Непрерывное производство фармацевтического гранулята

1 Данное изобретение относится к способу получения фармацевтического продукта гранулирования, который обычно спрессовывают в таблетки или которым заполняют твердые желатиновые капсулы. В частности, данное изобретение относится к автоматизированной системе однократного прохождения и к агрегату для непрерывного производства фармацевтического гранулята, которые включают мокрое гранулирование, сушку и измельчение. Данное изобретение также относится к способу изготовления фармацевтического продукта гранулирования с высокой дозой (концентрации свыше 200 мг активного ингредиента),из которого можно прессовать таблетки или которым можно наполнять твердые желатиновые капсулы. Гранулирование является важной операцией в производстве твердых форм для перорального применения. Даже при постоянном совершенствовании таблетировочного оборудования в области автоматизации процесса и повышения производительности, порошковый гранулят должен по-прежнему обладать специфическими физическими свойствами для обеспечения беспрепятственной переработки в последующих технологических операциях. Таким образом,однородное качество продукции часто является важнейшей мотивацией, определяющей прогресс в области методик гранулирования. Другими важными целями являются поддержание регулирующего соответствия, снижение времени цикла, повышение производительности процесса и снижение себестоимости продукции. Продвижением вперед в технологии мокрого гранулирования являются грануляторсмеситель с высоким сдвиговым усилием, переработка в одном резервуаре с помощью гранулятора-смесителя с высоким сдвиговым усилием и микроволновой сушки, а также гранулятор с высоким сдвиговым усилием, объединенный с сушилкой с псевдоожиженным слоем, такой как полунепрерывный многоячейковый агрегат. Несмотря на то, что эти методики обладают определенными преимуществами по сравнению с использовавшимися ранее способами гранулирования, каждая из них имеет определенные недостатки, и, что наиболее важно, ни одна из них не обеспечивает действительно непрерывный способ гранулирования, исходя из отдельных ингредиентов или смеси порошков. Например, в грануляторе на основе микроволновой энергии, с одним резервуаром, с использованием смесителя с высоким сдвиговым усилием, смешивание и агломерирование осуществляют при помощи мешалки, в то время как резак способствует хорошему механическому перемешиванию ингредиентов смеси. Даже несмотря на то, что такой гранулятор обеспечивает короткое время переработки и возможность сушки в том же самом оборудовании, этот гранулятор неэффективен при гранулировании 2 клейких веществ, в нем получаются гранулы неодинаковой формы и размера; хрупкие гранулы в нем разрушаются, в таком грануляторе возможен нерегулируемый рост гранул, и получаемые гранулы имеют низкую пористость. Кроме того, Glatt GmbH (Binzen, Germany) описала применение полунепрерывных систем("Glatt Multicell GMC"), в которых небольшие порции сырьевых материалов транспортируют последовательными порциями в грануляторсмеситель с высоким сдвиговым усилием, где материалы смешивают и гранулируют. Затем,чтобы высушить мокрый гранулят, его транспортируют при помощи вакуума последовательно через три сушилки с псевдоожиженным слоем. Каждая отдельная операция происходит последовательно по мере продвижения минипорции в системе. В отличие от способов гранулирования в условиях высоких сдвиговых усилий и псевдоожиженного слоя, обсуждавшихся выше, данное изобретение можно легко воспроизвести в увеличенном масштабе. Так как способ является непрерывным, можно изготавливать партии различного объема, применяя одно и тоже оборудование. Таким образом, предполагается возможность увеличения масштаба процесса от партии одного размера до партии большего размера. Гранулирование активных ингредиентов с высокой дозой и/или низкой насыпной плотностью с применением традиционных смесителей с высоким сдвиговым усилием и грануляторов с псевдоожиженным слоем чрезвычайно сложно и подчас невозможно. Материалы имеют тенденцию задерживаться на сторонах барабанного смесителя в процессе гранулирования, что приводит к необходимости периодически проводить соскабливание вручную. Даже после этого нет гарантии, что распределение активного ингредиента в грануляте будет однородным. В частности, в случае активных ингредиентов с низкой плотностью, таких как нелфинавир мезилат (nelfinavir mesylate), возрастание загрузки барабана в процессе гранулирования приводит к получению мокрого гранулята нежелательной жирообразной консистенции. Кроме того,попытки использовать мокрое гранулирование с высоким сдвиговым усилием для смесей нелфинавир мезилата и силиката кальция в соотношении 3:1, соответственно, приводит к получению таблеток, обладающих повышенными растворимостью и распадом, но не являющихся биоэквивалентными продаваемой продукции. Гранулирование таких композиций в псевдоожиженном слое также далеко от совершенства. Из-за неудовлетворительного образования псевдоожиженного слоя у таких порошков процесс агломерирования не обеспечивает покрытия активного ингредиента эксципиентами. Ситуация становится особенно критичной в случае переработки очень липких материалов. Указан 3 ные недостатки можно преодолеть посредством использования данного изобретения - двушнекового гранулятора. Для сушки ингредиентов в процессе производства фармацевтических продуктов наиболее часто используемыми способами нагрева являются нагревание посредством теплопроводности и путем конвекции. Для сушки твердых веществ фармацевтического назначения предпочтительно применение конвекции, а не нагревания посредством теплопроводности, так как передача тепла посредством теплопроводности требует температур, которые могут потенциально вызвать деструкцию продукта. Тем не менее при конвективной сушке для достижения требуемого снижения уровня влажности требуется либо большой объем воздушного потока, либо длительное время пребывания. В некоторых случаях применяют условия разрежения, чтобы дополнительно усилить удаление испаряемой влаги. Большой объем воздушного потока или длительное время пребывания при конвективной сушке могут привести к разложению или иному повреждению производимой фармацевтической продукции. Также можно использовать микроволновую энергию, хотя и в меньшей степени и только в режиме периодического процесса. В настоящее время не существует традиционных систем сушки, обеспечивающих процесс сушки действительно с однократным прохождением, по принципу первым поступил- первым вышел. Таким образом, существует необходимость в способе гранулирования, способе сушки и в полностью автоматизированной системе непрерывного действия с однократным прохождением, которая позволяет получать фармацевтический гранулят с устойчивыми физическими свойствами. Также существует необходимость в способе гранулирования, способе сушки и в полностью автоматизированной системе непрерывного действия с однократным прохождением, которая позволяет получать фармацевтический гранулят с высокой дозой активного ингредиента с низкой плотностью, обладающий устойчивыми физическими свойствами. В данном изобретении предложен автоматизированный непрерывный способ получения продукта гранулирования при однократном прохождении, причем этот продукт можно дополнительно переработать с получением твердой формы для перорального применения, такой как таблетка или капсула. В одном из вариантов выполнения данное изобретение включает двушнековый мокрый гранулятор-резак (ДШМГР), в который подают активный ингредиент (ингредиенты) и твердые и жидкие добавки, и в котором указанные компоненты смешивают, гранулируют и подвергают мокрому помолу для получения продукта гранулирования. 4 В другом варианте выполнения данное изобретение включает сушильный агрегат, в котором гранулят сушат с применением диэлектрической (высокочастотной) энергии, такой как энергия токов радиочастот (РЧ), микроволновая энергия низкой частоты (стандартная) или высокой частоты (миллиметровые волны), в непрерывном режиме однократного прохождения, при этом сушильный агрегат, возможно,включает канал, изолирующий продукт. В следующем варианте выполнения данное изобретение включает встроенное, автоматизированное управление технологическим процессом в отношении компонентов системы, таким образом, что основные параметры процесса и свойства продукта отслеживают по технологической линии, например, содержание влаги в грануляте и однородность распределения активного ингредиента (ингредиентов) отслеживают в оперативном режиме. Другой аспект данного изобретения заключается в перерабатывающей системе непрерывного действия по производству фармацевтического гранулята с высокой дозой. Система включает двушнековый мокрый грануляторрезак, устройство подачи порошка, приспособленное для подачи порошка в двушнековый мокрый гранулятор-резак, и устройство подачи жидкости, приспособленное для подачи жидкости в двушнековый мокрый гранулятор-резак. Устройство подачи порошка и устройство подачи жидкости соединены с двушнековым мокрым гранулятором-резаком и приспособлены к подаче порошка и жидкости на входе в двушнековый мокрый гранулятор-резак. Двушнековый мокрый гранулятор-резак включает первый и второй перемещающий элементы, у каждого из которых имеется по меньшей мере один шаг перемещающего элемента, а гранулятор-резак также включает первый смешивающий элемент, расположенный между перемещающими элементами. Двушнековый мокрый гранулятор-резак дополнительно включает по меньшей мере один разрубающий элемент,размещенный так, чтобы контактировать с фармацевтически активным ингредиентом после перемещающих элементов. Что касается перемещающих элементов, то по меньшей мере один шаг второго перемещающего элемента меньше,чем по меньшей мере один шаг первого перемещающего элемента. Другим аспектом изобретения является способ получения фармацевтического гранулята с высокой дозой, включающий подачу порошка,включающего фармацевтически активный ингредиент, к двушнековому мокрому гранулятору-резаку и контактирование жидкости и порошка с первым перемещающим элементом двушнекового мокрого гранулятора-резака. Жидкость и порошок затем приводят в контакт с первым смешивающим элементом для формирования мокрой массы, которую приводят в 5 контакт со вторым перемещающим элементом двушнекового мокрого гранулятора-резака. Наконец, мокрую массу приводят в контакт с разрубающим элементом двушнекового мокрого гранулятора-резака и разрубают в гранулят. В данном изобретении предложен непрерывный, автоматизированный способ с однократным прохождением для получения продукта гранулирования с высокой дозой (с концентрацией свыше 200 мг) из активного ингредиента с низкой плотностью, причем этот продукт можно дополнительно переработать с получением твердой формы для перорального применения, такой как таблетка или капсула. Еще в одном варианте выполнения данное изобретение включает двушнековый мокрый гранулятор-резак, в которыйподают активный ингредиент (ингредиенты), твердые и жидкие добавки, и в котором указанные компоненты смешивают, гранулируют и подвергают мокрому помолу для получения продукта гранулирования с высокой дозой. Следует также принимать во внимание,что приведенное выше общее описание и подробное описание, приведенное ниже, не имеют ограничительного характера и даны лишь в качестве примера. Краткое описание чертежей Изобретение легче понять, используя нижеследующее подробное описание и сопровождающие его чертежи. Следует подчеркнуть, что согласно общепринятой практике, различные детали на чертежах приведены без соблюдения масштаба. Наоборот, с целью облегчения понимания, размеры деталей увеличены или уменьшены произвольным образом. Приложенные чертежи включают следующие фигуры: Фиг. 1 представляет собой блок-схему способа и агрегатов согласно данному изобретению. На фиг. 2 представлено схематическое изображение двушнекового мокрого гранулятора-резака согласно данному изобретению. На фиг. 3 А представлен один из вариантов выполнения двушнекового мокрого гранулятора-резака согласно данному изобретению. На фиг. 3 В представлен другой вариант выполнения двушнекового мокрого гранулятора-резака согласно данному изобретению. На фиг. 4 представлено изометрическое представление системы подачи двушнекового мокрого гранулятора-резака согласно данному изобретению. На фиг. 5 представлено схематическое изображение сушильного агрегата согласно данному изобретению. На фиг. 6 представлено схематическое изображение конструкции электродов, применяемой в сушильном агрегате согласно данному изобретению. Данное изобретение включает автоматизированную систему с однократным прохождени 004777 6 ем, в том числе способ и устройство, для непрерывного получения фармацевтического гранулята, который можно далее перерабатывать с получением твердых форм для перорального применения. Эта система включает двушнековый мокрый гранулятор-резак (ДШМГР), сушильный агрегат с однократным прохождением,с использованием высокочастотной энергии,такой как радиочастотная (РЧ) энергия, микроволновая энергия или оба вида энергии. Эти компоненты обеспечивают получение гранулята, обладающего более высокими свойствами при его введении в фармацевтическую продукцию. ДШМГР можно использовать в сочетании с сушильным агрегатом на основе высокочастотной энергии, или, наоборот, его можно применять отдельно, совместно с традиционно используемыми компонентами, такими как сушилки с псевдоожиженным слоем или лопастные сушилки непрерывного действия. Кроме того, сушильный агрегат на основе высокочастотной энергии можно применять с ДШМГР,или наоборот, его можно применять отдельно,вместе с традиционно используемыми компонентами, такими как гранулятор с высоким сдвиговым усилием. ДШМГР преодолевает ограничения традиционного оборудования для мокрого гранулирования. ДШМГР включает перемещающие,смешивающие, гранулирующие и разрубающие элементы для осуществления распределительного и, при необходимости, дисперсионного смешивания. Конструкцию и регулировку элементов шнека можно изменять, чтобы перерабатывать активные ингредиенты и добавки различной насыпной плотности с получением однородного продукта гранулирования. ДШМГР обеспечивает уплотнение продукта и его однородность, превосходя возможности гранулятора с высоким сдвиговым усилием и, в случае его использования с сушильным агрегатом на основе диэлектрического нагрева согласно настоящему изобретению, обладает скоростью сушки,эквивалентной или превосходящей таковую в грануляторе/сушилке с псевдоожиженным слоем. ДШМГР отличается от традиционных экструдеров некоторыми аспектами. Точка выхода,в отличие от фильерной пластины традиционного экструдера, имеет открытый конец; там имеются вытянутые валы, которые, возможно, могут выдаваться из открытого конца, а разрубающие элементы расположены у выходного конца. У него имеется одна или более зоны подачи порошка и жидкости, со специальной конструкцией зоны подачи для одновременной подачи жидкости и порошка. Дополнительным отличительным признаком ДШМГР является фиксирующее уплотнение вала, которое препятствует движению вала шнека вперед во время работы. 7 Активный ингредиент (ингредиенты) и добавки (т.е. эксципиенты, связующие вещества,пластификаторы и т.д.) подают в ДШМГР таким образом, что: (1) твердые ингредиенты подают,применяя разнообразные дозаторы по потере массы, которые постоянно отслеживают массу подаваемых твердых ингредиентов, и (2) жидкие ингредиенты подают, применяя разнообразные насосы, соединенные с массовыми расходомерами или емкостями-дозаторами по потере массы. Барабаны-питатели можно модифицировать для одновременной подачи жидкостей и порошков в одном или более месте, расположенном вдоль длины ДШМГР. В ДШМГР активный ингредиент (ингредиенты) и добавки смешивают и гранулируют с применением двушнекового обрабатывающего устройства. Винтовая нарезка элементов шнека устроена таким образом, чтобы оптимизировать смешивание и гранулирование для достижения требуемой структуры гранулята из активного ингредиента (ингредиентов) и добавок, подвергаемых гранулированию. Такое устройство дает возможность осуществлять мокрый помол в ДШМГР, что устраняет необходимость отдельной операции мокрого помола. Активный ингредиент (ингредиенты) и добавки подают непосредственно в ДШМГР. Кроме того, расположение перемещающих элементов и вентилирующих устройств у загрузочного отверстия способствует удалению захваченного воздуха и достижению максимальной производительности установки. В ДШМГР используют жидкости для нагревания и охлаждения гранулята, а также для обеспечения большей однородности температуры и лучшего регулирования температур, применяемых при гранулировании. Мокрый гранулят выходит из двушнекового обрабатывающего устройства через открытый конец в виде дискретных частиц гранулята,возможно проходящих через грохот, который дополнительно обсуждается ниже. Частицы гранулята затем выравнивают и равномерно размещают на ленточном транспортере сушильного блока, используя для этого устройство загрузки/выравнивания. Высокочастотная энергия, такая как радиочастотная (РЧ) энергия или микроволновая энергия, используется в сушильном блоке для удаления влаги из гранулята при однократном прохождении в непрерывном режиме. Кроме того, сушильный блок сконструирован так, что для удаления влаги в нем имеется надлежащий воздушный поток, а электроды, применяемые в сушильном блоке, сконструированы так, что их можно при необходимости смещать и наклонять, чтобы удалять влагу при поддержании гранулята в требуемом интервале температур. После сушки гранулят транспортируют при помощи перемещающей системы к размалывающему элементу. На размалывающем элементе размер частиц высушенного гранулята уменьшают при помощи соот 004777 8 ветствующей мельницы, такой как молотковая мельница, коническая мельница, мельница Фитца (fitz mill), стержневая мельница (разбивной барабан), или другого подходящего просеивающего устройства. Элементами системы для получения продукта-гранулята можно управлять при помощи задающего регулятора, который регулирует параметры системы в ответ на производственные условия, измеряемые в различных точках/элементах системы. Параметры и условия измеряют в оперативном режиме (он-лайн),так что система работает непрерывно, при этом каждая часть материала имеет одинаковую историю обработки/сдвигового усилия. Например,содержание влаги в грануляте и однородность распределения активного ингредиента (ингредиентов) отслеживают в оперативном режиме, и имеется обратная связь с отдельными узлами,что позволяет оператору осуществлять регулировать условия. Более конкретно, содержание влаги в продукте гранулирования можно измерять, например, после его выхода из ДШМГР или после сушки, и если данное измерение оказывается вне пределов допустимого диапазона(например, 0-10 % после сушки), то условия можно соответственно отрегулировать. Состав получаемого в результате гранулята является более гомогенным и однородным,чем в случае традиционно получаемого гранулята. Кроме того, перевод технологии согласно данному изобретению на выпуск коммерческой продукции является более быстрым, чем в случае применения традиционных процессов, не являющихся непрерывными, поскольку система согласно данному изобретению включает меньше операций увеличения масштаба. Как схематично показано на фиг. 1, эта система включает ДШМГР с двумя или более шнеками, вращающимися в одном и том же направлении или в противоположных направлениях, для осуществления стадии 7.4 гранулирования. К ДШМГР на стадиях 7.1-7.3 подачи подают один или более твердый и/или жидкий материал, обычно включающий по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент. Активный ингредиент (ингредиенты), объединенные с эксципиентами, водой и, возможно,другими добавками, непрерывно вводят в одну или более точку, расположенную вдоль длины ДШМГР. Альтернативно, и предпочтительно при производстве продукта с высокой дозой,сухие ингредиенты перед введением в ДШМГР предварительно смешивают известным способом, например в смесителе с двойной оболочкой или бункерном смесителе. В ДШМГР 1, как показано на фиг. 2, 3 А,3 В и 4, твердые ингредиенты подают через один или более порошковый питатель 2, расположенный сбоку или сверху, а жидкие ингредиенты подают через питатель 4, расположенный сверху или снизу, причем все они расположены 9 близко от входного патрубка ДШМГР 1. Жидкие ингредиенты впрыскивают в ДШМГР 1 при помощи насоса 3, соединенного с резервуаром 5 для жидкости. По мере перемещения вдоль длины ДШМГР 1 жидкие и твердые ингредиенты смешиваются с получением относительно однородной мокрой смеси. Более конкретно, как показано на фиг. 3 А и 3 В, типичная компоновка компонентов сдвоенного шнека, применяемых в ДШМГР 1 согласно данному изобретению, включает корпус 9, содержащий перемещающие элементы 6,смешивающие (гранулирующие) элементы 8 и разрубающие элементы 10, посредством чего достигают распределительного и, если потребуется, дисперсионного смешивания. Эти элементы производят однородный гранулят требуемого уплотнения для облегчения дальнейшей переработки при производстве требуемой твердой формы для перорального применения. В ДШМГР 1 по данному изобретению можно перерабатывать активные ингредиенты и добавки с различными насыпными плотностями, с получением однородного гранулята. ДШМГР согласно данному изобретению характеризуют, исходя из диаметра элементов шнека. Например, ДШМГР со шнеком, имеющим диаметр 18 мм, обозначают как 18 мм ДШМГР. Диаметр шнека обычно составляет примерно от 16 мм примерно до 135 мм. Длина отдельных цилиндров (корпус) 9, т.е. длина всей зоны гранулирования, сконструирована так, что является кратной диаметру шнека. Обычно отношение длины корпуса к диаметру шнека составляет примерно от 20:1 примерно до 60:1. Тем не менее, это отношение можно изменять,чтобы оно соответствовало каким-либо специальным требованиям процесса гранулирования. Длина отдельных элементов в корпусе обычно является величиной, кратной 15 мм. Шаг перемещающего элемента 6 обычно составляет приблизительно от 15 мм до приблизительно 180 мм, в зависимости от габаритов установки и требований к конкретному способу гранулирования. Например, для 50 мм шнека шаг перемещающих элементов обычно составляет приблизительно от 20 мм до приблизительно 72 мм. Шаг различных перемещающих элементов, используемых в данном изобретении,будет далее обсуждаться более подробно. Шагом двулопастного (bilobal) элемента является расстояние вдоль оси шнека между двумя соседними четными или нечетными лопастями перемещающего элемента. С целью смешивания и разрубания можно применять несколько различных конструкций, в зависимости от гранулируемых ингредиентов,включая, но не ограничиваясь ими, месильные диски, гребенчатые смесители, шестереночные смесители, стержневые смесители и смесители каландрового типа с зазором. Кроме того, перемещающие и смешивающие элементы 6 и 8 мо 004777 10 гут включать короткие участки обратной резьбы, месильные элементы и/или шестереночные элементы 8 для интенсификации процесса смешивания. Обычно стадию 7.4 мокрого гранулирования в ДШМГР осуществляют при комнатной температуре, хотя температура может быть повышена, чтобы увеличить растворимость малорастворимых активных ингредиентов, с целью контролируемого высвобождения, для содействия процессу сушки или по какой-либо иной причине для воздействия на характеристики продукции. Температуру внутри ДШМГР можно поддерживать при помощи теплообменной жидкости, циркулирующей в рубашке, окружающей корпус 9 ДШМГР 1, хотя также можно использовать электрический нагрев. В одном из вариантов выполнения данного изобретения, как показано на фиг. 3 А и 3 В, в ДШМГР 1 с диаметрами шнека 34 мм или 27 мм и соотношением длина корпуса/диаметр шнека,равным 28:1, для смешивания и разрубания применяют гребенчатые резаки. В каждом гребенчатом смесителе 8 имеется пять рядов лопаток 19 с 8 проходами в каждом ряду. Лопатки 19 выступают из кольцеобразной структуры с зазорами между каждой лопаткой 19. Зазоры между соседними рядами лопаток чередуются так, что между рядами имеются зазоры, которые способствуют смешиванию гранулята. В одном из вариантов выполнения данного изобретения лопатки расположены под углом наклона в 120 в сторону выходного конца ДШМГР, что позволяет проталкивать гранулят через ДШМГР. Пологий уклон или другие углы наклона также можно применять, в зависимости от ингредиентов, подвергаемых гранулированию. Размеры шнека, резьба, шаг и углы контакта с корпусом 9 и гранулятом могут изменяться в зависимости от активного ингредиента(ингредиентов) и эксципиентов, смешиваемых в продукт-гранулят, и в зависимости от объема производства. Во всяком случае, в ДШМГР можно установить традиционно применяемые шнеки экструдера. Конструкция шнека двушнекового мокрого гранулятора-резака включает первый и второй комплекты перемещающих элементов, причем каждый из них имеет по меньшей мере один набор шага перемещающего элемента, а также первый смешивающий элемент, расположенный между перемещающими элементами. Что касается перемещающих элементов, по меньшей мере один шаг второго комплекта перемещающих элементов меньше, чем по меньшей мере один шаг первого перемещающего элемента. То есть шаги перемещающих элементов постепенно уменьшаются вдоль длины перемещающего элемента. Такая конструкция (постепенное уменьшение) приводит к одновременному деаэрированию и уплотнению по мере прохожде 11 ния гранулята через установку. Например, порошок, содержащий активный ингредиент с низкой плотностью, такой как нелфинавир мезилат, на входе в ДШМГР согласно изобретению может иметь плотность, равную приблизительно 0,2 г/мл, а на выходе из ДШМГР гранулят имеет плотность приблизительно 0,5 г/мл или более. Важно, что шаг каждого последующего перемещающего элемента предпочтительно меньше или равен шагу предшествующего перемещающего элемента. Такая конструкция обеспечивает значительное уплотнение, но препятствует накоплению материала, и дает возможность осуществлять способ со стабильной производительностью, как это описано выше. Предпочтительным способом введения в ДШМГР активного ингредиента с низкой плотностью является применение традиционной боковой набивочной машины (side-stuffer). Габариты оборудования диктуют размер шага, подходящий для применения, как понятно специалисту. Разрубающие элементы 10, показанные на фиг. 3 А и 3 В, размещены у выходного конца 12 ДШМГР 1 для исключения комков в грануляте и для сохранения структуры гранулята. Дополнительно, участок шнека может быть продолжаться так, что разрубающий элемент 10 у конца 12 может быть расположен вровень с открытым концом цилиндра, или может быть вытянут дополнительно на длину от 1 до 60 мм, предпочтительно приблизительно от 1 до 30 мм,чтобы дополнительно содействовать формированию дискретных гранул. Кроме того, ДШМГР 1, согласно фиг. 3 А и 3 В, содержит возможное защитное устройство и желоб 12 для содействия в сохранении пути мокрого гранулята на дальнейшую переработку, и возможный приемный бункер 17 для приема бракованных отходов материала. Как показано на модели ДШМГР 1, приведенной на фиг. 3 А и 3 В, ДШМГР 1 включает перепускной клапан 11, удерживающее уплотнение 13 и комбинированный приводной двигатель и шестереночные редукционные элементы 15 для вращения сдвоенных шнеков. В отличие от традиционных двушнековых экструдеров,ДШМГР согласно настоящему изобретению не включает фильеру на выходном конце. Вместо этого корпус 19 открыт у выходного конца двушнековых экструдеров, и гранулированный продукт свободно из них выходит. Переменные параметры процесса мокрого гранулирования, такие как профиль температуры в цилиндре экструдера, скорость движения шнеков, конструкция шнеков, скорость добавления различных смешиваемых компонентов регулируют в соответствии с различными выходными требованиями (переменными), такими как насыпная плотность гранулята, уровень влажности, равномерность распределения ак 004777 12 тивного ингредиента (ингредиентов), растворимость продукта, степень смешивания, температуры и запаса продукта на любой стадии после смешивания, гранулирования и разрубания. В частности, для оптимальности состава продукта в оперативном режиме отслеживают влажность высушенного гранулята и равномерность распределения активного ингредиента (ингредиентов). Кроме того, система управления может включать сигналы тревоги или предупреждения для показа различных параметров или событий переработки, таких как сбойная ситуация перегрузки системы или неудовлетворительные свойства продукта. После выхода из ДШМГР мокрый гранулят укладывают на ленточный конвейер и выравнивают (стадия 7.6 на фиг. 1) до соответствующей высоты и толщины слоя при помощи устройства погрузки/выравнивания. Затем гранулят при помощи устройства погрузки/выравнивания транспортируют на стадию сушки (стадия 7.7 на фиг. 1) для осуществления сушки, предпочтительно проводимой при помощи высокочастотной энергии, такой как РЧ или микроволновая энергия. Возможно, перед отправкой в сушилку мокрый гранулят можно дополнительно обработать в мельнице мокрого помола (стадия 7.5 на фиг. 1). Гранулят также можно сушить при помощи других способов и устройств, таких как перемешивание (paddle),псевдоожиженный слой или инфракрасная сушка, с применением вакуума или без него. Стадия 7.7 сушки может включать, как это показано на фиг. 5 и 6, РЧ генератор 22, который создает переменное электрическое поле между двумя электродами 24. В РЧ источниках,действующих в соответствии с международными ПНМ (промышленно-научно-медицинскими) стандартами, применяемые частоты составляют 27,12 МГц и 40,56 МГц. Частоты, применяемые в микроволновых сушилках, составляют 915 МГц и 2450 МГц в случае низкой частоты и несколько гигагерц в случае миллиметровых волн для высокой частоты. Материал, подлежащий сушке, пропускают между двумя электродами. Конструкция позволяет создать непрерывную систему сушки с однократным прохождением. Высушенный гранулят удаляют с ленты сушильного транспортера и перемещают (стадия 7.9 фиг. 1) в мельницу, работающую в оперативном режиме, такую как коническая мельница,посредством другого устройства/перемещающего механизма для помола (стадия 7.10 фиг. 1) гранулята до размера, обычно применяемого в случае фармацевтических дозировочных форм. В зависимости от реакционной способности готового материала это можно сделать в атмосфере азота или иного инертного газа. После выхода их мельницы сухого помола молотый гранулят, возможно, смешивают с другими обычно применяемыми эксципиентами 13 перед прессованием из него таблеток или перед заполнением им твердых желатиновых капсул. Как показано на фиг. 5 и 6, сушильный агрегат 20, в котором применяют РЧ энергию,включает РЧ генератор 22, создающий переменное электрическое поле между двумя электродами 24, расположенными на противоположных сторонах агрегата 20. Подлежащий сушке материал поступает во входной конец 26 сушильного агрегата 20 и перемещается при помощи ленты сушильного транспортера 28,приводимого в действие приводным двигателем 44. Устройство загрузки/выравнивания выравнивает мокрый гранулированный материал на ленте 28 сушильного транспортера до требуемой высоты. Устройство выравнивания формирует слой гранулированного материала, который транспортируется с заданной скоростью на ленте 28 конвейера через зону сушки. Ленту 28 можно непрерывно очищать при помощи механизма 48 очистки ленты транспортера. Как только гранулят достигает части сушильного агрегата 20, содержащей электроды 24, на материал, подлежащий сушке, действует переменное электрическое поле, создаваемое электродами 24, которое нагревает материал. Можно установить необязательный, не препятствующий распределению РЧ энергии, внутренний туннель 46 для дополнительной изоляции продукта. Для создания электрического поля используют электроды 24 вместе с заземляющим электродом 25. Электроды 24 расположены определенным образом, позволяющим осуществить регулируемый нагрев слоя гранулята. Можно использовать различные конфигурации электродов, такие как параллельное расположение пластин (как показано на фиг. 5), расположенные в шахматном порядке стержни и т.д. Для сушки определенных материалов число электродов можно увеличивать в зависимости от энергетической потребности. Трение, вызываемое постоянным переориентированием молекул воды под действием переменного электрического поля между электродами, вызывает быстрое нагревание и испарение воды в материале. Водяной пар удаляют с верхней и/или нижней поверхности транспортерной ленты 28 при помощи технологического воздуха, который течет прямотоком (в одном направлении) или противотоком (в противоположном направлении) по отношению к перемещению гранулята на ленточном транспортере. Этот поток технологического воздуха вызван перемещением нагретых 34 или охлажденных 36 потоков кондиционированного воздуха. Система 38 охлаждения, снабженная регулятором 40, регулирует температуру РЧ генератора 22 при помощи регулировки температуры циркулирующего потока 42, протекающего вокруг РЧ генератора. Контроллер 40 может также регулировать другие параметры и условия для оптимизации сушки гранулированного продукта. Атте 004777 14 нюаторы (ослабители) 32 как со сторону входного конца 26, так и со стороны выходного конца 30 предотвращают выход излучения из туннеля 20. Таким образом, по мере продвижения подлежащего сушке материала (слоя гранулята) по сушильному агрегату/туннелю уровень влажности материала постепенно снижается. Материал поддерживают в сравнительно узком интервале температур, чтобы достичь максимального удаления влаги. Во время сушки слой можно поддерживать в температурном интервале, определяемом природой продукта, обычно в диапазоне, составляющем примерно 30 С, в таком интервале температур, как приблизительно от 75 С до приблизительно 105 С. Однако при использовании РЧ энергии можно в принципе достигнуть желаемого удаления влаги при таких низких температурах, как комнатная температура. Если это допускают подлежащие гранулированию активный ингредиент (ингредиенты) и эксципиенты,можно также применять температуру свыше 105 С. Обычно продолжительность обработки в туннеле варьируется от нескольких минут до нескольких часов, в зависимости от требуемых уровней влажности на входе/выходе, от свойств продукта и требуемой производительности. Количество тепла, вырабатываемое в РЧ сушильном агрегате, определяется частотой диэлектрической (высокочастотной) энергии,квадратом напряжения, создаваемого между электродами, размерами высушиваемого материала и коэффициентом диэлектрических потерь в высушиваемом материале (это отражает простоту, с которой материал можно нагревать данным способом). Диэлектрический нагрев по свой природе является объемным. Из-за полярности своих молекул вода, помещенная в сушильный aгрегат согласно данному изобретению, нагревается избирательно и во всем объеме. Избирательный и объемный нагрев повышает скорость переноса тепла по сравнению с системами традиционного нагревания/сушки и снижает время обработки в сушильном агрегате,что является предпочтительным для защиты материалов, которые могут разлагаться при повышенных температурах. Избирательное нагревание воды и испарение влаги in situ в значительной степени устраняет колебания температуры и влажности высушенного материала и,тем самым, может повысить качество продукта и/или улучшить дальнейшую переработку высушенного материала. Применение высокочастотной энергии, т.е. РЧ или микроволновой энергии, для сушки устраняет необходимость перемещения материала,подлежащего сушке, через зону сушки более одного раза с целью достаточной сушки материала. Высушенный материал выводят из сушильного агрегата 20 при помощи ленточного 15 транспортера 28 через выходной конец 30 сушильного агрегата 20. Из сушильного агрегата 20 высушенный материал перемещают и дополнительно обрабатывают на размалывающем устройстве для получения частиц с размерами,пригодными для прессования таблеток или для введения в твердые желатиновые капсулы или саше. Данное изобретение также включает автоматизированную систему однократного прохождения, включающую способ и устройство, для непрерывного производства фармацевтического гранулята с высокой дозой (свыше 200 мг высокоактивного ингредиента) из смеси с низкой плотностью активный ингредиент/эксципиент(например, смеси с насыпной плотностью приблизительно 0,2 г/мл или менее), причем гранулят можно дополнительно перерабатывать с получением твердых форм для перорального применения. Эта система включает двушнековый мокрый гранулятор-резак (ДШМГР), приспособленный для гранулирования смеси с низкой плотностью, содержащей активный ингредиент и эксципиент, с получением формы, пригодной для переработки в продукт с высокой дозой. Следовательно, из компонентов производят гранулят, который при его введении в фармацевтический продукт обладает превосходными свойствами. Как описано выше, при производстве таблеток из гранулята согласно данному изобретению можно значительно сократить количество таблеток, обычно назначаемых для ежедневного приема, обычно приблизительно на 40-60%. Систему можно использовать в сочетании с сушильным агрегатом на основе высокочастотной энергии, или в альтернативном варианте ее можно использовать отдельно, вместе с традиционно применяемыми компонентами,такими как псевдоожиженный слой или лопастная сушилка непрерывного действия. До настоящего изобретения не существовало подходящих с коммерческой точки зрения методик или систем, которые позволяли бы производить нелфинавир мезилат в форме очень высокоактивной дозы. Разработка заявителем технологии двушнекового мокрого гранулирования для изготовления продукта с высокой дозой возможна, так как степень смешивания и усилия сдвига, сообщаемая двушнековым мокрым гранулятором-резаком, намного выше сдвигающего усилия и смешивания, достигаемого в традиционном оборудовании мокрого гранулирования, что значительно повышает плотность гранулята. Таким образом, порошок,включающий активный ингредиент с низкой плотностью, такой как нелфинавир мезилат,может на входе в ДШМГР иметь плотность,равную приблизительно 0,2 г/мл, а на выходе из ДШМГР в виде гранулята иметь плотность,равную приблизительно 0,5 г/мл или более. 16 В ДШМГР преодолены все ограничения традиционного оборудования для мокрого гранулирования. ДШМГР включает перемещающие, гранулирующие и разрубающие элементы для достижения распределительного и, если потребуется, диспергирующего смешивания. Конструкцию и расположение элементов шнека можно изменять для переработки активных ингредиентов и добавок различной насыпной плотности, чтобы получать однородный продукт-гранулят. ДШМГР обеспечивает уплотнение и однородность продукта, превышающие возможности гранулятора с высоким сдвиговым усилием. При производстве гранулята в форме продукта с высокой дозой температура может изменяться примерно от 25 С примерно до 50 С,обычно она составляет около 25 С. Однако в случае ингредиента с низкой плотностью, такого как нелфинавир мезилат, гранулы, получаемые в системе при температуре около 50 С,крупнее и тверже. Однако изменение температуры не оказывает влияния на общую картину растворимости гранул. Переменные процесса мокрого гранулирования можно регулировать. Было обнаружено,что путем регулирования параметров можно получать продукт с высокой дозой активного ингредиента с низкой плотностью, т.е. нелфинавир мезилата, тем самым понижая общее число таблеток, которые следует принимать ежедневно. До этого открытия не существовало подходящих с коммерческой точки зрения методик или систем, которые позволяли бы производить нелфинавир мезилат в форме очень высокоактивной дозы. Разработка заявителем технологии двушнекового мокрого гранулирования для изготовления продукта с высокой дозой возможна,так как степень смешивания и сдвигающего усилия, сообщаемая двушнековым мокрым гранулятором-резаком, намного выше сдвигающего усилия и смешивания, достигаемого в традиционном оборудовании мокрого гранулирования,что значительно повышает плотность гранулята. Наряду с активными ингредиентами с низкой плотностью, такими как нелфинавир мезилат, в способе, агрегате и системе согласно настоящему изобретению можно использовать любой подходящий активный ингредиент, который можно изготовить в виде твердой дозированной формы. Однако описываемые выше параметры специфичны для получения высокоактивного гранулята из активных ингредиентов с низкой плотностью, и в частности, для нелфинавир мезилата. Примеры терапевтических назначений и специфических активных ингредиентов приведены ниже. 1. Жаропонижающие, обезболивающие и противовоспалительные агенты, такие как индометацин, аспирин, диклофенак-натрий, кетопрофен, ибупрофен, мефенаминовая кислота,дексаметазон, гидрокортизон, преднизолон, 17ацетаминофен, бутадион, флуфенамовая кислота, салицилат натрия, таблетки трамадола гидрохлорида, оксапрозин и этодолак. 2. Противоязвенные агенты, такие как омепразол, циметидин, лансопразол, капсулы низатидина USP, ранитидина гидрохлорид, фамотидин и низитидин. 3. Коронарные вазодилаторы, такие как нифедипин, изосорбида динитрат, дилтиазема гидрохлорид, дипиридамол, изосорбида мононитрат, верапамил, никардипин-нифедипин и таблетки нитроглицерина. 4. Периферические вазодилаторы, такие как силденафила цитрат, цинепазида малеат(cinepazide maleate), цикланделат и пентоксифиллин. 5. Антибиотики, такие как ампициллин,амоксициллин, цефалексин, таблетки кларитромицина, таблетки цефуроксим ацетила, цефропзил (cefropzil), эритромицина этилсукцинат, бакампициллина гидрохлорид, моноциклина гидрохлорид, хлорамфеникол, тетрациклин и эритромицин. 6. Синтетические противомикробные агенты, такие как налидиксиновая кислота (nalidixicacid), эноксацин, циноксацин, таблетки левофлоксацина, офлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацина гидрохлорид и сульфаметоксазол-триметоприм. 7. Антиспазматические агенты, такие как пропантелина бромид, атропина сульфат и скополамин. 8. Средства против кашля и астмы, такие как теофиллин, аминофиллин, кодеина фосфат,декстрометорфана гидробромид, эфедрина гидрохлорид и носкапин (noscapine). 9. Бронходилаторы, такие как сальбутамола сульфат, пирбутерола гидрохлорид, битолтерола мезилат, кленбутерола гидрохлорид, тербуталина сульфат, мабутерола гидрохлорид,фенотерола гидробромид и метоксифенамина гидрохлорид. 10. Диуретические средства, такие как фуросемид, ацетазоламид, трихлорметиазид, циклотиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид,спиронолактон и триамтерен. 11. Мышечные релаксанты, такие как толперизона гидрохлорид, эперизона (eperisone) гидрохлорид, тизанидина гидрохлорид, мефенезин, хлорзоксазон, фенпробамат, метокарбамолбаклофен (methocarbamolbaclofen) и дантроленнатрий. 12. Агенты, улучшающие церебральный метаболизм, такие как меклофеноксата гидрохлорид. 13. Транквилизаторы, такие как оксазолам 18 трат, лабеталола гидрохлорид, окспренолола гидрохлорид, ацебутолола гидрохлорид, метопролола сукцинат, буфетолола гидрохлорид,алпренолола гидрохлорид и надолол. 15. Антиаритмические агенты, такие как прокаинамида гидрохлорид, дисопирамид, куинидина (quinidine) сульфат, пропафенона гидрохлорид и мексилетина гидрохлорид. 16. Средства против подагры, такие как аллопуринол, пробенецид, колхицин, таблетки варфарин-натрия USP и сульфинпиразон. 17. Антикоагулянты, такие как тиклопидина гидрохлорид, дикумарол и варфарин-калий. 18. Противоэпилептические средства, такие как капсулы габапентина, гафенитоин (gaphenytoin), дивалпроекс-натрий, натрий-валпроат и метарбитал. 19. Антигистаминные средства, такие как лоратадин, цетиризина гидрохлорид, хлорфенирамина малеат, фексофенада гидрохлорид, клемастина фумарат и ципрогептадина гидрохлорид. 20. Противорвотные средства, такие как дифенидола гидрохлорид, метоклопрамид и тримебутина малеат. 21. Гипотензивные агенты, такие как метилдопа, празосина гидрохлорид, буназозина гидрохлорид, клонидина гидрохлорид, будралазин биспоролол фумарат и гидрохлортиазид,теразозина гидрохлорид и урапидил. 22. Симпатомиметические агенты, такие как дигидроэрготамина мезилат, изопротеренола гидрохлорид и этилэфрина гидрохлорид. 23. Отхаркивающие средства, такие как бромгексина гидрохлорид, карбоцистеин и гидрохлорид сложного метилового эфира цистеина. 24. Пероральные противодиабетические средства, такие как глибенкламид, таблетки глюмепирида (glumepiride), глипизид, таблетки метформина гидрохлорида, троглитазон, толбутамид и глимидин-натрий. 25. Препараты железа, такие как гептагидрат сульфата железа (II) и высушенный сульфат железа. 26. Витамины, такие как витамин B12, витамин B6, витамин С и фолиевая кислота. 27. Терапевтические средства для лечения поллакиурии, такие как флавоксата гидрохлорид, оксибутинина гидрохлорид и теродилина гидрохлорид. 28. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, такие как эналаприла малеат,эналаприлат USP, таблетки фозиноприл-натрия,алацеприл, лизиноприл, таблетки квинаприла гидрохлорида, рамиприл и делаприла гидрохлорид. 29. Прочие типы активных ингредиентов,такие как ацетогексамид, аджамилин (ajamaline), алендронат-натрий, амлодипина безилат,амилобарбитон, аторвастин-кальций, бендрофлуозид (bendrofluozide), бензбромарон, бензонатат, бензилбензоат, бетаметарзон (betamethar 19zone), сорт пароксетина гидрохлорида, бупропирна гидрохлорид, буспирон HCI USP, хлорамфеникол, хлорпропамид, хлорталидон, клофибрат, таблетки сопряженных эстрогенов USP,кортикостероиды, диазепам, дикумерол (dicumerol), дигитоксин, дигоксин, дигидроксипропилтеофиллин, дилтиазем HCl, доксазосина мезилат, алкалоиды спорыньи, этотоин, фелодипин, флуоксетина гидрохлорид, флуконазол,флувастатин-натрий, фрусемид, глутетимид,гризеофульвин, гидрохлортиазид, гидрокортизон, гидрофлуметиазид, гидрохинон, гидроксиалкилксантины (hydroxyalkylxanthines), индометацин, изокссуприна гидрохлорид, кетопрофен,хеллин (khel-lin), левотироксин-натрий USP,таблетки лосартан-калия, ловастатин USP, мепробамат, набилон, нелфинавир мезилат, нефазодона гидрохлорид, никотинамид, нифедипин,нитрофурантоин, новалгин, нистатин, папаверин, парацетамол, фенилбутазон, фенобарбитал,правастин натрий, преднизолон, преднизон,примадонел (primadonel) резерпин, рисперидон,ромглизон (romglizone), салициловая кислота,сальметерола ксинафоат, сертралина гидрохлорид, симвастатин, спиронолактон, сульфабензамид, сульфадиамадин (sulphadiamadine), сульфаметоксидиазин, сульфамеразин, сукцинилсульфатиазол, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфатиазол, сульфизоксазол, суматриптана сукцинат, тестостерон, толазолин, толбутамид, трифлуоперазин, триметоприм, капсулы валсартана, золпидема тартрат и другие нерастворимые в воде активные ингредиенты. Эксципиенты (полимеры, небольшие молекулы и органические и неорганические соединения), которые можно использовать в данном изобретении, могут представлять собой любое природное или синтетическое вещество,которое можно применять в качестве сырьевого материала при производстве фармацевтических продуктов. Примеры эксципиентов включают фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы,карбоксиметилэтил целлюлоза, ацетофталат целлюлозы, акриловые сополимеры Eudragit,метакриловый сополимер LD, метакриловый сополимер S, аминоалкилметакрилатный сополимер Е, поли-(винилацеталь)диэтиламиноацетат, поливинилпирролидон, этилцеллюлоза,метакриловый сополимер RS, поливиниловый спирт, высокомолекулярные полиэтиленгликоли, метил целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, декстрин, пуллулан,акация (Aca-cia), трагакант, альгинат натрия,альгинат пропиленгликоля, порошок агара, желатин, крахмал, обработанный крахмал, фосфолипиды (такие как лецитин), глюкоманнан, цетанол, триглицериды со средней длиной цепи,полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоль 20 ленгликоли, такие как ПЭГ 200, ПЭГ 300, ПЭГ 400 и ПЭГ 600, триацетин, а также триэтилцитрат (Цитрофлекс), Твины 20, 60 и 80, Спан 20,Спан 40, Плюроники, сложные эфиры полиоксиэтилена и сорбитола, моноглицериды, полиоксиэтиленовые кислоты, полиоксиэтиленовые спирты и их смеси, карбонат кальция, дигидрат двухосновного фосфата кальция, сульфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза,карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, маннит, сахароза, сжимаемый сахар, кроскармелоза, кросповидон, натрия гликолят крахмала, предварительно желатинированный крахмал, гуаровая смола, альгиновая кислота,аскорбиновая кислота, лимонная кислота, циклодекстрин, декстраты, коллоидный диоксид кремния, бензоат натрия, бикарбонат натрия и тальк. Эксципиенты можно применять независимо или, при необходимости, в виде комбинации двух или более типов эксципиентов. Параметры переработки, такие как давление, температура,скорость подачи материала, количества и скорости подачи воды и других эксципиентов, используемых в производственном процессе согласно данному изобретению, зависят, среди прочих условий, от типа активного ингредиента и эксципиентов. Более того, сочетание рабочих параметров системы следует устанавливать таким образом, чтобы поддерживать активные ингредиенты и эксципиенты при температуре ниже точек их разложения, и тогда будут получены требуемые свойства фармацевтического продукта. Некоторые аспекты данного изобретения проиллюстрированы последующими примерами. В примерах, приведенных ниже, оценку непрерывного мокрого гранулирования, сушки и помола проводили путем производства таблеток, содержащих исследуемый лекарственный продукт, с использованием ДШМГР согласно данному изобретению, в частности применяли ДШМГР с вращением в одном направлении,показанный на фиг. 2. В примере 2 полученный на ДШМГР гранулят сушили в сушильном агрегате/туннеле с применением высокочастотной энергии, в частности радиочастотной энергии(как показано на фиг. 5 и 6). (Гранулят, полученный в примере 1, сушили традиционным способом.) В приведенных ниже примерах непрерывное мокрое гранулирование, сушку и помол оценивали путем получения гранулята,содержащего нелфинавир мезилат, с применением ДШМГР согласно данному изобретению, в частности ДШМГР с вращением в одном направлении. Примеры 3 и 4 иллюстрируют получение продукта с высокой дозой из активного ингредиента с низкой плотностью. Примеры приведены лишь с иллюстративной целью и ни в коем случае не являются ограничением объема данного изобретения. 21 Пример 1. Получение исследуемых 300 мг таблеток. Предварительное изготовление смеси исследуемого лекарства и эксципиентов осуществляли при помощи смешивания отвешенных ингредиентов в V-образном смесителе емкостью 16 кварт (18,24 л). Смесь сухих ингредиентов через питатель-дозатор твердых веществ по потере массы подавали в ДШМГР, скомпонованный с механизмом боковой набивочной машины. Питатель был отрегулирован на скорость подачи, равную 11,4 кг/ч. В качестве гранулирующий жидкости применяли водный раствор,содержащий поверхностно-активное вещество,который впрыскивали в ДШМГР со скоростью 8,64 кг/ч с помощью насоса. Для этого продукта всего использовали 6,8 л жидкости. Температуру в ДШМГР поддерживали равной 26 С, скорость вращения шнеков составляла 177 об/мин при максимальном крутящем моменте, составлявшем 19 %. Гранулят получали из ДШМГР с выработкой 18,2 кг/ч. Гранулят с начальным уровнем влажности 13,6 % сушили на лотковой сушилке при 50 С в течение 9 ч до уровня влажности 1,0%. Высушенный гранулят мололи в молотковой мельнице, и конечную смесь продуктов готовили при помощи смешивания V-образном смесителе молотого продукта-гранулята с перечисленными внешними эксципиентами. Наполнители и разрыхлитель добавляли к молотому продукту-грануляту и смешивали в течение 10 мин при 20 об/мин. Затем с полученному продукту добавили смазывающее вещество и смешивали еще 5 мин при 20 об/мин. Изготовление таблеток осуществляли на шестипозиционном таблетировочном прессе. Готовую смесь прессовали при скорости прессования 30 об/мин, используя стандартный овальный инструмент, имеющий размеры 0,645" х 0,3295" х 0,0465". Картина прессования (как это показано в табл. 1) получена при прессовании смеси в интервале приложенных сил. Результаты физических испытаний исследуемого состава лекарства также приведены в табл. 1, где (1) состав показал хорошую сжимаемость и распад, причем распад сердцевин таблеток происходил в течение 6 минут; и (2) результаты испытания растворения (не показаны в табл. 1) показали полное высвобождение исследуемого лекарства из каждой отдельной таблетки в течение 20 минут. Таблица 1. Физические испытания исследуемых лекарственных таблеток. ХрупРаспад кость (%) Твердость Сила сжатия Пример 2. Получение исследуемых 600 мг таблеток (более высокая концентрация). Предварительное изготовление смеси исследуемого лекарства с более высокой концентрацией, чем в примере 1, и эксципиентов осуществляли при помощи смешивания при 25 об/мин в течение 20 мин отвешенных ингредиентов в бункерном смесителе емкостью 42 л. Смесь порошков затем вводили в ДШМГР по данному изобретению через питающий механизм боковой набивочной машины (как показано на фиг. 2-4). Использовали три пары смешивающих элементов в сочетании с перемещающими элементами разного размера. Сухие ингредиенты подавали через питатель-дозатор твердых веществ по потере массы,скомпонованный с механизмом боковой набивочной машины, соединенным с накопителем,содержащим твердые ингредиенты. Для перемешивания содержимого накопителя использовали вертикальную мешалку. Скорость подачи порошкообразного сырья составляла 10,5 кг/ч. В качестве гранулирующий жидкости применяли водный раствор, содержащий поверхностноактивное вещество, который впрыскивали в ДШМГР со скоростью 3,2 кг/ч, применяя поршневой насос. Для этого продукта всего использовали 2,5 л жидкости. Температуру в ДШМГР поддерживали равной 26 С, скорость вращения шнеков составляла 200 об/мин и максимальный крутящий момент составлял 35 %. Гранулят получали из ДШМГР с выработкой 14,5 -15,1 кг/ч. Гранулят с начальным уровнем влажности 22,9 % сушили в сушильном тоннеле с применением радиочастотной энергии до уровня влажности ниже 2,0 %. Гранулят укладывали на ленточный транспортер шириной 24 дюйма(60,96 см). Слой гранулята имел ширину 22 дюйма (99,88 см) и толщину 1 дюйм (2,54 см); скорость движения ленточного транспортера составляла 0,26 футов/мин (0,079 м/мин). Высушенный гранулят мололи в молотковой мельнице, и конечную смесь продуктов готовили при помощи смешивания V-образном смесителе молотого продукта-гранулята с внешними эксципиентами. Наполнители и разрыхлитель добавляли к молотому продуктугрануляту и смешивали в течение 10 мин при 20 об/мин. Затем с полученному продукту добавили смазывающее вещество и смешивали еще 5 мин при 20 об/мин. Изготовление таблеток осуществляли на шестипозиционном таблетировочном прессе. Готовую смесь прессовали при скорости прессования 30 об/мин, используя стандартный изогнутый внутрь овальный инструмент, имеющий размеры 0,7" х 0,355" х 0,07". Картина прессо 23 вания получена при прессовании смеси в интервале приложенных сил. Результаты физических испытаний исследуемого высококонцентрированного состава лекарства приведены в табл. 2, где: (1) состав показал хорошую сжимаемость и распад, причем распад сердцевин таблеток происходил в течение семи минут, и (2) результаты испытания растворения показали полное высвобождение в течение 20 мин лекарства из таблеток, спрессованных во всем указанном интервале твердости. Таблица 2. Физические испытания исследуемых высококонцентрированных лекарственных таблеток. Хрупкость Сила Твердость Распад(n=10) мин 4,66/475,5 8,5 0,9 4,2 2,76 7,037/614,7 12,00,9 5,5 1,38 6,58/671,0 13,71,1 5,3 0,82 8,54/870,8 18,91,2 6,0 0,39 9,93/1012,5 22,31,7 6,9 0,49 Пример 3. Получение гранулята нелфинавира мезилата и таблеток с высокой дозой. А. Предварительное смешивание. Операцию предварительного смешивания осуществляют в смесителе с двойной оболочкой(twin-shell). Каждую порцию нелфинавира мезилата и силиката кальция смешивали в течение 15 мин. Плотность каждого материала составляла от 0,1 до 0,15 г/куб.см. Предварительно полученные смеси затем сгружали в картонные барабаны, облицованные полиэтиленовыми пакетами. В. Двушнековое мокрое гранулирование. Предварительно приготовленную смесь с низкой плотностью подавали во второй цилиндр двушнекового мокрого гранулятора (модифицированный 34 мм Leistritz) через узел боковой набивочной машины. Гранулятор был настроен на 350 об/мин, а боковая набивочная машина на 207 об/мин. Сухую предварительно приготовленную смесь подавали с расходом от 3,0 до 3,2 кг/ч. Жидкость впрыскивали с расходом от 16 до 25 мл/мин. Отвод вытесняемого газа производили в первом цилиндре. Жидкость впрыскивали как во второй цилиндр, так и в третий цилиндр. Узлы были сконструированы так, чтобы шаг уменьшался, как и вместимость, по мере дальнейшей обработки материала в системе для гранулирования. Выход мокрого гранулята с высокой плотностью составлял от 3,9 до 4,2 кг/ч. Затем гранулят сушили в псевдоожиженном слое. Используя полученный гранулят, получали таблетки с высокой дозой. Изготовление таблеток осуществляли, применяя оборудование и методики, хорошо известные в данной отрасли. 24 Хотя данное изобретение описано на примерах конкретных вариантов его выполнения,но оно не ограничено ими. В самом широком его смысле данное изобретение включает двушнековый гранулятор-резак и/или радиочастотную или микроволновую сушилку, применяемые для получения фармацевтического гранулята, и непрерывно действующую систему однократного прохождения для получения таких продуктов, включающую гранулятор-резак, сушилку, или оба узла вместе. Примеры приведены для иллюстрации получения продукта с высокой дозой из активного ингредиента с низкой плотностью. Данное изобретение также не ограничено приведенными примерами. Напротив,могут быть осуществлены различные модификации деталей изобретения и частных случаев его выполнения в пределах сущности и объема заявляемого изобретения. Соответственным образом следует рассматривать и формулу изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ изготовления сжимаемого фармацевтического гранулята путем смешивания по меньшей мере одного фармацевтически активного ингредиента с эксципиентами, связующими веществами и жидкостями для формирования мокрой смеси, разрубания указанной мокрой смеси с получением мокрого гранулята и сушки указанного мокрого гранулята, при этом усовершенствование включает формирование указанного мокрого гранулята в двушнековом мокром грануляторе-резаке, в котором шнеки имеют постепенно уменьшающийся шаг, путем подачи по меньшей мере одного фармацевтически активного ингредиента, эксципиентов, связующих веществ и жидкостей в указанный гранулятор-резак в предварительно выбранных местах по его длине, непрерывное удаление указанного гранулята без экструдирования с одного конца указанного гранулятора-резака и сушку указанного гранулята. 2. Способ по п.1, в котором указанную мокрую смесь гранулируют путем вращения пары шнеков указанного гранулятора-резака,причем указанные шнеки обладают взаимозацепляющейся резьбой и приспособлены к вращению в одинаковом направлении или в противоположных направлениях и к гранулированию указанной смеси. 3. Способ по п.2, в котором указанную мокрую смесь гранулируют в нерезьбовых зонах указанных шнеков, и указанную гранулированную смесь разрубают для получения дискретных частиц гранулята. 4. Двушнековый мокрый гранулятор-резак для гранулирования активного ингредиента и добавок, включающий корпус, содержащий точки загрузки твердых веществ и жидкостей, содержащих по 25 меньшей мере один активный ингредиент и добавки,пару шнеков внутри корпуса, причем шнеки обладают взаимозацепляющейся резьбой и приспособлены к вращению в одинаковом направлении или в противоположных направлениях,мотор для вращения пары шнеков, чтобы смешивать твердые вещества и жидкости в гранулят,открытый конец для выгрузки гранулята и средства разрубания гранулята на дискретные частицы. 5. Двушнековый мокрый гранулятор-резак по п.4, в котором шнеки дополнительно имеют обратные резьбы и/или безрезьбовые зоны для гранулирования твердых веществ и жидкостей. 6. Двушнековый мокрый гранулятор-резак по п.4, в котором шнеки дополнительно имеют по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, включающей месильные диски, гребенчатые смесители, шестереночные смесители,стержневые смесители и смесители каландрового типа с зазором для гранулирования твердых веществ и жидкостей. 7. Двушнековый мокрый гранулятор-резак по п.4, в котором средства разрубания находятся на одном уровне с открытым концом или выступают за открытый конец двушнекового мокрого гранулятора-резака. 8. Перерабатывающая система непрерывного действия для получения фармацевтического гранулята с высокой дозой, включающая двушнековый мокрый гранулятор-резак,устройство подачи порошка в указанный двушнековый мокрый гранулятор-резак, причем указанный порошок включает фармацевтически активный ингредиент,первое устройство подачи жидкости, приспособленное для подачи жидкости в указанный двушнековый мокрый гранулятор-резак,при этом указанное устройство подачи порошка и указанное устройство подачи жидкости подсоединены к указанному двушнековому мокрому гранулятору-резаку и приспособлены для подачи указанного порошка и указанной жидкости на входе в указанный двушнековый мокрый гранулятор-резак так, что указанный порошок и указанная жидкость протекают через указанный двушнековый мокрый грануляторрезак от указанного входа в указанный двушнековый мокрый гранулятор-резак, а указанный двушнековый мокрый гранулятор-резак включает(а) первый перемещающий элемент по меньшей мере с одним шагом перемещающего элемента,(б) второй перемещающий элемент по меньшей мере с одним шагом перемещающего элемента, размещенный так, чтобы контактировать с указанным фармацевтически активным ингредиентом после указанного первого пере 004777 26 мещающего элемента, причем указанный второй перемещающий элемент имеет по меньшей мере один шаг, который меньше, чем по меньшей мере один шаг указанного первого перемещающего элемента,(в) первый смешивающий элемент, расположенный между указанными первым и вторым перемещающими элементами,(г) по меньшей мере один разрубающий элемент, размещенный так, чтобы контактировать с указанным фармацевтически активным ингредиентом после указанного второго перемещающего элемента, и корпус, окружающий указанные элементы,при этом указанный корпус определяет указанный вход и неэкструдирующее отверстие указанного выхода. 9. Система по п.8, дополнительно включающая третий перемещающий элемент по меньшей мере с одним шагом перемещающего элемента, причем указанный третий перемещающий элемент размещен так, чтобы контактировать с указанным фармацевтически активным ингредиентом после указанного второго перемещающего элемента, но перед указанным разрубающим элементом, при этом по меньшей мере один шаг указанного третьего перемещающего элемента меньше, чем по меньшей мере один шаг указанного второго перемещающего элемента, и второй смешивающий элемент, расположенный между указанными вторым и третьим перемещающими элементами. 10. Система по п.8, дополнительно включающая второе устройство подачи жидкости. 11. Система по п.8, в которой как указанное устройство подачи порошка, так и указанное первое устройство подачи жидкости подсоединены к указанному двушнековому мокрому гранулятору-резаку в месте расположения указанного первого перемещающего элемента в указанном корпусе. 12. Система по п.8, в которой указанное второе устройство подачи жидкости подсоединено к указанному двушнековому мокрому гранулятору-резаку в месте, расположенном между размещенными в корпусе указанным первым перемещающим элементом и указанным первым смешивающим элементом. 13. Система по п.8, в которой указанный фармацевтически активный ингредиент включает нелфинавир мезилат (nelfinavir mesylate). 14. Система по п.8, в которой указанная жидкость включает воду. 15. Система по п.8, в которой указанный первый смешивающий элемент расположен в непосредственной близости как от указанного первого перемещающего элемента, так и от второго перемещающего элемента. 16. Способ получения фармацевтического гранулята с высокой дозой, включающий(а) подачу порошка, включающего фармацевтически активный ингредиент, к двушнековому мокрому гранулятору-резаку, причем плотность указанного порошка менее 0,2 г/мл,(б) подачу жидкости к указанному двушнековому мокрому гранулятору-резаку,(в) контактирование указанной жидкости и указанного порошка с первым перемещающим элементом указанного двушнекового мокрого гранулятора-резака, причем указанный первый перемещающий элемент имеет по меньшей мере один шаг,(г) контактирование указанной жидкости и указанного порошка с первым смешивающим элементом указанного двушнекового мокрого 28 гранулятора-резака для формирования мокрой массы,(д) контактирование указанной мокрой массы со вторым перемещающим элементом указанного двушнекового мокрого грануляторарезака, причем указанный второй перемещающий элемент имеет по меньшей мере один шаг,и при этом по меньшей мере один шаг указанного второго перемещающего элемента меньше,чем по меньшей мере один шаг указанного первого перемещающего элемента, и(е) контактирование указанной мокрой массы с разрубающим элементом указанного двушнекового мокрого гранулятора-резака и разрубание указанной массы на гранулят.