Сухой порошок, содержащий действующее вещество, и способ доставки в легкие пациента действующего вещества

1 Настоящее изобретение имеет отношение к улучшению доставки состава действующего вещества в виде сухого порошка в легкие, а более конкретно, настоящее изобретение имеет отношение к превращению частиц сухого порошка в аэрозоль, что позволяет указанным частицам после вдыхания иметь стойкость к гигроскопическому росту. Эта характеристика порошка (то есть стойкость к гигроскопическому росту) позволяет большей пропорции частиц после вдыхания достигать глубоких легких, в результате чего увеличивается бионакопление действующего вещества, которое поступает в легкие. Уже было показано, что доставка действующих веществ в легкие является эффективным путем назначения лекарственных препаратов, как для местного, так и для системного применения. Легочные составы действующего вещества предназначены для доставки за счет вдыхания пациентом дисперсии лекарственного вещества, так чтобы содержащееся в дисперсии действующее вещество могло достичь легких. Уже было обнаружено, что некоторые подведенные к легким лекарственные вещества легко поглощаются (проходят) через альвеолярную область непосредственно в кровоток. Однако процентное содержание лекарственного вещества после его вдыхания, которое в действительности достигает глубоких легких, является достаточно малым. При легочной доставке потери лекарственного вещества в устройстве (в устройстве для ингаляции) составляют около 30 и около 35% в ротовой части глотки (в верхних дыхательных путях). Из остальных 35%, около 20% лекарственного вещества теряется в проводящих дыхательных путях, в то время как в альвеолярной области поглощается около 15%. Как указано в публикации Gonda и др. "Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems" ("Критический обзор систем доставки терапевтических лекарственных средств", том 6, выпуск 4(1990) стр. 273-313), предполагается, что поглощение лекарственного вещества в дистальных дыхательных путях и альвеолах происходит быстрее, чем в верхних дыхательных путях, так как в указанных областях диффузионные барьеры тоньше и площадь поверхности больше. Однако, так как в действительности только небольшая часть лекарственного вещества после вдыхания достигает альвеолярной поверхности,требуются новые подходы для увеличения количества лекарственного вещества, которое в конечном счете достигает большого круга кровообращения. В соответствии с одним из уже известных подходов к разрешению указанной проблемы, в патенте США 5,506,203 описано применение средств увеличения проницаемости, позволяющих повысить абсорбцию через слой эпителиальных клеток в нижних дыхательных путях, за счет чего в конечном счете происходит увели 003476 2 чение количества лекарственного вещества,достигающего большого круга кровообращения. В соответствии с указанным патентом для вдыхания используют соединения в виде частиц диаметром менее 10 мкм. В качестве средств увеличения проницаемости используют поверхностно-активные вещества, соли жирных кислот, соли желчи, а также другие вещества и их производные. В патенте США 5,451,569 также описано использование легочного поверхностно-активного вещества, предназначенного для усиления поглощения в легких протеинов и пептидов. В качестве попытки устранения необходимости в средствах усиления проницаемости, в публикации WO 96/32149 описана легочная доставка аэрозольных лекарственных веществ в виде диспергируемого сухого порошка. Такие лекарственные вещества легко поглощаются в легких, без необходимости применения средств усиления проницаемости. Аналогичные усилия увеличения бионакопления лекарственных веществ после их вдыхания описаны в публикации WO 97/44013. В этой публикации используют аэродинамически легкие частицы (имеющие плотности менее 0,4 г/см 3, со средним диаметром, превышающим 5 мкм) для улучшения доставки терапевтических или диагностических средств (веществ) к альвеолярной области легких. В публикации WO 98/31346 для дополнительного увеличения бионакопления лекарственных веществ предложено вводить в аэродинамически легкие частицы поверхностноактивное вещество, что, кроме увеличения бионакопления, усиливает абсорбцию лекарственных веществ. Кроме проблемы низкой абсорбции лекарственных веществ с легочной доставкой через слой эпителиальных клеток в нижних дыхательных путях, существует другой фактор, который снижает количество лекарственного вещества после его вдыхания, которое достигает глубоких легких, а именно, гигроскопический рост. По причине своей естественной растворимости в воде, при применении большинства аэрозолей происходит повышенное осаждение частиц в верхних дыхательных путях в результате гигроскопического роста (см. публикацию Hickey и др. Journal of Pharmaceutical Sciences, том 79,номер 11, стр. 1009-1014). Для исследования скорости увеличения размеров (роста) порошков во влажной среде были приготовлены при помощи технологии абсорбционной коацервации порошки из двунатриевого флуоресцеина с покрытием из жирной кислоты. Порошки с покрытием имели MMAD (средние аэродинамические диаметры частиц по массе) в диапазоне ориентировочно от 4 до 7 мкм и обладали пониженной скоростью роста по сравнению с порошками без покрытия. Несмотря на указанные здесь выше достижения, процентное содержание лекарственного 3 вещества, которое в действительности достигает альвеолярной поверхности легких после ингаляции, все еще остается достаточно малым. Таким образом, необходимы новые подходы для увеличения количества лекарственного вещества после вдыхания (ингаляции), осажденного в глубоких легких, чтобы таким образом увеличить бионакопление лекарственных веществ после их вдыхания. Не только размер и плотность частиц являются важными параметрами для увеличения бионакопления лекарственных веществ, поступивших в альвеолярную область легких, но также и их способность поглощения воды при их перемещении через легкие к альвеолам. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что простое нанесение покрытия на частицы не является достаточным для сведения к минимуму абсорбции воды в легких, а требуется для придания всем частицам свойств торможения гигроскопического роста, чтобы поддерживать соответствующее распределение частиц по размерам в аэрозоли при прохождении через легкие до альвеолярной поверхности, без преждевременного осаждения в верхних областях легких. В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения оно направлено на создание частиц для доставки действующего вещества к альвеолам пациентов (людей). Такие частицы содержат действующее вещество и ингибитор гигроскопического роста. Ингибитор гигроскопического роста введен в материал частиц,причем поддерживается распределение частиц по размерам в аэрозоли менее 3 мкм MMAD при поступлении в альвеолы. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения оно направлено на создание частиц, которые содержат действующее вещество и ингибитор гигроскопического роста, причем указанные частицы являются в высшей степени диспергируемыми и обеспечивают падение передаваемой дозы при имитации условий в легких, не превышающее ориентировочно 25%. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения оно направлено на создание частиц, которые имеют низкие коэффициенты абсорбции влаги. Частицы содержат действующее вещество и ингибитор гигроскопического роста, причем они дополнительно характеризуются тем, что имеют показатель сорбции ориентировочно менее 6,5. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения оно направлено на создание способа приготовления частиц для доставки действующего вещества к альвеолам пациента. Этот способ предусматривает приготовление смеси ингибитора гигроскопического роста,действующего вещества и растворителя. Затем смесь подвергают распылительной сушке для получения гомогенных частиц, содержащих ингибитор гигроскопического роста и действующее вещество. Полученные частицы сохра 003476 4 няют распределение частиц по размерам менее 3 мкм MMAD в глубоких легких, если доставка производится за счет ингаляции. Альтернативно, полученные частицы обеспечивают падение передаваемой дозы в условиях имитации легких, не превышающее ориентировочно 25%. В соответствии с еще одной альтернативой, полученные после распылительной сушки частицы имеют показатель сорбции ориентировочно менее 6,5. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения оно направлено на создание способа доставки действующего вещества в легкие пациента, причем частицы аэрозоли, которые имеют указанные здесь выше характеристики, вводят за счет их вдыхания пациентом(при ингаляции). В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения оно направлено на создание способа увеличения количества действующего вещества после вдыхания, осажденного в глубоких легких. Указанный способ предусматривает введение в предназначенные для вдыхания частицы сухого порошка, содержащие действующее вещество, средства торможения (ингибитора) гигроскопического роста, за счет чего, после превращения в аэрозоль и вдыхания частиц, по меньшей мере, 20% номинальной дозы осаждается в глубоких легких. Указанные ранее и другие характеристики изобретения будут более ясны из последующего детального описания, данного в качестве примера, приведенного со ссылкой на сопроводительные чертежи и примеры. На фиг. 1 показаны профили сорбции (поглощения) влаги различными составами порошков, полученных после распылительной сушки,причем поглощение влаги (вес.%) отложено по вертикальной оси, а % относительной влажности (RH) отложен по горизонтальной оси.(Кружки: 20% инсулина, 59% цитрата натрия,18% маннитола, 2,6% глицерина; квадратики: 100% декстрана (10 К); алмазики: 100% гидроксипропилметилцеллюлозы; крестики: 100% гидроксипропилциклодекстрина, а также : 100% гидроксиэтилкрахмала с низким молекулярным весом); На фиг. 2 показаны профили сорбции влаги для трех различных составов порошков, полученных после распылительной сушки. (Кружки: 20% инсулина, 59% цитрата натрия, 18% маннитола, 2,6% глицерина; квадратики: 20% инсулина, 2,6% глицерина, 40% гидроксиэтилкрахмала, 18% маннитола, 19% цитрата натрия; и алмазики: 100% гидроксиэтилкрахмала). Добавление одного или нескольких ингибиторов гигроскопического роста (HGI) в конкретный состав снижает его поглощение влаги. На фиг. 3 показаны результаты с регистратора ТАМ (регистратора уровня активности,наведенной тепловыми нейтронами) для различных инсулиновых составов в виде сухих по 5 рошков, которые свидетельствуют об эффективности двух типичных средств торможения гигроскопического роста, приводящих к существенному снижению свойств гидратации указанных порошков. На фиг. 4 показан график сорбции влаги для трех различных составов порошков, полученных после распылительной сушки, свидетельствующий об эффективности применения составов, содержащих ингибиторы гигроскопического роста, для снижения как скорости поглощения воды (водопоглощения), так и ее общего поглощенного количества. (Кружки: 20% инсулина, 59% цитрата натрия, 18% маннитола,2,6% глицерина; квадратики: 100% полученного при помощи распылительной сушки гидроксипропилциклодекстрина; и алмазики: 20% инсулина, 20% лейцина, 50% -циклодекстрин сульфонилбутилэфира, 10% цитрата натрия. На фиг. 5 показан график сорбции влаги,позволяющий произвести сравнение 5 различных составов порошков, полученных после распылительной сушки. Этот график дополнительно иллюстрирует способность составов, содержащих ингибиторы гигроскопического роста(HGI), обеспечивать существенное снижение как скорости поглощения воды, так и степень ее поглощения, по сравнению с составами, не содержащими HGI. (Кружки: 20% инсулина, 20% лейцина, 50% гидроксиэтилкрахмала, 10% цитрата натрия; квадратики: 20% инсулина, 5% лейцина, 50% гидроксиэтилкрахмала, 25% цитрата натрия; алмазики: 100% гидроксиэтилкрахмала; крестики: 20% инсулина, 59% цитрата натрия, 18% маннитола, 2,6% глицерина;: 20% лейцина, 50% гидроксиэтилкрахмала, 30% цитрата натрия). В соответствии с настоящим изобретением предлагается порошковая композиция и способ легочной доставки частиц, содержащих действующее вещество и средство торможения гигроскопического роста, причем распределение по размерам (гранулометрический состав) частиц поддерживается меньше 3 мкм MMAD при доставке к альвеолам. Настоящее изобретение удивительным образом позволяет обеспечить повышенное бионакопление действующего вещества по сравнению с частицами с действующим веществом, в которых отсутствует ингибитор гигроскопического роста, или по сравнению с частицами, которые имеют ингибитор гигроскопического роста, адсорбированный только на их поверхности. За счет наличия ингибитора гигроскопического роста, распределенного по всему объему частиц, а не по их поверхности в виде покрытия, как это практикуется в настоящее время, в том случае, когда поверхность частиц подвергается эрозии (эродирует) или растворяется при прохождении по дыхательным путям, открываются новые внутренние слои средства торможения гигроскопического роста, 003476 6 за счет чего частицы сохраняют свойство торможения гигроскопического роста.I. Определения Используемые в тексте описания изобретения следующие термины имеют указанные далее значения: Термин "действующее вещество" включает в себя вещество, лекарственное средство, соединение, композицию вещества или смесь, которая обеспечивает некоторые фармакологические и часто благотворные эффекты, которые могут быть продемонстрированы на живых объектах (in vivo) или в пробирке (in vitro). Это включает в себя пищу, добавки к пище, питательные вещества, лекарственные средства, вакцины, витамины и другие вещества, имеющие благотворные свойства. Используемый в тексте описания термин дополнительно включает в себя любое физиологически или фармакологически активное вещество, которое обеспечивает местное или общее положительное воздействие на пациента. Термин "сухой порошок" относится к композиции такого порошка, который содержит тонко измельченные частицы, обладающие свободным течением и которые могут быть (0 легко диспергированы в ингаляционном устройстве и(ii) могут вдыхаться пациентом, так что порция частиц доходит до легких и может проникать в альвеолы. Такой порошок рассматривают как пригодный для вдыхания или подходящий для легочной доставки. Сухой порошок типично содержит ориентировочно менее 10% влаги,преимущественно менее 5% влаги, а еще лучше,ориентировочно менее 3% влаги."Ингибитор гигроскопического роста,(HGI)" означает любой материал, который при его введении в частицы в соответствии с настоящим изобретением снижает скорость и/или степень поглощения воды. Материалы, которые используют в качестве ингибиторов гигроскопического роста, являются эффективными, если после их ввода в частицы в нужной концентрации они тормозят гигроскопический рост, при условиях, которые соответствуют типичным условиям, имеющимся в легких, по меньшей мере, на 5%, преимущественно, по меньшей мере, на 10%, а еще лучше, по меньшей мере, на 15% лучше, по сравнению с частицами, имеющими такие же относительные пропорции компонентов частиц, но не имеющих HGI. Гигроскопический рост частиц обычно выражают в терминах отношения гигроскопического роста, а именно, отношения MMAD частиц при типичных условиях, имеющихся в легких, к MMAD сухих частиц ранее их вдыхания(ингаляции). В качестве примера укажем, что частицы с отношением гигроскопического роста, равным 1, не изменяют размеры после вдыхания и воздействия условий, имеющихся в легких. Гигроскопический рост частиц определяют экспериментально, при помещении порошков в 7 камеру искусственного климата, в которой имитируют условия, существующие в легких, а именно, температура 32-37 С и относительная влажность 95-99,5%. Более конкретно, дозу порошков превращают в аэрозоль в камере роста,после чего аэрозоль пропускают в каскадную молотковую дробилку для определения среднего аэродинамического диаметра частиц по массе(MMAD). Альтернативно, можно производить вычисление MMAD конкретной порошковой композиции при имитации условий в легких для определения равновесного отношения роста. Значение MMAD для частиц порошка аэрозоли в легких определяют при помощи вычисления концентрации твердых веществ (отношения порошка к воде), при которой водный раствор порошка становится изотоническим, то есть имеет такую концентрацию, при которой капля жидкости достигает равновесия в легких, что позволяет затем произвести расчет MMAD для изотонической капли. После этого MMAD для изотонической капли следует поделить на экспериментально определенный MMAD порошка в условиях окружающей среды, в результате чего получают отношение гигроскопического роста. В соответствии с настоящим изобретением используют частицы, содержащие HGI и имеющие MMAD менее 3 мкм при имитированных условиях в легких."Показатель сорбции (SI)" представляет собой сумму процентов увеличения веса сухого порошка в соответствии с настоящим изобретением, определенных при относительных влажностях 10, 20, 30 и 40% (25 С), поделенную на четыре. Показатель сорбции определяют с использованием гравиметрического анализатора сорбции, такого как анализатор типа DVS-1000,производимый фирмой Moisture MeasurementsSystem (Лондон, Великобритания), или же при помощи рычажных весов со шкалой, проградуированной в процентах влажности, производимых фирмой VTI Corporation (Hialeah (Хиалеа), Финляндия). Под "частицами действующего вещества" понимают действующее вещество, как оно было определено здесь выше, в виде частиц, пригодных для доставки в легкие. Частицы образуют сухой порошок. Следует иметь в виду, что в состав аэрозоли действующего вещества могут быть введены несколько действующих веществ,так что использование слова "вещество" (в единственном числе) ни в коей мере не исключает возможность использования двух или нескольких таких веществ. Частицами, которые имеют введенный в них ингибитор гигроскопического роста (HGI),называются такие частицы, которые имеют HGI,распределенный по всему объему частицы, а не 8 только присутствующий в виде покрытия на их поверхности. Под понятием "легочное бионакопление" имеют в виду количество действующего вещества, которое после его осаждения в легких было абсорбировано и поступило в большой круг кровообращения млекопитающего, относительно того количества, которое абсорбируется в кровь из места подкожной инъекции (% абсорбированного/% осажденного). Представительными (репрезентативными) модельными системами для определения легочного бионакопления являются крысы, собаки и приматы. Относительные легочные бионакопления могут быть основаны на прямом вводе (лекарственного вещества) в трахею или на ингаляции. Термин "Выпущенная доза (ED)" дает индикацию о распределении сухого порошка в соответствующем устройстве для ингаляции после его срабатывания или осуществления диспергирования. ED определяют как отношение выпущенной дозы к номинальной дозе (то есть как массу порошка, необходимую для образования единичной дозы, помещенную в соответствующее устройство для ингаляции перед его срабатыванием). ED представляет собой параметр, который находят экспериментально,обычно "в пробирке" (in-vitro) с имитацией дозы пациента. Для определения значения ED номинальную дозу сухого порошка помещают в соответствующее устройство для ингаляции, которое затем срабатывает и распыляет порошок. Полученное облако аэрозоли втягивают при помощи вакуума через тарированный фильтр,соединенный с мундштуком устройства для ингаляции. Количество порошка, которое достигло фильтра, образует выпущенную дозу. Например, если из 5 мг дозы сухого порошка, помещенной в устройство для ингаляции, 4 мг порошка осаждается на указанном тарированном фильтре, то тогда выпущенная доза для данного состава сухого порошка равняется: 4 мг (выпущенная доза)/5 мг (номинальная доза) = 80%. Для негомогенных порошков значения ED дают индикацию скорее относительно распределения лекарственного вещества в устройстве для ингаляции после его срабатывания, а не относительно распределения сухого порошка, причем эти значения основаны скорее на весе лекарственного вещества, а не на полном весе сухого порошка. Термин "Потеря выпущенной дозы при имитации условий в легких" означает разность между значением ED в условиях окружающей среды (%) и значением ED при температуре 3237 С и при относительной влажности 95-99,5%."Диспергируемым" порошком называют такой порошок, который имеет значение ED,равное, по меньшей мере, ориентировочно 30%,преимущественно 40-50%, а еще лучше, по меньшей мере, около 50-60%."Средний диаметр частиц по массе" или"MMD" используют для измерения среднего размера частиц, так как порошки в соответствии с настоящим изобретением обычно являются полидисперсными (то есть содержат диапазон размеров частиц). Значения MMD обычно находят при помощи центробежного осаждения (седиментации), однако для определения среднего размера частиц могут быть использованы и другие известные методики (например, электронная микроскопия, рассеяние света, лазерная дифракция)."Средний аэродинамический диаметр частиц по массе " или "MMAD" используют для измерения аэродинамического размера дисперсной частицы. Аэродинамический диаметр, который используют при описании порошка в аэрозоли для определения его поведения при осаждении, представляет собой диаметр сферы единичной плотности, которая имеет такую же скорость осаждения в воздухе, что и частица. Аэродинамический диаметр учитывает форму частицы, а также ее плотность и физический размер. Используемый здесь термин MMAD относится к средней точке или к медиане распределения по размерам аэродинамических частиц порошка в аэрозоли, причем частицы получены при помощи каскадной молотковой дробилки,если специально не указано иное."Фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель" представляет собой наполнитель, который может быть введен в частицы в соответствии с настоящим изобретением и может поступать в легкие вместе с частицами, не создавая существенных вредных токсикологических эффектов для пациента, в особенности для его легких."Фармацевтически эффективное количество" или "физиологически эффективное количество действующего вещества" представляет собой количество действующего вещества, присутствующее в описанной выше композиции сухого порошка, которое необходимо для достижения желательного уровня действующего вещества в кровотоке пациента, позволяющего получить ожидаемый физиологический отклик при легочном введении такой композиции. Точное количество зависит от множества факторов,например, от вида действующего вещества, специфической активности композиции, от конкретного использованного устройства доставки,физических характеристик порошка, от вида его использования и от данных пациента, причем это количество легко может быть определено специалистом на основании имеющейся здесь информации.II. Компоненты вдыхаемого порошка Частицы в соответствии с настоящим изобретением приготовлены таким образом, чтобы быть стойкими к гигроскопическому росту, который нормально происходит при легочном введении порошковых составов, и позволить 10 большей пропорции частиц после вдыхания достичь глубоких легких. Эта характеристика частиц, то есть стойкость к гигроскопическому росту, достигнута за счет введения в них ингибитора гигроскопического роста, то есть такого средства, присутствие которого в частицах эффективно снижает скорость и/или степень поглощения воды частицами, в особенности при воздействии условий среды, существующей в легких. А. Действующее вещество Действующее вещество, которое предназначено для введения в описанные здесь порошковые композиции, включает в себя антибиотики, антивирусные средства, анэпилептики,анальгетики, противовоспалительные средства и бронхолитические средства. В качестве действующего вещества может быть использовано неорганическое или органическое соединение, в том числе, но без ограничения, лекарственные вещества, которые воздействуют на периферические нервы, на адренорецепторы, холинорецепторы, скелетные мышцы, на сердечнососудистую систему, гладкие мышцы, на систему кровообращения, на синоптические центры,на нейроэффекторные синапсные (соединительные) центры, на эндокринную и гормональную системы, на иммунную систему, систему репродукции, скелетную систему, автокоидную систему, систему питания и экскреторную систему,а также на гистаминную систему центральной нервной системы. Подходящие действующие вещества могут быть выбраны, например, среди полисахаридов, стероидных веществ, гипнотических и успокоительных средств, антидепрессантов, транквилизаторов, антиконвульсивных средств, миорелаксантов и миоконтрактантов,средств антипаркинсонизма, анальгетиков, противовоспалительных средств, антимикробных и антималярийных средств; гормональных средств, в том числе противозачаточных средств; симпатомиметических средств, полипептидов и протеинов, способных вызывать физиологические эффекты,мочегонных средств, средств регуляции липидов, антиандрогенных средств, антипаразитных средств, опухолевых и противоопухолевых средств, средств против гипогликемии, питательных и пищевых добавок, добавок роста, жиров, антиэнтеритных средств, электролитов, вакцин и диагностических средств. Среди примеров действующих веществ,подходящих для использования в соответствии с настоящим изобретением, можно указать, но без ограничения, кальцитонин, эритропоэтин(ЕРО), Фактор VIII, Фактор IX, цередазу, церезим, циклоспорин, стимулирующий фактор колонии гранулоцита (GCSF), ингибитор альфа-1 протеиназы, элькатонин, стимулирующий фактор колонии макрофага гранулоцита (GMCSF),гормон роста, гормон роста человека (HGH); гормон, освобождающий гормон роста (GHRH);(LHRH); инсулин, соматостатин; аналоги соматостатина, в том числе октреотид; аналог вазопрессина, гормон стимуляции фолликула (FSH),подобный инсулину фактор роста, инсулинтропин, антагонист рецептора интерлейкина-1, интерлейкин-3, интерлейкин-4, интерлейкин-6,стимулирующий фактор колонии макрофага (МCSF), фактор роста нерва, паратироидный гормон (РТН), тимозин альфа 1, ингибитор IIb/IIIa,альфа-1 антитрипсин, VLA-4, респираторное синцитиальное вирусное антитело, ген цистного фиброзного трансмембранного регулятора(CFTR), деоксирибонуклеаза (Dnase), бактерицидный протеин увеличения проницаемости(BPI), анти-CMV антитело, рецептор интерлейкина-1, 13-cis ретиноевая кислота, пентамидин изетиоуат, альбутерол сульфат, метапротеранолсульфат, беклометазон дипрепионат, триамцилонон ацетамид, будесонид ацетонид, флутиказон, ипратропиум бромид, флунисолид, кромолиннатрий, эрготаминтартрат, а также их аналоги, агонисты и антагонисты. Кроме того,действующие вещества могут дополнительно содержать нуклеиновые кислоты, присутствующие в виде простых молекул нуклеиновой кислоты, вирусных векторов, взаимодействующих вирусных частиц, плазмида ДНК или РНК,или же конструкций других нуклеиновых кислот такого типа, который подходит для трансфекции или трансформации клеток, в особенности клеток альвеолярной области легких. Действующие вещества могут иметь различные формы, такие как растворимые и нерастворимые в воде, насыщенные и ненасыщенные молекулы, а также компоненты комплексов молекул или фармакологически приемлемых солей. Действующие вещества могут иметь вид встречающихся в природе молекул или же они могут быть получены за счет рекомбинации, причем они могут быть аналогами встречающихся в природе или полученных за счет рекомбинации протеинов, с одной или несколькими аминокислотами, добавленными или удаленными. Более того, действующие вещества могут содержать убитые вирусы или вирусы с ослабленной жизнедеятельностью, подходящие для использования в качестве вакцин. Количество действующего вещества в частицах аэрозоли должно быть достаточным для подачи терапевтически эффективного количества действующего вещества на единичную дозу,позволяющего получить желательный результат. На практике это количество широко варьирует в зависимости от вида вещества, его биоактивности, тяжести заболевания, популяции пациентов, требований к назначению дозы, а также от желательного терапевтического эффекта. Частицы обычно содержат ориентировочно от 1 12 до 99% по весу действующего вещества, типично, ориентировочно от 2 до 95% по весу действующего вещества, а преимущественно ориентировочно от 5 до 85% по весу действующего вещества. Особенно полезны частицы, которые позволяют поставлять действующие вещества в дозах от 0,001 мг в день до 100 мг в день, а преимущественно от 0,01 мг в день до 50 мг в день. Б. Ингибитор гигроскопического роста Существенной характеристикой частиц является наличие ингибитора гигроскопического роста. Ингибитор гигроскопического роста(HGI) эффективно снижает скорость и/или степень поглощения влаги частицами при ингаляции, так что частицы сохраняют MMAD менее 3 мкм при поступлении в альвеолы. Материал, который подходит для использования в качестве HGI, прежде всего отбирают при предварительном определении его профиля поглощения влаги после распылительной сушки; материалы с низкой абсорбцией, такие как показанные на фиг. 1, являются предпочтительными для использования в соответствии с настоящим изобретением. Указанные HGI материалы подвергают дополнительной проверке на пригодность для приготовления частиц, которые содержат соответствующие количества HGI(типично свыше ориентировочно от 5 до 10% от веса композиции). В некоторых случаях HGI может присутствовать не только в объеме порошка, но и образовывать дополнительное покрытие на поверхности частиц. Затем находят изотермы влаги для частиц действующего вещества, содержащих HGI, а также для контрольных частиц, имеющих такие же относительные количества компонентов, но без HGI, чтобы определить, влияет ли присутствие HGI эффективным образом на снижение степени или скорости абсорбции воды порошком. Обычно проверяют как низкие, так и высокие концентрацииHGI, чтобы определить диапазон введения HGI в порошки в соответствии с настоящим изобретением. Среди материалов, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов гигроскопического роста, можно указать (но без ограничения) следующие: фосфолипиды с двойной цепью, циклодекстрины и их производные,гидроксиэтилкрахмал (HES), декстран, декстраномер, мальтодекстрины, крахмалы, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), этилгидроксиэтилэфир целлюлозы, а также другие производные целлюлозы, такие как описанные в публикации "Cellulosics: Chemical, Biochemical and 13 случаях само действующее вещество может выполнять функцию ингибитора гигроскопического роста. Среди действующих веществ, которые имеют тенденцию к выполнению функции HGI,можно указать инсулин, кальцитонин семги и РТН. Среди фосфолипидов с двойной цепью,которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, можно указать фосфатидилхолины, такие как 1,2-димиристоилсн-глицеро-3-фосфохолин (DMPC), 1,2-дипалмитоил-сн-глицеро-3-фосфохолин (DPPC), 1,2 дистеароил-сн-глицеро-3-фосфохолин (DSPC), 1,2 диолеоил-сн-глицеро-3-фосфохолин (DOPC), 1-пальмитоил-2-олеоил-сн-глицеро-3-фосфохолин (РОРС),а также другие подобные соединения. Также подходящими для использования в качестве ингибитора гигроскопического роста являются фосфатидилэтаноламины, такие как 1,2-димиристоил-сн-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DMPE),1,2-диалмитоил-сн-глицеро-3-фосфоэтаноламин(DPPE), 1,2-дистеароил-сн-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DSPE), 1,2-диолеоил-сн-глицеро-3 фосфоэтаноламин (DOPE), а также производные фосфатидилглицеринов и фосфатидных кислот. Циклодекстрины представляют собой другой класс соединений, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов гигроскопического роста. Циклодекстрины, которые являются циклическими олигосахаридами и имеют форму усеченного конуса с гидрофобной полостью в центре, содержат более шести Dглюкозных остатков. Среди циклодекстринов,которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, можно указать,в соответствии с числом глюкозных остатков,альфа-циклодекстрин (шесть глюкозных остатков), бета-циклодекстрин (семь глюкозных остатков) и гамма-циклодекстрин (восемь глюкозных остатков), а также их производные, такие как 2-гидроксипропилциклодекстрин (сокращенно 2-НРbС) и -циклодекстрин сульфонилбутилэфир. 2-НРbС представляет собой особенно предпочтительный наполнитель, что видно из его профиля сорбции влаги (фиг. 1). При заданной относительной влажности 80% 2 НРbС имеет изменение массы за счет поглощения влаги, которое составляет всего около 16% в течение приблизительно 8 ч. Циклодекстрин имеет аналогичный профиль. Благоприятные свойства сорбции влаги для примерного состава, который содержит сульфобутил эфир-циклодекстрин (сокращенно 2-SBEbC), показаны на фиг. 4. Таким образом, указанные материалы являются (i) достаточно стойкими к поглощению воды и (ii) имеют низкую скорость поглощения воды, что позволяет с успехом использовать их для ввода в порошки в соответствии с настоящим изобретением. Также полезными для использования в качестве ингибиторов гигроскопического роста 14 являются декстраны, которые представляют собой полисахариды, содержащие глюкозные мономеры. Используемые в соответствии с настоящим изобретением декстраны имеют молекулярный вес в диапазоне ориентировочно от 10 000 до 100 000. Предпочтительными являются декстран 10, декстран 40, декстран 70 и декстран 75. Могут быть использованы также и производные декстрана, такие как декстраномер(декстран 2,3-дигидроксипропил 2-гидрокси 1,3-пропандиилэфир), мальтодекстран и декстран сульфатнатрий. Был проведен эксперимент по нахождению баланса сорбции влаги для оценки стойкости декстрана к поглощению влаги, в соответствии с которым при относительной влажности 70% декстран после распылительной сушки поглощает только 19% воды, а при относительной влажности 80% декстран имеет сорбцию воды 24% по весу, как это показано в примере 3 и на фиг. 1. Также полезными для использования в качестве ингибиторов гигроскопического роста являются производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), этилгидроксиэтилэфир целлюлозы, а также гидроксипропилцеллюлоза, с молекулярным весом в диапазоне от 10000 до 400000. Производные крахмалов также могут быть использованы в качестве ингибиторов гигроскопического роста. Одним из особенно предпочтительных ингибиторов гигроскопического роста является гидроксиэтилкрахмал (HES),который имеет молекулярный вес в диапазоне ориентировочно от 70000 до 400000 (см., например, фиг. 2). Обзор HES приведен в публикации Intensive Care Med (1999) 25:258-268. Также полезным для использования в качестве ингибитора гигроскопического роста является мальтодекстрин, который представляет собой гидролизованный крахмал, а также его имеющиеся в продаже производные. Предпочтительным является мальтодекстрин 40, который имеет средний молекулярный вес около 3 600. В ингибиторах HGI, которые с успехом могут быть использованы в частицах и способах в соответствии с настоящим изобретением, эффективная минимизация гигроскопического роста должна сочетаться (1) с отсутствием токсичности при использованных концентрациях и(2) с хорошими свойствами порошков, то есть с отсутствием клейкой или восковой (застывающей) консистенции в твердом состоянии. Токсичность данного материала может быть проверена при помощи стандартных способов, таких как МТТ анализ, описанный, например, в публикации Int. J. Pharm. 65 (1990), p. 249-259. Ингибитор гигроскопического роста присутствует в частицах в количестве, достаточном для сведения к минимуму или предотвращения гигроскопического роста частиц, так что частицы сохраняют размер менее 3 мкм при аэро 15 зольной доставке в альвеолы. Оптимальное отношение содержания действующего вещества кHGI может быть установлено для любого заданного HGI при помощи проверки различных свойств в модели in vitro (в пробирке). Например, действующее вещество обычно комбинируют с таким HGI, как гидроксиэтилкрахмал, в следующих весовых пропорциях: 10/90, 25/75,50/50, 75/25 и 90/10, чтобы определить, какие из них дают существенное снижение степени или скорости поглощения воды порошками. Эти данные позволяют определить оптимальную концентрацию HGI. Различные HGI в сочетании с различными действующими веществами и с возможными добавочными наполнителями будут иметь различные оптимальные концентрации, так что каждый HGI следует проверять отдельно (в каждой ситуации). Как правило, частицы содержат, по меньшей мере, ориентировочно от 5 до 20 вес.%HGI, необходимое для снижения свойств поглощения влаги порошком, будет меньше в том случае, когда действующим веществом является протеин или полипептид, так как сами протеины или полипептиды также выполняют функцию ингибитора гигроскопического роста. Если действующим веществом не является протеин или полипептид, то в таком случае частицы преимущественно должны содержать, по меньшей мере, около 40% HGI, причем количество HGI в частицах должно лежать в диапазоне ориентировочно от 40 до 99 вес.%. Присутствие HGI в частицах максимально увеличивает осаждение(отложение) частиц аэрозоли в нижних дыхательных путях, в частности, на альвеолярной поверхности, а не во рту, горле или в верхних дыхательных путях, в результате чего увеличивается бионакопление действующего вещества,поступающего в легкие. В. Другие наполнители В дополнение к ингибитору гигроскопического роста, порошки с действующим веществом в соответствии с настоящим изобретением могут содержать фармацевтические носители или наполнители, пригодные для респираторного и легочного назначения. Такие носители просто могут выполнять роль балласта, когда желательно снизить концентрацию действующего вещества в порошке, который назначается пациенту. Однако носители также могут служить для дополнительного улучшения дисперсности порошка в устройстве для его распыления, что позволяет обеспечивать более эффективную и воспроизводимую доставку действующего вещества и улучшает характеристики действующего вещества (например, сыпучесть и консистенцию), что облегчает приготовление порошка и заполнение им устройства для распыления. 16 В частности, материалы наполнителя часто могут выполнять функцию улучшения физической и химической стабильности частиц, для того,чтобы дополнительно снижать остаточное содержание влаги и препятствовать ее поглощению, улучшать распределение частиц по размерам, степень их агрегации, состояние поверхности (например, шероховатость), легкость ингаляции и направленность полученных частиц в глубокие легкие. Указанные наполнители, если они есть,обычно присутствуют в композиции в количествах ориентировочно от 1 до 50%, и содержат(например, сахара, в том числе моносахариды,ди-, три-, тетра- и олигосахариды; производные сахаров, такие как альдиты, альдоновые кислоты, эстерифицированные сахара и тому подобное; а также полисахариды или полимеры сахара), которые могут присутствовать в единственном числе или в комбинациях. Среди примеров протеиновых наполнителей можно указать сывороточный альбумин,такой как сывороточный альбумин человека(rНА), желатин, казеин и тому подобное. Среди примеров представительных аминокислот и полипептидных компонентов, которые могут также работать в качестве буферной емкости, можно указать аланин, глицин, аргинин, бетаин,гистидин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, цистеин, лизин, лейцин, изолейцин, валин, метионин, фенилаланин, аспартам,ди-и трипептиды, такие как трилейцин, и тому подобное. Среди углеводородных наполнителей, пригодных для использования в соответствии с настоящим изобретением, можно указать,например, моносахариды, такие как фруктоза,мальтоза, галактоза, глюкоза, D-манноза, сорбоза; дисахариды, такие как лактоза, сахароза, трегалоза, целлобиоза и тому подобное; полисахариды, такие как раффиноза, мелецитоза и тому подобное; и альдиты, такие как маннитол, ксилитол, мальтитол, лактитол, ксилитол сорбит(глюцит) и тому подобное. Композиция может также содержать буфер или средство установки (регулирования) рН. Среди представительных буферов можно указать соли органических кислот, такие как соли лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты,глюконовой кислоты, угольной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, уксусной кислоты и фталевой кислоты; а также Tris, трометамин гидрохлорид или фосфатные буферы. Кроме того, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут также содержать дополнительные наполнители и добавки, такие как Ficolls (полимерный сахар), ароматизирующие вещества, противомикробные вещества, подслащивающие вещества, противоокислители,антистатики, поверхностно-активные вещества(например, эфиры полиоксиэтиленовой жирной кислоты, такие как "TWEEN 20" и 'TWEEN 80"),а также хелатообразующие вещества (такие как,например, EDTA). Другие фармацевтические наполнители и/или добавки, пригодные для использования в описанных здесь матричных композициях, перечислены в публикацииed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998), которые включены в данное описание в качестве ссылки. Среди предпочтительных наполнителей, пригодных для использования в составах в соответствии с настоящим изобретением, можно указать маннитол, раффинозу и цитрат натрия,лейцин, изолейцин, валин, сахарозу, раффинозу,три-лейцин и маннитол.III. Приготовление составов порошков Составы действующего вещества в виде сухого порошка преимущественно готовят при помощи распылительной сушки, в условиях,при которых получают главным образом аморфный порошок. Распылительную сушку состава осуществляют, например, в соответствии с изложенным в публикации "Spray DryingHandbook" ("Учебник по распылительной сушке"), 5th ed., К. Masters, John WileySons, Inc.,NY, NY (1991), а также в публикации Platz, R. и др., International Patent PublicationWO 97/41833 (1997), которые включены в данное описание в качестве ссылки. Сначала готовят растворы, эмульсии или суспензии, которые содержат действующее вещество, ингибитор гигроскопического роста и другие возможные наполнители. Растворы или суспензии для распылительной сушки обычно содержат ориентировочно от 0,1 до 10 весовых процентов на объем твердых веществ. Диапазон рН в растворах обычно поддерживают ориентировочно от 3 до 9, причем эти величины зависят от степени воздействия рН на стабильность действующего вещества. Предпочтительными являются более нейтральные значения рН, так как такие значения могут способствовать поддержанию физиологической совместимости порошка после его растворения в легких. Составы после их предварительной распылительной сушки могут также содержать дополнительные растворимые в воде растворители, такие как спирты или ацетон. Среди представительных спиртов можно указать низшие спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, и тому подобное. Результирующие растворы, как правило, содержат действующее вещество в концентрации от 0,01 вес.% (действующего вещества на объем раствора) до ориентировочно 2% (вес на объем), а обычно от 0,1 до 1% (вес на объем). После этого проводят распылительную сушку растворов в обычной распылительной сушилке, например, в такой, которая может 18 быть закуплена на фирмах Niro A/S (Нидерланды), Buchi (Швейцария), или в другой подобной,в результате чего получают стабильный сухой порошок. Оптимальные условия для проведения распылительной сушки зависят от состава компонентов и обычно определяются экспериментально. В качестве газа в распылительной сушке обычно используют воздух, хотя могут быть использованы и инертные газы, такие как азот или аргон. Температуру на впуске и выпуске газа, используемого для сушки распыленного материала, выбирают таким образом, чтобы избежать потери активности и разложения действующего вещества в указанном материале. Такую температуру обычно определяют экспериментально, однако обычно температура на входе лежит в диапазоне ориентировочно от 50 до 200 С, в то время как температура на выходе лежит в диапазоне ориентировочно от 30 до 150 С. Альтернативно, сухие порошки могут быть приготовлены при помощи лиофильной сушки,вакуумной сушки, распылительной сублимационной сушки, обработки при помощи сверхкритического флюида, а также при помощи других видов сушки выпариванием. В некоторых случаях желательно иметь состав сухого порошка в таком виде, который обладает улучшенными характеристиками обработки, например, пониженными электростатическими характеристиками, лучшей сыпучестью, низким спеканием, и тому подобное, что может быть обеспечено путем приготовления композиций, образованных из агрегатов мелких частиц, то есть из агрегатов или агломератов упомянутых выше матричных частиц сухого порошка, причем указанные агрегаты легко распадаются назад в компоненты мелкого порошка, необходимые для легочной доставки, что описано, например, в патенте США 5,654,007, 1997 г., описание которого включено в данное описание в качестве ссылки. Альтернативно, порошки могут быть приготовлены путем агломерации порошковых компонентов, отсеивания материалов для получения агломератов, сферонизации для получения более круглых агломератов, и сортировки по крупности для получения продукта с однородными размерами, что описано, например, в публикации Ahlneck, С. и др., International PCTPublicationWO 95/09616, 1995, которая включена в данное описание в качестве ссылки. Сухие порошки могут быть также приготовлены при помощи перемешивания, измельчения, просеивания или струйного дробления компонентов состава в виде сухого порошка. Полученные порошки обычно являются, главным образом,аморфными. Сухие порошки преимущественно поддерживают в сухом состоянии (то есть при относительно низкой влажности) в ходе их изготовления, обработки и хранения. 19 Частицы порошка в соответствии с настоящим изобретением обладают способностью поддержания аэродинамического диаметра менее 3 мкм при поступлении в альвеолы. Как это показано в примере 1, порошки с начальнымMMAD, составляющим 3,5 мкм, которые не содержат ингибитора гигроскопического роста,ведут себя аналогично порошкам, имеющимMMAD от 5-6 мкм. Расчет также показывает,что в состоянии равновесия в легких MMAD порошка растет до 9 мкм. Из приведенных данных можно сделать вывод о том, что введение в описанные здесь составы порошков ингибитора гигроскопического роста эффективно снижает скорость и/или степень гигроскопического роста частиц сухого порошка, в результате чего не только повышается бионакопление действующего вещества в частицах порошка, но также увеличивается дисперсность указанных составов. В порошках в соответствии с настоящим изобретением MMAD частиц в большинстве случаев составляет меньше, чем 3 мкм перед легочной доставкой. Обычно частицы в некоторой степени увеличивают размер (растут) при легочной доставке, однако в меньшей степени,чем при отсутствии ингибитора гигроскопического роста, и обычно имеют отношения гигроскопического роста менее чем 2,5, преимущественно менее чем 2,0, предпочтительно от 1,5 до 2,0, а еще лучше, менее чем 1,5. Отношения гигроскопического роста могут быть определены экспериментально путем сравненияMMADambient для порошков в условиях окружающей среды с MMADlung для порошков при имитации условий в легких в камере искусственного климата (MMADlung/MMADambient). Альтернативно, MMAD для частицы при имитации условий в легких может быть вычислен следующим образом. Прежде всего при использовании молекулярных весов всех образующих(компонентов) частиц производят определение изотоничности для каждого компонента. Затем полученные изотоничности складывают для нахождения изотоничности частицы. По этой величине определяют объем жидкости, необходимый для достижения указанной изотоничности; этот объем затем принимают в качестве объема сферы. Из указанного объема сферы находят диаметр сферы, который представляет собой расчетный MMAD частиц при имитации условий в легких. Указанный расчетный MMAD затем используют для определения отношения гигроскопического роста в соответствии с описанным здесь ранее. Характеристики поглощения влаги частицами обычно определяют в экспериментах сорбции влаги. Данные относительно сорбции влаги для порошков могут быть определены при помощи различных методик, таких как баланс сорбции влаги или монитор тепловой активности (ТАМ). Балансы сорбции влаги определяют 20 путем измерения потери или прироста веса в функции увеличения относительных влажностей при постоянной температуре. Транспортирующий газ, вводимый при известной относительной влажности (RH), создают путем перемешивания влажного и сухого потоков газа. Этот газ затем воздействует на образец, помещенный в негигроскопическую чашку для образца, установленную на микровесах. В зависимости от морфологии образца он может абсорбировать, адсорбировать или десорбировать влагу. Эту сорбцию обнаруживают при помощи микровесов как увеличение или уменьшение веса образца. Используют компьютерную программу для сбора данных (таких как время, температура, относительная влажность и вес) в ходе всего эксперимента, в определенных пользователем точках равновесия. Порошки в соответствии с настоящим изобретением могут быть также охарактеризованы при помощи показателя сорбции SI, то есть при помощи суммы процентов прироста веса порошка, определенной при относительных влажностях 10, 20, 30 и 40%, поделенной на четыре. Показатель сорбции определяют с использованием гравиметрического анализатора сорбции,такого как анализатор типа DVS-1000, производимый фирмой Surface Measurements System(Лондон, Великобритания), или же при помощи рычажных весов со шкалой, проградуированной в процентах влажности, производимых фирмойVTI Corporation (Hialeah (Хиалеа), Финляндия). Порошки в соответствии с настоящим изобретением обычно имеют показатели сорбции ориентировочно менее чем 7,5, преимущественно менее чем 7,0, предпочтительно менее чем 6,5, а еще лучше, менее чем 6,0. Порошки с такими значениями показателей сорбции SI приведены в примере 2. Предпочтительными для использования в соответствии с настоящим изобретением являются порошки, которые поглощают воду медленно, то есть со скоростью, составляющей менее чем ориентировочно 0,75% влаги в функции относительной влажности, преимущественно менее чем ориентировочно 0,50% влаги в функции относительной влажности, предпочтительно менее чем ориентировочно 0,35% влаги в функции относительной влажности, а еще лучше,менее чем ориентировочно 0,25% влаги в функции относительной влажности (см., например,фиг. 1). В соответствии с другой методикой,порошки абсорбируют менее чем ориентировочно 60% влаги (вес.%), преимущественно менее чем 30% влаги, предпочтительно менее чем 25% влаги, а еще лучше, менее чем 20% влаги, а в лучшем случае, ориентировочно от 10 до 20 вес.% воды во влажных условиях, при относительной влажности 80%. На фиг. 1 и 2 показано,что порошки, которые содержат ингибитор гигроскопического роста, по сравнению с составами порошков, не содержащих HGI, имеют как 21 пониженную скорость поглощения воды (о чем свидетельствуют меньшие наклоны кривых по сравнению с контрольными составами), так и более низкую общую степень поглощения воды. При рассмотрении фиг. 1 можно видеть,что в условиях относительной влажности 80% полученный при помощи распылительной сушки контрольный порошок, который содержит 20% инсулина, 59% цитрата натрия, 18% маннитола и 2,6% глицина, поглощает 60% влаги по весу, в то время как в тех же самых условиях полученные при помощи распылительной сушки декстран, гидроксипропилметилцеллюлоза,гидроксипропилциклодекстрин и гидроксиэтилкрахмал поглощают соответственно 24, 16,16 и 24% влаги, что свидетельствует о лучших свойствах торможения гигроскопического роста для указанных материалов. Аналогично, как это показано на фиг. 2, в условиях относительной влажности 80%, в то время как контрольный порошок поглощает 60% влаги, в тех же самых условиях полученные при помощи распылительной сушки порошки, которые содержат 20% инсулина, 40% гидроксиэтилкрахмала, 2,6% глицина, 18% маннитола, 19% цитрата натрия, и 100% гидроксиэтилкрахмала, поглощают соответственно 50 и 24% влаги. Более того, на фиг. 1 и 2 видно, что скорость поглощения воды существенно снижена у материалов с наличием HGI по сравнению с контрольными материалами. Порошки в соответствии с настоящим изобретением могут быть также охарактеризованы,как имеющие хорошие дисперсности в условиях горячей и влажной среды, такой как среда,имеющаяся в легких. Порошки в соответствии с настоящим изобретением обычно имеют потерю выпущенной дозы (ED) при температуре 32 С и при относительной влажности 95% (по сравнению с ED в условиях окружающей среды), не превышающую ориентировочно 30% (то естьEDambient минус EDhumid равняется 30 или меньше), преимущественно ориентировочно от 20 до 25%, предпочтительно не более 15%, а еще лучше, не более ориентировочно 10%. В качестве иллюстрации в примере 2 показаны составы порошков, значения ED которых при проведении оценки в камере искусственного климата уменьшаются только ориентировочно на 10-15% (для составов с 60% мальтодекстрина). Также хорошие значения ED при имитации условий в легких имеют составы порошков,содержащих 60% гидроксиэтилкрахмала. Как это видно из табл. 1, увеличение количества гидроксиэтилкрахмала от 40 до 60% (образцы 2/3 в сравнении с 4/5) эффективно снижает падение ED в камере искусственного климата. В среднем указанные составы имеют падение ED около 20% при имитации условий в легких, при поддержании значений ED на уровне около 55%. Выпущенная доза (ED) порошков, которые содержат HGI, в условиях окружающей среды 22 превышает 30%, а обычно превышает 40%. Преимущественно, выпущенная доза порошков в соответствии с настоящим изобретением превышает 50%, а часто превышает 60%. Порошки в соответствии с настоящим изобретением содержат большую пропорцию частиц аэрозоли с малыми размерами, и поэтому они чрезвычайно эффективны при их доставке в виде аэрозоли,так как они (i) достигают альвеолярной области легких, (ii) диффундируют в интерстиции, и (iii) затем проникают в кровоток через эндотелий. Сухие порошки в соответствии с настоящим изобретением обычно имеют среднее содержание влаги в условиях окружающей среды,составляющее ориентировочно менее 10 вес.%,обычно ориентировочно менее 5 вес.%, а преимущественно ориентировочно менее 3 вес.%. Такие твердые вещества с низким содержанием влаги обладают более высокой стабильностью,чем твердые вещества с высоким содержанием влаги.V. Доставка порошка в легкие Описанные здесь составы сухого порошка,содержащие ингибитор HGI, преимущественно доставляют с использованием любого подходящего ингалятора сухого порошка (DPI), то есть устройства для ингаляции, при помощи которого пациент при вдохе получает лекарственное вещество в виде сухого порошка, транспортируемое в легкие. Предпочтительными являются устройства для ингаляции сухого порошка, входящие в Терапевтические Системы Ингаляции,такие как описанные в патенте США 5,458,135 (1995), в патенте США 5,740,794(1998) и в патенте США 5,785,049 (1998). При доставке порошка с использованием устройства указанного типа сухой порошок хранится в резервуаре, имеющем крышку с пробиваемым (прокалываемым) отверстием или другую поверхность доступа, а преимущественно хранится в блистерной упаковке или в патроне, причем резервуар может содержать единичную дозу или множество единичных доз. Известные способы заполнения большого числа полостей отмеренными дозами лекарственного вещества в виде сухого порошка описаны, например, в публикации Parks, D.J. и др, International Patent Publication WO 97/41031, (1997). Также подходящими для доставки описанных здесь сухих порошков являются ингаляторы сухого порошка такого типа, которые описаны, например, в патенте США 3,906,950(1977), причем в указанных ингаляторах заранее отмеренная доза сухого порошка содержится в твердой желатиновой капсуле. В качестве примеров других устройств для распыления порошка, предназначенных для доставки сухого порошка в легкие, можно указать устройства, описанные в Европейском патентеЕР 129985 (1988); в Европейском патентеЕР 472598 (1996); в Европейском па 23 тентеЕР 467172, (1994), и в патенте США 5,522,385 (1996). Также подходящими для доставки матричных сухих порошков в соответствии с настоящим изобретением являются такие устройства для ингаляции, как "TURBUHALER" фирмы Astra-Draco. Устройство такого типа детально описано в патенте США 4,668,218(1987), в патенте США 4,667,668 (1987), а также в патенте США 4,805,811 (1989). Кроме того, подходящими также являются устройства, в которых используется поршень (плунжер) для ввода воздуха, предназначенного либо для увлечения порошкового лекарственного вещества и его съема с несущей сетки при пропускании воздуха через сетку, либо для перемешивания (воздуха) с лекарственным веществом в смесительной камере, с последующим вводом порошка пациенту через мундштук устройства, как это описано, например, в патенте США 5,388,572 (1997). Содержащие ингибитор HGI сухие порошки могут также быть доставлены с использованием ингалятора отмеренной дозы (MDI) с наддувом, который содержит раствор или суспензию лекарственного вещества в фармацевтически инертном жидком вытеснителе, например, в хлорфторуглероде или в фторуглероде, как это описано в патенте США 5,320,094 (1994) и в патенте США 5,672,581 (1994). Перед использованием содержащие ингибитор HGI сухие порошки обычно хранятся в условиях окружающей среды, а преимущественно при температурах ниже ориентировочно 25 С и при относительных влажностях (RH) в диапазоне от 30 до 60%. Лучшие условия относительной влажности, например, менее ориентировочно 30%, могут быть обеспечены за счет применения эксикатора во вторичной упаковке дозы. Вдыхаемые сухие порошки в соответствии с настоящим изобретением характеризуются не только хорошими аэрозольными свойствами, но также и хорошей стабильностью. При превращении в аэрозоль для прямой доставки в легкие действующее вещество, которое содержится в описанных здесь составах сухого порошка, обеспечивает увеличение бионакопления в легких за счет наличия HGI в частицах порошка, что позволяет большей пропорции частиц после вдыхания достигать глубоких легких, без преждевременного осаждения в верхних дыхательных путях за счет гигроскопического роста. Таким образом, указанные составы сухого порошка, содержащие HGI, позволяют назначать меньшие количества лекарственного вещества на единичную дозу и могут даже исключить необходимость проведения нескольких ингаляций в день. Более того, наличие HGI обеспечивает повышенную стабильность состава порошка за счет снижения или исключения поглощения влаги, в результате чего повышается срок годности при хранении и стабильность при транспортировке составов сухого порошка. 24 Все упомянутые в описании изобретения публикации, патенты или заявки на патенты включены в данное описание в качестве ссылки,в том объеме, который имеет каждая индивидуальная публикация, патент или заявки на патент. Далее приведены примеры, не имеющие характера, ограничивающего объем патентных притязаний. Примеры Материалы и способы Кальцитонин семги был закуплен на фирме Bachem (США, Тоrrаnсе, СА). Сывороточный альбумин человека (HSA) был закуплен на фирме Miles Inc. (США,Kankakee, IL). Цитрат дигидрат натрия был получен на фирме J.T. Baker (США, Phillipsburg, NJ). L, адипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC) был получен на фирме Avanti Polar Lipids (США, Alabama). Пример 1. Для изучения поглощения влаги и свойств гигроскопического роста были приготовлены описанные далее частицы (порошок), которые содержат действующее вещество. А. Приготовление порошка Порошки с кальцитонином семги были приготовлены следующим образом. Масса кальцитонина семги (sCalcitonin) была растворена в буферном цитрате натрия, содержащем маннитол и HSA, при этом получили водный раствор, который содержит конечную концентрацию твердых веществ 7,5 мг/мл и имеет рН 6,70,3. После этого раствор отфильтровали через фильтр 0,22 мкм, а затем провели распылительную сушку с использованием распылительной минисушилки типа Buchi 190 (фирмаBuchi Labortechnik AG, Meierseggstrassc, Швейцария). Распылительная сушилка работала при температуре на впуске от 110 до 120 С, при скорости подачи жидкости 5 мл/мин, и при температуре на выпуске от 70 до 80 С, что позволяет получать мелкий белый аморфный порошок. Порошки содержали следующие ингибиторы гигроскопического роста (HGI): DPPC,циклодестрин, гидроксиэтилкрахмал, декстран,декстраномер, мальтодекстран, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, а также этилгидроксиэтилэфир целлюлозы. Порошки, которые не содержат HGI, имели следующий состав (по весу): 5% кальцитонина семги, 6,25% HSA, 73,75% маннитола, 15% цитрата. Порошки, которые содержат HGI, имели такие же относительные количества кальцитонина семги, HSA, маннитола и цитрата, но также ориентировочно от 10 до 90% по весу ингибитора гигроскопического роста. Полученные порошки до проведения анализа гигроскопического роста порошков хранят в плотно укупоренных контейнерах в условиях сухой среды (10% RH). Б. Анализ порошков 25 Распределение частиц по размерам для порошка кальцитонина семги (sCalcitonin) находили при помощи жидкой центробежной седиментации, проводимой в анализаторе распределения частиц по размерам типа Horiba CAPA-700, с последующим диспергированием порошков при помощи устройства Sedisperse A-11 (фирма Micrometrics, США, Norcross, GA). Содержание влаги в порошке кальцитонина семги измеряли по методике Карла Фишера с использованием гигрометра типа Mitsubishi СА 06 Moisture Meter. Распределение аэрозольных частиц по размерам находили при помощи каскадной молотковой дробилки (фирма Graseby Andersen,Smyrna, GA), при расходе 28 л/мин, пренебрегая потерей порошка во впускном коллекторе и на струйной пластине нулевой ступени. Оценку выпущенных доз (ED) проводили с использованием аэрозольного устройства Терапевтических Систем Ингаляции, такого как описанное в публикации WO 96/09085. Выпущенную дозу определяли в виде процента номинальной дозы, содержащейся в блистерной упаковке, который выходит из мундштука аэрозольного устройства и улавливается на стекловолоконном фильтре (типа Gelman, диаметр 47 мм), к которому прикладывают вакуум (30 л/мин) в течение 2,5 с после срабатывания устройства. ED вычисляют делением массы собранного на фильтре порошка на массу порошка в блистерной упаковке. Значение ED для 5% порошков кальцитонина семги составляет от 52,6 до 53,9%. Величина MMAD для 5% порошков кальцитонина семги составляет ориентировочно от 3,5 до 3,6 мкм. Такие же анализы были проведены для порошков кальцитонина семги, содержащихDPPC. В. Рост частицы Описанное далее исследование было проведено для изучения бионакопления составов с кальцитонином семги, поступающих в легкие в виде аэрозоли сухого порошка. Не содержащие ингибитора гигроскопического роста порошки с кальцитонином семги назначались 16 здоровым добровольцам, каждый из которых получал дозу аэрозоли сухого порошка. Эта доза аэрозоли (ориентировочно 2,5 мг порошка) содержала ориентировочно 750IU (125 мкг) кальцитонина семги, радиоактивно меченного при помощи 10 MBq 99mTc пертехнитата. Создание аэрозоли частиц проводили с использованием описанного выше аэрозольного устройства Терапевтических Систем Ингаляции. Дозу кальцитонина семги, поступившего в легкие и на периферию легких (в глубокие легкие), определяли с использованием модификации стандартной гамма камеры. Количественную оценку кальцитонина семги, поступающего в большой круг кровообращения, проводили 26 при помощи изотопного иммунологического анализа образцов сыворотки, отбираемых в течение 6 ч после получения дозы (с использованием сверхчувствительного комплекта для количественного изотопного иммунологического анализа и количественного определения кальцитонина семги в сыворотке и плазме ("UltraSensitive Radioimmunoassay kit for the Quantitative Radioimmunoassay for the Quantitative Determination of salmon calcitonin in serum andInc.) Бионакопление находили при сравнении оценок скорректированной дозы AUC (площадь под кривой) с периферической (альвеолярной) дозой. Для определения AUC (площади под кривой) использовали простое суммирование(интегрирование) трапеций. Относительные бионакопления определяли при сравнении с подкожной инъекцией. Статистический анализ данных для осаждения в гамма камере и данных для относительных бионакоплений проводили с использованием метода знаковых рангов с подобранными парами Уилкоксона (Wilcoxonmatched-pairs signed ranks test). Тест Уилкоксона представляет собой не параметрический тест,который подходит для небольшого размера выборки. Значение р 0,05 считали значимым. Распределение по размерам частиц порошка, который не содержит HGI, главным образом остается неизменным до и после процесса радиоактивного мечения. При анализе картины распределения порошка по областям после вдыхания нашли, что 21,6% дозы порошка после вдыхания достигает периферии легких (причем до всего объема легких, с учетом периферии легких, доходит 45,6% дозы порошка), в то время как потери во рту и в ротовой части глотки составляют 54,4%. Бионакопление порошка кальцитонина семги по сравнению с подкожной инъекцией составляет 28,0% для дозы, поступающей в периферические (глубокие) легкие. Несмотря на то, что для распределения аэрозоли по размерам получено значение MMAD, составляющее 3,5,этот порошок ведет себя аналогично порошку,имеющему MMAD от 5 до 6 мкм. Это может быть отнесено на счет гигроскопического роста частиц при их прохождении по дыхательным путям, в соответствии с гигроскопической природой состава. Обоснование такого механизма может быть получено путем расчета отношения роста аэродинамического равновесия для состава, которое равно 2,53. Это отношение показывает,что, при нахождении в дыхательных путях, частицы растут, при равновесии, от начальногоMMAD, равного 3,5 мкм, до MMAD, равного 9,для частиц аэрозоли (то есть диаметр частиц увеличивается в 2,53 раза относительно их начального аэродинамического диаметра). Отношения роста равновесия определяют путем рас 27 чета концентрации твердых веществ (отношения порошка к воде), при которой водный раствор порошка становится изотоническим, то есть такой концентрации, при которой капля жидкости достигает равновесия в легких; это позволяет затем провести расчет MMAD для изотонической капли. Отношение роста определяют как частное от деления MMAD для изотонической капли на MMAD частиц порошка в условиях окружающей среды. В соответствии с настоящим изобретением, для приготовления порошков кальцитонина семги, которые сохраняют значение MMAD,равное 3,0 мкм при поступлении указанных порошков в альвеолы, в частицы вводят один или несколько ингибиторов гигроскопического роста в концентрациях, составляющих ориентировочно от 10 до 90%, а в частности, 10, 20, 30, 40,50, 30 60, 70, 80 и 90% по весу HGI. Полученные порошки подвергают испытаниям в соответствии с описанным здесь ранее, для определения их гигроскопического роста, если он есть, при воздействии среды, имеющейся в легких. Порошки в соответствии с настоящим изобретением не имеют гигроскопического роста или имеют сниженный гигроскопический рост, а более конкретно, поддерживают распределение частиц по размерам с MMAD менее 3,0 мкм при поступлении в периферические легкие, в результате чего в них увеличивается отложение порошка и повышается бионакопление в легких действующего вещества, поступающего по дыхательному тракту. Пример 2. Измерения характеристик порошка в камере искусственного климата. Полученные после распылительной сушки порошки, которые содержат один или несколько ингибиторов гигроскопического роста, были приготовлены в соответствии с примером 1. Относительные весовые пропорции компонентов порошка приведены в табл. 1. Для оценки гигроскопического поведения аэрозольных порошков сухие порошки, предназначенные для ингаляции, помещают в камеру искусственного климата, в которой имитируют физиологические условия в легких человека(RH) 95%). Текущий контроль камеры производится при помощи предварительно откалиброванных зондов для измерения влажности и температуры, что позволяет в течение длительного периода времени постоянно поддерживать в камере температуру 32 С и относительную влажность 95%. Выпущенную дозу и размер частиц измеряют как в стандартных условиях (24 С и 40%RH), так и во влажных условиях (32 С и 95%RH). Замеры при стандартных условиях проводят внутри камеры при выключенной системе управления. Полученные при стандартных условиях данные используют в качестве контрольных базовых данных. Для сбора выпущен 003476 28 ных доз используют мембранные фильтры (47 мм), а для измерений распределения частиц по размерам применяют каскадную молотковую дробилку Андерсена. Таблица 1 Образец ПартияHES-hmw 20% инсулина 2,6% глицина 4,3% маннитола 13,09% цитрата 0,013% лимонной кислоты рН 7,3 6 Приведенные в табл. 1 результаты показывают, что содержащие HGI порошки являются в высшей степени дисперсными в условиях окружающей среды и сохраняют хорошую дисперсность при имитации условий в легких. Эти результаты также показывают, каким образом могут быть оптимизированы составы при изменении количества HGI, что можно видеть для образцов 3/4 в сравнении с образцами 5/6, когда увеличение процентного содержания гидроксиэтилкрахмала от 40 до 60% эффективно снижает падение ED в условиях высокой влажности(EDambient- EDlung). Это свидетельствует о стойкости содержащих HGI порошков к поглощению воды и об их способности поддержания сыпучести, даже в условиях очень высокой влажности. Значение MMAD для порошка R98403 (образцы 1 и 2 в табл. 1) были найдены в условиях умеренной температуры и влажности (70F ченные результаты указаны в приведенной далее таблице. Вес заполнения,мг (доза) 5 5 2 2 Из приведенных результатов можно сделать вывод о том, что указанный порошок сохраняет низкое значение MMAD, даже в условиях повышенной температуры и влажности. Пример 3. Сухие порошки готовят в соответствии с изложенным в примере 1. Профили сорбции влаги для порошков, полученных распылительной сушкой и содержащих HGI, определяют с использованием гравиметрического анализатора сорбции, такого как анализатор типа DVS-1,выпускаемый фирмой VTI Corporation (Hialeah(Хиалеа), Финляндия). Полученные при помощи распылительной сушки порошки имеют следующие составы (весовые проценты):J. 20% лейцина, 50% гидроксиэтилкрахмала, 30% цитрата натрия Профили сорбции влаги для порошков А,В, С, D и Е показаны в виде графиков на фиг. 2. Профили сорбции влаги для порошков A, F и Е показаны в виде графиков на фиг. 2. Профили сорбции влаги для порошков A,D и G показаны в виде графиков на фиг. 4. Профили сорбции влаги для порошков Н,I, Е, А и J показаны в виде графиков на фиг. 5. Из рассмотрения каждого из графиков можно сделать вывод о том, что добавление ингибитора гигроскопического роста в состав порошка эффективно и заметно снижает его свойства сорбции влаги, в результате чего снижается гигроскопический рост частиц при их перемещении по дыхательным путям в глубокие легкие. Пример 4. 30 Сравнение свойств гидрации различных полученных распылительной сушкой составов инсулиновых порошков произведено при помощи мониторинга тепловой активности ТАМ с использованием монитора тепловой активности ТАМ, Model 2277 (фирма Thermometric, Швеция). Условия проведения испытания были следующими: режим линейного изменения с использованием блоков RH перфузии; изменение от 0% RH до 90% RH при изменении на 3% RH в час при 25 С, с потоком азота 1,48 SCCM. Были использованы следующие составы порошков:D. 60% мальтодекстрина, 20% инсулина,2,6% глицина, 4,3% маннитола, 13,09 % цитрата натрия, 0,13% лимонной кислоты. Результаты анализа ТАМ для каждого из составов показаны на фиг. 3. Из рассмотрения фиг. 3 можно сделать вывод о том, что введениеHGI в составы с 20% инсулина приводит к существенному падению как скорости, так и степени абсорбции влаги, по сравнению с составом с 20% инсулина, не содержащим HGI, что свидетельствует об эффективности применения ингибиторов гигроскопического роста для снижения степени гигроскопического роста таких частиц. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Порошок для доставки действующего вещества к альвеолам пациента, содержащий действующее вещество и ингибитор гигроскопического роста, отличающийся тем, что ингибитор гигроскопического роста введен в объем частиц в количестве не менее 40 вес.% и выбран из группы, в которую входят -циклодекстрин,гидроксипропилциклодекстрин, сульфобутилэфирциклодекстрин, декстраномер, гидроксиэтилкрахмал и мальтодекстрин, при этом частицы имеют падение выпущенной дозы при имитации условий в легких, не превышающее ориентировочно 25%. 2. Порошок по п.1, отличающийся тем, что ингибитор гигроскопического роста выбран из группы, в которую входят гидроксиэтилкрахмал, декстраномер и мальтодекстрин. 3. Порошок по п.1, отличающийся тем, что в качестве ингибитора гигроскопического роста используют циклодекстрин, выбранный из группы, включающей -циклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин, сульфобутилэфир-циклодекстрин. 4. Порошок по п.1, отличающийся тем, что в качестве ингибитора гигроскопического роста используется гидроксиэтилкрахмал. 31 5. Порошок по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что ингибитор гигроскопического роста присутствует в порошке в количестве,достаточном для того, чтобы порошок имел скорость поглощения влаги, не превышающую ориентировочно 0,50% в функции относительной влажности. 6. Порошок по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что ингибитор гигроскопического роста присутствует в порошке в количестве,достаточном для того, чтобы порошок имел общую степень поглощения влаги, не превышающую ориентировочно 30 вес.% при относительной влажности 80%. 7. Порошок по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что его выпущенная доза в условиях окружающей среды составляет, по меньшей мере, 60%. 8. Порошок по одному из пп.1-7, отличающийся тем, что частицы порошка содержат ориентировочно от 40 до 99 вес.% ингибитора гигроскопического роста. 9. Порошок по одному из пп.1-8, отличающийся тем, что при доставке в легкие осаждение порошка в глубоких легких превышает 20% номинальной дозы. 10. Порошок по одному из пп.1-9, отличающийся тем, что ингибитор гигроскопического роста эффективно увеличивает бионакопление действующего вещества при доставке в легкие, по меньшей мере, на 5% по сравнению с бионакоплением действующего вещества при доставке в легкие для частиц, не содержащих ингибитора гигроскопического роста. 11. Порошок для доставки действующего вещества к альвеолам пациента, содержащий действующее вещество и ингибитор гигроскопического роста, отличающийся тем, что содержание ингибитора гигроскопического роста составляет, по меньшей мере, 40 вес.%, при этом частицы имеют показатель сорбции ориентировочно менее 6,5, а ингибитор выбран из группы, в которую входят -циклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин,сульфобутилэфир-циклодекстрин, декстраномер, гидроксиэтилкрахмал и мальтодекстрин. 12. Порошок по п.11, отличающийся тем,что ингибитор гигроскопического роста выбран из группы, в которую входят гидроксиэтилкрахмал, декстраномер и мальтодекстрин. 13. Порошок по п.11, отличающийся тем,что в качестве ингибитора гигроскопического роста используется гидроксиэтилкрахмал. 14. Порошок по одному из пп.11-13, отличающийся тем, что его выпущенная доза в условиях окружающей среды составляет, по меньшей мере, 60%. 15. Порошок по одному из пп.11-14, отличающийся тем, что он содержит ориентировоч 003476 32 но от 40 до 99 вес.% ингибитора гигроскопического роста. 16. Порошок для доставки действующего вещества к альвеолам пациента, содержащий действующее вещество и ингибитор гигроскопического роста, отличающийся тем, что ингибитор гигроскопического роста введен в объем частиц в количестве, по меньшей мере, 40 вес.%, выбран из группы, в которую входят циклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин, сульфобутилэфирциклодекстрин, декстраномер, гидроксиэтилкрахмал и мальтодекстрин, при этом порошок сохраняет профиль распределения аэрозольных частиц по размерам ниже 3 мкм MMAD при доставке к альвеолам. 17. Способ приготовления порошка для доставки действующего вещества к альвеолам пациента, отличающийся тем, что он включает в себя следующие операции: приготовление смеси ингибитора гигроскопического роста, выбранного из группы, в которую входят -циклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин, сульфобутилэфирциклодекстрин, декстраномер, гидроксиэтилкрахмал и мальтодекстрин, действующего вещества и растворителя, при этом количество ингибитора составляет не менее 40% от общего веса порошка; и проведение распылительной сушки смеси для получения гомогенных частиц ингибитора гигроскопического роста и действующего вещества, причем частицы имеют падение выпущенной дозы при имитации условий в легких, не превышающее ориентировочно 25%. 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что ингибитор гигроскопического роста выбран из группы, в которую входят -циклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин, сульфобутилэфир-циклодекстрин. 19. Способ по п.17, отличающийся тем, что в качестве ингибитора гигроскопического роста используется гидроксиэтилкрахмал. 20. Способ по одному из пп.17-19, отличающийся тем, что растворителем является вода. 21. Способ по одному из пп.17-20, отличающийся тем, что гомогенные частицы содержат ориентировочно от 40 до 99 вес.% ингибитора гигроскопического роста. 22. Порошок, изготовленный способом по п.17. 23. Порошок по любому из пп.1-16 в аэрозольной форме, предназначенный для доставки действующего вещества к легким пациента. 24. Порошок по любому из пп.1-16, предназначенный для доставки действующего вещества к легким пациента при помощи сухого порошка.