 90-99% AKBA, используя комбинацию этапов, которые включают, но не ограничиваются колоночной хроматографией, разделениями, кристаллизацией и подобным и затем разведение чистого AKBA до необходимой концентрации AKBA (20-99%) с использованием фармацевтически или диетически приемлемого носителя, или разбавителя, или коммерческого экстракта Boswellia serrata низкого качества, (4), альтернативно, очищение существующего в природеAKBA в природной смоле до необходимой концентрации в диапазоне 10-99% AKBA, используя комбинацию этапов, которые включают, но не ограничиваются экстракцией, колоночной хроматографией, разделениями, кристаллизацией и подобным, и затем разведение фракции с более высокой процентной концентрацией до необходимой концентрации с использованием фармацевтически или диетически приемлемого носителя, или разбавителя, или коммерческого экстракта Boswellia serrata низкого качества. Различные варианты осуществления данного изобретения являются такими, как изложено ниже. В одном аспекте данное изобретение обеспечивает синергичные противовоспалительные композиции, содержащие экстракт Boswellia, избирательно обогащенный 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевой кислотой (AKBA), и экстракт некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE). Композиции могут быть использованы для предотвращения, или терапии, или лечения воспаления и/или одного или более болезненных состояний, относящихся к или связанных с воспалением. В другом аспекте изобретения было обнаружено, что существует синергичный противовоспалительный эффект, когда терапевтически эффективные количества экстракта Boswellia serrata, избирательно обогащенного AKBA, и экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) объединяют при определенном конкретном соотношении, и эффект является лучшим, чем тот, который получают, когда компоненты дают отдельно, а также наблюдалось синергичное уменьшение интенсивности экспрессии или продукции провоспалительных биомолекул/белковых маркеров. В дополнительном аспекте изобретение обеспечивает синергичные композиции, содержащие экстракты Boswellia serrata, избирательно обогащенные AKBA экстрактом, и экстракт некислотной смолыBoswellia serrata (BNRE), для уменьшения интенсивности экспрессии или продукции биомолекул/биомаркеров/определенных редокс-чувствительных провоспалительных генов, имеющих отношение к или связанных с воспалением, которые включают, но не ограничиваются следующим: 5-липоксигеназа(5-LOX), белок, активирующий 5-липоксигеназу (FLAP), белок, связывающий жирные кислоты, макрофагов/адипоцитов (aP2/FABP), IFN-, IL-4, ICAM, VCAM, матриксные металлопротеиназы (ММР), такие как ММР-3 и ММР-1, NFKB, TNF- и IL-1, у млекопитающих, которые в этом нуждаются. В еще одном аспекте изобретение обеспечивает синергичные композиции, содержащие экстрактыBoswellia serrata, избирательно обогащенные AKBA, и экстракт некислотной смолы Boswellia serrata(BNRE), для предотвращения, контроля и лечения одного или более болезненных состояний, относящихся к, связанных с воспалением, которые включают, но не ограничиваются следующим: астма, атеросклероз, эндотелиальная дисфункция, аллергический ринит, дерматит, псориаз, фиброзно-кистозная дегенерация, воспалительные заболевания кишечника, интерстициальный цистит, мигрени, ангина, хронический простатит, солнечный ожег, периодонтальное заболевание, рассеянный склероз, увеит, постангиопластический рестеноз, гломерулонефрит, желудочно-кишечные аллергии, нефрит, конъюктивит, хроническое обструктивное заболевание легких, профессиональная бронхиальная астма, экзема, бронхит, пол-6 025110 линоз, сыпь, аллергические нарушения, и для состояний, подобных свистящему дыханию, одышке, непродуктивному кашлю, сдавленности в груди, напряжению шейных мышц, учащенному сердцебиению,боли в груди, боли в суставах, деградации коллагена УФ-излучением, морщинистости кожи и старению кожи и некоторым другим состояниям, связанным с ними, у млекопитающих. В еще одном аспекте изобретение дополнительно обеспечивает синергичные композиции, содержащие экстракты Boswellia serrata, избирательно обогащенные AKBA экстрактом, и экстракт некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE), для предотвращения, контроля и лечения одного или более компонентов следующего: воспаление, артрит, нарушения познавательной способности, неврологические нарушения, болезнь Альцгеймера, деградация коллагена, старение кожи, снижение холестерина, метаболические нарушения и рак. Неограничивающие примеры артрита включают ревматоидный (такой как ревматизм мягких тканей и несуставной ревматизм, фибромиалгия, фиброзит, мышечный ревматизм, миофасциальная боль, эпикондилит плеча, плечелопаточный периартрит, синдром Титце, фасцит, тендинит,теносиновит, бурсит), ювенильные хронические нарушения суставов, спондилоартропатии (анкилозирующий спондилит), остеоартрит, гиперурикемия и артрит, связанный с острой подагрой, хронической подагрой и системной красной волчанкой, и дегенеративный артрит. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение дополнительно обеспечивает способ получения экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE), который включает экстракцию природной смолы Boswellia serrata с не смешивающимся с водой органическим растворителем с последующей отмывкой экстракта органического растворителя водным щелочным раствором, таким как водный гидроксид калия, с последующей отмывкой водой и солевым раствором, и затем, в заключение, испарение органического слоя под действием вакуума с последующим удалением летучих соединений под действием высокого вакуума и температуры для получения BNRE. Не смешивающийся с водой органический растворитель может быть выбран из следующего: гексан, хлороформ, дихлорметан, этилацетат,метилизобутилкетон или любой другой не смешивающийся с водой растворитель или их смеси. В дополнительном варианте осуществления неподвергнутое никакому воздействию масло Boswelliaserrata может быть также использовано вместо BNRE для создания синергичных композиций. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение дополнительно обеспечивает способ получения композиций, включающий этапы, которые включают:(a) экстракцию природной смолы Boswellia serrata с не смешивающимся с водой органическим растворителем, тщательное фильтрование экстракта для удаления нерастворенного материала смолы и затем отмывку экстракта органического растворителя многократно с водным щелочным раствором, таким как водный гидроксид калия, с последующей отмывкой водой и солевым раствором, и затем, в заключение,испарение органического слоя под действием вакуума и повышенной температуры для удаления растворителя, с последующим удалением летучих соединений из маслянистого остатка под действием высокого вакуума и температуры для получения экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE),(b) избирательное обогащение кислотного экстракта Boswellia serrata природной смолы для получения экстракта Boswellia serrata, избирательно обогащенного до 10-100% AKBA (BE),(c) объединение экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) и AKBA обогащенного экстракта Boswellia serrata в необходимом соотношении(ях) для получения композиции(й) по данному изобретению,(d) факультативно, смешивание композиций с одним или более ингредиентами, выбранными из биологически или фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, разбавителей и добавки. Не смешивающийся с водой органический растворитель в описанном выше способе может быть выбран из следующего: гексан, хлороформ, дихлорметан, этилацетат, метилизобутилкетон, трет-бутанол или любой другой не смешивающийся с водой растворитель. Кислотный экстракт природной смолы Boswellia serrata, который необходимо обогатить AKBA,может быть приготовлен из природной смолы, используя известную процедуру, или выбран из группы коммерчески доступных экстрактов Boswellia serrata, стандартизированных по босвеллиевым кислотам,предпочтительно экстракта, стандартизированного до около 85% общих кислот с помощью титриметрического способа анализа. В другом варианте осуществления изобретение дополнительно обеспечивает способ определения экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE), который включает этапы, на которых: а) определяют основные соединения BNRE в качестве маркеров и выделяют их до более 98% чистоты, далее характеризуют их подробно, используя спектральные данные;b) вводят известное количество каждого из маркерных соединений отдельно на аналитическую колонку Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl (4,6250 мм, 5 мкм), устанавливают на HPLC системе с детектором с фотодиодной матрицей, где колонку поддерживают при 30 С и элюируют с двухкомпонентной смесью растворителей, содержащей 0,1% об./об. ортофосфорной кислоты в воде и ацетонитрил в концентрации 27 и 73% соответственно при скорости потока 1,5 мл/мин, и измеряют время удерживания и площадь пика для каждого маркера, используя УФ-детектирование при 210 и 248 нм; и затем с) анализируют известное количество образца BNRE при таких же условиях и определяют маркеры в смеси на основании сравнения времен удерживания пиков в образце с таковыми стандартов и, факуль-7 025110 тативно, с помощью совместного введения образца вместе с каждым маркером, и затем оценивают процент каждого маркера в образце путем сравнения его площади пика с площадью пика, соответствующего стандарту при известной концентрации, и затемd) получают состав BNRE путем выражения процентных соотношений всех маркеров вместе, которые включают, но не ограничиваются следующим: нефтенол, серратол, дитерпен X, лупеол, олеан-12-ен 3-ол, олеан-12-ен-3-ол, ланоста-8,24-диен-3-ол, урс-12-ен-3-ол и гуиол (guiol), и затем используют указанный состав для сравнения с другими образцами BNRE. В еще одном аспекте данного изобретения синергичные противовоспалительные композиции, содержащие экстракты Boswellia serrata, избирательно обогащенные AKBA, и экстракт некислотной смолыBoswellia serrata (BNRE), содержат факультативно одно или более фармацевтически, или нутрицевтически, или диетически приемлемое вспомогательное вещество(а), или разбавители, или соль(и), или добавку(и). Другие варианты осуществления данного изобретения дополнительно обеспечивают применение указанных синергичных композиций как есть, или в измельченной форме, и/или в немодифицированной форме в виде гранул, или порошка, или пасты, или активные ингредиенты составляют в твердой, полутвердой или жидкой лекарственной форме путем добавления общепринятой биологически или фармацевтически приемлемой соли(ей), или добавки(ок), или вспомогательного вещества(в). В дополнительном варианте осуществления изобретение обеспечивает то, что терапевтически эффективное количество новых композиций данного изобретения может быть введено в специфической лекарственной форме, например перорально, местно, трансдермально, парентерально или в форме набора субъекту или пациенту, нуждающемуся в этом. Конкретная лекарственная форма для составления композиций данного изобретения включает, но не ограничивается следующим: пероральные средства,такие как таблетки, мягкие капсулы, твердые капсулы, пилюли, гранулы, порошки, инфузионный раствор, раствор для инъекции, крем, гель, эмульсии, мазь, клизма, медицинский компресс, пищевая добавка, эмульсии, суспензии, сиропы, шарики, ингаляторы, спреи для ротовой полости и подобное; и парентеральные средства, такие как инъекции, капли, суппозитории и подобное. Другой вариант осуществления изобретения обеспечивает набор, содержащий композицию(и) экстракта Boswellia, избирательно обогащенного 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевой кислотой (AKBA), и экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE). Набор может дополнительно включать инструкции для применения композиции(й) для контроля, предотвращения и лечения воспаления и воспалительных состояний, включая, но не ограничиваясь астмой, артритом и атеросклерозом. В дополнительном варианте осуществления данного изобретения композиции могут дополнительно включать эффективные количества одного или более фармацевтически, или нутрицевтически, или диетически приемлемых средств, включая, но не ограничиваясь следующим: антиоксидант(ы), адаптоген(ы),противовоспалительное средство(а), потиводиабетическое средство(а), средство(а) против ожирения,портивоатеросклеротическое средство(а), биопротекторы, и/или усилитель(и) биодоступности, и микроэлементы, или вспомогательное вещество(а), или фармацевтически приемлемая соль(и), или добавка(и) и композиции или их смеси для образования состава(ов), вводимых с использованием любого из способов,описанных выше. Примеры фармацевтически приемлемых противовоспалительных средств, используемых в данном изобретении, включают, но не ограничиваются следующим: преднизолон, гидрокортизон, метотрексат,сульфасалазин, напроксен, диклофенак и ибупрофен. Примеры биологически или фармацевтически приемлемых носителей, используемых в данном изобретении, включают, но не ограничиваются следующим: поверхностно-активные вещества, вспомогательные вещества, связующие вещества, разбавители, средства, обеспечивающие распад, смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы, буферы, суспензии и системы доставки лекарственного средства. Предпочтительные примеры твердых носителей, или разбавителей, или вспомогательных веществ включают, но не ограничиваются следующим: глюкоза, фруктоза, сахароза, мальтоза, желтый декстрин,белый декстрин, аэрозоль, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат кальция, стеарат магния, сорбит,стевиозид, кукурузная патока, лактоза, лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, молочная кислота, L-аскорбиновая кислота, dl-альфа-токоферол, глицерин, пропиленгликоль,сложный эфир глицерина и жирных кислот, сложный эфир полиглицерина и жирных кислот, сложный эфир сахарозы и жирных кислот, сложный эфир сорбитана и жирных кислот, сложный эфир пропиленгликоля и жирных кислот, аравийская камедь, каррагинан, казеин, желатин, пектин, агар, витамин группы В, никотинамид, пантотенат кальция, аминокислоты, соли кальция, пигменты, корригенты и консерванты. Предпочтительные примеры жидких носителей (разбавителей) включают следующие: дистиллированная вода, солевой раствор, водный раствор глюкозы, спирт (например, этанол), пропиленгликоль и полиэтиленгликоль; и масляные носители, такие как различные животные и растительные масла, белый мягкий парафин, парафин и воск. В альтернативном аспекте изобретения композиции поданному изобретению доставляются в форме-8 025110 таблеток контролируемого высвобождения, используя оболочки контролируемого высвобождения на основе полимеров с помощью методик, включая нанотехнологию, микроинкапсулирование, коллоидные системы-носители и другие системы доставки лекарственного средства, известные из уровня техники. Указанный состав может быть разработан для введения один раз в день или многократных введений в течение дня. Согласно данному изобретению композиции данного изобретения могут также быть составлены в или добавлены к существующей или новой форме(ам) пищевого продукта или напитка, таким как твердые пищевые продукты, например каши, детское питание, шоколад или питательные батончики, полутвердый продукт питания, например крем, или джем, или гель, освежающий напиток, кофе, чай, напиток,содержащий молоко, молочные продукты, напиток с молочно-кислыми бактериями, суп, драже, конфета,жевательная резинка, шоколад, жевательная конфета, йогурт, мороженое, пудинг, мягкое желе из адзуки,желе, печенье, хлебобулочные продукты и подобное. Эти различные композиции, или препараты, или продукты питания и напитки пригодны в качестве здоровой пищи для лечения и/или предотвращения воспаления и/или одного или более болезненных состояний, связанных с или относящихся к воспалению,включая, но не ограничиваясь следующим: астма, артрит воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, рефрактерный ревматоидный артрит, хронический неревматоидный артрит, остеопороз/резорбция кости, коронарная болезнь сердца, атеросклероз, васкулит, язвенный колит, псориаз, респираторный дистресс-синдром взрослых, диабет, метаболические нарушения, гиперчувствительность замедленного типа в кожных нарушениях и болезнь Альцгеймера. Различные типичные варианты осуществления изобретения обеспечивают то, что количество данных синергичных композиций, подлежащее введению или снабжению им людей или млекопитающих,может не быть одинаковым и варьирует в зависимости от природы состава и рекомендуемой для человека или животного дозировки экстракта или фракций, но предпочтительно в пределах диапазона от 0,1 до 750 мг/кг массы тела в день, более предпочтительно около 0,5-500 мг/кг массы тела. Другой вариант осуществления изобретения обеспечивает то, что количество композиций данного изобретения в вышеупомянутых различных составах, композициях продуктов питания и напитков может не быть одинаковым и варьирует в зависимости от природы состава и рекомендуемой для человека или животного дозировки композиций, например от около 0,001 до 99%, более предпочтительно от около 0,001 до 90 вес.%. В одном из важных вариантов осуществления концентрация AKBA в избирательно обогащенном экстракте Boswellia serrata варьирует в диапазоне от 10 до 100 вес.%. В другом варианте осуществления концентрация AKBA в избирательно обогащенном экстрактеBoswellia serrata предпочтительно варьирует в диапазоне 25-95% и более предпочтительно 25-45%. В еще одном варианте осуществления синергичная композиция может содержать 10-90 вес.% экстракта Boswellia serrata, избирательно обогащенного 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевой кислотой(AKBA), и 90-10 вес.% экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE). В еще одном варианте осуществления синергичная композиция может содержать 30-70 вес.% экстракта Boswellia serrata, избирательно обогащенного 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевой кислотой(AKBA), и 70-30 вес.% экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE). Другой вариант осуществления изобретения представляет собой продукт питания или напиток для охраны здоровья, содержащий любой из ингредиентов вышеуказанных синергичных композиций до 0,001-80 вес.%, предпочтительно 0,001-50 вес.% в пересчете на общий вес продукта питания или напитка. Дополнительный вариант осуществления изобретения обеспечивает то, что количество данной синергичной композиции(й) варьирует в диапазоне от 1 до 100 вес.% в пересчете на общий вес состава. В другом варианте осуществления изобретение дополнительно включает смешивание композиций данного изобретения с различными компонентами, используемыми в корме для животных с целью лечения, предотвращения или терапии воспаления и некоторых связанных с или относящихся к воспалению заболеваний, включая астму, атеросклероз и артрит и подобное. Форма композиции или состава, подлежащего добавлению в корм для животных, не является специфически ограниченной и может быть добавлена как есть или в виде композиции(й) к различным приготовленным и обработанным продуктам питания. Количество может быть таким же, как то, которое используют в случае продуктов питания. Аналогично, ингредиенты могут также быть добавлены в ходе или после приготовления кормов для животных. Следующие примеры, которые включают предпочтительные варианты осуществления, будут служить для иллюстрации практического применения данного изобретения, и следует понимать, что подробные данные показаны для примера и с целью иллюстративного обсуждения предпочтительных вариантов осуществления изобретения, и они не являются ограничивающими объем изобретения. Пример 1. Получение экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE). Природную смолу Boswellia serrata (100 г) диспергировали в 600 мл растворителя метилизобутилке-9 025110 тона (MIBK) и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Нерастворимые материалы камеди отделяли с помощью фильтрации. MIBK раствор экстрагировали многократно с 2%-ным раствором КОН (3200 мл) для удаления кислотных соединений. Слой MIBK затем отмывали последовательно водой (400 мл) и солевым раствором (200 мл). Слой MIBK испаряли при пониженном давлении при 6070 С и летучие компоненты удалили из маслянистого остатка под действием вакуума при 75-85 С для получения экстракта некислотной смолы Boswellia serrata или BNRE в виде вязкого масла (12 г). Альтернативно, природную смолу (250 г), собранную из Boswellia serrata, экстрагировали с метанолом (300 мл 3), и объединенный метаноловый экстракт концентрировали. Остаток (50 г) растворили в этилацетате (400 мл) и экстрагировали трижды с 2N КОН (3100 мл). Органический слой отмывали водой (2200 мл) и солевым раствором (200 мл) и испаряли для получения масла Boswellia. Летучие соединения испаряли из масла под действием вакуума при 75-85 С для получения 22 г экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE).BNRE подвергали колоночной хроматографии на стандартном силикагеле. Идентичные фракции собирали на основании TLC (тонкослойная хроматография), и объединенные фракции подвергали отдельно пропусканию через последовательные колонки на силикагеле, используя смеси гексан/этилацетат или гексан/ацетон в качестве элюентов для получения чистых соединений. Некоторые из фракций с примесями дополнительно подвергали препаративной HPLC, используя кварцевую колонку с С 18 обращенной фазой для получения чистых соединений. Структуры устанавливали с помощью проведения анализов 1H ЯМР, 13 С ЯМР, DEPT, HSQC и НМВС и данных масс-спектрометрии и последующего сравнения данных с данными для известных соединений. Девять из основных соединений идентифицировали как гуиол (guiol) (1), нефтенол (2), серратол (3), дитерпен X (4), лупеол (5), олеан-12-ен-3-ол (6), олеан-12 ен-3-ол (7), ланоста-8,24-диен-3-ол (8) и урс-12-ен-3-ол (9), как показано на фиг. I. Чистые соединения затем использовали для стандартизации некислотного экстракта Boswellia serrata (BNRE), используя способ HPLC. Новый состав BNRE, который оценивали на основании способа аналитической HPLC, и времена удерживания (Rt) суммированы в табл. 1, и HPLC хроматограмма показана на фиг. II. Способ HPLC для анализа экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) Таблица 1 Состав экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) Пример 2. Способ определения экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE). Способ определения BNRE включает оценку его состава, который включает известные соединенияBNRE, с помощью следующего способа HPLC. Градиент растворителя подытожен в табл. 2. Известное количество каждого из маркерных соединений анализировали отдельно, и времена удерживания и площади пиков каждого стандартного соединения записали. Известное количество образца BNRE затем анализировали при таких же условиях, и каждый маркер определяли на основании сравнения времен удерживания пиков в образце с таковыми у стандартов и, дополнительно, путем совместного введения образца вместе с каждым из маркеров. Процент каждого маркера в образце оценивали путем сравнения его площади пика с площадью пика, соответствующего стандартному соединению при известной концентрации, как показано ниже. Состав BNRE подытожен в табл. 3. Условия HPLC: Колонка Phenoraenex Luna Phenyl-Hexyl, (4,6250 мм) 5 мкм. Длина волны 248 и 210 нм. Скорость потока 1,50 мл/мин. Объем введения 20 мкл. Температура 30 С.- 10025110 Система градиент. Подвижная фаза: насос А: 0,1% об./об. ортофосфорной кислоты в воде,насос В: ацетонитрил. Где 0,1% об./об. ортофосфорной кислоты получили путем разведения 1 мл ортофосфорной кислоты до 1000 мл водой. Стандарты: известные соединения BNRE выбрали в качестве маркеров и выделили их до больше 98% чистоты, используя комбинацию методик выделения. Эти чистые стандарты, полученные таким образом, подробно охарактеризованы как гуиол (guiol) (1), нефтенол (2), серратол (3), дитерпен X (4), лупеол (5), олеан-12-ен-3-ол (6), олеан-12-ен-3-ол (7), ланоста-8,24-диен-3-ол (8) и урс-12-ен-3-ол (9) с использованием комбинации спектральных данных. Таблица 2 Программа градиента Получение стандарта. Точно взвесили около 10,0 мг внутреннего стандартного образца в 50 мл мерной колбе, растворили и довели до метки метанолом. Получение образца. Точно взвесили около 250,0 мг образца в 50 мл мерной колбе, растворили и довели до метки метанолом. Процедура. Отфильтровали как растворы стандарта, так и образца через 0,45 мкм мембранный фильтр и ввели. Расчет: Пример 3. Получение экстракта Boswellia serrata, обогащенного до 10-100% AKBA. Коммерчески доступный экстракт Boswellia serrata, стандартизированный до 85% общих босвеллиевых кислот титриметрическим способом и содержащий 3% 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевой кислоты (AKBA), использовали в способе избирательного обогащения AKBA до 10-100%. Смесь содержала общие -босвеллиевые кислоты [3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевая кислота, -босвеллиевая кислота,3-О-ацетилбосвеллиевая кислота, 11-кетобосвеллиевая кислота, 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевая кислота] в диапазоне 45-50% с помощью HPLC способа анализа. Смесь избирательно обогащали до содержания AKBA 35-45%, используя одну из процедур, описанных в РСТ заявках PCT/IN 02/00034, поданной 5 марта 2002, и PCT/IN 05/000074, поданной 7 марта 2005. Дополнительно ее обогащали до 45100% AKBA путем добавления этапа хроматографии, или кристаллизации, или обоих этапов к процессу обогащения. Обогащенный экстракт, содержащий 10-35% 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевой кислоты(AKBA), получали путем разведения обогащенного экстракта, имеющего AKBA в диапазоне 35-100% с вспомогательным веществом, предпочтительно белым декстрином. Экстракт Boswellia serrata, обогащенный до 30% AKBA (ВЕ 30%), использован в данном изобретении. Пример 4. Композиция 1. Композицию 1 получали путем смешивания унифицированных доз следующих компонентов: одна часть экстракта Boswellia serrata, обогащенного до 30% AKBA (ВЕ 30%), (1 г) и одна часть экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) (1 г). Пример 5. Композиция 2. Композицию 2 получали путем смешивания унифицированных доз следующих компонентов: две части экстракта Boswellia serrata, обогащенного до 30% AKBA (ВЕ 30%), (2 г) и одна часть экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) (1 г). Пример 6. Композиция 3. Композицию 3 получали путем смешивания унифицированных доз следующих компонентов: одна часть экстракта Boswellia serrata, обогащенного до 30% AKBA (ВЕ 30%), (1 г) и две части экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) (2 г). Пример 7. Композиция 4. Композицию 4 получали путем смешивания унифицированных доз следующих компонентов: 3 части экстракта Boswellia serrata, обогащенного до 40% AKBA (ВЕ 40%), (3 г) и две части экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) (2 г), и одна часть белого декстрина (1 г). Пример 8. Ингибирование 5-LOX и FLAP экстрактом Boswellia serrata, обогащенным до 30% AKBAvitro. Кратко, THP-I клетки моноцитов-макрофагов человека предварительно обрабатывали 10 мкг/мл ВЕ 30% в течение 1 ч, и затем клетки примировали с LPS в течение 2 ч для индукции воспалительного ответа. Клеточные белки экстрагировали с помощью буфера лизиса клеток и подвергали вестерниммуноблоттингу для обнаружения модуляции экспрессии 5-липоксигеназы (5-LOX) и FLAP. BE 30% существенно ингибировал экспрессию 5-LOX и FLAP в LPS-индуцированных THP-I клетках моноцитовмакрофагов человека, как подытожено на фиг. III. Пример 9. Ингибирующая активность по отношению к 5-липоксигеназе 30% AKBA экстракта Boswellia (BE30%), экстракта некислотной смолы Boswellia serrata CBNRE) и композиции 2. Ингибирующую активность по отношению к ферменту 5-липоксигеназе измеряли, используя способ Schewe et al. (Adv Enzymol, Vol 58, 191-272, 1986), модифицированный Reddanna et. al, (Methods ofEnzymology, vol 187, 268-277, 1990). Анализируемая смесь содержала 80 мкмоль линолевой кислоты и достаточное количество 5-липоксигеназы картофеля в 50 ммоль фосфатного буфера (рН 6,3). Реакцию начинали путем добавления ферментной буферной смеси к линолевой кислоте, и активность фермента отслеживали как увеличение поглощения при 234 нм. Реакцию отслеживали в течение 120 с, и ингибирующий потенциал для анализируемых веществ ВЕ 30%, BNRE и композиции-2 измерили путем инкубации различных концентраций анализируемых веществ в течение 2 мин до добавления линолевой кислоты. Все анализы проводили три раза. Процент ингибирования рассчитывали путем сравнения угла наклона касательной к кривой, полученной для анализируемых веществ, с таковым для контроля. Процент ингибирования ВЕ 30%, BNRE и композиции 1 подытожены в табл. 4 и показаны на фиг. IV.- 12025110 Таблица 4 Ингибирующая активность по отношению к 5-липоксигеназе Пример 10. Ингибирование продукции матриксной металлопротеиназы-3 (ММР-3) экстрактомBoswellia serrata с 30% AKBA (ВЕ 30%), экстрактом некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) и композицией 2. ММР-3 оценивали в TNF- индуцированных SW982 синовиальных клетках человека. Кратко,SW982 клетки культивировали в DMEM (среда Игла модификации Дюльбекко) с 2 ммоль глутамина, 100 ед/мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина и 10%-ной фетальной бычьей сыворотки (Hyclone, Логан,Юта). Произвели посев пяти тысяч клеток на лунку в 96-луночный планшет для клеточной культуры(Corning, США) за день до эксперимента. Культуральную среду заменяли свежей DMEM, содержащей 1% фетальной бычьей сыворотки. Экстракт Boswellia с 30% AKBA (ВЕ 30%), экстракт некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) и композицию 2 стерильно разводили в среде в концентрациях в диапазоне от 5 до 100 нг/мл и предварительно инкубировали с клетками в течение 2 ч при 5% CO2 при 37 С и затем стимулировали с 10 нг/мл человеческого рекомбинантного TNF- (RD System, Миннеаполис, Миннесота) в течение 24 ч. Супернатант культуры собирали и использовали для измерения продукции ММР-3 с помощью набора для проведения ELISA (RD System, Миннеаполис, Миннесота, США). Концентрацию ММР-3 в бесклеточном супернатанте культуры оценивали количественно путем интерполяции оптических плотностей на стандартную кривую, созданную из известных концентраций ММР-3. Ингибирующую концентрацию для 50% ингибирования (IC50) ММР-3 рассчитывали из графика, построенного путем нанесения на график процента ингибирования в зависимости от концентрации. ВЕ 30 %, BNRE и композиция 2 показали значения IC50 58,75, 119,32, и 46,78 мкг/мл соответственно. Их сравнительные ингибирования показаны на фиг. V. Пример 11. Синергичная противовоспалительная активность in vivo композиции 1 и композиции 2,содержащих экстракт Boswellia, избирательно обогащенный 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевой кислотой (AKBA) до 30%, а именно ВЕ 30%, и экстракт некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) в соотношении 1:1 и 2:1 соответственно. Противовоспалительные эффективности композиции 1 и композиции 2, содержащих экстракт Boswellia serrata, избирательно обогащенный 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевой кислотой до 30% (5 локсин), и экстракт некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) в соотношении 1:1 и 2:1 соответственно оценивали с помощью исследования in vivo в модели артрита, индуцированного полным адъювантом Фрейнда, у крыс линии Спраг-Доули. Крыс любого пола случайно выбрали и разделили на пять групп,содержащих пять животных в каждой группе. Крысы группы лечения получали 100 мг/кг массы тела экстракта Boswellia, избирательно обогащенного до 30% АКВА (ВЕ 30%), или экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE), или композиции 1, или композиции 2, которые содержат ВЕ 30% иBNRE в соотношении 1:1 и 2:1 соответственно в течение 14 дней. Группа положительного контроля получала преднизолон в концентрации 10 мг/кг массы тела. Все добавки разводили в 10 мл 1% CMC для введения. Животные группы контроля получали такое же количество 1% CMC. На 14-й день полный адъювант Фрейнда (FCA) вводили инъекцией подкожно в субплантарную область левой задней лапы каждого животного. В конце эксперимента животных умерщвляли и образцы ткани печени вырезали и хранили в аликвотной пробе при -80 С. Образцы крови собирали от каждого животного с регулярным интервалом и объемы лап измеряли с помощью оборудования для плетизмографии в день инъекции FCA и через 13 дней после введения FCA. Разницу в объеме отека в день инъекции FCA и на 13-й день после индукции рассматривали как воспалительный ответ. In vivo противовоспалительные ответы ВЕ 30%,BNRE, композиции 1, композиции 2 и преднизолона оценивали путем расчета процента ингибирования отека лапы по сравнению с контролем, который получал CMC. Группы лечения, которые получали экстракт Boswellia serrata, избирательно обогащенный до 30%AKBA (ВЕ 30%), и экстракт некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) достигали 37 и 10% уменьшения отека лапы соответственно по сравнению с 53% ингибированием, которое демонстрировала группа лечения, которая получала преднизолон, как показано на фиг. VI. Тем не менее, группы лечения, которые получали композицию 1 и композицию 2 при таком же уровне дозы, показали 44 и 54% уменьшения в объеме лап соответственно, как показано на фиг. VI. Синергичная эффективность была дополнительно- 13025110 подтверждена путем оценки биомаркеров, фактора некроза опухоли-альфа (TNF-) и интерлейкина 1 бета (IL-1). Группы лечения, которые получали композицию 1 и композицию 2, показали существенно лучшее снижение концентрации в сыворотке биомаркеров, TNF- и IL-1, по сравнению с уровнями,демонстрируемыми группами лечения, которые получали отдельные ингредиенты ВЕ 30% и BNRE, как показано на фиг. VII. Специалистам в данной области техники следует понимать, что могут быть произведены изменения вариантов осуществления, описанных выше без отклонения от общей идеи изобретения. Понятно, таким образом, что данное изобретение не ограничивается конкретными вариантами осуществления или раскрытыми примерами, но предназначено, чтобы охватывать модификации в пределах целей и объема данного изобретения, как определено приложенной формулой изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция, обладающая ингибирующей активностью по отношению к 5-липоксигеназе, содержащая терапевтически эффективную комбинацию экстракта Boswellia serrata, избирательно обогащенного 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевой кислотой (AKBA), и экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE). 2. Композиция по п.1, где концентрация AKBA в избирательно обогащенном экстракте Boswelliaserrata находится в диапазоне 10-99 вес.%. 3. Композиция по п.1, где концентрация AKBA в избирательно обогащенном экстракте Boswelliaserrata находится предпочтительно в диапазоне 25-95%, более предпочтительно 25-45 вес.%. 4. Композиция по п.1, где экстракт некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) является малополярным нейтральным экстрактом природной смолы Boswellia serrata, полученным после избирательного удаления кислотных соединений. 5. Композиция по п. 1, где композиция содержит 10-90 вес.% экстракта Boswellia serrata, избирательно обогащенного 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевой кислотой (AKBA), и 90-10 вес.% экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE). 6. Композиция по п.1, где композиция предпочтительно содержит 30-70 вес.% экстракта Boswelliaserrata, избирательно обогащенного 3-О-ацетил-11-кетобосвеллиевой кислотой (AKBA), и 70-30 вес.% экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE). 7. Композиция по п.1, где композиция дополнительно содержит одно или более нутрицевтически,или фармацевтически, или диетически приемлемых вспомогательных веществ, или разбавителей, или добавок. 8. Композиция по п.7, где нутрицевтически, или фармацевтически, или диетически приемлемые вспомогательные вещества, или разбавители, или добавки включают следующее: дистиллированную воду, солевой раствор, водный раствор глюкозы, спирт, выбранный из этанола, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля; и масляные носители, выбранные из группы, включающей различные животные и растительные масла, белый мягкий парафин, парафин, воск, глюкозу, фруктозу, сахарозу, мальтозу, желтый декстрин, белый декстрин, аэрозоль, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат кальция, стеарат магния, сорбит, стевиозид, кукурузную патоку, лактозу, лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, L-аскорбиновую кислоту, dl-альфа-токоферол, глицерин,пропиленгликоль, сложный эфир глицерина и жирных кислот, сложный эфир полиглицерина и жирных кислот, сложный эфир сахарозы и жирных кислот, сложный эфир сорбитана и жирных кислот, сложный эфир пропиленгликоля и жирных кислот, аравийскую камедь, каррагинан, казеин, желатин, пектин, агар,витамин группы В, никотинамид, пантотенат кальция, аминокислоты, соли кальция, пигменты, корригенты и консерванты. 9. Композиция по п.1 или 7, где композиция дополнительно объединена с одним или более известным фармакологически приемлемым антиоксидантом(ами), адаптогеном(ами), противовоспалительным средством(ами), противодиабетическим средством(ами), средством(ами) против ожирения или противоатеросклеротическим средством(ами). 10. Композиция по любому из пп.1-9, где композиция вводится перорально, местно, или парентерально, или путем ингаляции субъекту, который в этом нуждается, для лечения воспалительного нарушения и введения в форме раствора для инфузии, раствора для инъекции, таблетки, капсулы, крема, геля,гранул, мази, клизмы, медицинского компресса или пищевой добавки. 11. Композиция по любому из пп.1-10, где композиция может быть составлена в виде пероральных средств, выбранных из группы, включающей таблетки, капсулы, мягкие капсулы, твердые капсулы, пилюли, гранулы, порошки, эмульсии, суспензии, сиропы, шарики; парентеральных средств, выбранных из группы, включающей раствор для инъекции, капли, суппозитории; и трансдермальных средств, выбранных из группы, включающей пластыри, местные кремы и гели, и ингредиентов продуктов питания или напитков. 12. Способ получения композиции, указанной в п.1, включающий этапы, на которых:(a) экстрагируют природную смолу Boswellia serrata с не смешивающимся с водой органическим- 14025110 растворителем, фильтруют экстракт для удаления нерастворенного материала смолы и затем отмывают экстракт органического растворителя многократно водным щелочным раствором с последующей отмывкой органического слоя водой и солевым раствором, и затем испаряют органический слой под действием вакуума и при 60-70 С для удаления органического растворителя с последующим удалением летучих соединений из маслянистого остатка под действием вакуума и при 75-85 С для получения экстракта некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE),(b) избирательно обогащают кислотный экстракт природной смолы Boswellia serrata до экстрактаBoswellia serrata, содержащего AKBA (BE) в диапазоне 10-99 вес.%,(c) объединяют экстракт некислотной смолы Boswellia serrata (BNRE) и обогащенный AKBA экстракт Boswellia serrata (BE) в желательном соотношении для получения композиций по п.1.(d) дополнительно смешивают композицию с одним или более ингредиентами, выбранными из вспомогательных веществ, разбавителей и добавок. 13. Способ получения композиции по п.12, где водным щелочным раствором для отмывания экстракта органического растворителя является водный гидроксид калия. 14. Способ лечения воспалительного заболевания посредством ингибирования 5-липоксегиназы иTNF-, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по п.1. 15. Способ лечения воспалительного заболевания по п.14, при котором заболевание выбрано из группы, включающей воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз/резорбцию кости, язвенный колит, псориаз, респираторный дистресс-синдром взрослых, астму,эндотелиальную дисфункцию, морщинистость кожи и старение кожи.