Композиция водного радиопротекторного фармацевтического раствора и способ предотвращения, снижения или исключения эффектов ионизирующей радиации

ИСПРАВЛЕННОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ 2011.03.24 КОМПОЗИЦИЯ ВОДНОГО РАДИОПРОТЕКТОРНОГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО РАСТВОРА И СПОСОБ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ, СНИЖЕНИЯ ИЛИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ЭФФЕКТОВ ИОНИЗИРУЮЩЕЙ РАДИАЦИИ Изобретение обеспечивает композицию водного радиопротекторного фармацевтического раствора и способ предотвращения, снижения или исключения эффектов ионизирующей радиации на субъекта, который подвергся облучению или подвергается опасности облучения ионизирующей радиацией, при котором субъекту вводят эффективное количество указанной композиции водного радиопротекторного раствора, содержащей от приблизительно 20 до приблизительно 100 мг/мл натриевой соли (Е)-4-карбоксистирил-4-хлорбензилсульфона (ON 01210.Na), по меньшей мере один сорастворитель, содержащий полиэтиленгликоль (PEG) в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 90% вес./об. и по меньшей мере одно стабилизирующее средство,содержащее витамин E-TPGS, где композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 7,0 до приблизительно 9,5. Технический результат состоит в обеспечении стабильного состава радиопротекторной композиции, которая предотвращает распад терапевтически активной частицы,сохраняет лекарственное средство в растворе при желаемом рН и может быть использована для предотвращения, снижения или исключения эффектов ионизирующей радиации. Примечание: библиография отражает состояние при переиздании Настоящая заявка устанавливает приоритет предварительной заявки на патент США 61/318100, поданной 26 марта 2010 г., содержание которой включено в настоящий документ ссылкой во всей своей полноте. Область настоящего изобретения Настоящее изобретение относится к стабильным составам раствора для эффективной фармакологической доставки цитопротекторного средства ,-ненасыщенного арилсульфона. Предпосылки настоящего изобретения Хотя противорадиационные костюмы или другое защитное снаряжение могут быть эффективны при снижении воздействия радиоактивного облучения, такое снаряжение является дорогим, громоздким и, как правило, недоступным общественности. Более того, снаряжение для защиты от радиации не будет защищать нормальную ткань, смежную с опухолью, от воздействий рассеянного излучения во время радиотерапии. Фармацевтические радиопротекторы предоставляют экономичную, эффективную и легкодоступную альтернативу снаряжению для защиты от радиации. Однако предыдущие попытки по радиационной защите нормальных клеток фармацевтическими композициями не были полностью успешными. Например, цитокины, направленные на мобилизацию клеток-предшественников периферической крови,предоставляют миелопротекторный эффект, когда их дают перед облучением (Neta et al., Semin. Radiat.Oncol. 6:306-320, 1996), но не предоставляют системной защиты. Другие химические радиопротекторы,вводимые сами по себе или в сочетании с модификаторами биологических реакций, показали незначительные защитные эффекты у мышей, но применение этих соединений к большим животным было менее успешным, и возникли сомнения относительно того, была ли хоть какая-нибудь химическая радиационная защита (Maisin, J.R., Bacq and Alexander Award Lecture "Chemical radioprotection: past, present, andfuture prospects", Int J. Radiat Biol. 73:443-50, 1998). Фармацевтические радиосенсибилизаторы, которые,как известно, преимущественно усиливают эффекты облучения в раковых тканях, явно являются неподходящими для общей системной защиты нормальных тканей от воздействия ионизирующей радиации. Главными биологическими эффектами радиоактивного облучения являются разрушение клеток костного мозга, повреждение желудочно-кишечного тракта (GI), легочный пневмонит и повреждение центральной нервной системы (CNS). Долговременные эффекты радиоактивного облучения включают рост частоты раковых заболеваний. Предположили, что доза в 100 бэр (биологический эквивалент рентгена: единица измерения, применяемая для количественной оценки дозы излучения, которая будет вызывать вредные биологические эффекты) будет вызывать симптомы ARS (острая лучевая болезнь). Уровни дозы выше 300 бэр будут приводить к смерти приблизительно 50% подвергнутой воздействию популяции.,-Ненасыщенные арилсульфоны, особенно бензилстирилсульфоны, обеспечивают существенную и избирательную системную защиту нормальных клеток от вызванного радиацией повреждения у животных. При применении в методиках радиотерапии эти соединения также проявляют независимую токсичность к раковым клеткам. Эти ,-ненасыщенные арилсульфоны, особенно бензилстирилсульфоны,описаны в патентах США 6656973 и 6667346, которые отдельно включены в настоящий документ ссылкой в их полноте. Хотя эти соединения являются стабильными в твердом состоянии, их водные составы для парентерального введения являются чувствительными к рН и ставят затруднительные препятствия, которые нужно преодолеть для достижения физической стабильности. Наиболее вероятно, что причинный фактор может быть связан с реакционноспособной сопряженной двойной связью стирилсульфона, которая склонна к реакции Михаэля с нуклеофилами и возможным нежелательным последствиям от продукта присоединения по сопряженной связи. В патенте США 6656973 описаны in vitro фармакологические эффекты солюбилизации бензилстирилсульфона в DMSO (диметилсульфоксиде) (например, ON 01210.Na), но не раскрывается композиция, содержащая состав ON 01210.Na и, в частности, состав длительного хранения, который является подходящим для введения людям. В заявке РСТWO2007/016201 описаны композиции фармацевтического раствора для парентерального введения для снижения токсических эффектов ионизирующей радиации у субъекта, содержащие эффективное количество по меньшей мере одного радиопротекторного ,-ненасыщенного арилсульфона и по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, содержащей а) водорастворимый полимер в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 90% вес./об., b) по меньшей мере один химически модифицированный циклодекстрин в количестве от приблизительно 20 до приблизительно 60% вес./об. и с) DMA в количестве от 10 до приблизительно 50% вес./об. Заявка на патент США 20090247624 и соответствующая заявка РСТWO 2008/105808 направлены на водные растворы, которые содержат от приблизительно 20 до приблизительно 100 мг/мл по меньшей мере одного ,-ненасыщенного арилсульфона (например, соединение ON 01210.Na (натриевая соль (Е)-4-карбоксистирил-4-хлорбензилсульфона), сорастворитель в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 90% вес./об. (например, приблизительно 50% PEG 400, где композиция буферизирована и существует в диапазоне от приблизительно рН 7,0 до приблизительно рН 10 (например, 0,2 М Трис-ЭДТА, рН приблизительно 8,5). Вышеупомянутые составы раствора показали недостаточный период хранения и отсутствие пред-1 023535 почтительной степени растворимости и/или стабильности. Эти составы прогрессивно развивались в результате урегулирования наиболее затруднительных аспектов в области разработки составов и лекарственных средств, а именно, параметров растворимости и стабильности, которые определяют долговременную устойчивость этих составов. В них, как представляется, присутствует тонкое равновесие между рН, растворимостью и стабильностью активного фрагмента в водной среде, где достижение такого равновесия и разработка водного состава длительного хранения представляла трудную задачу. Следовательно, эффективный состав длительного хранения раствора, который предотвращает распад терапевтически активной частицы и сохраняет лекарственное средство в растворе при желаемом рН, был наиболее желаемым, и значительные усилия были направлены для этой цели. Таким образом, необходим эффективный состав длительного хранения раствора радиопротекторных ,-ненасыщенных арилсульфонов, который предотвращает распад терапевтически активной частицы и сохраняет лекарственное средство в растворе при желаемом рН. Настоящее изобретение решает эти и другие давно испытываемые потребности путем обеспечения улучшенного состава раствора радиопротекторных ,-ненасыщенных арилсульфонов с улучшенной физической и химической стабильностью и увеличенным периодом хранения. Краткое описание настоящего изобретения В одном аспекте настоящее изобретение раскрывает композицию водного фармацевтического раствора, содержащую от приблизительно 20 до приблизительно 100 мг/мл натриевой соли (Е)-4 карбоксистирил-4-хлорбензилсульфона (ON 01210.Na) и по меньшей мере один сорастворитель, содержащий водорастворимый полимер, включающий в качестве примера, без ограничений, полиэтиленгликоль (PEG) в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 90% вес./об. и по меньшей мере одно стабилизирующее средство, содержащее витамин E-TPGS, где композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 7,0 до приблизительно 9,5. В одном варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл натриевой соли (Е)-4-карбоксистирил-4-хлорбензилсульфона (ON 01210.Na) (ON 01210.Na); дополнительно по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, содержащей ТрисЭДТА, натрия цитрат, калия цитрат, натрия фосфат, калия фосфат, натрия бикарбонат, калия бикарбонат,лизин-HCl; аргинин-HCl; сорастворитель в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 60% вес./об. и количество витамин E-TPGS в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 10%, где композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 9. В другом варианте осуществления буфер Трис-ЭДТА состоит из Трис в диапазоне от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,5 М и ЭДТА в диапазоне от приблизительно 0,0005 до приблизительно 0,05 М; PEG находится в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 60% вес./об. и количество витамина E-TPGS составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 10%, где композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 8,3 до приблизительно 8,7. В еще одном варианте осуществления буфер Трис-ЭДТА состоит из Трис в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3 М и ЭДТА в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,03 М; PEG 400 находится в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 60% вес./об. и количество витамина E-TPGS составляет от приблизительно 0,25 до приблизительно 5%, где композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 8,3 до приблизительно 8,7. В другом варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 20 до приблизительно 60 мг/мл соединения (ON 01210.Na); Трис-ЭДТА состоит из Трис в диапазоне от приблизительно 0,15 до приблизительно 0,25 М и ЭДТА в диапазоне от приблизительно 0,015 до приблизительно 0,025 М; PEG 400 находится в диапазоне от приблизительно 45 до приблизительно 55% вес./об. и количество витаминаE-TPGS составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5%, где композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 8,4 до приблизительно 8,6, и соединение является, по существу, стабильным в композиции при хранении при приблизительно 25 С в течение по меньшей мере приблизительно 120 суток. В еще одном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 25 или приблизительно 50 мг/мл соединения (ON 01210.Na); приблизительно 0,2 М буфера Трис-ЭДТА, состоящего из Трис в количестве приблизительно 0,2 М и ЭДТА в количестве приблизительно 0,02 М; приблизительно 50% вес./об. PEG 400 и приблизительно 1% витамина Е-TPGS, где композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 8,4 до приблизительно 8,6 и соединение является, по существу, стабильным в композиции при хранении при приблизительно 25 С в течение по меньшей мере приблизительно 175 суток. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ предотвращения, снижения или исключения эффектов ионизирующей радиации на субъекта, который подвергся облучению или подвергается опасности облучения ионизирующей радиацией, при котором субъекту вводят эффективное количество вышеуказанной композиции водного раствора В одном варианте осуществления раствор вводят перед, одновременно с и/или после облучения ионизирующей радиацией. В другом варианте осуществления радиация включает ионизирующую радиацию, применяемую в клинической практике, или ионизирующую радиацию, отличную от применяемой в клинической практике, которая может быть прогнозируемой, запланированной или случайной. Ионизирующая радиация,применяемая в клинической практике, включает в качестве примера, без ограничений, радиацию, применяемую в клинических условиях в диагностических системах и анализах; радиацию, применяемую для предотвращения, лечения или снижения интенсивности симптомов заболевания или расстройства, такого как рак (например, радиотерапия), среди прочих. Ионизирующая радиация, отличная от применяемой в клинической практике, включает в качестве примера, без ограничений, радиацию окружающей среды и атмосферную радиацию либо природную, либо возникшую в результате человеческой деятельности, радиацию, вызванную действием ядерного оружия, террористической атакой, войной и т.д. Другие предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения будут очевидны специалисту в данной области техники с учетом информации, известной из уровня техники, с учетом нижеследующих графических материалов и описания настоящего изобретения и с учетом формулы изобретения. Краткое описание графических материалов На фиг. 1 показана структура натриевой соли 4-хлорбензил-4-карбоксистирилсульфона (ON 01210.Na). На фиг. 2 показаны профили растворимости ON 01210.Na в зависимости от рН при температуре окружающей среды. На фиг. 3 показаны профили стабильности состава ON 01210.Na без TPGS при температуре окружающей среды (25 С) и относительной влажности 60% в моменты времени Т=0 и 3 месяца и при 40 С и относительной влажности 75% в момент времени Т=3 месяца. На фиг. 4 показаны профили стабильности состава ON 01210.Na с TPGS при температуре окружающей среды (25 С) и относительной влажности 60% в моменты времени Т=0 и 3 месяца и при 40 С и относительной влажности 75% в момент времени Т=3 месяца. На фиг. 5 показан радиопротекторный эффект состава ON 01210.Na с TPGS при введении мышам либо подкожно, либо перорально до облучения мышей летальными дозами радиации. На фиг. 6 показан эффект ослабления вредного воздействия радиации состава ON 01210.Na с TPGS при введении мышам либо подкожно, либо перорально после облучения мышей летальными дозами радиации. Подробное описание настоящего изобретения Если не указано иное, все технические и научные термины, применяемые в настоящем документе,имеют то же самое значение, которое обычно понятно специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Все публикации и патенты, на которые ссылаются в настоящем документе,включены ссылкой. Полные объемы раскрытий патентов США 6656973, 6667346, заявки на патент США 20090247624 и заявок РСТWO 2007/016201 и WO 2008/105808 подробно включены в настоящий документ ссылками. Определения. Как используется в настоящем документе, "приблизительно" относится к числовым значениям, которые находятся в диапазоне 10% выше или 10% ниже указанного числового значения. Как используется в настоящем документе, числовой диапазон включает все его целочисленные значения. В настоящем документе предполагается, что при перечислении любых определенных диапазонов,перечисленные диапазоны также включают все конкретные целочисленные значения в перечисляемом диапазоне. Например, в диапазон от приблизительно 75 до приблизительно 100% включают числовые величины от 76 до 99%, от 77 до 98% и т.д. без фактического перечисления каждого конкретного диапазона при этом. Как используется в настоящем документе, "терапия", как правило, применяют для включения всех клинических применений, включая диагностику, предотвращение, лечение и снижение интенсивности симптомов заболевания и расстройства. Было неожиданно обнаружено, что радиопротекторный ,-ненасыщенный арилсульфон и, в частности, ON 01210.Na можно очень эффективно составить в виде парентеральных и пероральных композиций, которые являются необычайно длительно хранящимися без какой-либо заметной деградации активной частицы.,-Ненасыщенные арилсульфоны, в частности бензилстирилсульфоны, обеспечивают существенную и селективную системную защиту нормальных клеток от вызванного радиацией повреждения у животных. При применении в методиках радиотерапии эти соединения также проявляют независимую токсичность в отношении раковых клеток. Композиции и составы ,-ненасыщенного арилсульфона, описанные в настоящем документе, защищают нормальные клетки и ткани от эффектов острого и хронического облучения ионизирующей радиацией. ,-Ненасыщенные арилсульфоны в функциональном плане являются цитотоксичными в опухолевых клетках. В одном варианте осуществления композиции, описанные в настоящем документе, предназначены для применения в профилактике и/или лечении. В другом варианте осуществления композицию согласно настоящему изобретению применяют для увеличения выживаемости у персонала, которому угрожает непосредственная опасность облучения опасными для жизни уровнями рентгеновского излучения или гамма-излучения, и/или увеличения выживаемости персонала, который только что получил опасные для жизни уровни рентгеновского излучения или гамма-излучения. В исследованиях эффективности на животных предварительная обработка ON 01210.Na, например, внутривенным, подкожным, внутрибрюшинным или пероральным путем приводит к защите мышей от летальной дозы ионизирующей радиации. В еще одном варианте осуществления субъекты могут быть облучены ионизирующей радиацией при воздействии на них терапевтического облучения для лечения пролиферативных расстройств. Такие расстройства включают раковые и не являющиеся раковыми пролиферативные расстройства. Составы,описанные в настоящем документе, являются эффективными при защите нормальных клеток во время терапевтического облучения широкого диапазона типов опухолей, включая, без ограничений, следующие: опухоли молочной железы, предстательной железы, яичников, легких, толстой и прямой кишки,головного мозга (т.е. глиому) и почки. Композиции согласно настоящему изобретению также являются эффективными, например, против лейкозных клеток. Композиции являются пригодными при защите нормальных клеток во время терапевтического облучения патологических тканей при пролиферативных расстройствах, не являющихся раком, включая, без ограничений, гемангиоматоз у новорожденных, вторичный прогрессирующий рассеянный склероз, хроническое прогрессирующее миелодегенеративное заболевание, нейрофиброматоз, ганглионейроматоз, образование келоидов, деформирующий остоз Педжета, кистозно-фиброзное заболевание молочной железы, фиброз при фибропластической индурации полового члена и контрактуре Дюпюитрена, рестеноз и цирроз, среди прочих. Терапевтической ионизирующей радиацией можно облучать субъект по любой схеме и в любой дозе в соответствии с предписанным курсом терапии (например, лечение и/или предотвращение). Курс терапии различается от субъекта к субъекту, и специалист в данной области техники может легко определить подходящую дозу и схему применения терапевтической радиации в данной клинической ситуации. Композиции ,-ненасыщенного арилсульфона, описанные в настоящем документе, можно вводить достаточно заблаговременно до или прогнозируемого, или запланированного, или случайного облучения радиацией; одновременно с облучением радиацией и/или после облучения радиацией так, чтобы соединение было способно достичь нормальных клеток субъекта в достаточной концентрации, чтобы оказать радиопротекторный/ослабляющий вредное воздействие эффект на нормальные клетки. По меньшей мере один ,-ненасыщенный арилсульфон можно вводить вплоть до приблизительно 24 ч перед или после облучения радиацией. В одном варианте осуществления состав ,-ненасыщенного арилсульфона вводят по меньшей мере приблизительно за 6-24 ч до облучения радиацией. В наиболее предпочтительном случае ,-ненасыщенный арилсульфон вводят впервые приблизительно за 24 ч и вновь приблизительно за 15 мин до радиоактивного облучения. В качестве альтернативы его можно вводить впервые спустя 24 ч и вновь спустя приблизительно 48 ч после облучения радиацией. Один или несколько ,-ненасыщенных арилсульфонов можно вводить одновременно или различные ,-ненасыщенные арилсульфоны можно вводить в различные моменты времени во время терапии. В одном варианте осуществления введение ,-ненасыщенного арилсульфона и облучение терапевтической радиацией разделяет период приблизительно 24 ч. В другом варианте осуществления введение,-ненасыщенного арилсульфона и облучение терапевтической радиацией разделено приблизительно 618 ч. Эта стратегия будет давать существенное сокращение вызванных радиацией побочных эффектов без отрицательного влияния на противораковое действие терапевтической радиации. Острая доза ионизирующей радиации, которая может вызвать курабельное радиационное повреждение, включает местную дозу или дозу облучения всего тела, например, от приблизительно 10000 мбэр(0,1 Гр) до приблизительно 1000000 мбэр (10 Гр) за 24 ч или менее, предпочтительно от приблизительно 25000 мбэр (0,25 Гр) до приблизительно 200000 (2 Гр) за 24 ч или менее и более предпочтительно от приблизительно 100000 мбэр (1 Гр) до приблизительно 150000 мбэр (1,5 Гр) за 24 ч или менее. Хроническая доза ионизирующей радиации, которая может вызвать курабельное радиационное повреждение, включает дозу облучения всего тела от приблизительно 100 мбэр (0,001 Гр) до приблизительно 10000 мбэр (0,1 Гр), предпочтительно дозу от приблизительно 1000 мбэр (0,01 Гр) до приблизительно 5000 мбэр (0,05 Гр) за период более 24 ч или местную дозу от 15000 мбэр (0,15 Гр) до 50000 мбэр(0,5 Гр) за период более 24 ч. В случае террористической атаки с выделением летальных количеств радиации радиопротекторные композиции, описанные в настоящем документе, должны обеспечивать защиту при введении перед, одновременно с и/или сразу после, например, до приблизительно 4 ч после облучения. Иллюстративным образцом радиопротекторного ,-ненасыщенного арилсульфона является ON 01210.Na. ON 01210.Na является производным хлорбензилсульфона. Это соединение описано в патентах США 6656973 и 6667346 как проявляющее ценные профилактические свойства, которые ослабляют эффекты случайного и преднамеренного облучения опасными для жизни уровнями излучения. Вследствие этого описана систематическая разработка этого соединения с целью разработки состава длительного хранения. В табл. 1 описаны общие физические свойства ON. 1210.Na. Иллюстративным соединением является натриевая соль (Е)-4-карбоксистирил-4-хлорбензилсульфона. Таблица 1 Соединение ON 01210.Na, как оказывается, образует по меньшей мере один полиморф. Дифракционная рентгенограмма, например, осажденного ON 01210.Na отличается от таковой исходно синтезированного соединения. Полиморфы ON 01210.Na, как предполагается, находятся в пределах объема формулы изобретения, прилагаемой к настоящему описанию. Физико-химические свойства ON 01210.Na в качестве иллюстративного эффективного радиопротекторного лекарственного средства определяли затем, чтобы оценить подходящие подходы к составлению для разработки безопасного, надежного и эффективного парентерального состава этого соединения и других радиопротекторных ,-ненасыщенных арилсульфонов. Оценочные исследования включали микроскопию, исследования коэффициента распределения, pKa, растворимости при разных рН, исследования стабильности при разных рН в условиях ускоренной деградации, характеристику вещества лекарственного средства в твердом состоянии и стабильность вещества лекарственного средства в твердом состоянии при условиях ускоренной деградации. Исследования предварительного составления показали,что соединение имело низкий коэффициент распределения октанол:вода (1,28-2,87). Равновесная растворимость лекарственного средства при рН 4,0, 5,0, 6,0, 7,4, 8,0, 9,0 составляла 0,000154, 0,0379, 0,715,11,09, 16,81, 23,3 мг/мл соответственно (фиг. 2). pKa, вычисленный из исследований рН-растворимости,составлял 2,85.+-.0,6. Профиль стабильности лекарственного средства при разных значениях рН указывал на лучшую стабильность при нейтральном и биологическом рН, но деградация была быстрой в кислотных условиях. Деградация следовала согласно реакции псевдопервого порядка. Ускоренное исследование стабильности рыхлого вещества лекарственного средства в твердом состоянии не показало свидетельств деградации. Это лекарственное средство было умеренно стабильным в водном окружении при биологическом рН. Следовательно, определили, что ON 01210.Na можно составить в виде парентерального состава длительного хранения. Было обнаружено, что водная растворимость лекарственного средства в виде свободной кислоты была низкой и может быть существенно увеличена с помощью повышения рН, сорастворителей и комплексообразования. Настоящее изобретение, как раскрыто и описано в настоящем документе, обеспечивает водные составы длительного хранения, которые стабилизированы с помощью стабилизирующего средства, которое способно к сокращению и/или предотвращению образования продуктов нуклеофильного сопряженного присоединения. В настоящем изобретении применяется по меньшей мере одно стабилизирующее средство, которое помогает предотвратить деградацию активного фрагмента и возможное осаждение продукта сопряженного присоединения. Стабилизирующее средство в объеме настоящего изобретения включает в качестве примера, без ограничений, водорастворимые производные витамина Е, включая витамин ETPGS. Состав фармацевтической композиции, дозировка и способ введения. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения ,-ненасыщенного арилсульфона и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция также относится к композиции, которая дополнительно содержит одно или несколько активных или неактивных средств. Согласно одному варианту осуществления ,-ненасыщенный арилсульфон согласно настоящему изобретению, имеющий радиопротекторную активность, как описано в настоящем документе, обеспечен в виде выделенных и, главным образом, очищенных соединений в фармацевтически приемлемых составах. Эти составы можно вводить стандартными путями. В конкретном варианте осуществления термин "фармацевтически приемлемый" означает одобренный регуляторным учреждением федерального правительства или правительства штата или перечисленные в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для применения у животных и, более конкретно, у людей. Термин "носитель" относится к разбавителю, вспомогательному средству, наполнителю или среде,-5 023535 с которыми вводят терапевтическое средство. Вода представляет собой предпочтительный носитель, если фармацевтическую композицию вводят перорально и/или парентерально. Солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина можно также использовать в качестве жидких носителей, особенно для инъецируемых растворов. В предпочтительном варианте осуществления композиции, описанные в настоящем документе, являются таковыми на основе воды. Соединения согласно настоящему изобретению можно составить в виде нейтральной или солевой форм. Фармацевтически приемлемые соли включают таковые, образованные с анионами, такими как полученные от соляной, фосфорной, уксусной, щавелевой, винной кислот и т.д. и таковые, образованные с катионами, такими как полученные от натрия, калия, аммония, кальция,изопропиламина, триэтиламина, 2-этиламиноэтанола, гистидина, прокаина и т.д. Предпочтительные пути введения композиций, описанных в настоящем документе, включают, например, парентеральное и пероральное введение. Парентеральное введение включает внутривенное,внутримышечное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, внутривлагалищное, внутрипузырное (например, в мочевой пузырь), внутрикожное, внутричерепное, внутритрахеальное и эпидуральное) введение. ,-Ненасыщенный арилсульфон, ON 01210.Na, можно вводить в форме фармацевтической композиции, содержащей ON 01210.Na в сочетании по меньшей мере с одним стабилизирующим средством и фармацевтически приемлемым носителем. ON 01210.Na в таких составах может содержать от 0,1 до 99,99 вес.%. Под "фармацевтически приемлемым носителем" подразумевают любой носитель, разбавитель или вспомогательное средство, например водорастворимый полимер/сорастворитель, который является совместимым с другими ингредиентами состава и не является вредным для субъекта. Составы, подходящие для парентерального введения, включают водные инъекционные растворы,которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы и растворы, которые делают состав изотоничным с кровью предполагаемого реципиента. Составы могут присутствовать в контейнерах с однократной дозой или множественными дозами, например в запечатанных ампулах и пузырьках, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного приема инъекционные растворы можно приготовить из стерильных порошков. Составы фармацевтической композиции могут в целях удобства присутствовать в стандартной лекарственной форме и могут быть приготовлены с помощью общепринятых фармацевтических методик. Такие методики включают этап, на котором осуществляют объединение активного ингредиента и фармацевтического носителя (носителей) или вспомогательного средства (средств). В основном составы готовят путем осуществления однородного и тесного объединения активного ингредиента с жидкими носителями, или мелкодисперсными твердыми носителями, или и с тем, и с другим. Соединения или композиции можно вводить вместе с другими биологически активными средствами. Введение может быть системным или местным. К тому же, может быть желательно введение фармацевтических соединений или композиций согласно настоящему изобретению в центральную нервную систему любым подходящим путем, включая интратекальную и интравентрикулярную инъекцию, которая может быть облегчена с помощью внутрижелудочкового катетера, например, присоединенного к резервуару, такому как резервуар Оммайя. Также можно использовать легочное введение, т.е. с помощью применения ингалятора или небулайзера и состава с аэрозольным средством. В конкретном варианте осуществления может быть желательно введение фармацевтических соединений или композиций согласно настоящему изобретению местно в зону, где необходимо предотвращение воздействия радиации и/или лечение радиацией; чего можно достичь, например, без ограничений,местной инфузией, местным нанесением, т.е. в совокупности с повязкой для раны послеоперативного вмешательства, инъекцией или посредством катетера. Количество соединения согласно настоящему изобретению, которое будет эффективным при лечении, ингибировании и предотвращении токсичности, вызванной радиацией, можно определить с помощью стандартных клинических методик. К тому же, можно необязательно использовать in vitro анализы для помощи в идентификации оптимальных диапазонов дозировки. В частности, дозировка композиции согласно настоящему изобретению будет зависеть от клинических факторов, таких как вес и состояние человека или животного и путь введения соединения. Точная доза, которую нужно использовать в составе, следовательно, следует определять в соответствии с решением практикующего врача и обстоятельствами для каждого пациента. Эффективные дозы можно экстраполировать из кривых доза-эффект, полученных из тестовых систем in vitro или животных моделей. В случае лечения людей или животных диапазон от приблизительно 0,5 до 500 мг/кг является типичным широким диапазоном для введения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Способы согласно настоящему изобретению предполагают введение одной дозы, а также нескольких доз, даваемых либо одновременно, либо в течение длительного периода времени. Нужно понимать, что настоящее изобретение имеет применение как для человека, так и в ветеринарии. Конкретная доза и схема применения ,-ненасыщенного арилсульфона для получения радиопро-6 023535 текторного полезного эффекта будет, конечно, определяться конкретными обстоятельствами для конкретного пациента, включая размеры, вес, возраст и пол пациента, природу и стадию заболевания, от которого лечат, агрессивность заболевания, путь введения и специфическую токсичность радиации. Например, можно использовать суточную дозировку от приблизительно 0,01 до приблизительно 150 мг/кг/сутки, более предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 100 мг/кг/сутки. Особенно предпочтительными являются дозы от приблизительно 1,0 до приблизительно 50,0 мг/кг/сутки, например доза, составляющая приблизительно 10,0 мг/кг/сутки. Дозу можно давать за несколько введений,например два введения по 5 мг/кг. Также предполагаются более высокие и более низкие дозы. Термин "эффективное количество" ON 01210.Na, как используется в настоящем документе, относится к количеству после разбавления, которое является эффективным для ослабления, снижения или исключения токсичности, связанной с радиацией, в нормальных клетках субъекта и/или придания прямого цитотоксического эффекта аномально пролиферирующим клеткам субъекта. ON 01210.Na вводят, например, в концентрации от приблизительно 0,25 до приблизительно 100 мкмоль; предпочтительно от приблизительно 1,0 до приблизительно 50 мкмоль; более предпочтительно от приблизительно 2,0 до приблизительно 25 мкмоль. Особенно предпочтительными концентрациями для введения являются, например, приблизительно 0,5, 1,0 и 2,5 и приблизительно 5, 10 и 20 мкмоль. Более высокие и более низкие концентрации также можно применять в зависимости от факторов, хорошо известных в данной области техники. Согласно предпочтительному варианту осуществления ,-ненасыщенный арилсульфон, ON 01210.Na, вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей ON 01210.Na в сочетании по меньшей мере с одним стабилизирующим средством и фармацевтически приемлемым носителем. В таких составах может содержаться от 0,1 до 99,99 вес.% ON 01210.Na. Под "фармацевтически приемлемым носителем" подразумевают любой носитель, разбавитель или вспомогательное средство, например водорастворимый полимер/сорастворитель, который является совместимым с другими ингредиентами состава и не является вредным для субъекта. Предпочтительными стандартными лекарственными составами являются таковые, содержащие суточную дозу или единицу, суточную субдозу вводимого ингредиента, как перечислено в настоящем документе выше, или ее подходящую часть. Следует понимать, что дополнительно к ингредиентам, конкретно упомянутым выше, составы согласно настоящему изобретению могут включать другие средства,общепринятые в данной области техники, имеющие отношение к типу рассматриваемого состава. Единичная дозировка, в целом, находится в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 5 мл любой из композиций, описанных в настоящем документе. Предполагаются, например, отдельные дозировки по 3 мл композиций, описанных в настоящем документе. Дозировки могут быть упакованы, например, в пузырьки по 5 мл. Состав длительного хранения также может быть заправлен в устройство для самоинъекции для простоты применения субъектами в целях снижения токсических эффектов ионизирующей радиации. Такое устройство будет доставлять предварительно определенную дозу (или дозы) ON 01210.Na. Для парентерального введения ,-ненасыщенный арилсульфон ON 01210.Na можно разбавлять перед парентеральным введением подходящими разбавителями, выбранными из воды, солевого раствора, водных растворов декстрозы (глюкозы) и родственных сахаров, пропиленгликоля или полиэтиленгликоля. Можно также добавлять, например, стабилизирующие средства, антиоксидантные средства, хелатообразующие средства и консерванты. Стабилизирующие средства являются предпочтительными и водорастворимые производные витамина Е являются наиболее предпочтительными. Подходящие антиоксидантные средства включают, например, сульфит, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту и ее соли и ЭДТА натрия в качестве комплексона. Подходящие консерванты включают хлорид бензалкония,метил- или пропилпарабен и хлорбутанол. Составы, описанные и заявленные в настоящем документе, как правило, предназначены для парентерального, а также перорального введения. Композиции согласно настоящему изобретению, как правило, составляют с активным ингредиентом, например ON 01210.Na, со стабилизирующим средством и сорастворителем, буферизированном при рН от приблизительно 7,0 до 8,7. Предпочтительные композиции согласно настоящему изобретению содержат от приблизительно 5 до приблизительно 200 мг/мл ON 01210.Na в водном растворе. Более предпочтительные композиции длительного хранения согласно настоящему изобретению для разбавления перед введением, как правило, содержат от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл ON 01210.Na. Данные составы длительного хранения являются применимыми для перорального и парентерального введения. Наиболее предпочтительным парентеральным введением является таковое через подкожный путь. Внутримышечное введение также является предпочтительным. Для внутривенного введения при необходимости данные композиции можно разбавить подходящим парентеральным разбавителем перед инфузией. Композиции согласно настоящему изобретению можно, например, разбавлять приблизительно 7 частями разбавителя (7:1) перед внутривенным введением. Однако фактор разбавления и используемый разбавитель зависят от концентрации лекарственного средства в составе. Композиции согласно настоящему изобретению, однако, можно разбавлять лю-7 023535 бым способом, например, в диапазоне от приблизительно 2 об. подходящего парентерального разбавителя перед инфузией до приблизительно 12 об. подходящего парентерального разбавителя перед внутривенным введением. Предпочтительные композиции согласно настоящему изобретению содержат от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл ON 01210.Na в водном растворе. В одном варианте осуществления композиции согласно настоящему изобретению для внутривенного введения имеют рН в диапазоне от приблизительно 7,0 до приблизительно 9,5. рН разбавленного продукта от приблизительно 7,0 до приблизительно 8,0 является предпочтительным. Осмолярность разбавленного состава для парентерального введения должна быть приблизительно в диапазоне от приблизительно 200 до приблизительно 400 мОсм/кг. Предпочтительная осмолярность разбавленного состава для введения должна быть приблизительно в диапазоне от приблизительно 270 до приблизительно 330 мОсм/кг. Предпочтительная осмолярность разбавленного состава для введения должна составлять приблизительно 300 мОсм/кг. Иллюстративные композиции согласно настоящему изобретению содержат от приблизительно 20 до приблизительно 150 мг/мл (например, приблизительно 25, 50, 75, 100, 125, 150 мг/мл) по меньшей мере одного ,-ненасыщенного арилсульфона (например, натриевой соли (Е)-4-карбоксистирил-4 хлорбензилсульфона (ON 01210.Na; где композиция проявляет рН в диапазоне от приблизительно 7 до приблизительно 10. Предпочтительный рН, например, составляет, например, от приблизительно 8 до приблизительно 9. Предпочтительным является рН, например, от приблизительно 8,3 до приблизительно 8,7. Типовым предпочтительным рН является приблизительно 8,5 (от приблизительно 8,4 до приблизительно 8,6). Наиболее предпочтительным буфером является, например, Трис-ЭДТА, который обеспечивает хорошую физиологическую буферную емкость при рН введения. Иллюстративные композиции согласно настоящему изобретению, описанные в настоящем документе, проявляют конечную концентрацию приблизительно 0,2 М Трис и 0,02 М ЭДТА. Однако концентрация Трис может находиться в диапазоне от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,5 М (или от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,5 М "Трис-ЭДТА", например) для удовлетворения условиям введения. Любой буфер, известный в данной области техники как подходящий для инъецируемых составов, можно использовать в этих композициях согласно настоящему изобретению. Подходящие буферные средства, например, включающие фосфатные буферы, например ортофосфат тринатрия, гидрофосфат динатрия, бикарбонат натрия, а также цитрат натрия, цитрат калия, N-метилглюкамин, L(+)-лизин, глицин и L(+)-аргинин, обеспечивают хорошую буферную емкость от приблизительно рН 7 до рН 9,5, например. Иллюстративная композиция раствора согласно настоящему изобретению содержит эффективное количество ON 01210.Na в составе, который содержит от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг/мл соединения (например, ON 01210.Na); по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, содержащей Трис-ЭДТА, бикарбонат натрия, цитрат натрия, N-метилглюкамин, L(+)-лизин, глицин, L(+)аргинин и фосфат; водорастворимый сорастворитель в диапазоне от приблизительно 20 до приблизительно 60% вес./об.; стабилизирующее средство в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% вес./об. и где композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 9. Иллюстративная композиция этого типа согласно настоящему изобретению содержит буфер Трис-ЭДТА в диапазоне от приблизительно 0,005 до 0,5 М; PEG в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 60% вес./об.; витамин E-TPGS в диапазоне от приблизительно 0,25 до приблизительно 5% вес./об. и где композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 8,3 до приблизительно 8,7. Предпочтительный пример этого типа содержит буфер Трис-ЭДТА в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3 М (например, 0,2 M); PEG 400 в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 60% вес./об.(например, 50% вес./об.); витамин E-TPGS в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5% вес./об. (например, 1% вес./об.) и где композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 8,3 до приблизительно 8,7 (например, от приблизительно 8,4 до приблизительно 8,6). Другая иллюстративная композиция согласно настоящему изобретению содержит от приблизительно 20 до приблизительно 60 мг/мл соединения (ON 01210.Na); буфер Трис-ЭДТА в диапазоне от приблизительно 0,15 до приблизительно 0,25 М; PEG 400 в диапазоне от приблизительно 45 до приблизительно 55% вес./об.; витамин E-TPGS в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5% вес./об. и где композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 8,4 до приблизительно 8,6 и соединение является,по существу, стабильным в композиции при хранении при от приблизительно 25 до приблизительно 40 С в течение по меньшей мере приблизительно 120 суток. Предпочтительными являются составы, описанные в настоящем документе, которые имеют рН в диапазоне от приблизительно 7,5 до приблизительно 9,2. Высокий рН, например приблизительно 8,5,является предпочтительным. Предпочтительными являются композиции, которые содержат от приблизительно 0,5 до приблизительно 90% по меньшей мере одного сорастворителя, например по меньшей мере приблизительно 10%, по меньшей мере приблизительно 20%, по меньшей мере приблизительно 25%, по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 35%, по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 45%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 55%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 65%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85% и по меньшей мере приблизительно 90%. Термин "сорастворитель", как используется в настоящем документе, включает, без ограничений, водорастворимые наполнители, известные в данной области техники, включая водорастворимые полимеры,такие как полиэтиленгликоль (PEG) (например, PEG 400). Вязкость состава можно, например, регулировать с помощью подходящих модификаторов вязкости,например карбоксиметилцеллюлозы или любого из подобных наполнителей, хорошо известных в данной области техники; см., например, Handbook of Pharmaceutical Excipients. Модификатор вязкости будет биосовместимым и подходящим для парентерального введения. Концентрация суспендирующего средства может изменяться от 0,1 до 5%. Предпочтительное количество находится в диапазоне приблизительно 1%. Следующие примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения без ограничений настоящего изобретения в его объеме. Примеры Пример I. Получение ON 01210.Na. 4-Хлорбензил-4-карбоксистирилсульфон (ON 01210) (49 г; 0,145 моль) отбирали в литровую коническую колбу и добавляли 500 мл дистиллированной воды. Раствор гидроксида натрия (16 мл: 10 М маточный раствор) (0,150 моль) добавили в коническую колбу. Содержимое колбы затем кипятили с перемешиванием до тех пор, пока ON 01210 не растворился полностью. Раствор затем охлаждали до комнатной температуры и отделенные блестящие кристаллы фильтровали через складчатую фильтровальную бумагу. Кристаллический материал сушили в вакууме с получением (48 г) (выход 92%) чистого ON 1210.Na. Пример II. Получение состава A ON 01210.Na (без витамина E-TPGS). Трис (968,0 мг), ЭДТА (233,8 мг) и деионизированную (DI) воду (24 мл) объединили в химическом стакане, оборудованном покрытым тефлоном якорем магнитной мешалки. Смесь перемешивали до полного растворения, полученный в результате раствор накрывали алюминиевой фольгой и давали возможность спокойно перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. На следующее утро PEG 400 NF (40,0 мл) добавляли к водному раствору Трис/ЭДТА с непрерывным перемешиванием. Сосуд,содержащий PEG 400 NF, промывали DI водой (23,2 мл) и промывные воды добавляли к смеси состава. После перемешивания смеси до однородности (примерно 10 мин) рН, измеренный с помощью калиброванного электронного рН-метра, составлял 9,46. рН доводили до 8,37 (целевой рН 8,40) путем осторожного добавления 98 капель из пипетки 1,0 М HCl (водн.) с перемешиванием и давали возможность прийти к полному равновесию в течение периода 10-15 мин. Как только рН установился на 8,37, ON 01210.Na (4,0 г) добавляли к смеси перемешиваемого состава. Полное растворение требовало энергичного перемешивания и краткой периодической обработки ультразвуком для разрушения комков ON 01210.Na в течение двухчасового периода. После полного растворения ON 01210.Na добавляли DI воду(приблизительно 5 мл) чтобы довести конечный объем до приблизительно 80 мл. Определенный рН полученного в результате раствора составлял 8,31 и, таким образом, 20 капель из пипетки 1,0 N NaOH(водн.) добавляли, чтобы довести рН партии конечного состава (определенного как состав A ON 01210.Na) до 8,41-8,42. Состав А профильтровали через 0,22-микронный фильтр с помощью 100 мл газонепроницаемого шприца, оборудованного фильтрующим элементом MillexGP (Millipore Express на основе полиэфирсульфоновой (PES) мембраны; серияR8KN13888). Пример III. Получение состава В ON 01210.Na (с витамином E-TPGS). Трис (968,0 мг), ЭДТА (233,8 мг) и DI воду (24 мл) объединили в химическом стакане, оборудованном покрытым тефлоном якорем магнитной мешалки. Смесь перемешивали до полного растворения и затем добавляли витамин E-TPGS NF (800 мг) к перемешивающейся смеси в виде одной кучи (воскоподобные твердые куски) и растворение завершали энергичным перемешиванием и краткой периодической обработкой ультразвуком. Полученную в результате "взвесь" накрывали алюминиевой фольгой и давали возможность спокойно перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. PEG 400 NF (40,0 мл) добавляли к полученному в результате водному раствору Трис/ЭДТА/витамин E-TPGS при непрерывном перемешивании. Сосуд, содержащий PEG 400 NF, промывали DI водой (23,2 мл) и промывные воды добавляли к смеси состава. После перемешивания смеси до однородности (приблизительно 10 мин) рН, измеренный с помощью калиброванного электронного рН-метра, составлял 9,36. рН доводили до 8,38 (целевой рН 8,40) путем осторожного добавления 93 капель из пипетки 1,0 М HCl (водн.) при перемешивании. После того как рН установился на 8,38, ON 01210.Na (4,0 г) добавляли к перемешиваемой смеси состава. Полное растворение требовало энергичного перемешивания и краткой периодической обработки ультразвуком для разрушения комков ON 01210.Na в течение двухчасового периода. После полного растворения ON 01210.Na добавляли DI воду (приблизительно 5 мл) для доведения конечного объема до 80 мл. Измеренный рН партии конечного состава (определенного как состав В ON 01210.Na) составлял 8,40-8,41 и его не доводили дополнительно перед фильтрацией через 0,22-микронный фильтр с помощью 100 мл газонепроницаемого шприца, оборудованного фильтрующим элементом MillexGP(Millipore Express на основе полиэфирсульфоновой (PES) мембраны; серияR8KN13888). Пример IV. Сравнение составов. Составы, полученные в примерах II (без TPGS) и III (с TPGS), сравнивали по их физической стабильности при 25 С и влажности 60% путем их мониторинга в течение периода в шесть месяцев. В табл. 2 показаны физические данные для состава А примера II в сравнении с табл. 3, содержащей данные для состава В примера III при 25 С и влажности 60%. Таблица 2 Состав А (без TPGS)-25/60; ON 01210 Na (50 мг/мл) Результаты в табл. 3 для состава В со стабилизирующим средством TPGS (пример III) показывают,что он является более стабильным при 25 С и влажности 60% по сравнению с результатами для состава А без стабилизирующего средства TPGS (пример II, табл. 2.) Пример V. Данные физической стабильности. Составы, полученные в примерах II (без TPGS) и III (с TPGS), сравнивали по их физической стабильности при 40 С и влажности 75% путем их мониторинга в течение периода в шесть месяцев. В табл. 4 показаны физические данные для состава А без стабилизирующего средства TPGS примера II в сравнении с табл. 5, содержащей данные для состава В со стабилизирующим средством TPGS примера III при 40 С и влажности 75%. Таблица 4 Состав А (без TPGS)-40/75; ON 01210.Na (50 мг/мл) Результаты в табл. 5 для состава В с TPGS (пример III) показывают, что этот состав является более стабильным при 40 С и влажности 75% по сравнению с результатами для состава А без стабилизирующего средства TPGS (пример II, табл. 4). Пример VI. Радиопротекторная эффективность. Состав, полученный в примере III, тестировали в отношении его радиопротекторной эффективности/эффективности в ослаблении отрицательных последствий воздействия радиации при введении либо подкожно, либо перорально путем принудительного кормления. Самцов С 3 Н/HeN произвольно поделили на 6 групп по 10 мышей на группу. Состав и соответствующее плацебо вводили за 24 ч и 15 мин до облучения всего организма для исследований радиационной защиты. Для исследования ослабления отрицательных последствий воздействия радиации состав вводили перорально в моменты времени +24 и +36 ч после облучения. Доза лекарственного средства составляла 500 мг/кг/введение. Мышей помещали в прозрачный контейнер клиновидной формы (N= 10) с множеством отверстий для дыхания. Контейнер с мышами размещали на вращающемся столе внутри облучателя и облучали при 7,5 Гр. Источником радиации был 137-цезий и мышей облучали при мощности дозы 0,7 Гр в 1 мин. После облучения мышей возвращали в их первоначальные клетки для наблюдения и обеспечивали свободный доступ к корму и воде. Данные выживаемости из этих экспериментов показаны на фиг. 5 и 6 соответственно. Настоящее изобретение было описано широко и в общем смысле в настоящем документе. Каждый из более узких видов и групп, входящих в состав общего раскрытия, также образует часть настоящего изобретения. Он включает общее описание настоящего изобретения с условным или исключающим ограничением, устраняющим любой объект из класса, независимо от того, является ли или нет исключенный материал, в частности, изложенным в настоящем документе. В одном варианте осуществления из раскрытия настоящего изобретения, в частности, изъяты и исключены все предшествующие составы ,-ненасыщенного арилсульфона, которые составлены в отсутствие водорастворимого производного витамина Е в конечном составе. Производные витамина Е в пределах объема настоящего изобретения включают в качестве примера, без ограничений, витамин E-TPGS,токоферилсукцинат, 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновую кислоту (Trolox) и токоферолмоноглюкозид (TMG), среди прочих. Эквиваленты. Настоящее изобретение, описанное в настоящем документе для иллюстрации, может быть подходящим образом осуществлено на практике в отсутствие любого элемента или элементов, ограничения или ограничений, которые не раскрыты конкретно в настоящем документе. Таким образом, например, в каждом случае в настоящем документе любой из терминов "содержащий", "включающий, главным образом" и "включающий" может быть заменен любым из двух других терминов. Использовавшиеся термины и выражения применяют как термины для описания без ограничений, и нет намерения, что при применении таких терминов и выражений будут исключаться любые эквиваленты показанных и описанных признаков или их частей, но понятно, что различные модификации являются возможными в пределах заявленного объема настоящего изобретения. Таким образом, следует понимать, что хотя настоящее изобретение было конкретно раскрыто в настоящем документе, специалист в данной области техники может прибегнуть к необязательным признакам, модификации и изменению концепций, раскрытых в настоящем документе, и что такие модификации и изменения рассматривают как находящиеся в пределах объема настоящего изобретения, который определяется прикрепленной формулой изобретения. К тому же там, где признаки или аспекты настоящего изобретения описаны посредством групп Маркуша, специалист в данной области техники поймет, что настоящее изобретение также, таким образом, описано относительно любого конкретного члена или подгруппы членов группы Маркуша. Все публикации и патенты, на которые ссылаются в настоящем документе, включены по ссылке. Различные модификации и изменения описанного объекта будут очевидны для специалистов в данной области техники без отступления от объема и сущности настоящего изобретения. Хотя настоящее изобретение было описано в связи с конкретными вариантами осуществления, следует понимать, что настоящее изобретение, которое заявлено, не следует излишне ограничивать этими вариантами осуществления. Действительно, различные модификации для осуществления настоящего изобретения являются очевидными для специалистов в данной области техники и, как предполагается, находятся в пределах объема следующей формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция водного радиопротекторного фармацевтического раствора, содержащая от приблизительно 20 до приблизительно 100 мг/мл натриевой соли (Е)-4-карбоксистирил-4-хлорбензилсульфона(ON 01210.Na) и по меньшей мере один сорастворитель, содержащий полиэтиленгликоль (PEG) в количестве от приблизительно 25 до приблизительно 90% вес./об. и по меньшей мере одно стабилизирующее средство, содержащее витамин E-TPGS, где композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 7,0 до приблизительно 9,5. 2. Композиция по п.1, которая содержит от приблизительно 20 до приблизительно 100 мг/мл соединения (ON 01210.Na); дополнительно по меньшей мере один буфер, выбранный из группы, содержащей Трис-ЭДТА, натрия цитрат, калия цитрат, натрия фосфат, калия фосфат, натрия бикарбонат, калия бикарбонат, лизин-HCl; аргинин-HCl; сорастворитель в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 60% вес./об. и витамин Е-TPGS в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 10%, где композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 8 до приблизительно 9. 3. Композиция по п.2, которая содержит буфер Трис-ЭДТА, состоящий из Трис в диапазоне от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,5 М и ЭДТА в диапазоне от приблизительно 0,0005 до приблизительно 0,05 М; PEG в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 60% вес./об. и витамин ETPGS в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 10%, где композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 8,3 до приблизительно 8,7. 4. Композиция по п.3, которая содержит буфер Трис-ЭДТА, состоящий из Трис в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3 М и ЭДТА в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,03 М; PEG 400 в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 60% вес./об. и витамин ETPGS в количестве от приблизительно 0,25 до приблизительно 5%, где композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 8,3 до приблизительно 8,7. 5. Композиция по п.4, которая содержит от приблизительно 20 до приблизительно 60 мг/мл соединения (ON 01210.Na); Трис-ЭДТА, состоящий из Трис в диапазоне от приблизительно 0,15 до приблизительно 0,25 М и ЭДТА в диапазоне от приблизительно 0,015 до приблизительно 0,025 М; PEG 400 в диапазоне от приблизительно 45 до приблизительно 55% вес./об. и витамин E-TPGS в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5%, где композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 8,4 до приблизительно 8,6 и соединение является, по существу, стабильным в композиции при хранении при приблизительно 25 С в течение по меньшей мере приблизительно 120 суток. 6. Композиция по п.5, которая содержит приблизительно 25 или приблизительно 50 мг/мл соединения (ON 01210.Na); приблизительно 0,2 М буфера Трис-ЭДТА, состоящего из Трис в концентрации приблизительно 0,2 М и ЭДТА в концентрации приблизительно 0,02 М; приблизительно 50% вес./об. PEG 400 и приблизительно 1% витамин E-TPGS, где композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 8,4 до приблизительно 8,6 и соединение является, по существу, стабильным в композиции при хранении при приблизительно 25 С в течение по меньшей мере приблизительно 175 суток. 7. Композиция по п.6, пригодная для введения парентеральным путем. 8. Композиция по п.6, пригодная для введения местным путем. 9. Композиция по п.6, пригодная для введения с помощью шприц-ручки. 10. Композиция по п.6, пригодная для введения пероральным путем. 11. Способ предотвращения, снижения или исключения эффектов ионизирующей радиации на субъекта, который подвергся облучению или подвергается опасности облучения ионизирующей радиацией, при котором субъекту вводят эффективное количество композиции водного раствора по п.1. 12. Способ по п.11, где раствор вводят до, одновременно с и/или после воздействия ионизирующей радиации. 13. Способ по п.11, где радиация включает ионизирующую радиацию, применяемую в клинической практике или ионизирующую радиацию, отличную от применяемой в клинической практике.