Суточная дозированная единица комплекса этинилэстрадиол- циклодекстрин

011275 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к суточной дозированной единице, содержащей комплекс циклодекстрин-этинилэстрадиол, которая характеризуется очень высокой химической стабильностью последнего. Изобретение позволяет улучшать физическую стабильность комплексов циклодекстринэтинилэстрадиол и химическую стабильность эстрогенов, таких как этинилэстрадиол, при хранении. Предпосылки создания изобретения Разложение эстрогенов, таких как этинилэстрадиол, в стандартных фармацевтических продуктах является одним из имеющих решающих значение факторов, обуславливающих срок годности продукта. Стабилизация эстрогена может достигаться либо путем упаковки продукта в герметичные контейнеры,либо, что является более эффективным и используется в настоящем изобретении, путем фактической стабилизации фармацевтического продукта. Фармацевтические продукты, содержащие природные или полученные синтетическим путем половые гормоны, часто включают низкие дозы этих действующих веществ. С учетом небольших количеств действующего вещества, необходимого для однократной дозы, часто составляющих 0,1-500 мкг, изготовление композиций стандартных доз с относительно постоянными количествами действующих веществ, которые бы не изменялись в каждой партии и от партии к партии, является сложным. Поэтому эти продукты могут не удовлетворять требованиям органов здравоохранения, касающихся однородности содержимого. Кроме того, разложение столь небольших количеств действующего вещества приводит к дополнительным изменениям количества действующего вещества в композициях с низкими дозами. В целом, приготовление, хранение и применение этих композиций с низкими дозами, которые содержат нестабильные действующие вещества, связано с рядом проблем, и поэтому существует потребность в стабилизации таких композиций. Получение комплексов эстрогенов с циклодекстринами широко применяется для повышения стабильности, растворимости или биологической доступности. Например, в EP 0349091 описаны композиции, содержащие комплексы 17 эстрадиола и диметилциклодекстрина, которые предназначены для улучшения назального введения, Fridriksdottir и др. (Die Pharmazie, том 51, 1996, c. 39-42) описали комплексы циклодекстрина и 17 эстрадиола, предназначенные для повышения растворимости в водном растворе, а также для улучшения подъязычного применения. Повышенная растворимость также является объектом патента US 4596795, в котором описан комплекс -, - и -циклодекстринов и их производных с тестостероном, прогестероном и эстрадиолом. В патенте US 4383992 описано водорастворимое соединение включения, которое получено путем образования комплекса стероидного соединения, такого как эстроген, с -циклодекстрином. Кроме того, в патенте US 5798338 описано, что окислительное расщепление 17 этинилэстрадиола снижается при образовании клатратов (комплексов) -циклодекстрина и 17 этинилэстрадиола. Однако хотя образование комплексов эстрогенов и циклодекстринов может иметь решающее значение для растворимости, биологической доступности и стабильности, но при этом все еще сохраняются проблемы, которые необходимо решать перед тем, как комплексы действующих веществ, таких как эстрогены, и циклодекстринов можно применять в фармацевтических продуктах. Так, комплексы подвержены диссоциации с образованием свободного эстрогена и циклодекстрина, прежде всего, при контакте с водой. Отсутствие физической стабильности комплексов циклодекстрин-эстроген приводит к тому, что значительные количества свободного эстрогена присутствуют в композициях вследствие, например, воздействия водных сред в процессе приготовления, в частности, в процессе грануляции. Как следствие,срок годности композиции может снижаться из-за разложения свободного эстрогена. Кроме того, требуемая улучшенная биологическая доступность в результате образования комплекса эстрогена и циклодекстрина не достигается из-за отсутствия физической стабильности комплекса циклодекстрин-эстроген и химической нестабильности свободного эстрогена. Были предприняты различные попытки стабилизации композиций, содержащих комплексы циклодекстрина и эстрогена. Например, композицию можно стабилизировать путем стабилизации самого комплекса. Так, в патенте US 4727064 описаны попытки стабилизации комплексов с помощью аморфных форм комплекса. В другом варианте комплексы можно стабилизировать и повышать их растворимость,добавляя полимеры в реакционную среду в процессе при комплексообразовании, как описано у Loftsson и др. (Int. J. Pharmaceutics, том 110, 1994, cc. 169-177). В EP 0579435 описаны также комплексы эстрадиола и циклодекстринов, в которых добавление полимеров в реакционную среду повышало константу устойчивости комплекса. Композиции можно также стабилизировать путем отказа от стадии грануляции в процессе приготовления композиции, как описано в WO 00/21570. Таким образом, в данной области существует необходимость в разработке методов получения физически стабильных комплексов циклодекстрина и эстрогена и композиций, отличающихся повышенной стабильностью как комплекса, так и свободного эстрогена. Кроме того, в данной области существует необходимость в создании композиций в виде гранул, характеризующихся физически стабильными ком-1 011275 плексами циклодекстрин-эстроген. Краткое изложение сущности изобретения Объектом настоящего изобретения является суточная дозированная единица для ингибирования овуляции, которая содержит этинилэстрадиол, причем его стабильность в значительной степени повышена по сравнению обычными продуктами, которые содержат чувствительные комплексы циклодекстрина и этинилэстрадиола. Разложение этинилэстрадиола в обычных продуктах является одним из имеющих наиболее важное значение факторов, определяющих срок годности продукта. При создании изобретения неожиданно было установлено, что дозированную единицу с повышенной стабильностью этинилэстрадиола можно получать путем образования комплексов этинилэстрадиола и циклодекстринов, целенаправленного выбора эксципиентов и/или продуманной адаптации процесса приготовления. В результате срок годности содержащего этинилэстрадиол продукта повышается. Таким образом, дозированная единица содержит комплексы этинилэстрадиола и циклодекстрина,которые являются стабильными при их получении с помощью грануляции. Так, первым объектом изобретения является дозированная единица, содержащая комплекс этинилэстрадиол и циклодекстрина один или несколько эксципиентов, причем она обладает такой стабильностью, что после хранения в течение 12 месяцев при 40C и относительной влажности (RH) 75% эстроген присутствует по меньше мере в количестве 85 мас.% относительно начального содержания эстрогена. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения композиция представляет собой гранулированный препарат, содержащий указанный комплекс. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения композицию прессуют непосредственно с получением таблетки или эквивалентных форм стандартных доз. Таким образом, в отличие от известных прототипов становится возможным получать стабильные дозированные единицы, которые содержат комплекс этинилэстрадиол-циклодекстрин в гранулированном препарате. Подробное описание изобретения Понятие комплекс относится к комплексу этинилэстрадиола и циклодекстрина, где молекула указанного этинилэстрадиола, по меньшей мере, частично встроена в полость одной молекулы циклодекстрина. Кроме того, молекула указанного этинилэстрадиола может быть, по меньшей мере, частично встроена в полость нескольких молекул циклодекстрина, и два фрагмента одной молекулы этинилэстрадиола могут быть встроены в одну молекулу циклодекстрина с получением соотношения циклодекстрина и этинилэстрадиола 1:2. Таким образом, комплекс можно рассматривать как комплекс включения(клатрат) этинилэстрадиола и циклодекстрина. Аналогично этому комплекс может содержать более одной молекулы этинилэстрадиола, которые, по меньшей мере, частично встроены в одну или несколько молекул циклодекстрина, например, 2 молекулы этинилэстрадиола, которые, по меньшей мере, частично встроены в одну молекулу циклодекстрина, с получением соотношения циклодекстрина и этинилэстрадиола 1:2. К комплексам, в которых одна молекула этинилэстрадиола образует комплекс с одной или несколькими молекулами циклодекстрина, обычно относят комплексы, содержащие 1 молекулу этинилэстрадиола и 2 молекулы циклодекстрина или 3 молекулы циклодекстрина. Как правило, комплекс этинилэстрадиолциклодекстрин, полученный согласно настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой комплекс, содержащий 1 молекулу этинилэстрадиола и 2 молекулы -циклодекстрина. Понятие комплекс этинилэстрадиолциклодекстрин или ЭЭЦД относится к комплексу,имеющему любое соотношение этинилэстрадиола и -циклодекстрина. Понятие гранулированный препарат относится к порошкообразному препарату, в котором размер частиц порошка увеличен либо в результате обработки жидкостью, либо с помощью прессования. Жидкость может представлять собой водные или органические растворители любого типа или их смеси и необязательно дополнительно включать связующее вещество, такое как крахмал. Таким образом, в широком смысле понятие гранулированный препарат относится к гранулам, пеллетам и спрессованному порошку или любым частицам, полученным с помощью грануляция, таблетирования или прессования порошка таким образом, чтобы получать частицы, средний размер которых составляет по меньшей мере примерно 100 мкм. Понятие циклодекстрин относится к циклодекстрину или его производному, а также к смесям различных циклодекстринов, смесям различных производных циклодекстринов и смесям различных циклодекстринов и их производных. Понятие циклодекстрин будет дополнительно расшифровано в контексте изобретения. При создании изобретения были разработаны суточные дозированные единицы, в которых существенное повышение стабильности этинилэстрадиола было достигнуто с помощью сочетания различных путей. Одним из таких путей является защита этинилэстрадиола посредством образования комплекса с циклодекстрином. Другой путь предусматривает продуманную адаптацию процесса грануляции, например, в процессе приготовления гранул можно ограничивать диссоциацию комплекса на свободный этинилэстрадиол и циклодекстрин. При создании изобретения были получены данные о том, что комплекс этинилэстрадиола и -циклодекстрина обладает плохой стабильностью при воздействии воды. Фактиче-2 011275 ски в случае растворения комплекса в воде примерно 50% комплекса разлагается на свободный этинилэстрадиол и циклодекстрин в течение 3 мин (см. пример 6 настоящего описания). Таким образом, не вдаваясь в конкретную теорию, стабильность продуктов, по крайней мере, частично можно повышать путем ограничения диссоциации комплекса, приводящей к образованию свободного этинилэстрадиола, во время процесса приготовления, тем самым, ограничивая содержание свободного этинилэстрадиола в конечном продукте. Таким образом, одним из объектов изобретения является суточная дозированная единица, которая содержит комплекс этинилэстрадиола диклодекстрина, где композиция представляет собой гранулированный препарат, причем этот гранулированный препарат имеет относительную влажность не более 60% при ее определении при температуре от 20 до 40C. Предпочтительно относительная влажность составляет не более 55%, более предпочтительно не более 45%, наиболее предпочтительно не более 40% при ее определении при температуре от 20 до 40C. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения дозированная единица имеет форму таблетки, приготовленной путем непосредственного прессования композиции. Предпочтительно она содержит ограниченное количество поливинилпирролидона, как это описано ниже. Согласно другому варианту осуществления изобретения комплекс этинилэстрадиола и циклодекстрина имеет форму гранулированного препарата, как он определен в настоящем описании. Единица согласно изобретению имеет такую стабильность, что после хранения в течение 12 месяцев при 40C и относительной влажности (RH) 75% этинилэстрадиол присутствует в ней в количестве по меньшей мере 90 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 95 мас.%, более предпочтительно по меньшей 97 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 98 мас.%, относительно начального содержания эстрогена. Другие пути повышения стабильности этинилэстрадиола в таких единицах предусматривают продуманный выбор таких эксципиентов с тем, чтобы минимизировать содержание эксципиентов, которые обладают способностью индуцировать его разложение. Одним из таких имеющих решающее значение эксципиентов является поливинилпирролидон, который обычно используют в качестве связующего вещества при грануляции в псевдоожиженном слое. Как отмечалось в настоящем описании, этинилэстрадиол чувствителен к действию поливинилпирролидона, и большие количества этинилэстрадиола разлагаются в препаратах и композициях, если этинилэстрадиол не защищен путем образования клатрата. Например, в композициях, которые содержат поливинилпирролидон и получены согласно примеру 3 патента US 5798338 с помощью грануляции в псевдоожиженном слое, стабильность этинилэстрадиола является низкой. При создании настоящего изобретения было установлено, что в такой композиции после хранения в течение 12 месяцев при 40C и относительной влажности 75% содержание этинилэстрадиола снижается на 25% относительно исходного содержания этинилэстрадиола (см. табл. 1.4, пример 1,табл. А). Таким образом, одним из объектов изобретения является дозированная единица с низким содержанием соединений, которые обладают высокой окислительной способностью, таких, у которых окислительная способность выше, чем у поливинилпирролидона, или близка к ней. Например, в единицах по настоящему изобретению содержание поливинилпирролидона предпочтительно является более низким, чем в композициях из примера 3 патента US 5798338. Более предпочтительно согласно приемлемым вариантам осуществления изобретения суточная дозированная единица содержит не более 2 мас.% поливинилпирролидона, предпочтительно не более 1 мас.%, более предпочтительно не более 0,5 мас.%, наиболее предпочтительно не более 0,2 мас.% поливинилпирролидона. Кроме того, согласно особенно предпочтительным вариантам осуществления изобретения дозированная единица практически не содержит поливинилпирролидон. Индивидуально или в сочетании друг с другом вышеизложенные пути позволяют получать единицу, в которой этинилэстрадиол является более стабильным, чем в традиционных композициях, содержащих поливинилпирролидон, которые приготавливают непосредственным прессованием или с помощью несовершенного процесса грануляции в псевдоожиженном слое. Полученные, таким образом, стабильные единицы отличаются тем, что в них содержание этинилэстрадиола после хранения в течение 3 месяцев при 40C и относительной влажности (RH) 75% составляет по меньшей мере 90 мас.% относительно начального содержания эстрогена. Предпочтительно содержание этинилэстрадиола после хранения в течение 3 месяцев при 40C и относительной влажности (RH) 75% составляет по меньшей мере 92 мас.%,более предпочтительно по меньшей мере 94 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 96 мас.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 98 мас.% относительно начального содержания эстрогена. Кроме того, дозированная единица обладает также стабильностью при более высоких температурах,например при 60 С, и относительной влажности 75%, причем она имеет такую стабильность, что после хранения в течение 3 месяцев при 60C и относительной влажности (RH) 75% этинилэстрадиол присутствует в количестве по меньшей мере 85 мас.% относительно начального содержания эстрогена, предпочтительно по меньшей мере 90 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 92 мас.% и еще более предпочтительно по меньшей мере 94 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 96 мас.% от-3 011275 носительно начального содержания эстрогена. Важно, что единицы согласно изобретению являются более стабильными в условиях окружающей среды, чем традиционные. Таким образом, они обладают повышенной стабильностью при хранении в течение 12 месяцев при 25C и относительной влажности (RH) 60%, при этом этинилэстрадиол присутствует в количестве по меньшей мере 95 мас.% относительно начального содержания эстрогена. Предпочтительно после хранения в течение 12 месяцев при 25 С и относительной влажности (RH) 60% содержание этинилэстрадиола составляет по меньшей мере 96 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 97 мас.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 98 мас.% относительно начального содержания эстрогена. В нестабильных композициях, например, содержащих чувствительный комплекс этинилэстрадиола и циклодекстрина, которые приготавливают с помощью общепринятых методов грануляции, присутствуют продукты разложения этинилэстрадиола, прежде всего, после хранения в течение определенного промежутка времени. Кроме того, поскольку в этих традиционных композициях расщепляется большее количество этинилэстрадиола по сравнению с дозированными единицами согласно изобретению (см. пример 2,табл. 1.3), то традиционные композиции могут включать более высокие количества этих продуктов разложения. Таким образом, согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения стабильность является такой, что молярная сумма продукта, для которого известно, что он представляет собой известные продукты разложения этинилэстрадиола, составляет не более 0,8% относительно начального содержания этинилэстрадиола. Так молярная сумма 6 гидроксиэтинилэстрадиола, 6 гидроксиэтинилэстрадиола, 6-кетоэтинилэстрадиола, -6,7-этинилэстрадиола и -9,11-этинилэстрадиола в целом составляет не более 0,8% относительно исходного молярного содержания этинилэстрадиола при определении после хранения в течение 12 месяцев при 25 С и относительной влажности (RH) 60%. Предпочтительно молярная сумма всех продуктов составляет не более 0,7% и более предпочтительно не более 0,6% при хранении в указанных условиях. Кроме того, стабильность является такой, что молярная сумма 6 гидроксиэтинилэстрадиола, 6-гидроксиэтинилэстрадиола, 6-кетоэтинилэстрадиола, -6,7-этинилэстрадиола и -9,11-этинилэстрадиола в целом составляет не более 3% относительно начального молярного содержания этинилэстрадиола при определении после хранения в течение 12 месяцев при 40C и относительной влажности (RH) 75%. Предпочтительно молярная сумма всех продуктов составляет не более 2% и более предпочтительно не более 0,6% при хранении в указанных условиях. Таким образом, объектом настоящего изобретения является суточная дозированная единица, содержащая комплекс этинилэстрадиола и циклодекстрина, в которой стабильность этинилэстрадиола в значительной степени повышена по сравнению с традиционными композициями/препаратами. Так, для дополнительного повышения стабильности или для обеспечения стабильности согласно другим вариантам осуществления изобретения, дозированные единицы также содержат антиоксидант. Антиоксидант можно либо включать в гранулированный препарат, либо добавлять в композицию в качестве дополнительного эксципиента. Циклодекстрин можно выбирать из ряда, включающего -циклодекстрин, -циклодекстрин, циклодекстрин и их производные. Циклодекстрин можно модифицировать таким образом, что некоторые или все первичные или вторичные гидроксилы макроцикла или/и первичные и вторичные гидроксилы,являются алкилированными или ацилированными. Методы модификации этих спиртов хорошо известны специалисту в данной области и многие такие циклодекстрины имеются в продаже. Так, некоторые или все гидроксилы циклодекстрина в модифицированных циклодекстринах можно замещать O-R-группой или O-C(O)-R, где R обозначает необязательно замещенный С 1-С 6 алкил, необязательно замещенный С 2 С 6 алкенил, необязательно замещенный С 2-С 6 алкинил, необязательно замещенный арил или гетероарил. Так, R может обозначать метильную, этильную, пропильную, бутильную, пентильную или гексильную группу. Следовательно, O-C(O)-R может обозначать ацетат. Кроме того, когда R обозначает широко применяемую для этой цели 2-гидроксиэтильную группу или 2-гидроксипропильную группу, то R можно использовать для получения производных циклодекстрина. Кроме того, циклодекстриновые спирты могут быть пербензилированными, пербензоилированными, или бензилированными или бензоилированными на одной и той же грани макроцикла или у них только 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гидроксилов могут быть бензилированными или бензоилированными. Естественно, циклодекстриновые спирты могут быть пералкилированы или перацилированы, например, перметилированы или перацетилированы или алкилированы или ацилированы, например, метилированы или ацетилированы на одной и той же грани макроцикла или у них только 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гидроксилов являются алкилированными или ацилированными, например, метилированными или ацетилированными. Комплекс этинилэстрадиола-циклодекстрин можно получать с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области (см., например, патент US 5798338). Комплекс этинилэстрадиолциклодекстрин можно получать также совместным осаждением сле-4 011275 дующим образом: этинилэстрадиол растворяют в этаноле; -циклодекстрин растворяют в воде при 45 С; раствор этинилэстрадиола добавляют в раствор -циклодекстрина; полученную суспензию перемешивают в течение нескольких часов при 20-25 С, а затем при 2 С; продукт кристаллизации выделяют и сушат. В другом варианте комплекс этинилэстрадиолциклодекстрин можно получать следующим образом: этинилэстрадиол растворяют в ацетоне; -циклодекстрин растворяют в воде при 45 С; раствор этинилэстрадиола добавляют в раствор -циклодекстрина; полученную суспензию перемешивают в течение нескольких часов при температуре ниже 25C; затем продукт кристаллизации выделяют и сушат. Предпочтительно комплекс циклодекстрина и этинилэстрадиола имеет требуемую липофильность(гидрофобность). Так, предпочтительными вариантами осуществления изобретения являются такие варианты, согласно которым коэффициент распределения комплекса в системе н-октанол/вода при pH 7 составляет примерно 2-5, предпочтительно примерно 3-4. Другие предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к комплексу в кристаллической форме. Так, ограниченный объект изобретения относится к кристаллическим комплексам этинилэстрадиола и циклодекстрина. Понятие кристаллический относится к различным модификациям физического строения соединения, причем часть соединения может находиться в аморфной форме. Кристаллические соединения могут иметь гидратированную форму или содержать кристаллизационную воду. И, наконец, комплексы могут представлять собой приведенные в настоящем описании в примерах комплексы, например, гидратированные комплексы из примера 12. Кроме того, кристаллический комплекс может содержать фрагменты свободного этинилэстрадиола и свободного циклодекстрина. Предпочтительно комплекс содержит -циклодекстрин или его производное, наиболее предпочтительно -циклодекстрин. Таким образом, согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления изобретения циклодекстрин представляет собой -циклодекстрин. Терапевтическое действующее вещество, входящее в состав единицы согласно изобретению, представляет собой дроспиренон, причем дроспиренон необязательно может быть тонкоизмельченным. Таким образом, единица содержит низкие дозы действующего вещества, например, согласно репрезентативным вариантам осуществления изобретения, они содержат терапевтически эквивалентное количество этинилэстрадиола, составляющее примерно 0,002-2 мас.%. Согласно другим репрезентативным вариантам осуществления изобретения единица содержит этинилэстрадиол, в количестве примерно 0,002-2 мас.%. Предпочтительно количество составляет примерно 0,004-0,2 мас.%, более предпочтительно примерно 0,008-0,1 мас.%, наиболее предпочтительно примерно 0,02-0,05 мас.%. С учетом количества циклодекстрина в предпочтительных вариантах осуществления изобретения,согласно которым циклодекстрин представляет собой -циклодекстрин, этинилэстрадиол присутствует в количестве относительно комплекса этинилэстрадиолциклодекстрин примерно 5-20 мас.%, предпочтительно примерно 8-15 мас.%, наиболее предпочтительно примерно 9-13 мас.%. Кроме того, согласно изобретению можно регулировать соотношение этинилэстрадиола и циклодекстрина. Таким образом, согласно предпочтительным вариантам осуществления изобретения этинилэстрадиол присутствует в таком количестве относительно циклодекстрина, что молярное соотношение этинилэстрадиола и циклодекстрина составляет примерно от 2:1 до 1:10, предпочтительно примерно от 1:1 до 1:5, наиболее предпочтительно примерно от 1:1 до 1:3, например 1:1 и 1:2. Как уже отмечалось, заявленная суточная дозированная единица содержит терапевтическое действующее вещество, и это вещество представляет собой дроспиренон, дроспиренон присутствует в количестве примерно 0,4-20 мас.%, предпочтительно 0,8-10 мас.%, более предпочтительно примерно 1,5-5 мас.%. Объектом изобретения является стандартная доза, предпочтительно такая, как таблетка, капсула или саше. Репрезентативным вариантом осуществления изобретения является единица в форме гранул, пеллетов или сухих спрессованных смесей, которыми можно заполнять твердые желатиновые капсулы или саше или прессовать с получением ядер таблеток. В этом случае она содержат (мас.%):IV) 0-5 мас.% способствующих скольжению веществ, таких как коллоидный диоксид кремния и/или др.;VI) 0-5 мас.% стабилизаторов/антиоксидантов, таких как ацетат токоферола, пропилгаллат, аскорбиновая кислота, пальмитат аскорбиновой кислоты и/или др.; иVII) 0-5 мас.% замасливателей, таких как стеарат магния и/или др.-5 011275 Наиболее предпочтительным вариантом осуществления изобретения является стандартная дозируемая форма, которая содержит: 0,02 мг обозначает концентрацию этинилэстрадиола (без учета -циклодекстрина). Количество этинилэстрадиола в клатрате с -циклодекстрином составляет 9,5-12,5%.Количество лактозы требуется регулировать в зависимости от количества -циклодекстрина. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения единица содержит ограниченное содержание эксципиентов, которые обладают окислительным потенциалом, более высоким или аналогичным окислительному потенциалу поливинилпирролидона, включая ограничение содержания поливинилпирролидона в композициях/препаратах. Так, согласно предпочтительным вариантам осуществления изобретения в суточной дозированной единице присутствует один или несколько эксципиентов, содержащих поливинилпирролидон в количестве не более 2 мас.%. Предпочтительно это количество не превышает 1 мас.%, более предпочтительно не превышает 0,5 мас.%, наиболее предпочтительно не превышает 0,2 мас.%. Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления изобретения поливинилпирролидон исключен из конечного продукта. Таким образом, целевая стандартная единица содержит низкие дозы действующих веществ, в частности комплекса этинилэстрадиол-циклодекстрин. Этот параметр является важным для достижения гомогенности препаратов и для удовлетворения требованиям однородности состава. Так, важным фактом,который следует учитывать при приготовлении единицы согласно изобретению, которая содержит низкие дозы действующего вещества, является гомогенность гранулированного препарата. Обычная практика приготовления препаратов с низким содержанием веществ предусматривает применение премиксов(предварительно приготовленных смесей) действующего вещества с эксципиентом, например лактозой. Премикс, как правило, получают на отдельной стадии смешения. Однако при получении суточной единицы с низким содержанием веществ не осуществляли стадию предварительного смешения действующего вещества с пригодным эксципиентом. Понятие с низкими дозами в контексте настоящего описания относится к стандартным единицам,которые содержат комплекс в количестве примерно 0,005-20 мас.%, предпочтительно примерно 0,01-2 мас.%, более предпочтительно примерно 0,05-1 мас.%, еще более предпочтительно примерно 0,10,7 мас.%, наиболее предпочтительно примерно 0,15-0,5 мас.% Грануляцию можно осуществлять с помощью любого оборудования, которое позволяет получать стабильный и гомогенный гранулят по изобретению. Другими словами, можно применять любое оборудование, которое обеспечивает получение гранул, которые имеют относительную влажность не более 60% при температуре от 20 до 40C. Однако согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения условия грануляции представляют собой условия грануляции в псевдоожиженном слое. Суточная стандартная единица предназначена для перорального введения. При этом доза этинилэстрадиола составляет 0,015-0,04 мг, в частности примерно 0,015-0,03 мг, а доза дроспиренона составляет примерно 2,5-3,5 мг, в частности примерно 3 мг на стандартную суточную дозу. Более конкретно доза согласно изобретению содержит количество дроспиренона, соответствующее суточной дозе примерно 3,0-3,5 мг, и количество этинилэстрадиола, соответствующее дозе примерно 0,015-0,03 мг. Для ингибирования овуляции может представлять однофазную композицию, т.е. препарат, в котором количество любого действующего вещества сохраняется на постоянном уровне в течение по меньшей мере 21 дня, или количество любого или обоих действующих веществ может варьироваться в течение по меньшей мере 21 дня, предназначенный для приготовления многофазного препарата, например,двух- или трехфазного препарата, практически идентичного препаратам, описанным, например, в EP 148724. При этом лекарственное средство можно вводить каждый день по меньшей мере в течение 21 последовательного дня, а суточная стандартная доза содержит комбинацию дроспиренона в количестве от примерно 2 до примерно 4 мг и этинилэстрадиол в количестве от примерно 0,01 до примерно 0,05 мг, с последующим введением в каждый из семи или менее последовательных дней суточной дозы без действующего вещества, или в другом варианте без последующего введения никаких лекарственных средств в течение семи или менее дней. Каждая из суточных стандартных доз содержит комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, и их можно вводить в течение 21, 22, 23 или 24 последовательных дней, и каждую из суточных стандарт-6 011275 ных доз без действующего вещества можно вводить при необходимости в течение 7, 6, 5 или 4 последовательных дней. Кроме того, суточные стандартные дозы, содержащие комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, можно вводить в течение 28 последовательных дней или 30 или 31 последовательных дней. Предпочтительное применение предусматривает введение каждый день в течение по меньшей мере 21 последовательного дня суточной стандартной дозы, которая содержит комбинацию дроспиренона в количестве от примерно 2 до примерно 4 мг и этинилэстрадиола в количестве от примерно 0,01 до примерно 0,05 мг, с последующим введением каждый день в течение семи или менее последовательных дней суточной стандартной дозы, которая содержит только этинилэстрадиол в количестве от примерно 0,01 до примерно 0,05 мг. Суточные стандартные дозы, которые содержат комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола,можно вводить в течение 21, 22, 23 или 24 последовательных дней, а суточные стандартные дозы, которые содержат только этинилэстрадиол, можно вводить при необходимости в течение 7, 6, 5 или 4 последовательных дней. Их также вводят 2-4, предпочтительно 2 или 3 раза в течение 28 последовательных дней, с последующим введением суточных стандартных доз, которые содержат комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, в течение 21 последовательного дня, а затем вводят суточные стандартные дозы, которые содержат только этинилэстрадиол, в течение 7 последовательных дней. Ниже настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах. Краткое описание примеров В примере 1 описан фармацевтический продукт, соответствующий некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, наряду с фармацевтическими продуктами, хорошо известными специалисту в данной области. В табл. 1.3 проиллюстрирована характеристика стабильности в сравнении с известными препаратами после хранения в течение фиксированного периода времени в контролируемых условиях окружающей среды. Данные свидетельствуют о том, что непосредственное прессование порошкообразной смеси приводит к получению хорошей стабильности этинилэстрадиола, применяемого в виде комплекса с циклодекстрином (продукт Г). Продукт Д приготавливали согласно настоящему изобретению без использования поливинилпирролидона. Этот продукт также отличался хорошей стабильностью этинилэстрадиола, несмотря на то, что его приготавливали с помощью грануляции. Однако в том случае, если продукт включал поливинилпирролидон и его приготавливали согласно примеру 3 патентаUS 5798338 (табл. А), стабильность продукта была низкой. В примере 2 проиллюстрирована стабильность ЭЭ в композициях Г и Д в сравнении с другими композициями с точки зрения продуктов разложения, выделившихся из образцов, после хранения в течение фиксированного периода времени в контролируемых условиях окружающей среды. В примере 3 описан один из вариантов осуществления настоящего изобретения, где композиция дополнительно содержит дроспиренон. В примере 4 описана морфология или некоторые физические характеристики стандартной дозируемой формы композиции по настоящему изобретению. В примере 5 описан типичный процесс приготовления таблетки. В примере 6 описан метод, с помощью которого изучали некоторые физические свойства, такие как константу скорости диссоциации комплекса, содержащего ЭЭ и ЦД. Установлено, что время полужизни комплекса 1:1 составляло 155,8 с и значение константы диссоциации составляло 4,4510-3 с-1. В примере 7 описан метод, с помощью которого оценивали равновесную константу устойчивости(константа образования) комплекса, содержащего ЭЭ и ЦД. Установлено, что константа устойчивости комплекса 1:1 составляла 9,510-4 M-1. Установлено, что растворимость входящего в комплекс этинилэстрадиола повышена по сравнению со свободным стероидом. В примере 8 описан метод, с помощью которого оценивали равновесную константу устойчивости(константа образования) комплекса, содержащего ЭЭ и ЦД, в кислой среде. Приведены данные о величинах константы устойчивости комплексов 1:1 и 1:2 в кислой среде. Установлено, что в кислой среде растворимость входящего в комплекс этинилэстрадиола повышена по сравнению со свободным стероидом. В примере 9 описан метод, с помощью которого установлено, что величина кислотной константы диссоциации (pKa) комплекса ЭЭ-ЦД в водных средах составляет примерно 10,51 по сравнению с pKa свободного стероида, составляющей примерно 10,25. В примере 10 описан метод, с помощью которого определяли значение коэффициента распределения в системе н-октанол/вода (P o/w) комплекса ЭЭ-ЦД и его зависимость от значения рН. Значение log P находится в диапазоне от 3,20 до 3,53. В примере 11 обсуждается вопрос о возможности существования комплекса этинилэстрадиол-циклодекстрин в виде множества находящихся в твердом состоянии форм и описаны методы анализа, с помощью которых можно обнаружить и различить такие формы. В примере 12 описаны типичные процессы получения комплекса ЭЭ-ЦД.-7 011275 Примеры Пример 1. Разложение этинилэстрадиола в различных композициях. Были получены сравнительные данные о стабильности пяти композиций таблеток, которые содержали этинилэстрадиол. Различные композиции отличались друг от друга методом получения, применением этинилэстрадиола в форме комплекса с циклодекстрином и применением поливинилпирролидона 25000 (ПВП). Таблетку А получали согласно методу, описанному в патенте US 5798338, пример 3, с помощью грануляции в псевдоожиженном слое на основе премикса, содержащего действующее вещество и лактозу, и без регулирования относительной влажности гранул. Таблетки Б, В и Д получали согласно приведенному в описании способу. Таблица 1.1 Грануляцию в псевдоожиженном слое осуществляли согласно примеру 3 патента US 5798338.Грануляцию в псевдоожиженном слое осуществляли согласно методу, описанному в примере 5 настоящего описания. ПВП = поливинилпирролидон. Таблица 1.2 Результаты. Содержание этинилэстрадиола определяли с помощью ЖХВР непосредственно после приготовления (начало) и после хранения в различных условиях в течение 3 и 12 месяцев. Содержание этинилэстрадиола выражали относительно исходного содержания этинилэстрадиола, которое вносили в каждую композицию. Таблица 1.3-8 011275 Пример 2. Образования продуктов окислительного разложения этинилэстрадиола. Содержание известных продуктов окислительного разложения этинилэстрадиола определяли с помощью ЖХВР после хранения в течение 12 месяцев при 25 С и относительной влажности (RH) 60%. Молярное содержание каждого продукта разложения выражали относительно исходного молярного содержания этинилэстрадиола, которое добавляли в каждую композицию. Были изучены 4 композиции, а также чистый этинилэстрадиол и комплекс этинилэстрадиолциклодекстрин. Таблица 2.1 Данные о стабильности после хранения в течение 12 месяцев, 25 С, 60% RH-9,11-ЭЭ = -9,11-этинилэстрадиол. Таблица 2.2 Данные о стабильности после хранения в течение 12 месяцев, 40C, 75% RH-9,11-ЭЭ = -9,11-этинилэстрадиол. Пример 3. Описаны репрезентативные композиции ядра таблетки. На ядро таблетки необязательно можно наносить пленочное или сахарное покрытие с использованием указанных ингредиентов. Специфические ингредиенты, как правило, представляют собой ингредиенты, которые можно применять согласно изобретению (но, не ограничиваясь ими). Пример 4. Предпочтительные композиции. Предпочтительные композиции состоят из перечисленных ниже компонентов. Размер партии составлял 200000-550000 таблеток (стадия разработки) и 2,5 млн таблеток вплоть до 5 млн таблеток (стадия промышленного выпуска) соответственно. Воду использовали в целях обработки для приготовления массы для таблетирования (грануляция в псевдоожиженном слое) и для нанесения пленочного покрытия.: количество в пересчете на количество этинилэстрадиола. Пример 5. Процесс приготовления. Процесс приготовления включал следующие стадии: Пример 6. Диссоциация комплекса ЭЭЦД. Определяли константу скорости константы диссоциации комплекса ЭЭЦД в водном растворе. Метод анализа. При растворении в воде комплекса этинилэстрадиолциклодекстрин происходит диссоциация на его компоненты, этинилэстрадиол (ЭЭ) и лиганд -циклодекстрин (ЦД) согласно закону равновесия действующих (реагирующих) масс. В этом опыте скорость диссоциации комплекса 1:1 оценивали с помощью релаксационного метода остановленной струи с кондуктометрическим обнаружением. Косвенный метод был основан на конкурентной реакции с использованием додецилсульфата натрия (ДСН), который также образует комплекс. Поскольку ДСН является солью, то в водном растворе происходит его диссоциация, что оказывает выраженное воздействие на проводимость. Когда анион ДС- связывается с -циклодекстрином, образуется комплекс, который является менее подвижным в воде, чем свободный ион ДС, и электрическая проводимость раствора должна снижаться. Различие в проводимости свободного аниона ДС- и входящего в комплекс аниона использовали для оценки кинетики высвобождения этинилэстрадиола из клатратного комплекса с помощью устройства для измерения кинетики методом остановленной струи, снабженного детектором проводимости. Обобщение результатов. Было установлено, что константа скорости диссоциации комплекса 1:1 этинилэстрадиол-циклодекстрин составляет Kd = 4,4510-3 с-1. Рассчитано, что в условиях первого порядка время полуреакции диссоциации комплекса 1:1 этинилэстрадиолциклодекстрин составляет t1/2 = 155,8 с (2,6 мин). Пример 7. Константа устойчивости комплекса ЭЭЦД в водном растворе. Определяли равновесную константу устойчивости (константа образования) комплекса ЭЭЦД в водном растворе. Сущность метода. Лекарственная субстанция в виде комплекса этинилэстрадиолциклодекстрин представляет собой клатратный комплекс, содержащий одну молекулу этинилэстрадиола и две молекулы -циклодекстрина. Образование клатрата этинилэстрадиолциклодекстрин в водном растворе из его компонентов этинилэстрадиола (S) и лиганда -циклодекстрина (L) оценивали с помощью приведенных ниже уравнений согласно закону действующих масс. Равновесную константу устойчивости (константа образования) К 11 определяли с помощью метода растворимости фаз. Для величины K12 была получена лишь грубая оценка. Обобщение результатов. С помощью метода на основе фазовой диаграммы растворимости (ФДР) в водных растворах при 20 С были получены следующие результаты. Пример 8. Константа устойчивости комплекса ЭЭЦД в 0,1M HCl. Равновесную константу устойчивости (константа образования) комплекса ЭЭЦД в 0,1M HCl определяли согласно методу, описанному в примере 7. Обобщение результатов. С помощью метода на основе фазовой диаграммы растворимости (ФДР) в 0,1 M HCl при 20C были получены следующие результаты. Пример 9. Константа диссоциации комплекса ЭЭЦД в водном растворе. Определяли кислотную константу диссоциации комплекса ЭЭЦД комплекс в водных средах. Сущность метода. Лекарственная субстанция в виде комплекса этинилэстрадиолциклодекстрин представляет собой клатратный комплекс, содержащий одну молекулу этинилэстрадиола и две молекулы -циклодекстрина. В водном растворе происходит диссоциация комплекса этинилэстрадиолциклодекстрин на его компоненты согласно закону действующих масс. Для ограничения диссоциации комплекса этинилэстрадиолциклодекстрин для измерений использовали примерно 300-кратный (0,0114 молярный) избыток-циклодекстрина относительно этинилэстрадиола. Значение pKa определяли методом: фотометрического титрования согласно руководству, приведенному в Environmental Assessment Technical Handbook. Обобщение результатов. Кислотная константа диссоциации комплекса этинилэстрадиолциклодекстрин при определении при 20C составляла pKa = 10,510,03. Для сравнения pKa этинилэстрадиола в отсутствии -циклодекстрина составляет pKa = 10,250,04. Пример 10. Значение log P комплекса ЭЭЦД. Сущность метода. Лекарственная субстанция в виде комплекса этинилэстрадиолциклодекстрин представляет собой клатратный комплекс, содержащий одну молекулу этинилэстрадиола и две молекулы -циклодекстрина. Распределение комплекса этинилэстрадиолциклодекстрин определяли в условиях равновесия в двухфазной системе, н-октанол/вода. Определяли только общее количество этинилэстрадиола в водной и октанольной фазе. Результат представлял собой кажущийся коэффициент распределения этинилэстрадиола в системе н-октанол/вода. Для определения зависимости от значения рН кажущегося коэффициента распределения этинилэстрадиола в системе н-октанол/вода измерения осуществляли при рН 5, 7 и 9 с помощью метода встряхивания в колбе согласно руководству OECD 107. Измерения проводили в водных растворах, забуференных до рН 5, 7 и 9. Концентрацию этинилэстрадиола в каждой фазе после уравновешивания при 25C определяли с помощью ЖХВР. Обобщение результатов. Пример 11. Формы твердого состояния комплекса этинилэстрадиолциклодекстрин. Определяли множество форм твердого состояния комплекса этинилэстрадиолциклодекстрин, для этого использовали методы, которые позволяют выявить и различить такие формы. Сущность метода. Были изучены различные продукты кристаллизации, полученные в различных условиях кристаллизации, сушки и хранения, в отношении их формы твердого состояния. В качестве соответствующих и возможных для применения были отобраны следующие аналитические методы для идентификации и характеризации форм твердого состояния: диффракция рентгеновских лучей на порошке (XRPD),дифференциальный термический анализ (DTA) в сочетании с термогравиметрией (TG),дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) в сочетании с термогравиметрией (TG).- 13011275 Обобщение результатов. Данные об образовании комплекса получали посредством изучения чистых этинилэстрадиола и циклодекстрина, механических смесей обеих субстанций, а также образцов комплекса этинилэстрадиол-циклодекстрин с помощью дифракции рентгеновских лучей на порошке и термического анализа. Согласно полученным при создании изобретения данным по меньшей мере примерно 90% этинилэстрадиола должно быть связано в комплекс. Превалирующей формой комплекса этинилэстрадиолциклодекстрин является гидрат, содержащий различные количества воды. Вариабельность содержания воды зависит от свойства, присущего свободному циклодекстрину, а также его соединениям включения (комплексы или клатраты) уравновешивать по меньшей мере часть гидратной воды с помощью атмосферной влажности. При хранении создается равновесие содержания воды, которое зависит от температуры, давления и относительной влажности. Гидратная вода может легко уходить из кристаллической решетки. В более строгих условиях сушки может быть удалена вся кристаллическая вода, однако образовавшийся продукт является очень гигроскопичным, и это является неприемлемым для лекарственной субстанции. Это относится к полностью насыщенным водой гидратам, которые являются стабильными только в присутствии маточного раствора или при относительной влажности, превышающей 97%. Таким образом, любое обсуждение форм твердого состояния комплекса этинилэстрадиолциклодекстрин должно быть основано главным образом на характеристиках разных гидратов, имеющих промежуточные содержания воды, не превышающие верхнего предела насыщения водой. Гидратная вода является частью кристаллической решетки, и поэтому изменение содержания воды связано с изменениями в кристаллической решетке. Это можно выявлять по различиям в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке партий клатрата с различным содержанием воды. Согласно этим картинам было выявлено 4 различных типа. Партии типа I содержали менее 1% воды. В партиях типов II и III обнаружено от 4 и 10% воды до 8 и 15% воды соответственно. Партии типа IV отличались наличием в них более 15% воды. Однако не было выявлено четкого различия между двумя соседними типами. Положение пиков дифракции постепенно изменялось в результате набухания и сжатия кристаллической решетки в процессе сорбции и десорбции воды. Исследование четырех типов с помощью дифференциального термического анализа в сочетании с термогравиметрией позволило установить, что дегидратация происходила при температуре от 25 до 170C. Различные формы легко и обратимо переходили друг в друга при регулировании условий влажности окружающей среды. Это поведение свидетельствует о выраженной устойчивости структурного каркаса, что не позволяет произойти заметному изменению основной структуры элементарных звеньев циклодекстрин/этинилэстрадиол твердого продукта в процессе гидратации и дегидратации. Пример 12. Получение комплекса этинилэстрадиолциклодекстрин. Комплекс этинилэстрадиолциклодекстрин получали совместным осаждением согласно описанным ниже процессам. Процесс 1 (P1). Этинилэстрадиол растворяли в этаноле. -циклодекстрин растворяли в воде при 45 С. Раствор этинилэстрадиола добавляли в раствор -циклодекстрина. Полученную суспензию перемешивали в течение нескольких часов при 20-25 С и затем при 2 С. Продукт кристаллизации выделяли и сушили с помощью описанных ниже методов. Процесс 2 (Р 2). Этинилэстрадиол растворяли в ацетоне, -циклодекстрин растворяли в воде при 45 С. Раствор этинилэстрадиола добавляли к раствору -циклодекстрина. Полученную суспензию перемешивали в течение нескольких часов при температуре ниже 25 С. Затем продукт кристаллизации выделяли и сушили с помощью описанных ниже методов. Механические смеси -циклодекстрина и этинилэстрадиола получали путем взвешивания и последующей гомогенизации путем измельчения в агатовой ступке. рассчитано, исходя из содержания воды в исходном продукте и обнаруженного изменения массы ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Суточная дозированная единица для ингибирования овуляции, содержащая:I) тонкоизмельченный дроспиренон и комплекс этинилэстрадиола и циклодекстирина, где дроспиренон присутствует в количестве от 2 до 4 мг и где этинилэстрадиол присутствует в количестве от 0,01 до 0,05 мг, иII) один или несколько эксципиентов. 2. Дозированная единица по п.1, где этинилэстрадиол присутствует в количестве от 0,015 до 0,04 мг. 3. Дозированная единица по п.2, где этинилэстрадиол присутствует в количестве от 0,015 до 0,03 мг. 4. Дозированная единица по любому из предыдущих пунктов, где дроспиренон присутствует в количестве от 2,5 до 3,5 мг. 5. Дозированная единица по п.4, где дроспиренон присутствует в количестве приблизительно 3 мг. 6. Дозированная единица по любому из предыдущих пунктов, где циклодекстрин выбран из группы, содержащей -циклодекстрин, -циклодекстрин, -циклодекстрин или их производные. 7. Дозированная единица по п.6, где циклодекстрин представляет собой -циклодекстрин или его производные. 8. Дозированная единица по п.7, где циклодекстрин представляет собой -циклодекстрин. 9. Дозированная единица по любому из предыдущих пунктов, где комплекс является тонкоизмельченным. 10. Дозированная единица по любому из предыдущих пунктов, которая находится в форме гранулированного препарата, причем этот гранулированный препарат имеет относительную влажность не более 60%, как это определено при температуре 20-40C. 11. Дозированная единица по п.10, где гранулированный препарат имеет относительную влажность не более 55%, как это определено при температуре 20-40C. 12. Дозированная единица по любому из предыдущих пунктов, содержащая не более 2 мас.% поливинилпирролидона. 13. Дозированная единица по п.12, содержащая не более 1 мас.% поливинилпирролидона. 14. Дозированная единица по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащая антиоксидант. 15. Дозированная единица по любому из предыдущих пунктов, где указанная дозированная единица представляет собой таблетку, капсулу или саше. 16. Дозируемая единица по п.15, где указанная дозированная единица представляет собой таблетку.