Фотохимический способ получения артемисинина

ФОТОХИМИЧЕСКИЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРТЕМИСИНИНА Приведены описания нового фотохимического способа получения артемисинина, а также некоторых производных дигидроартемисиновой кислоты, подходящих для получения артемисинина. Заявка на данное изобретение заявляет приоритет в соответствии с 35 законом свода законов США, 119, по заявке на Европейский патент 09305805.5, поданной 1 сентября 2009 г. Авторами изобретения приведены описания нового фотохимического способа получения артемисинина, а также некоторых производных дигидроартемисиновой кислоты, подходящих для получения артемисинина. Артемисинин, терапевтически активный компонент традиционного китайского лекарственного средства Qinghao (Artemisia annua L.), представляет собой лактон сесквитерпеноида, несущий пероксидную группу. Химическая структура артемисинина показана следующей формулой (А): Артемисинин не только обладает превосходным противомалярийным эффектом, но также проявляет эффективную противопаразитарную активность в отношении других паразитов, таких как Schistosomajaponicum и т.д. Более того, было обнаружено, что артемисинин является иммуносупрессивным, и он использовался в одном клиническом испытании для лечения красной волчанки, показав обещающие результаты. При более углубленной исследовательской работе в этой области было обнаружено, что артесунат, производное артемисинина, обладает более сильной иммуносупрессивной активностью, чем артемисинин. Он может давать лучшие терапевтические эффекты при лечении красной волчанки и некоторых кожных заболеваний. Из некоторых исследований следует, что артемисинин или его производные могут играть роль в лечении рака. Артемисинин, таким образом, представляет собой полезное соединение, и существует необходимость в простом способе его получения. В литературе раскрыты различные синтетические пути, в которых дигидроартемисиновые кислоты или производные DHAA, в частности их сложные эфиры, применяются в качестве исходных соединений(Tetrahedron, 2002 (58), 903-923). Данные производные DHAA применяются в способе, включающем, среди прочих стадий, их фотоокисление фотосенсибилизатором. Для получения артемисинина имеют место дополнительные превращения. В частности, аллильные гидропероксиды, полученные после фотоокисления претерпевают перегруппировку в полярном апротонном растворителе. Диастереоизомер DHAA представляется формулой (В 1) Способ, в котором применяется фотохимическое окисление на раннем этапе, чтобы получить синтетический интермедиат (соединение 4) артемисинина на 3-й стадии способа, включающего 16 стадий,раскрыт в Tetrahedron Letters, 1993 (34), 4435-4438. Данный документ также раскрывает метиловые сложные эфиры DHAA, применяемые в конце способа. Однако известные в данной области синтетические способы, исходящие из DHAA или метиловых сложных эфиров DHAA, имеют, в частности, следующие недостатки: получение сложного эфира DHAA классическими способами менее эффективно или предполагает необходимость применения дорогостоящих или небезопасных реагентов; артемисинин, получаемый, в конце концов, из DHAA или из ее сложных эфиров, нестабилен вследствие присутствия в среде побочных продуктов, получаемых в ходе осуществления способа в результате побочных реакций, таких как раскрытие кольца; и выход получаемого артемисинина низок. Также способы, раскрытые в литературе, включают множество стадий, что может привести к их неприменимости в промышленном масштабе. В настоящем изобретении было обнаружено, что использованием производных дигидроартемисиновой кислоты, в которых карбоксильная кислотная функция активирована особыми активирующими группами, возможно получить артемисинин однореакторным фотохимическим способом с высоким выходом, при значительном снижении затрат на производство. Обнаружено, что применение данных активирующих групп и особым образом разработанных параметров реакции может обеспечить одно или более из следующих преимуществ: применение активированных производных DHAA в качестве исходного материала может ограничить образование нежелательных побочных продуктов благодаря мешающим реакциям, таким как лактонизация; кинетика реакции может быть повышена при применении данных активированных производных, в которых активирующие группы представляют собой лучшие уходящие группы по сравнению с DHAA или ее сложными эфирами; и получение активированных производных DHAA может представлять собой одностадийную простую и количественную процедуру. Для разработки подходящего способа получения артемисинина были исследованы известные из уровня техники способы, чтобы проанализировать и количественно оценить получаемые нежелательные побочные продукты, в частности, в отношении кинетики их образования, чтобы предотвратить их появление и содействовать образованию артемисинина. При данном исследовании было обнаружено, что возможно контролировать образование различных интермедиатов реакции путем постепенного повышения температуры в ходе осуществления способа. Исходный продукт превращался в первый синтетический интермедиат при низкой температуре (ниже 0 С), который затем претерпевал превращение во второй синтетический интермедиат при 0 С. Повышение температуры на последующей стадии делало возможным полное превращение данного второго синтетического интермедиата в артемисинин. Таким образом, было найдено, что возможно оптимизировать способ применением специально разработанных уровней температуры, чтобы ограничить образование нежелательных продуктов и повысить выход артемисинина. Данное исследование позволило разработать особый способ получения артемисинина путем сочетания параметров реакции, таких как, например, температура, время и последовательность синтетических стадий (однореакторный (one-pot) способ). Также путем подходящего сочетания параметров реакции теперь возможно осуществлять способ однореакторной реакции для получения артемисинина, где две последовательные стадии окисления объединены вместе, что не было известно или не предлагалось в известном уровне техники. Предоставлен способ получения артемисинина, включающий следующие стадии: получение смеси, включающей:(i) производное дигидроартемисиновой кислоты (DHAA) формулы (I)Y представляет собой группу формулы (II)R1 представляет собой водород; С 1-С 12-алкильную группу, которая является линейной или разветвленной, или С 3-С 10-циклоалкильную группу, причем указанная алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-С 6-алкильной группы и галогена; трифторметильную группу; циклоалкилалкильную группу, где циклоалкил и алкил являются такими, как определено выше; С 2-С 12-алкенильную группу, которая является линейной или разветвленной,причем указанная алкенильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C6-алкильной группы и галогена; С 5-С 14-арильную или гетероарильную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-С 6-алкильной группы и галогена; арилалкильную группу, где арил и алкил являются такими, как определено выше; или гетероарилалкильную группу, где гетероарил и алкил являются такими, как определено выше;(ii) по меньшей мере один органический растворитель и(iii) фотосенсибилизатор; воздействие на указанную смесь фотоокисления источником света и выделение полученного таким образом артемисинина. В некоторых вариантах осуществления производное DHAA формулы (Ia) в которой X и Y являются такими, как определено выше,применяется в вышеописанном способе. Если соединение формулы (I) в рацемической форме применяют в вышеописанном способе, диастереоизомер, который не имеет стереохимии формулы (Ia), может быть отделен от реакционной смеси после выделения артемисинина обычными средствами очистки, такими как, например, кристаллизация и фильтрование, при одновременном отделении любого нежелательного побочного продукта, который может присутствовать. Альтернативно, разделение диастереоизомеров может быть выполнено перед действием на реакционную смесь фотоокисления, так что только диастереоизомер формулы (Ia) включен в последующие стадии способа. Согласно настоящему описанию органический растворитель означает органическое соединение, т.е. включающее по меньшей мере один атом углерода, используемое для сольватирования других веществ. Органические растворители включают протонные растворители и апротонные растворители, и могут быть полярными или неполярными. Примеры подходящих органических растворителей даны здесь ниже. С 1-С 12-Алкильная группа, которая является линейной или разветвленной, может быть выбрана, например, из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила,изопентила, втор-пентила, трет-пентила, неопентила, гексила, изогексила, втор-гексила, трет-гексила,гептила, октила, нонила, децила, ундецила и додецила. В некоторых вариантах осуществления могут быть выбраны C1-C6-алкильные группы, которые являются линейными или разветвленными. С 3-С 10-Циклоалкильная группа обозначает карбоциклическую группу, которая может включать одно или два кольца, такую как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. С 2-С 12-Алкенильная группа обозначает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую одну или более ненасыщенных связей, такую как, например, этенил или винил, пропенил или аллил, 1-пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гексенил, гептенил, октенил,деценил. В некоторых вариантах осуществления могут быть выбраны С 2-С 4-алкенильные группы, которые являются линейными или разветвленными. Циклоалкилалкильная группа обозначает группу, где циклоалкил и алкил являются такими, как определено выше, такую как, например, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклопропилэтил или циклогексилэтил. С 5-С 14-Арильная группа обозначает ненасыщенную карбоциклическую группу, включающую одно или два кольца, такую как, например, фенил, нафтил, инденил или антраценил. В некоторых вариантах осуществления С 5-С 14-арильная группа представляет собой фенил. Арилалкил обозначает карбоциклическую группу, где арил и алкил являются такими, как определено выше, такую как, например, бензил, фенилэтил, 2-фенилэтил или нафтилметил. В некоторых вариантах осуществления арилалкил представляет собой бензил. С 5-С 14-Гетероарильная группа обозначает ароматическую карбоциклическую группу, включающую одно, два или три кольца, или карбоциклическую группу, включающую два кольца, где одно кольцо является ароматическим, а другое является полностью гидрированным, или карбоциклическую группу,включающую три кольца, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, а другое(ие) кольцо(а) является(ются) полностью гидрированным(и), причем указанное карбоциклическое кольцо включает один или более гетероатомов, одинаковых или разных, выбранных из атомов кислорода и азота, такую как, например, фурил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, тетразолил, бензофуранил, индолил, пуринил, хинолил,изохинолил, хроманил и нафтиридинил. Гетероарилалкильная группа обозначает группу, где гетероарил и алкил являются такими, как определено выше. Галогены могут быть выбраны из атомов фтора, хлора, брома и йода. По меньшей мере один органический растворитель, использованный в описанном здесь способе,может быть выбран, например, из спиртов, таких как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, 1,2-бутандиол, 1,3-бутандиол, гликоль и т.д.; хлорированных растворителей, таких как дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, монохлорбензол,дихлорбензол, ортодихлорбензол и т.д.; кетонов, таких как ацетон, бутанон, метилэтилкетон (MEK), метилизобутилкетон (MiBK),метилизопропилкетон (MiPK), циклогексанон и т.д.; сульфоксидов, таких как диметилсульфоксид и т.д.; сульфонов, таких как сульфолан и т.д.; нитрилов, таких как ацетонитрил и т.д.;N,N-дизамещенных аминов, таких как диметилформамид и т.д.; сложных эфиров, таких как этилацетат, изопропилацетат и т.д.; азотсодержащих гетероциклов, таких как пиридин и т.д.; простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), метилциклопентиловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диметоксиэтан (глим), диглим, триглим и т.д.; алканов, таких как н-гептан, н-гексан, циклогексан, н-пентан, CMC (смесь циклогексана и метилциклогексана) и т.д.; ароматических растворителей, таких как, например, анизол или толуол и т.д.; и смесей названных. В некоторых вариантах осуществления использован дихлорметан, в частности, по соображениям техники безопасности. В некоторых вариантах осуществления использована смесь органических растворителей. Вышеприведенный список не является исчерпывающим, и специалист в данной области способен выбрать подходящий органический растворитель или смесь органических растворителей, опираясь на свои общие знания. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один органический растворитель использован в соотношении приблизительно от 4 до 20 объемов относительно производного дигидроартемисиновой кислоты формулы (I) или (Ia). Фотосенсибилизатор представляет собой любую донорную молекулу D, которая, находясь в возбужденном светом электронном состоянии D, может передавать свою энергию акцепторной молекуле А(например, кислороду в основном состоянии). В ходе такого процесса донорная молекула D дезактивируется и создается возбужденное состояние акцепторной молекулы (например, кислород в синглетном состоянии): А. Сенсибилизаторами обычно являются красители, которые абсорбируют видимый свет (см. Фотосенсибилизатор может быть выбран, например, из бенгальского розового, тетрафенилпорфирина (ТРР), производных тетрафенилпорфирина (производных ТРР), таких как, например, металлопорфирин, хлорида тетраметилтионина (метиленовый голубой) и толуидинового голубого. В некоторых вариантах осуществления применяется бенгальский розовый или ТРР. Фотосенсибилизатор может быть использован, например, в молярном отношении приблизительно от 0,000001 до 1 экв. относительно производного дигидроартемисиновой кислоты формулы (I) или (Ia), таком как от 0,000004 до 0,0002 экв. относительно производного дигидроартемисиновой кислоты формулы (I) или (Ia). Источник света может состоять из любого источника света, способного к испусканию фотонов при длине волны абсорбции фотосенсибилизатора. Такой источник света может быть выбран, например, из галогеновой лампы, ртутной или азотной лампы, где ртуть или азот могут быть легированы, лазерной лампы, диодной лампы и естественного света. В некоторых вариантах осуществления применяются галогеновые или ртутные лампы. Вышеприведенный список не является исчерпывающим, и специалист в данной области способен выбрать подходящую лампу, опираясь на свои общие знания. В некоторых вариантах осуществления смесь включает, по меньшей мере, кислый катализатор, например, по меньшей мере (i) протонную кислоту, такую как, например, трифторметансульфокислоту,уксусную кислоту и трифторуксусную кислоту; и/или (ii) кислоту Льюиса, такую как, например, FeCl3,Ln(OTf)3, AlCl3, SnCl4, TiCl4 или ZnCl2. В некоторых вариантах осуществления применяют трифторуксусную кислоту. В некоторых вариантах осуществления кислый катализатор может присутствовать в количестве от 0,5 до 2 экв. на 1 экв. соединения формулы (I) или (Ia). В некоторых вариантах осуществления описанный здесь способ может включать следующие стадии: получение смеси, включающей (i) производное дигидроартемисиновой кислоты формулы (I) или(Ia), как определено выше, (ii) по меньшей мере один органический растворитель и (iii) фотосенсибилизатор, при окружающей температуре; охлаждение реакционной смеси до температуры приблизительно от -78 С до окружающей температуры при барботировании в нее воздуха или кислорода: прибавление каталитического количества кислого катализатора; включение источника света; выдерживание реакционной смеси при той же температуре в течение от 12 до 24 ч; нагревание реакционной смеси до температуры приблизительно от 5 до 15 С в течение от 2 до 4 ч и затем до более высокой температуры приблизительно от 15 до 25 С в течение от 1 до 3 ч; остановка реакции таким средством, как проводимые последовательно, в любой последовательности, или параллельно выключение источника света и остановка барботирования воздуха или кислорода с последующим прибавлением гасителя при окружающих температурах; выдерживание реакционной смеси при температуре приблизительно от 15 до 25 С в течение от 1 до 3 чи выделение артемисинина. Под окружающей температурой понимают температуру приблизительно от 18 до 25 С. Диапазоны понимаются как включающие все точки между заданными концевыми точками и включающие данные концевые точки. Например, температурный диапазон приблизительно от 15 до 25 С включает все без исключения температуры между приблизительно 15 и приблизительно 25 С. Подобно этому диапазон времени от 1 до 3 ч включает все без исключения временные точки между 1 и 3 ч. В некоторых вариантах осуществления условия реакции представляют собой следующее: стадия первого охлаждения проводится при температуре между -5 и -20 С, например при -10 С; в ходе стадии нагревания реакционную смесь нагревают вплоть до 10 С в течение 2 ч и затем до окружающей температуры, как, например, при 20 С в течение 1 ч; и/или после остановки реакции реакционную смесь выдерживают при окружающей температуре, как, например, при 20 С в течение 2 ч. В некоторых вариантах осуществления после прибавления каталитического количества кислого катализатора и включения источника света реакционную смесь выдерживают при окружающей температуре в течение периода от 3 до 24 ч. В некоторых вариантах осуществления период времени составляет от 3 до 12 ч. Период времени может зависеть от силы-мощности источника света, количества фотосенсибилизатора и/или от условий барботирования. В некоторых вариантах осуществления кислый катализатор представляет собой протонную кислоту, которая может быть выбрана из вышеупомянутой группы. В некоторых вариантах осуществления кислый катализатор представляет собой трифторуксусную кислоту. В некоторых вариантах осуществления перед выделением артемисинина реакционную смесь обрабатывают древесным углем. Артемисинин может быть выделен на конечной стадии различными средствами, известными специалисту в данной области. В некоторых вариантах осуществления артемисинин может быть выделен кристаллизацией и фильтрованием. В некоторых вариантах осуществления артемисинин выделяют на конечной стадии осаждением и выделением в смеси растворитель/спирт. В некоторых вариантах осуществления смесь растворитель/спирт представляет собой смесь алкан/спирт. В некоторых вариантах осуществления растворитель выбран из н-гептана, н-гексана, циклогексана, н-пентана и CMC, а спирт выбран из этанола и изопропанола. В некоторых вариантах осуществления отношение алкана к спирту составляет 10:1 (объем алкана/объем спирта). Необязательно, может быть проведена дополнительная стадия очистки, чтобы повысить чистоту артемисинина. Например, выделенный артемисинин может быть осажден в подходящем растворителе, таком как, например, гептан (например, н-гептан), гексан (например, н-гексан или циклогексан), пентан(например, н-пентан) и CMC, и перекристаллизован в смеси спирт/вода. В некоторых вариантах осуществления смесь спирт/вода представляет собой смесь этанол/вода или изопропанол/вода. Получаемый таким образом артемисинин имеет высокую степень чистоты, и выход при перекристаллизации составляет более 90%. Также предоставляются соединения формулы (I)Y представляет собой группу формулы (II)R1 представляет собой водород; С 1-С 12-алкильную группу, которая является линейной или разветвленной, или С 3-С 10-циклоалкильную группу, причем указанная алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С 1-С 6-алкильной группы и галогена; трифторметильную группу; циклоалкилалкильную группу, где циклоалкил и алкил являются такими, как определено выше; С 2-С 12-алкенильную группу, которая является линейной или разветвленной,причем указанная алкенильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С 1-С 6-алкильной группы и галогена; С 5-С 14-арильную или гетероарильную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C6-алкильной группы и галогена; арилалкильную группу, где арил и алкил являются такими, как определено выше; или гетероарилалкильную группу, где гетероарил и алкил являются такими, как определено выше. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) представляют собой диастереоизомеры, представленные формулой (Ia) где X и Y являются такими, как определено выше. В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I) и (Ia) являются такими, в которых R3 представляет собой OR1, где R1 представляет собой водород; С 1-С 12-алкильную группу, которая является линейной или разветвленной, или С 3-С 10-циклоалкильную группу, причем указанная алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными изC1-C6-алкильной группы и галогена; трифторметильную группу; С 2-С 12-алкенильную группу, которая является линейной или разветвленной, причем указанная алкенильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-С 6-алкильной группы и галогена; С 5-С 14-арильную или гетероарильную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителем (ями), выбранными из С 1-C6-алкильной группы и галогена. В некоторых вариантах осуществления указанные соединения формул (I) и (Ia) являются такими, в которых R3 представляет собой OR1 и R1 представляет собой С 1-С 12-алкильную группу, которая является линейной или разветвленной, или С 3-C10-циклоалкильную группу, причем указанная алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными изC1-С 6-алкильной группы и галогена, или С 5-С 14-арильную или гетероарильную группу, и в некоторых вариантах осуществления - фенильную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С 1-С 6-алкильной группы и галогена. Соединения формулы (I) или (Ia) могут быть получены обычными способами, например этерификацией дигидроартемисиновой кислоты, например галогенформиатом формулы Y-X-C(О)-hal, где hal представляет собой хлор, фтор или бром и X и Y являются такими, как определено выше. В некоторых вариантах осуществления X представляет кислород и Y представляет группу формулы(II), как определено выше, где R3 представляет собой OR1 и R1 представляет собой C1-С 12-алкильную группу, которая является линейной или разветвленной, или С 3-С 10-циклоалкильную группу, причем указанная алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C6-алкильной группы и галогена, или С 5-С 14-арильную или гетероарильную группу, и в некоторых вариантах осуществления - фенильную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С 1-С 6-алкильной группы и галогена. В некоторых вариантах осуществления стадия получения соединения формулы (I) или (Ia) может быть объединена с последующими стадиями получения артемисинина без выделения соединения формулы (I) или (Ia) в качестве промежуточного соединения. Также описано применение соединений формулы (I) или (Ia), определенных выше, для получения артемисинина. Рабочие примеры, приведенные ниже, иллюстрируют способ и соединения по изобретению, но никоим образом не ограничивают объем изобретения. В нижеследующей экспериментальной части примеры 1-10 относятся к получению производных дигидроартемисиновой кислоты формулы (I) или (Ia), а примеры 11-13 относятся к получению артемисинина исходя из производного дигидроартемисиновой кислоты формулы (I) или (Ia). Пример 1. Синтез метилкарбоната (3R)-дигидроартеаннуина В или смешанного метилкарбоната По каплям прибавляют 2,08 г (0,022 моль) метилхлорформиата в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5,04 г (0,021 моль) DHAA и 2,43 г (0,024 моль) триэтиламина (Et3N) в 25 мл толуола в ледяной бане. После прибавления перемешивание продолжают в течение 20-30 мин. Затем смесь дважды промывают водой (2100 мл) и сушат над MgSO4. Затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 5,18 г маслянистого остатка (выход сырого продукта 83,2%). Продукт может быть использован без дополнительной очистки. Пример 2. Синтез смешанного 2,2,2-трихлорэтилкарбоната (3R)-дигидроартеаннуиновой кислоты В. По каплям прибавляют 4,72 г (0,022 моль) 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5,07 г (0,021 моль) DHAA и 2,43 г (0,024 моль) Et3N в 25 мл толуола в ледяной бане. После прибавления перемешивание продолжают в течение 20-30 мин. Затем смесь дважды промывают водой (2100 мл) и сушат над MgSO4. Затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 8,39 г маслянистого остатка (выход сырого продукта 96,3%). Продукт может быть использован без дополнительной очистки. Пример 3. Синтез смешанного этилкарбоната (3R)-дигидроартеаннуиновой кислоты В. По каплям прибавляют 2,27 г (0,021 моль) этилхлорформиата в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5,11 г (0,022 моль) DHAA, обогащенной основным изомером, и 3,42 г (0,025 моль) K2CO3 в 25 мл толуола в ледяной бане. После прибавления перемешивание продолжают в течение 20-30 мин. Затем смесь дважды промывают водой (2100 мл) и сушат над MgSO4. Затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 5,57 г маслянистого остатка (выход сырого продукта 85,4%). Продукт может быть использован без дополнительной очистки. 1 Н-ЯМР (CDCl3, м.д.): 5,08 (1 Н, с), 4,33 (2 Н, кв, J=7,1 Гц), 2,58 (1 Н, м), 2,50 (1 Н, с), 1,95 (1 Н, м),1,92 (1 Н, м), 1,82 (1 Н, м), 1,69 (1H, м), 1,64 (3 Н, с), 1,63 (2 Н, м), 1,54 (1 Н, м), 1,47 (1 Н, м), 1,37 (3 Н, т,J=7,1 Гц), 1,27 (1 Н, м), 1,24 (3 Н, д, J=7,0 Гц), 1,14 (1 Н, квд, J1=12,7 Гц, J2=3,2 Гц), 0,98 (1 Н, квд,J1=12,7 Гц, J2=3,2 Гц), 0,87 (3 Н, д, J=6,6 Гц); 13 С-ЯМР (CDCl3, м.д.): 14,0, 14,7, 19,7, 23,8, 25,7, 26,6, 27,3, 27,6, 35,1, 36,3, 41,7, 42,6, 43,7, 65,6,118,9, 136,4, 149,3, 171,6; МС: 308; ИК (см-1): 2924, 1816 и 1749, 1154, 997. Пример 4. Синтез смешанного этилкарбоната По каплям прибавляют 2,27 г (0,021 моль) этилхлорформиата в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5,11 г (0,022 моль) рацемической DHAA и 2,45 г (0,024 моль) N-метилморфолина в 25 мл толуола в ледяной бане. После прибавления перемешивание продолжают в течение 20-30 мин. Затем смесь дважды промывают водой (2100 мл) и сушат над MgSO4. Затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 6,11 г маслянистого остатка (выход сырого продукта 93,6%). Продукт может быть использован без дополнительной очистки. Пример 5. Синтез смешанного бензилкарбоната (3R)-дигидроартеаннуиновой кислоты В. По каплям прибавляют 3,64 г (0,021 моль) бензилхлорформиата в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5,08 г (0,021 моль) DHAA и 3,31 г (0,024 моль) K2CO3 в 25 мл дихлорметана в ледяной бане. После прибавления перемешивание продолжают в течение 20-30 мин. Затем смесь дважды промывают водой (2100 мл) и сушат над MgSO4. Затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 7,63 г маслянистого остатка (выход сырого продукта 97,4%). Продукт может быть использован без дополнительной очистки. Пример 6. Синтез смешанного фенилкарбоната (3R)-дигидроартеаннуиновой кислоты В. По каплям прибавляют 3,48 г (0,022 моль) фенилхлорформиата в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5,08 г (0,021 моль) DHAA и 3,36 г (0,024 моль) K2CO3 в 25 мл дихлорметана в ледяной бане. После прибавления перемешивание продолжают в течение 20-30 мин. Затем смесь дважды промывают водой (2100 мл) и сушат над MgSO4. Затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 6,85 г маслянистого остатка (выход сырого продукта 90,8%). Продукт может быть использован без дополнительной очистки. Пример 7. Синтез смешанного 1-хлорэтилкарбоната (3R)-дигидроартеаннуиновой кислоты В. По каплям прибавляют 3,02 г (0,021 моль) 1-хлорэтилхлорформиата в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5,03 г (0,021 моль) DHAA и 3,44 г (0,025 моль) K2CO3 в 25 мл дихлорметана в ледяной бане. После прибавления перемешивание продолжают в течение 20-30 мин. Затем смесь дважды промывают водой (2100 мл) и сушат над MgSO4. Затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 5,84 г маслянистого остатка (выход сырого продукта 80,5%). Продукт может быть использован без дополнительной очистки. Пример 8. Синтез смешанного пропилкарбоната (3R)-дигидроартеаннуиновой кислоты В. По каплям прибавляют 2,62 г (0,021 моль) пропилхлорформиата в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5,02 г (0,021 моль) DHAA и 4,22 г (0,031 моль) K2CO3 в 25 мл дихлорметана в ледяной бане. После прибавления перемешивание продолжают в течение 20-30 мин. Затем смесь дважды промывают водой (2100 мл) и сушат над MgSO4. Затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 6,53 г маслянистого остатка (выход сырого продукта 95,7%). Продукт может быть использован без дополнительной очистки. По каплям прибавляют 5,08 г (0,021 моль) 2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтилхлорформиата в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5,04 г (0,021 моль) DHAA и 3,85 г (0,028 моль) K2CO3 в 25 мл дихлорметана в ледяной бане. После прибавления перемешивание продолжают в течение 20-30 мин. Затем смесь дважды промывают водой (2100 мл) и сушат над MgSO4. Затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 8,52 г маслянистого остатка (выход сырого продукта 91,3%). Продукт может быть использован без дополнительной очистки. Пример 10. Синтез смешанного 2-хлорэтилкарбоната (3R)-дигидроартеаннуиновой кислоты В. По каплям прибавляют 3,04 г (0,021 моль) 2-хлорэтилхлорформиата в течение 5 мин к перемешиваемому раствору 5,01 г (0,021 моль) DHAA и 4,04 г (0,029 моль) K2CO3 в 25 мл дихлорметана в ледяной бане. После прибавления перемешивание продолжают в течение 20-30 мин. Затем смесь дважды промывают водой (2100 мл) и сушат над MgSO4. Затем раствор концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 6,78 г маслянистого остатка (выход сырого продукта 93,5%). Продукт может быть использован без дополнительной очистки. Пример 11. Синтез артемисинина. Производное дигидроартемисиновой кислоты (DHAA) формулы (I) или (Ia), полученное в вышеописанных примерах 1-10, в количестве 4 г (1 экв.), 0,01 экв. тетрафенилпорфирина и 80 мл метиленхлорида вводят при 20 С в чистый реактор на 0,2 л. Затем смесь охлаждают до -10 С и барботируют воздух или кислород через смесь (40-50 мл/мин) при перемешивании со скоростью 300-400 об/мин. Спустя 30 мин прибавляют трифторуксусную кислоту(TFA, 0,5 экв.) и включают галогеновую лампу. Смесь перемешивают в течение ночи (19 ч) при -10 С и затем нагревают до 10 С (60 мин) и перемешивают при 10 С в течение 60 мин. Затем смесь нагревают до 20 С в течение приблизительно 60 мин и затем введение воздуха прекращают, лампу выключают и смесь перемешивают при 20 С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают прибавлением 20 мл воды, затем 20 мл насыщенного водного раствора NaHCO3. Полученную смесь затем декантировали и разделяли два слоя. Органический слой затем вновь загружают в сосуд и снова промывают прибавлением 20 мл воды, затем 20 мл насыщенного водного раствора NaHCO3. После декантации и разделения слоев органический слой промывают 20 мл воды. После декантации органический слой впоследствии концентрируют в постепенно возрастающем вакууме при 30 С, используя роторный испаритель. Сухой продукт кристаллизуется при комнатной температуре. Затем прибавляют 12 мл н-гептана и смесь перемешивают в течение 1 ч при 20 С. Реакционную смесь затем фильтруют на воронке Бюхнера ( 3). Влажное твердое вещество затем промывают сначала 8 мл и затем 12 мл н-гептана. Затем влажное твердое вещество сушат в вакууме при 40 С в течение ночи (15 ч). Сырой артемисинин получают с хорошим титрованным выходом (62% титр/титр). Если желательно, может быть проведена дополнительная стадия перекристаллизации в смеси этанол/вода (70/30) для твердого продукта, осажденного в н-гептане. Полученный таким образом артемисинин имеет превосходную чистоту и выход при перекристаллизации более 90%. Пример 12. Синтез артемисинина. Раствор смешанного карбонатного производного формулы (I) или (Ia), полученного в вышеописанном примере 3, (100 г, 1 экв.) в дихлорметане (550 мл) и 0,00031 экв. тетрафенилпорфирина вводят при 20 С в чистый реактор. Затем смесь охлаждают до -10 С и барботируют воздух или кислород через смесь (260-300 мл/мин) при перемешивании со скоростью 200 об/мин. Спустя 30 мин включают ртутную лампу и прибавляют трифторуксусную кислоту (TFA, 0,5 экв.). Смесь перемешивают в течение 7 ч при -10 С и введение воздуха прекращают, лампу выключают. Затем реакционную смесь нагревают до 20 С в течение 30 мин и перемешивают при 20 С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают прибавлением 200 мл воды, затем 200 мл насыщенного водного раствора NaHCO3. Полученную смесь затем декантировали и разделяли два слоя. Органический слой затем вновь загружают в сосуд и снова промывают прибавлением 200 мл воды, затем 200 мл насыщенного водного раствора NaHCO3. После декантации и разделения слоев органический слой промывают 200 мл воды. После декантации органический слой впоследствии концентрируют в постепенно возрастающем вакууме при 30 С, используя роторный испаритель. Сухой продукт кристаллизуется при комнатной температуре. Затем прибавляют 300 мл н-гептана и 30 мл этилового спирта. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при 50 С. Реакционную смесь охлаждают до 20 С в течение 1 ч и перемешивают при 20 С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтруют на воронке Бюхнера ( 3). Влажное твердое вещество затем промывают дважды 200 мл н-гептана. Затем влажное твердое вещество сушат в вакууме при 40 С в течение ночи (15 ч). Выход полученного высокочистого артемисинина составляет 51% без дополнительной стадии перекристаллизации примера 11. Пример 13. Синтез артемисинина. Раствор смешанного карбонатного производного формулы (I) или (Ia), полученного в вышеописанном примере 3, (650 г, 93% по анализу, 1 экв.) в дихлорметане (4 л) и 0,00027 экв. тетрафенилпорфирина вводят при 20 С в чистый реактор. Затем смесь охлаждают до -10 С и барботируют воздух или кислород через смесь (900 мл/мин) при перемешивании. Спустя 30 мин включают ртутную лампу и прибавляют трифторуксусную кислоту(TFA, 0,5 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи при -10 С. Затем реакционную смесь нагревают до 20 С в течение 40 мин, а введение воздуха прекращают и лампу выключают. Затем реакционную смесь обрабатывают прибавлением 650 мл воды, затем 1300 мл насыщенного водного раствора NaHCO3. Полученную смесь затем декантировали и разделяли два слоя. Органический слой затем вновь загружают в сосуд и снова промывают прибавлением 650 мл воды, затем 650 мл насыщенного водного раствора NaHCO3. После декантации и разделения слоев органический слой, наконец,промывают 1300 мл воды. После декантации органический слой впоследствии концентрируют в постепенно возрастающем вакууме при 30 С и прибавляют 1950 мл н-гептана. Концентрирование осуществляют до постоянного объема, чтобы удалить остаточный дихлорметан. Затем прибавляют 195 мл этилового спирта. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при 50 С. Реакционную смесь охлаждают до 20 С в течение 2 ч и перемешивают при 20 С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь фильтруют на воронке Бюхнера ( 3). Влажное твердое вещество затем промывают дважды 1300 мл н-гептана. Затем влажное твердое вещество сушат в вакууме при 40 С. Выход полученного высокочистого артемисинина составляет 56% без дополнительной стадии перекристаллизации примера 11. Титрованные выходы сырого артемисинина, полученные при использовании активированных производных DHAA (примеры 1-10) приведены в таблице. Результаты показывают, что выходы артемисинина, полученного при использовании активированных производных DHAA согласно настоящему способу, значительно выше таковых, получаемых в литературе при использовании метиловых сложных эфиров DHAA в способах уровня техники, таких как описанные в публикации Tetrahedron Lett. 1993, 4435-4438, которая раскрывает, что выход получаемого артемисинина достигает максимум 30%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения артемисинина, включающий следующие стадии: получение смеси, содержащей:(i) производное дигидроартемисиновой кислоты формулы (V) в которой R1 представляет собой водород; С 1-С 12-алкильную группу, которая является линейной или разветвленной, или С 3-С 10-циклоалкильную группу, причем указанная алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С 1-С 6-алкильной группы и галогена; трифторметильную группу; циклоалкилалкильную группу, где циклоалкил и алкил являются такими, как определено выше; С 2-С 12-алкенильную группу, которая является линейной или разветвленной, причем указанная алкенильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С 1-С 6-алкильной группы и галогена; С 5-С 14-арильную или гетероарильную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С 1-С 6-алкильной группы и галогена; арилалкильную группу, где арил и алкил являются такими, как определено выше; или гетероарилалкильную группу, где гетероарил и алкил являются такими, как определено выше;(ii) по меньшей мере один органический растворитель и(iii) фотосенсибилизатор; воздействие на указанную смесь фотоокисления источником света и выделение полученного таким образом артемисинина. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что производное дигидроартемисиновой кислоты имеет формулу (Va) в которой R1 является таким, как определено в п.1. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что по меньшей мере один органический растворитель выбран из группы, состоящей из спиртов, хлорированных растворителей, кетонов, сульфоксидов, нитрилов, N,N-дизамещенных аминов, сложных эфиров, азотсодержащих гетероциклов, простых эфиров, алканов, ароматических растворителей и их смесей. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что по меньшей мере один органический растворитель представляет собой дихлорметан. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что полярный растворитель использован в соотношении приблизительно от 4 до 20 объемов относительно производного дигидроартемисиновой кислоты формулы (V) или (Va). 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что фотосенсибилизатор выбирают из бенгальского розового, тетрафенилпорфирина, производных тетрафенилпорфирина, хлорида тетраметилтионина(метиленовый голубой) и толуидинового голубого. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что фотосенсибилизатор используют в молярном отношении приблизительно от 0,000001 до 1 экв. относительно производного дигидроартемисиновой кислоты формулы (V) или (Va). 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что смесь содержит кислый катализатор. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что кислый катализатор присутствует в количестве 0,5 экв. на 1 экв. соединения формулы (V) или (Va). 10. Способ по любому из пп.8, 9, отличающийся тем, что кислый катализатор представляет собой протонную кислоту. 11. Способ по любому из пп.8, 9, отличающийся тем, что кислый катализатор представляет собой трифторуксусную кислоту. 12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что включает следующие стадии: получение смеси, содержащей (i) производное дигидроартемисиновой кислоты формулы (V) или(Va), как определено в п.1 или 2, (ii) по меньшей мере один органический растворитель и (iii) фотосенсибилизатор, при окружающей температуре; охлаждение реакционной смеси до температуры приблизительно от -78 С до окружающей температуры при барботировании в нее воздуха или кислорода; добавление каталитического количества кислого катализатора; включение источника света; выдерживание реакционной смеси при той же температуре в течение от 3 до 24 ч; нагревание реакционной смеси до температуры приблизительно от 5 до 15C в течение от 2 до 4 ч и затем до более высокой температуры приблизительно от 15 до 25C в течение от 1 до 3 ч; остановка реакции; выдерживание реакционной смеси при температуре приблизительно от 15 до 25C в течение от 1 до 3 чи выделение полученного таким образом артемисинина. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что кислый катализатор выбирают среди протонных кислот и/или кислот Льюиса. 14. Способ по любому из пп.12, 13, отличающийся тем, что стадию первого охлаждения проводят при температуре между -5 и -20C; в ходе стадии нагревания реакционную смесь нагревают вплоть до 10C в течение 2 ч и затем до окружающей температуры в течение 1 ч или после остановки реакции реакционную смесь выдерживают при окружающей температуре в течение 2 ч. 15. Способ по любому из пп.12-14, отличающийся тем, что включает дополнительную очистку выделенного артемисинина. 16. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что артемисинин выделяют осаждением и выделением в смеси алкан/спирт. 17. Способ по п.16, в котором алкан выбирают из н-гептана, н-гексана, циклогексана, н-пентана и смеси циклогексана и метилциклогексана и спирт выбирают из этанола и изопропанола. 18. Соединение формулы (V) в которой R1 представляет собой водород; С 1-C12-алкильную группу, которая является линейной или разветвленной, или С 3-С 10-циклоалкильную группу, причем указанная алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-С 6-алкильной группы и галогена; трифторметильную группу; циклоалкилалкильную группу, где циклоалкил и алкил являются такими, как определено выше; С 2-С 12-алкенильную группу, которая является линейной или разветвленной, причем указанная алкенильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С 1-С 6-алкильной группы и галогена; С 5-С 14-арильную или гетероарильную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С 1-С 6-алкильной группы и галогена; арилалкильную группу, где арил и алкил являются такими, как определено выше; или гетероарилалкильную группу, где гетероарил и алкил являются такими, как определено выше. 19. Соединение формулы (V) по п.18, которое представляет собой диастереоизомер формулы (Va) в которой R1 является таким, как определено в п.18. 20. Соединение формулы (V) или (Va) по любому из пп.18, 19, в которой R1 представляет собой водород; С 1-С 12-алкильную группу, которая является линейной или разветвленной, или С 3-С 10 циклоалкильную группу, причем указанная алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С 1-С 6-алкильной группы и галогена; С 2-С 12 алкенильную группу, которая является линейной или разветвленной, причем указанная алкенильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными изC1-С 6-алкильной группы и галогена; трифторметильную группу; С 5-С 14-арильную или гетероарильную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С 1-С 6-алкильной группы и галогена. 21. Соединение формулы (V) или (Va) по любому из пп.18-20, в которой R1 представляет собой С 1 С 12-алкильную группу, которая является линейной или разветвленной, или С 3-С 10-циклоалкильную группу, причем указанная алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-С 6-алкильной группы и галогена, или C6-C14-арильную или гетероарильную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-C6-алкильной группы и галогена. 22. Применение соединения формулы (V) или (Va) в которой R1 представляет собой водород; С 1-С 12-алкильную группу, которая является линейной или разветвленной, или С 3-С 10-циклоалкильную группу, причем указанная алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-С 6-алкильной группы и галогена; трифторметильную группу; циклоалкилалкильную группу, где циклоалкил и алкил являются такими, как определено выше; С 2-С 12-алкенильную группу, которая является линейной или разветвленной, причем указанная алкенильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из С 1-С 6-алкильной группы и галогена; С 5-С 14-арильную или гетероарильную группу, причем указанная арильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из C1-С 6-алкильной группы и галогена; арилалкильную группу, где арил и алкил являются такими, как определено выше; или гетероарилалкильную группу, где гетероарил и алкил являются такими, как определено выше, для получения артемисинина.