Устройство для доставки лекарств

006659 Область техники Изобретение относится к устройству для доставки лекарственного средства, включающему герметичный сосуд под давлением, содержащий лекарственный препарат и пропеллент, пpичем сосуд расположен внутри герметичной оболочки, образующей внешнюю или вспомогательную упаковку. Предпосылки изобретения Примером такого сосуда является отмеряющий дозу ингалятор под давлением (p-MDI), где давление насыщенного пара пропеллента используют для доставки точно отмеренных доз лекарственного препарата через дозатор, образующий выпускное отверстие сосуда. В течение многих лет в качестве пропеллента для отмеряющего дозу ингалятора под давлением использовали хлорфторуглероды (ХФУ). Однако из-за растущего внимания ко вкладу ХФУ в истощение озонового слоя производители ищут альтернативные пропелленты, которые более экологически безвредны и удовлетворяют требованиям,предъявляемым к пропеллентам. Только гидрофторуглероды (ГФУ), такие как гидрофторалканы (ГФА) и, особенно, 1,1,1,2 тетрафторэтан (ГФА 134 а) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (ГФА 227) оказались пригодны для фармацевтического использования, и эта замена ХФУ на ГФА дала начало разработке новых лекарственных препаратов. Недостатком ГФУ является то, что из-за значительно более низких температур кипения, чем ХФУ,они склонны к просачиванию из отмеряющего дозу ингалятора под давлением через пластмассовые материалы дозатора. Любая утечка пропеллента вызывает проблему для отмеряющих дозу ингаляторов под давлением, которым требуется вспомогательная упаковка (обычно для предотвращения либо попадания влаги, либо загрязнения частицами), так как утечка создает избыточное давление во вспомогательной упаковке: если вспомогательная упаковка является непроницаемой эластичной оболочкой, то последняя надувается и/или может лопнуть; если вспомогательная упаковка является полужесткой оболочкой (такой как блистерная упаковка) и непроницаемой, то она может лопнуть. Кроме того, в особых случаях отмеряющего дозу ингалятора под давлением, где препарат содержит вспомогательный растворитель, такой как этанол, проблема избыточного давления в оболочке сопровождается нежелательным выделением в оболочку сильных запахов вспомогательного растворителя. Избыточное давление в оболочке и выделение запахов вспомогательного растворителя при открывании оболочки неприемлемы как для пациентов, так и для распорядительных органов. Целью изобретения является решение проблемы надувания оболочки из-за утечки пропеллента. В своей предпочтительной форме изобретение решает проблемы, связанные с запахом вспомогательного растворителя. Уровень техники В патентной заявке Glaxo Group International, опубликованной под номером WO 00/37336, предложена эластичная упаковка для хранения герметичного сосуда под давлением, наполненного лекарственным средством и пропеллентом, причем указанная упаковка препятствует ингрессии водяных паров и тврдых частиц, наряду с этим, позволяя выходить пропелленту, за счет чего срок хранения лекарственного средства увеличивается, и действие лекарственного средства и пропеллента сохраняется или усиливается. Упаковка непроницаема для водяных паров и проницаема для пропеллента и дополнительно включает средства поглощения влаги в рабочем объеме. Материалом, поглощающим влагу, предпочтительно является саше с силикагелевым осушителем. Другие материалы включают осушители, выполненные из неорганических материалов, таких как цеолиты или оксиды алюминия.WO 00/87392 относится к эластичной упаковке или пакету, дополнительно включающим клапан одностороннего действия для того, чтобы любая утечка пропеллента из герметичного сосуда под давлением могла выйти из пакета. Осушитель включает сульфат кальция, силикагель и казеин/глицерин. Молекулярное сито А 4 указано только в общем среди других возможных осушителей. Нет никакого предпочтения этому типу осушителя по сравнению, например, с силикагелем. В WO 01/97888 материал, поглощающий влагу, расположен в герметичном сосуде под давлением. Осушителем может быть нейлон, силикагель, цеолит, оксид алюминия, боксит, безводный сульфат кальция, активированная бентонитовая глина, гигроскопичная глина, молекулярное сито или их сочетания.WO 01/98175 относится к приспособлению, где по существу влагонепроницаемую полимерную пленку сажают на горячей посадке по меньшей мере на часть внешней стороны устройства, при этом полимерная пленка включает первый материал, абсорбирующий влагу, и второй материал, абсорбирующий влагу, расположенные в герметичном сосуде под давлением. Абсорбирующим материалом является осушитель, выбранный из группы, состоящей из нейлона,силикагеля, цеолита, оксида алюминия, боксита, безводного сульфата кальция, активированной бентонитовой глины, гигроскопичной глины, молекулярного сита и их сочетаний. В WO 01/98176 описано приспособление, где осушитель, выбранный из группы, состоящей из нейлона, силикагеля, оксида алюминия, боксита, безводного сульфата кальция, активированной бентонитовой глины, молекулярного сита и их сочетаний, находится в форме слоя, который приклеен к пакету.-1 006659 Раскрытие изобретения В соответствии с изобретением устройство для доставки лекарственного средства включает герметичный сосуд под давлением, содержащий лекарственный препарат и пропеллент,герметичную оболочку, которая окружает сосуд и которая выполнена из влагонепроницаемого или по существу влагонепроницаемого материала, и вещество, адсорбирующее газ в пределах оболочки, где веществом, адсорбирующим газ, является микропористый цеолит с размером отверстия пор менее 20 , причем адсорбирующее газ вещество эффективно адсорбирует пропеллент, который может давать утечку из сосуда в оболочку. Устройство для доставки лекарственного средства по изобретению является эффективным и недорогим и с его помощью можно избежать размещения клапана одностороннего действия в оболочке. Адсорбция просочившегося пропеллента веществом, адсорбирующим газ (с заданным размером пор), предотвращает надувание оболочки, если последняя выполнена из эластичного материала. Оболочка может альтернативно быть выполнена из жесткого или полужесткого материала. Лекарственный препарат в сосуде может быть дополнен вспомогательным растворителем, и в этом случае вещество, адсорбирующее газ, предпочтительно является эффективным также при адсорбции любого просочившегося вспомогательного растворителя, таким образом, предотвращая появление неприятных запахов при открывании оболочки. Вспомогательным растворителем предпочтительно является спирт. Особо предпочтительным является этанол. Цеолит может быть природным минералом, или может быть искусственно изготовленным цеолитом, обычно известным как молекулярное сито. Размер пор молекулярного сита является решающим для эффективной адсорбции пропеллента. В любом случае, размер пор находится в интервале от 4 до 20 ,более предпочтительно от 5 до 20 , причем интервал от 8 до 15 , является особенно предпочтительным. Оптимальный размер пор составляет 10 или по существу 10 , так как это приводит к самой хорошей адсорбции пропеллента и вспомогательного растворителя, если таковой имеется. Как указано ранее, оболочка может быть жесткой, полужесткой или эластичной, и она предпочтительно выполнена из эластичного ламинированного многослойного материала, включающего по меньшей мере один термосклеивающийся слой, по меньшей мере один слой металлической фольги и защитный слой. Материал является непроницаемым для водяного пара и, в некоторых случаях, может быть по меньшей мере частично проницаемым для пропеллента и/или вспомогательного растворителя, где вспомогательным растворителем является спирт, предпочтительно этанол. Такой трехслойный ламинированный материал может иметь, например, наружный защитный слой (например из полипропиленовой пленки), промежуточный слой металла, например алюминиевой фольги, и герметизирующий слой (например из полиэтиленовой пленки). В любом случае, для целей изобретения оболочку предпочтительно выполняют из эластичного упаковочного материала или пакета. Материалом может быть любой материал, который не пропускает, или по существу не пропускает влагу и может быть по меньшей мере частично проницаемым для пропеллентов, таких как ГФА-134 а и/или ГФА-227. Краткое описание чертежей Устройство для доставки лекарственного средства по изобретению будет далее описано в качестве примера со ссылкой на прилагающиеся чертежи, где фиг. 1 иллюстрирует устройство,фиг. 2 является схематическим поперечным сечением по линии II-II фиг. 1, и фиг. 3-9 - это графики и диаграммы, иллюстрирующие результаты тестирования. Подробное описание чертежей Устройство для доставки лекарственного средства, указанное на фиг. 1 и 2, включает отмеряющий дозу ингалятор 10 под давлением, содержащий лекарственный препарат с ГФА пропеллентом, чье давление насыщенного пара создает избыточное давление в сосуде отмеряющего дозу ингалятора 10 под давлением так, что при использовании исполнительный механизм открывает в нормальном состоянии закрытый клапан для доставки отмеренных доз лекарственного препарата. Отмеряющий дозу ингалятор 10 под давлением окружен оболочкой 12, образующей вспомогательную или внешнюю упаковку. Оболочка 12 выполнена из листа эластичного материала, сложенного вдоль линии 14 и герметизированного вокруг трех оставшихся краев 16 так, чтобы образовать герметичный пакет, в целом, прямоугольной формы. Эластичным материалом для оболочки является трехслойный ламинированный материал (фиг. 2), выполненный из наружного защитного слоя 18 из ориентированного полипропилена (ОПП) толщиной 25 мкм, промежуточного слоя 20 из алюминиевой фольги толщиной 9 мкм и внутреннего герметизирующего слоя 22 из высокоплотного полиэтилена (ВППЭ) толщиной 50 мкм. Трехслойный ламинированный материал является по существу влагонепроницаемым, при этом скорость проницаемости водяных паров у него ниже 0,1 г/м 2 за 24 ч (измерено в соответствии с ASTM Е 398). В герметичной оболочке 12 находится микропористый цеолит 24 с размером отверстия пор от 4 до 20 А, назначением которого является адсорбция любого пропеллента, который может дать утечку из от-2 006659 меривающего дозу ингалятора 10 под давлением. Дополнительно цеолит 24 адсорбирует весь этанол,который обычно используют в качестве вспомогательного растворителя для лекарственного препарата в отмеривающем дозу ингаляторе 10 под давлением. Адсорбция любой утечки пропеллента или этанола предотвращает как надувание оболочки 12, так и появление запаха этанола при открывании упаковки перед использованием отмеривающего дозу ингалятора 10 под давлением. Подробное описание изобретения Было обнаружено, что для решения проблем, связанных с избыточным давлением в оболочке и нежелательным запахом вспомогательного растворителя при открывании оболочки, определенное вещество, адсорбирующее газ, в устройстве для доставки лекарственного средства по типу, описанному выше,где указанное вещество, адсорбирующее газ, состоит из молекулярного сита с размером пор от 4 до 20 ,предпочтительно от 5 до 20 , более предпочтительно от 8 до 15 , является эффективным в отношении адсорбции помимо влаги, также пропеллента и вспомогательного растворителя, которые могут просачиваться из герметичного сосуда под давлением в оболочку. Вещество, адсорбирующее газ, может содержаться в саше, помещенном в оболочку. Альтернативно, саше может быть не прикреплено к отмеряющему дозу ингалятору под давлением, или прочно прикреплено к нему, или быть частью устройства, прикрепленного к отмеряющему дозу ингалятору под давлением. Вещество, адсорбирующее газ, может быть в форме слоя, покрытия, вкладыша или сетки и оно может быть также приклеено к пакету. Была проведена серия экспериментов, где оболочки, выполненные из непроницаемого эластичного материала, содержащие отмеряющие дозу ингаляторы под давлением (типа отмеряющего дозу ингалятора под давлением, описанного ранее в данном документе) и различные материалы со свойствами адсорбции газа хранили при 40 С и 75% относительной влажности в течение 30, 60, 90, 120 или 150 дней. Газовая хроматография является аналитическим методом, выбранным, чтобы показать эффективность различных веществ при адсорбировании утечки ГФА и этанола. В следующих пpимеpaх использовали отмеряющие дозу ингаляторы под давлением, содержащие 12 мл смеси ГФА 134 а и этанола в качестве вспомогательного растворителя или ГФА 227. Отношение пропеллент вспомогательный растворитель может составлять от 95%:5% до 80%:20%. В примерах отношение составляет 85%:15%. Во всех примерах оболочкой является эластичный пакет, как описано со ссылкой на фиг. 1 и 2. Силикагель, молекулярное сито 3A-EPG (размер пор 3 ), молекулярное сито 4 А (размер пор 4 ),молекулярное сито 5 А (размер пор 5 ), молекулярное сито 13X-APG (размер пор 10 ) и активированный оксид алюминия А 201 исследовали качестве осушителя в двух различных экспериментальных разделах по сравнению с пакетами, не содержащими материала, адсорбирующего газ. Количества материалов, адсорбирующих газ, были вычислены в соответствии с методом, изложенным далее, с использованием средней скорости утечки из отмеряющего дозу ингалятора под давлением,определенной экспериментально при испытаниях на устойчивость при 40 С и 75% относительной влажности; адсорбционной способности материалов, определенной поставщиками для водяного пара. Количества адсорбирующих газ материалов Количества осушителя, помещенного в различные пакеты, было вычислено таким образом, чтобы обеспечить достаточное количество осушителя или достаточную адсорбционную способность для адсорбции влаги, проникающей из окружающей среды в пакет, при этом осушитель адсорбирует молекулы по порядку по увеличению их размера. Так как молекулы водяного пара являются самыми маленькими молекулами, присутствующими в пакете, то, следовательно, они адсорбируются первыми; утечки ГФА 134 а + этанол из контейнера. Было вычислено, что вода, проникающая через пакет, за 6 месяцев хранения при 40 С и 75% относительной влажности составляет 0,265 г. Это основано на размере пакета, равном 105 х 140 мм, и СКВП 0,1 г/м 2/24 ч [скорость проницаемости водяных паров, т.е. скорость, с которой влажность проникает через мембрану(г/м 2/день)],количество ГФА 134 а/этанола, утекающего из контейнера, хранимого при 40 С и 75% относительной влажности, составляет 150 мг/год. Заявители предположили, что скорость утечки из контейнеров, содержащих ГФА 227 в качестве пропеллента, подобна скорости утечки из контейнеров, содержащих ГФА 134 а и этанол. Предполагая, что функциональные возможности осушителя по отношению к этанолу и пропелленту подобны водопоглотительной способности, полное количество газа, который будет адсорбирован через шесть месяцев хранения при 40 С и 75% относительной влажности, составит 0,34 г. Перед упаковкой и хранением в контролируемых условиях была записана масса каждого отмеряющего дозу ингалятора под давлением. Каждый отмеряющий дозу ингалятор под давлением затем помещали в пакет, содержащий материал, адсорбирующий газ, или не содержащий такового. Затем каждый пакет термосклеивали и оставляли на определенный период хранения.-3 006659 Во время этого периода пропеллент и вспомогательный растворитель просачивались из отмеряющего дозу ингалятора под давлением в резервуар. Эта утечка приводила к уменьшению общей массы отмеряющего дозу ингалятора под давлением. Так как утечка была действующим, непрерывным процессом, причем количество потери массы отмеряющего дозу ингалятора под давлением увеличивалось с увеличением срока хранения. Утечка была больше для отмеряющих дозу ингаляторов под давлением, содержащих ГФА 134 а, чем в случае ингаляторов, содержащих ГФА 227. Это вызвано тем, что ГФА 134 а имеет более низкую температуру кипения, чем ГФА 227, т.е. -26 С для ГФА 134 а и -16 С для ГФА 227. Надувание пакета таким образом является большей потенциальной проблемой для отмеряющих дозу ингаляторов под давлением,использующих ГФА 134 а пропеллент. После различных периодов хранения при 40 С и 75% относительной влажности пробу газа отбирали из каждого примера и анализировали посредством газовой хроматографии (ГХ), используя разработанную заявителями методологию, которая позволяет отделять ГФА 134 а от этанола,в каждом примере пакет открывали, отмеривающий дозу ингалятор под давлением вынимали из оболочки и взвешивали, чтобы рассчитать потерю его массы,в некоторых примерах оператор оценивал запах этанола при открывании пакета. Метод ГХ позволяет отделять ГФА 134 а от этанола. Имеется линейное соотношение между количеством ГФА 134 а, ГФА 227 или этанолом, введенным в колонну, и откликом детектора. Таким образом, можно использовать кривые, полученные при ГХ, чтобы сравнивать эффективность материала, адсорбирующего газ, в отношении адсорбции ГФА или смеси ГФА/этанол, используя следующую формулу где Ауточненное - уточненная эффективность осушителя в пробе i;Li - потеря массы контейнера в пробе i;Lэт - потеря массы контейнера в пробе без осушителя;SГФА.i - область характеристического для ГФА пика ГХ для газовой пробы, отобранной из пробы i;Sэтанола.i - область характеристического для этанола пика ГХ для газовой пробы, отобранной из пробы i;SГФА.эт - область характеристического для ГФА пика ГХ для газовой пробы, взятой из контейнера без осушителя;Sэтанола.эт - это область характеристического для этанола пика ГХ для газовой пробы, взятой из контейнера без осушителя; Хроматограммы ГХ для примеров 1 а-4 а представлены на фиг. 3-6. Эти хроматограммы получены после 31 дня хранения. Фиг. 7-9 показывают эффективность различных материалов, адсорбирующих газ, во времени при адсорбировании, соответственно, утечек ГФА + 15% этанола и ГФА 227. На кривой, полученной при ГХ в примере 1 а, видно два пика: первый (на 1,7 мин) является характеристическим для ГФА 134 а; второй (на 3,3 мин) является характеристическим для этанола. При открывании оболочки в примере 1 а оператор отметил сильный запах этанола. На кривых, полученных при ГХ в примерах 2 а и 4 а, не наблюдается каких-либо пиков, характеристических для этанола, все адсорбирующие газ материалы, протестированные в этих различных примерах, эффективны при адсорбции этанола. Кроме того, оператор не отметил какого-либо запаха этанола при открывании оболочек. Различные протестированные материалы, адсорбирующие газ, являются эффективными в отношении адсорбции утечки ГФА 134 а в некоторой степени, но эта эффективность падает со временем, за исключением молекулярных сит 5 и 13 Х, которые сохраняют полностью эффективность при адсорбировании утечки ГФА 134 а через 120 и 150 дней, соответственно (фиг. 7-9). Эти результаты показывают, что молекулярное сито с размером пор по меньшей мере 4 , предпочтительно по меньшей мере 5 имеет благоприятную изотерму адсорбции в условиях испытаний как для этанола, так и для ГФА 134 а. В результате полной адсорбции ГФА 134 а, надувание оболочки практически полностью устраняется. Кроме того, для оценки эффективности устройства для доставки лекарственного средства по изобретению были проведены испытания упаковки, содержащей отмеривающий дозу ингалятор под давлением с формотерола фумаратом в качестве активного ингредиента в растворе ГФА 134 а и этанола, на долговечность при хранении. Продукты разложения и содержание воды в препарате, содержащем формотерола фумарата 6 мкг/50 мкл, оценивали изначально и через 1,5, 3 и 6 месяцев. В данном конкретном примере упаковка содержала осушитель - молекулярное сито 13X-APG. Сравнивали упакованные и неупакованные отмеряющие дозу ингаляторы под давлением, с осушителем или без осушителя.-4 006659 Было показано, что устройство для доставки лекарственного средства по изобретению позволяет уменьшить проникновение влаги в отмеряющий дозу ингалятор под давлением и повысить химическую стабильность готовой лекарственной формы Устройство по изобретению предлагается для любых композиций ГФА, включающих формотерол,его энантиомеры или диастереоизомеры, их соли или сольваты в качестве активного ингредиента и, в более широком смысле, особенно полезно в качестве вспомогательной упаковки для отмеряющих дозу ингаляторов под давлением, содержащих активные ингредиенты препарата, чувствительные к воде. Примеры 1-14. Результаты, полученные с отмеряющими дозу ингаляторами под давлением, содержащими 12 мл смеси ГФА 134 а и этанола или ГФА 227, в различных экспериментальных разделах показаны в следующих таблицах. Приведены данные по потере массы отмеряющих дозу ингаляторов под давлением и адсорбции утечки из контейнеров, содержащих пропеллент с вспомогательным растворителем или без вспомогательного растворителя после хранения в нагруженном состоянии при 40 С и 75% относительной влажности. Краткое изложение различных примеров Таблица 1 а ОПП = ориентированный полипропилен, ПЭВП = полиэтилен высокой плотности Таблица 1 б Таблица 1 г Потери массы и адсорбирование утечки из контейнеров, содержащих ГФА 134 а + этанол,после 30-31 дня хранения при 40 С и 75% относительной влажности-6 006659 Таблица 2 Потери массы и адсорбирование утечки из контейнеров, содержащих ГФА 134 а/этанол,после 60 или 90 дней хранения при 40 С и 75% относительной влажности-7 006659 Таблица 3 Потери массы и адсорбирование утечки из контейнеров, содержащих ГФА 134 а/этанол,после 120 дней хранения при 40 С и 75% относительной влажности Таблица 3 а Потери массы и адсорбирование утечки из контейнеров, содержащих ГФА 134 а/этанол,после 150 дней хранения при 40 С и 75% относительной влажности-8 006659 Таблица 4 Потери массы и адсорбирование утечки из контейнеров, содержащих ГФА 227,после 30-31 дня хранения при 40 С и 75% относительной влажности-9 006659 Таблица 5 Потери массы для контейнеров с ГФА 227 после 60 или 90 дней хранения при 40 С и 75% относительной влажности-10 006659 Таблица 6 Потери массы для контейнеров с ГФА 227 после 120 дней хранения при 40 С и 75% относительной влажности Таблица 7 Потери массы для контейнеров с ГФА 227 после 150 дней хранения при 40 С и 75% относительной влажности Таблица 8 Водопоглотительная способность различных использованных осушителей Пример 15. Отмеряющие дозу ингаляторы под давлением, содержащие ГФА 134 а и этанол в отношении 88%: 18% и формотерола фумарат в качестве активного ингредиента в количестве, подходящем для доставки 6 мкг при каждом приведении устройства в действие, хранили в нагруженном состоянии при 40 С и 75% относительной влажности для исследования химической стабильности готовой лекарственной формы; при этом устройства для доставки лекарственного средства по изобретению хранили в упакованном и неупакованном виде. В качестве осушителя использовали молекулярное сито 13X-APG. Продукты разложения и содержание воды периодически контролировали. В табл. 9 приведены результаты, полученные после 6 месяцев хранения. Таблица 9 Продукты разложения и содержание воды в отмеривающих дозу ингаляторах под давлением,содержащих формотерола фумарат (6 мкг/доза) в растворе ГФР 134 а и этанола (88:12 мас.%),хранящихся при 40 С и 75% относительной влажности в упакованном и неупакованном виде с молекулярным ситом 13 Х или без него ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Устройство для доставки лекарственного средства, включающее герметичный сосуд под давлением, содержащий лекарственный препарат и пропеллент; герметичную оболочку, которая окружает сосуд и которая выполнена из влагонепроницаемого или по существу влагонепроницаемого материала, и-12 006659 вещество, адсорбирующее газ в пределах оболочки,где веществом, адсорбирующим газ, является микропористый цеолит с размером отверстия пор от 4 до 20 . 2. Устройство для доставки лекарственного средства по п.1, где размер отверстия пор составляет от 5 до 20 . 3. Устройство для доставки лекарственного средства по пп.1-2, где размер отверстия пор составляет от 8 до 15 . 4. Устройство для доставки лекарственного средства по пп.1-3, где оболочка является эластичной. 5. Устройство для доставки лекарственного средства по пп.1-4, где пропеллентом является гидрофторалкан (ГФА), выбранный из 1,1,1,2-тетрафторэтана (ГФА 134 а), 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана(ГФА 227) и их смесей. 6. Устройство для доставки лекарственного средства по пп.1-5, где лекарственный препарат содержит вспомогательный растворитель. 7. Устройство для доставки лекарственного средства по пп.1-6, где вспомогательным растворителем является этанол. 8. Устройство для доставки лекарственного средства по пп.1-7, где активным ингредиентом лекарственного препарата является формотерол, его энантиомер или диастереоизомер, их соли или сольваты. Фиг. 6 Эффективность осушителя в отношении адсорбции утечки ГФА 134 а + 15%этанола-14 006659 Эффективность осушителя в отношении адсорбции утечки ГФА 227 Фиг. 8 Эффективность осушителя в отношении адсорбции утечки ГФА 134 а + 15% этанола