Способ получения изотопа радия

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОТОПА РАДИЯ Настоящее изобретение относится к способу получения 223Ra фармацевтически приемлемой чистоты, включающему: i) приготовление исходной смеси, включающей 227 Ас, 227Th и 223Ra, в первом водном растворе, включающем первую неорганическую кислоту; ii) подачу указанной исходной смеси на разделительную среду (например, смолу) на основе дигликольамида (ДГА); iii) элюирование указанного 223Ra из указанной разделительной среды на основе ДГА с использованием второй неорганической кислоты во втором водном растворе с получением элюированного раствора 223Ra и iv) десорбцию из разделительной среды на основе ДГА указанных 227 Ас и 227Th путем пропускания третьей неорганической кислоты в третьем водном растворе через разделительную среду на основе ДГА в обратном направлении. Изобретение также относится к радию-223 высокой чистоты, полученному или получаемому таким способом, а также к фармацевтическим композициям, включающим такой радий-223 фармацевтически приемлемой чистоты. Область техники Изобретение относится к получению радия-223 (223Ra) для использования в фармацевтической промышленности. В частности, настоящее изобретение относится к способам производства в промышленном масштабе радия-223, имеющего чистоту, подходящую для применения его в качестве лекарственного препарата. Уровень техники Лизис определенных клеток может быть существенным для успешного лечения различных заболеваний млекопитающих. Типичными примерами является лечение злокачественных заболеваний, таких как саркома и карцинома. Однако выборочное истребление клеток определенного типа также может играть ключевую роль в лечении множества других заболеваний, в основном заболеваний иммунной системы, гиперпластических и/или других неопластических заболеваний. Наиболее распространенными способами избирательного лечения в настоящее время являются хирургические операции, химиотерапия и внешнее облучение. Однако направленная эндорадионуклидная терапия является многообещающей и развивающейся областью, которая предоставляет возможность оказания сильного цитотоксического воздействия на клетки нежелательных типов. В настоящее время наиболее распространенными формами радиофармацевтических средств, разрешенными для применения на человеке, являются излучающие бета-частицы и/или излучающие гамма-частицы радионуклиды. Однако в недавнее время возрос интерес к применению в терапии радионуклидов, излучающих альфа-частицы,благодаря их потенциальной способности к более специфическому лизису клеток. В частности, один из излучающих альфа-частицы нуклидов, радий-223 (223Ra) показал заметную эффективность, в частности,при лечении заболеваний костей и поверхностей костей. Диапазон излучения обычных эмиттеров альфа-частиц в физиологической среде обычно составляет менее 100 мкм, что соответствует только нескольким диаметрам клетки. Таким образом, данные частицы хорошо подходят для лечения опухолей, включая микрометастазы, поскольку небольшая часть излучаемой энергии проходит за пределы целевых клеток, и, следовательно, повреждение окружающей здоровой ткани может быть минимизировано (см. Feinendegen et al., Radiat Res 148: 195-201 (1997. Напротив,бета-частицы имеют диапазон в воде, составляющий 1 мм или более (см. Wilbur, Antibody ImmunoconRadiopharm 4: 85-96 (1991. Энергия излучения альфа-частиц является высокой по сравнению с энергией бета-частиц, гаммалучей и рентгеновских лучей и обычно составляет 5-8 МэВ или в 5-10 раз больше этой величины для бета-частиц и в 20 или более раз больше энергии гамма-луча. Таким образом, благодаря выделению такого большого количества энергии на очень короткое расстояние -излучение обладает исключительно высокой линейной передачей энергии (ЛПЭ), высокой относительной биологической эффективностью(ОБЭ) и низким коэффициентом кислородного усиления (ККУ) по сравнению с гамма- и бетаизлучением (см. Hall Radiobiology for the radiologist, Fifth edition, Lippincott WilliamsWilkins, Philadelphia PA, USA, 2000). Все это объясняет исключительную цитотоксичность излучающих альфачастицы радионуклидов и также налагает строгие требования на уровень чистоты для ввода изотопа внутрь человеческого организма. Это особенно верно, когда какие-либо примеси также могут быть эмиттерами альфа-частиц и, в особенности, когда могут присутствовать эмиттеры альфа-частиц с длительным периодом полураспада, поскольку они могут вызывать значительные повреждения в течение продолжительного периода времени. Ниже представлена одна из цепочек радиоактивного распада, приводящая к образованию 223Ra, которую используют в качестве источника данного изотопа в небольших количествах. В квадратах указаны элементы, их молекулярная масса (Mw), форма распада и период полураспада (количество лет или суток) для 223Ra и двух предшествующих ему изотопов. Получение начинается с 227 Ас, который сам по себе присутствует только в следовых количествах в урановых рудах, являясь частью цепи естественного распада, начинающегося с 235U. Одна тонна урановой руды содержит приблизительно десятую долю грамма актиния и поэтому, хотя 227 Ас существует в природе, чаще его получают нейтронным облучением 226Ra в ядерном реакторе.-1 022226 Из этой схемы видно, что 227 Ас, имея период полураспада свыше 20 лет, является очень потенциально опасной примесью при получении 223Ra из указанной выше цепочки радиоактивного распада для фармацевтического назначения. В частности, сам по себе 227 Ас является эмиттером бета-излучения, его длительный период полураспада означает, что даже очень низкая активность представляет собой радиационное воздействие со значительным временем жизни, и, более того, после его распада образовавшееся дочернее ядро также образует 5 альфа-распадов и 2 бета-распада перед достижением стабильного 207Pb. Это показано в таблице ниже. Из представленных выше схемы и таблицы распада очевидно, что более 35 МэВ энергии выделяет одна цепочка распадов 227 Ас, представляя значительный риск токсичности, по существу, в течение всего периода полураспада для любого человека, которому введен 227 Ас. Что касается получения радия-223 из источника 227 Ас, актиний-227 (период полураспада = 21,8 лет) представляет собой только одну вероятную радиоактивную примесь с большим периодом полураспада. Пределы допустимого приема различных радионуклидов здоровыми работниками предложены Международной комиссией по радиологической защите (МКРЗ), и максимально допустимое облучение может быть рассчитано на основании данных рекомендаций и предложенных терапевтических доз. Верхний предел для актиния-227 установлен равным 50% от наиболее ограниченной величины ПГП (предельного годового поступления) для перорального приема внутрь актиния-227. Это составляет 0,0045% активности, исходя из общей дозы 300 кБк/кг м.т. (например, 50 кБк/кг м.т. за 6 приемов) и массе пациента 80 кг. В свете вышесказанного, содержание 227 Ас примеси в 223Ra для фармацевтического применения должно быть строго ограничено до 45 Бк 227 Ас в 1 МБк 223Ra. Таким образом, для практических целей способ, обеспечивающий получение 223Ra для фармацевтического применения, предпочтительно должен обеспечивать чистоту, составляющую 10 Бк 227 Ас в 1 МБк 223Ra или менее, для гарантии соблюдения данного безопасного предела. Опубликован ряд исследований по очистке 223Ra, в первую очередь в контексте защиты окружающей среды, где авторы накапливают 223Ra из образца большого объема с тем, чтобы обеспечить анализ степени загрязнения окружающей среды. Известен только один ранее опубликованный способ, непосредственно направленный на получение 223Ra биомедицинской чистоты, и он описан в WO/2000/040275,Larsen et al. Этот способ включает необратимое поглощение 227 Ас и 227Th специальной актинидной силикагелевой смолой (Silica Actinide Resin) для f-элементов, содержащей связующие группы на основе Р,Р' диоктилметанбифосфоновой кислоты на носителе из диоксида кремния. Этот способ позволяет обеспечить относительно высокую чистоту, менее 410-3% 227 Ас по сравнению с 223Ra, но требует большого количества стадий, выполняемых вручную, и плохо поддается увеличению масштабов производства или автоматизации. Более того, поскольку смола необратимо поглощает материнское ядро и предшествующее материнскому ядро, проблема радиоактивного повреждения смолы становится существенной, если смола предназначена для использования в течение промышленного времени жизни источника 227 Ас (десятки лет). Это особенно верно в промышленном масштабе, когда концентрации изотопов необходимо поддерживать как можно выше для максимизации размера партии и минимизации объема ручной обработки. В уровне техники неизвестен способ получения 223Ra, направленный на решение таких проблем, как выход 223Ra, скорость процесса очистки, автоматизация, минимизация отправляемых в отходы изотопов и соответствующего производства радиоактивных отходов или любых подобных проблем, связанных с промышленным производством. Более того, во всех известных способах получения 223Ra фармацевтически приемлемой чистоты используют специальные смолы, которые не всегда доступны и потенциально являются менее надежными. Guseva et al. (Radiochemistry 46, 58-62 (2004 предложили основную исходную систему для 223Ra с использованием анионообменного метода, разработанного для извлечения радия из образцов окружающей среды. Однако эту систему использовали в очень мелких масштабах производства и она не предназначена для применений в качестве системы, обеспечивающей материал фармацевтически приемлемой чистоты. Другим способом селективного связывания f-элементов, который используют для очистки лантаноидов/актиноидов от радия, является способ, описанный в US 7553461, Horwitz. В US 7553461 описан экстрагирующий агент дигликольамид (ДГА), который может быть присоединен к смоле, и его можно использовать для отделения f-элементов от элементов основной группы. В отличие от обсуждаемой выше актинидной смолы, этот экстрагирующий агент позволяет регенерировать исходную смесь fэлементов после разделения и, таким образом, не требует стабильности смолы в течение длительного срока. Поскольку f-элементы блока могут высвобождаться, в US 7553461 этот способ описан как способ отделения катионов, таких как радий, от f-элементов, где радий считают примесью. Радий вымывают через колонку со смолой с ДГА и отделяют от оставшегося очищенного и не содержащего примесей актиноидного элемента, который затем десорбируют из колонки. В US 7553461 продемонстрировано, что смола с ДГА обеспечивает отношение разделения, составляющее лишь 102 для 223Ra относительно 227 Ас (US 7553461, столбец 19, строка 9). Это описано в контексте удаления радия и неясно, как это может быть применимо в случае получения радия, а не актиния, но даже в случае использования этого способа достигаемое в нем отношение разделения 102 гораздо ниже отношения разделения по меньшей мере 104, требующегося для получения 223Ra фармацевтически приемлемой чистоты из исходной смеси, содержащей 227 Ас. Таким образом, при использовании смолы, описанной в US 7553461, очевидно потребуется две последовательные колонки. В свете вышеизложенного, существует значительная потребность в улучшенном способе, с помощью которого можно получать и очищать 223Ra для фармацевтического применения, при достижении чистоты, подходящей для непосредственного введения в организм пациента. При этом предпочтительно,чтобы способ обеспечивал высокий выход 223Ra, низкие потери родительских изотопов 227 Ас или 227Th и/или в нем использовали только небольшое количество стадий разделения. Также предпочтительно обеспечить быстрый способ, подходящий для относительно больших радиоактивных образцов (промышленного масштаба), включающий только минимальное количество выполняемых вручную стадий и/или поддающийся автоматизации. Краткое описание изобретения Авторами настоящего изобретения было установлено, что путем оптимизации условий процесса и,в частности, путем применения сочетания как прямого, так и обратного потока можно обеспечить высокую эффективность отделения 223Ra от исходной смеси, содержащей 227Ac/227Th, при использовании только одной стадии экстракции дигликольамидом (ДГА). Более того, можно обеспечить регенерацию исходной смеси с эффективностью, не раскрытой в известном уровне техники. Извлечение как 227Th, так и 227 Ас обеспечивает возможность долгосрочной эксплуатации системы с повышенной производительностью. Таким образом, в первом аспекте настоящего изобретения обеспечивают способ получения 223Ra фармацевтически приемлемой чистоты, включающий:ii) подачу указанной исходной смеси на разделительную среду на основе ДГА (например, смолу);iii) элюирование указанного 223Ra из указанной разделительной среды на основе ДГА с использованием второй неорганической кислоты во втором водном растворе с получением элюированного раствора 223iv) десорбцию из разделительной среды на основе ДГА указанных 227 Ас и 227Th путем пропускания третьей неорганической кислоты в третьем водном растворе через разделительную среду на основе ДГА в обратном направлении (т.е. обратным потоком). Способ может предпочтительно также включать стадиюy) хранения указанной смеси 227 Ас и 227Th в течение периода времени, достаточного для образова 223 ния Ra путем радиоактивного распада, чтобы таким образом снова получить исходную смесь, включающую 227 Ас, 227Th и 223Ra. После стадии (iii) элюированный раствор 223Ra можно подвергать дополнительным стадиям обработки и/или подготовки, однако предпочтительно 223Ra, присутствующий в элюированном растворе 223Ra, имеет достаточную радиохимическую чистоту для фармацевтического применения без дополнительного разделения. Таким образом, в предпочтительном аспекте изобретения 223Ra фармацевтически приемлемой чистоты получают из исходной смеси, включающей 227 Ас, 227Th и 223Ra, за одну стадию разделения. Предпочтительно это можно осуществлять в промышленном масштабе и с использованием способа, подходящего для длительного применения. После стадии (y) хранения исходную смесь можно повторно использовать для получения дополнительной партии 223Ra и предпочтительно использовать один образец 227 Ас многократно (например, более 10 раз, как, например, от 50 до 500 раз). Таким образом, предпочтительно способ повторяют со стадии (i) или стадии (ii) по мере целесообразности. В еще одном аспекте настоящего изобретения обеспечивают раствор или препарат 223Ra, содержащий менее 45 Бк 227 Ас на 1 МБк 223Ra. Такой раствор или препарат можно получать с помощью любого воплощения описанного здесь способа и предпочтительно его получают посредством предпочтительных воплощений описанного здесь способа. Такие растворы и/или препараты могут быть включены в состав фармацевтической композиции, например, включающей также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель. Подробное описание изобретения Очень важным аспектом настоящего изобретения является возможность десорбции исходной смеси из разделительной среды (например, смолы) и регенерации ее с высокой эффективностью. В частности,-3 022226 настоящий способ относится к процессу долгосрочного промышленного применения и сам по себе позволяет обеспечить многократное применение исходной смеси в течение многих лет. Срок применения исходной смеси определенно может составлять период времени, приблизительно соответствующий периоду полураспада исходного изотопа 227 Ас, и таким образом может составлять несколько десятков лет(например, от 10 до 50 лет). В связи с этим возникает ряд проблем, которые не были рассмотрены в известных способах получения 223Ra или системах очистки. Первой проблемой, возникающей из-за возможного длительного срока службы исходной смеси, является стабильность условий окружающей среды при хранении. Более конкретно, любой материал, подвергаемый воздействию относительно небольшой активности 10 ГБк исходной смеси, может получать более миллиона бета-распадов в секунду от 227 Ас плюс приблизительно такое же количество альфараспадов в секунду от входящего в состав 227Th и такое же количество альфа-распадов от образующегося 223Ra и других дочерних продуктов, образующихся далее в цепочке распада. Альфа-излучение является особенно сильно ионизирующим и, таким образом, в течение ряда лет 1013 или более альфа-распадов в год, которым подвергается материал, окружающий исходную смесь небольшой активности 10 ГБк, вероятнее всего вызовут значительные повреждения органических компонентов в долгосрочной перспективе. В результате такие системы, как описаны в WO/2000/040275, где компоненты исходной смеси необратимо связываются с разделительной смолой, не могут быть стабильными, даже когда используют неорганические смолы, поскольку связующие компоненты, расположенные вблизи радиоактивных ядер, являются органическими и чувствительны к повреждениям. Это может привести к постепенному ослаблению связующей способности и неизбежной потере компонентов исходной смеси и недостатку радиохимической чистоты 223Ra. С точки зрения вероятных повреждений из-за продолжительного воздействия радиации значительным преимуществом является возможность регенерации исходной смеси из системы разделения, чтобы периодически использовать новый разделительный материал. Это не только обеспечит возможность избежать потерь исходной смеси, но и даст гарантии того, что чистота продукта будет такой же высокой после нескольких распадов, как и при использовании системы в первый раз. Таким образом, в настоящем способе компоненты исходной смеси регенерируют из разделительного материала после каждого применения. В соответствующем аспекте настоящего изобретения дополнительно обеспечивают способ получения 223Ra фармацевтически приемлемой чистоты, в котором материнский(е) изотоп(ы) (т.е. исходную смесь) хранят в виде соли (например, в твердой форме или в растворе) и приводят в контакт с разделительной средой, только когда требуется отделение 223Ra (например, не более 1 суток каждые 1-8 недель,предпочтительно не более 1 суток каждые 2-9 недель). Когда исходную смесь регенерируют из разделительной среды, важно обеспечить очень высокую степень регенерации. Как отмечено выше, специальная актинидная смола, применение которой описано в WO 2000/040275, не обеспечивает возможность регенерации исходной смеси, поскольку происходит необратимое связывание. Это приемлемо для лабораторных условий или кратковременных испытаний,но является потенциальной проблемой при долгосрочном применении в промышленных масштабах, как описано выше. Хотя известно, что смола с ДГА совместима с элюированием 227 Ас, взаимодействие данной разделительной среды с ионами тория ранее не было исследовано. Авторами настоящего изобретения посредством оптимизации условий установлено, что регенерационная способность описанных систем на основе ДГА позволяет обеспечить извлечение 99,9% введенного 227 Ас в рентабельном промышленном масштабе. Это соответствует потерям только 0,1% 227 Ас из исходной смеси на цикл. Однако большие трудности возникли при попытке генерировать промежуточный изотоп 227Th, поскольку невозможно было обеспечить значительное элюирование, используя способы, известные ранее. При условии, что исходную смесь используют через каждые 3 недели (после образования приблизительно 72% от возможного максимального количества 223Ra), регенерации проводят 17 раз в год. Таким образом, потери только 0,1% изотопа исходной смеси приведут к снижению активности приблизительно на 1,7% в год. Однако из-за периода полураспада изотопа, составляющего 21 год, естественное снижение активности составит приблизительно 3,2% в год в любом случае, и, следовательно, такие потери являются приемлемыми. Однако полная невозможность извлечения хотя бы части 227Th (как это известно из уровня техники) является намного более значительной проблемой в промышленном масштабе. В частности, теоретическая исходная система активностью 1 ГБк, при 1 ГБк 227 Ас и 1 ГБк 227Th, обеспечивает образование 726 МБк 223Ra в течение 21 суток. Однако при полном отсутствии извлечения 227Th эта величина снижается до 265 МБк в течение 21 суток (менее 37%). На практике это означает, что исходная смесь не может быть эффективно повторно использована до тех пор, пока не образуется достаточное количество 227Th, что увеличивает время производственного цикла и снижает как количество циклов в год, так и общий выход в течение срока службы исходной смеси. В отсутствие извлечения 227Th для исходной смеси 1 ГБк 227 Ас потребуется приблизительно 55 суток для получения 722 МБк 223Ra (что эквивалентно 21 суткам для полностью извлеченной системы). Это-4 022226 снижает количество циклов в год с 17 до менее 7, и общий годовой выход чистого 223Ra снизится с 12 ГБк только до 5 ГБк 223Ra. Однако заявителями настоящего изобретения установлено, что посредством использования подходящего раствора неорганической кислоты низкой концентрации и условий обратного потока может быть извлечено 95-99,5% 227Th от его количества в исходной смеси. Это означает, что исходная смесь пригодна для отделения 223Ra по прошествии только 21 суток и обеспечит 17 полных циклов в год. Это повышает полезный выход колонки в 2,4 раза и в такой же пропорции снижает количество радиоактивных отходов 227Th. В уровне техники не описаны способы, позволяющие обеспечивать отделение 223Ra фармацевтически приемлемой чистоты в одну стадию, с последующим извлечением изотопов исходной смеси в количестве более 99% 227 Ас и до 99% (например, от 80 до 99%) 227Th. Как описано выше, это позволяет удвоить потенциальную производительность исходной смеси и, соответственно, очень существенно снизить количество образующихся радиоактивных отходов. Способ по настоящему изобретению, так же как и другие аспекты изобретения, включает использование разделительной среды на основе дигликольамида (ДГА). Такая среда описана в US 7553461 (включенном в данную заявку посредством ссылки) и может включать группировки дигликольамида, возможно прикрепленные, связанные или адсорбированные на носителе. Предпочтительной разделительной средой на основе ДГА является смола с ДГА, и такую смолу можно использовать в любом подходящем воплощении изобретения. Таким образом, хотя смола с ДГА здесь представляет собой пример разделительной среды на основе ДГА, можно использовать другую разделительную среду на основе ДГА во всех подходящих воплощениях, но смола с ДГА обычно является предпочтительной. Группировки ДГА, описываемые здесь, могут представлять собой любой подходящий дигликольамид, например, соответствующий формуле ДГА 1, представленной ниже ДГА 1 Здесь каждая группа R независимо представляет собой водород или углеводородную группу, причем все четыре группы R содержат приблизительно от 10 до 60 атомов углерода, более типично, приблизительно от 15 до 40 атомов углерода. Предпочтительно каждая группа R представляет собой углеводородную группу и в одном воплощении все группы R являются одинаковыми углеводородными группами,так что в совокупности содержат 16, 20, 24, 28, 32, 36 или 40 атомов углерода в особенно предпочтительных воплощениях. Предпочтительные углеводородные группы включают алкильные группы С 8, такие как н-октил и 2-этилгексил. Наиболее предпочтительной группой R является 2-этилгексил, так что особенно предпочтительная группировка ДГА представляет собой N,N,N',N'-тетра-2-этилгексилдигликольамид (соответствует формуле ДГА 1, где каждая группа R представляет собой 2-этилгексил). Она может быть присоединена в любом подходящем положении к любой подходящей смоле (такой как описанные здесь и в US 7553461) непосредственно или посредством линкера, такого как углеводородный линкер. Что касается возможной, но особенно предпочтительной стадии (y), регенерация 223Ra начинается посредством естественного радиоактивного распада сразу после того, как присутствующий 223Ra элюирован на стадии (iii). Предпочтительно обеспечивать время хранения, достаточное для образования значительного количества 223Ra, перед повторным разделением исходной смеси, и походящее время хранения зависит от природы смеси, как описано выше. Предпочтительно регенерация смеси является достаточно эффективной (как описано здесь), если активность 227Th близка к 99% активности 227 Ас. В таком случае, период времени приблизительно от 14 до 60 суток является подходящим для обеспечения образования 223Ra. Это позволит обеспечить образование от приблизительно 520 до 975 МБк 223Ra из теоретической смеси 1 ГБк 227 Ас и 1 ГБк 227Th. В тех случаях, когда содержание 227Th значительно меньше изза пониженного его извлечения, этот период времени является более продолжительным, в частности, это касается меньших значений указанного выше диапазона. Специалисту в данной области техники несложно выбрать подходящий период времени для обеспечения образования 223Ra на основе характеристик каждой конкретной системы. В настоящем изобретении обеспечивают способ получения 223Ra, имеющего чистоту, подходящую для применения в эндорадионуклидной терапии. Ниже представлен ряд предпочтительных признаков системы, каждый из которых может быть использован в сочетании с любым другим признаком, где это возможно технически, если не указано иное. Стадия (i) способа по изобретению относится к приготовлению исходной смеси, включающей 227 Ас,227Th и 223Ra, в первом водном растворе, включающем первую неорганическую кислоту. Такая смесь по своей природе образуется при постепенном распаде образца 227 Ас, но для использования в изобретении также предпочтительно наличие одного или более из следующих признаков, в отдельности или в любом целесообразном сочетании: а) радиоактивность 227 Ас по меньшей мере 500 МБк (например, от 500 МБк до 50 ГБк), предпочтительно по меньшей мере 1 ГБк, более предпочтительно по меньшей мере 2,5 ГБк (например, от 1 до 10 ГБк); б) радиоактивность 223Ra по меньшей мере 100 МБк (например, от 100 МБк до 50 ГБк), предпочтительно по меньшей мере 350 МБк, более предпочтительно по меньшей мере 1 ГБк; в) объем не более 10 объемов колонки (например, от 0,1 до 10 объемов колонки), предпочтительно не более 5 объемов колонки, более предпочтительно от 0,1 до 1,5 объемов колонки; г) первая неорганическая кислота может представлять собой кислоту, выбранную из H2SO4, HNO3 иHCl, причем предпочтительной является HCl; д) концентрация первой неорганической кислоты может составлять по меньшей мере 3 М (например, от 3 до 12 М), предпочтительно по меньшей мере 4 М, более предпочтительно более 6 М, наиболее предпочтительно приблизительно 8 М. Стадия (ii) способа по изобретению относится к подаче исходной смеси на разделительную среду(например, смолу с ДГА), которая обычно включает группировки ДГА и носитель, такой как органический или неорганический носитель (например, смола). Данная стадия и относящиеся к ней элементы могут иметь следующие предпочтительные признаки, в отдельности или в любом целесообразном сочетании и, при необходимости, в любом целесообразном сочетании с любыми признаками других описанных здесь стадий: а) группировка ДГА может содержать связующие группы R1R2NCO2CH2OCH2CO2NR3R4, где R1, R2,R3 и R4 являются одинаковыми или различными углеводородными группами, содержащими в совокупности от 14 до 60 атомов углерода, например, такими, как описано в US 7553461; б) группировка ДГА может быть нанесена на неорганический или органический носитель, например частицы пористого диоксида кремния или полистирола; в) группировка ДГА может содержать связующие группы N,N,N',N'-тетраалкил (например, н-октил или 2-этилгексил) дигликольамида; г) группировки ДГА могут быть адсорбированы на частицах размером от 10 до 400 мкм, предпочтительно от 20 до 200 мкм, более предпочтительно от 50 до 100 мкм; д) группировки ДГА могут представлять собой смолу и могут быть использованы в качестве набивки колонки; е) объем используемой смолы (например, в качестве набивки колонки) может составлять 10 мл или менее (например, от 0,5 до 10 мл), предпочтительно 5 мл или менее, более предпочтительно от 1 до 2,5 мл (например, приблизительно 2 мл); ж) смола с ДГА может представлять собой смолу Eichrom с ДГА или аналогичную смолу с размером частиц 50-100 мкм. Стадия (iii) способа по изобретению относится к элюированию 223Ra из разделительной среды на основе ДГА с использованием второй неорганической кислоты во втором водном растворе с получением элюированного раствора 223Ra. Данная стадия и относящиеся к ней элементы могут иметь следующие предпочтительные признаки, в отдельности или в любом целесообразном сочетании и, при необходимости, в любом целесообразном сочетании с любыми признаками других описанных здесь стадий: а) вторая неорганическая кислота может представлять собой кислоту, выбранную из H2SO4, HNO3 иHCl, причем предпочтительной является HCl. Она может быть такой же, что и первая неорганическая кислота, или отличаться от нее, но предпочтительно является такой же; б) вторую неорганическую кислоту можно использовать при концентрации по меньшей мере 3 М(например, от 3 до 12 М), предпочтительно по меньшей мере 4 М, более предпочтительно более 6 М,наиболее предпочтительно приблизительно 8 М. Концентрация может быть такой же, как концентрация первой неорганической кислоты или отличаться от нее, но предпочтительно является такой же; в) 223Ra можно элюировать из разделительной среды на основе ДГА с использованием водного раствора второй неорганической кислоты в количестве от 0,1 до 10 объемов колонки. Предпочтительно количество составляет от 0,5 до 5 объемов колонки, более предпочтительно от 1 до 3 объемов колонки (например, приблизительно 1-2 объема колонки); г) первый элюированный раствор предпочтительно содержит примесь в количестве не более 45 (например от 0,1 до 45) Бк 227 Ас на 1 МБк 223Ra, более предпочтительно не более 15 Бк 227 Ас на 1 МБк 223Ra и наиболее предпочтительно не более 3 Бк 227 Ас на 1 МБк 223Ra; д) на стадиях подачи исходной смеси на разделительную среду на основе ДГА и элюирования с получением первого элюированного раствора 223Ra обеспечивают отношение разделения, определяемое отношением 223Ra к 227 Ас, по меньшей мере 10000:1 (например, от 10000:1 до 500000:1), предпочтительно по меньшей мере 50000:1, более предпочтительно по меньшей мере 100000:1; е) выход 223Ra, элюированного из разделительной среды на основе ДГА, предпочтительно составляет не менее 60% относительно количества, подаваемого на разделительную среду на основе ДГА на стадии (ii). Предпочтительно выход составляет не менее 75%, более предпочтительно не менее 80%. Выход 223Ra приблизительно 90% или более является наиболее предпочтительным;-6 022226 ж) 223Ra может быть элюирован из разделительной среды на основе ДГА не в форме комплекса, а например, в форме простой соли, находящейся в растворе (например, в качестве соли второй неорганической кислоты); з) использования комплексообразующих агентов, таких как диэтилентриаминпентауксусная кислота (ДТПУК), можно избежать, и в одном воплощении все растворы, используемые на стадии (ii) и/или стадии (iii), по существу, не содержат комплексообразующих агентов, таких как ДТПУК. Стадия (iv) способа по изобретению относится к десорбции 227 Ас и 227Th из разделительной среды на основе ДГА путем пропускания потока третьей неорганической кислоты в третьем водном растворе через разделительную среду на основе ДГА (например, смолу) в обратном направлении. Данная стадия и относящиеся к ней элементы могут иметь следующие предпочтительные признаки, в отдельности или в любом целесообразном сочетании и, при необходимости, в любом целесообразном сочетании с любыми признаками других описанных здесь стадий: а) третья неорганическая кислота может представлять собой кислоту, выбранную из H2SO4, HNO3 иHCl, причем предпочтительной является HCl. Она может быть такой же, что и первая неорганическая кислота, или отличаться от нее, но предпочтительно является такой же; б) третью неорганическую кислоту можно использовать при меньшей концентрации, чем концентрация первой и/или второй неорганических кислот. Предпочтительно при концентрации ниже по меньшей мере в 10 раз, более предпочтительно ниже по меньшей мере в 50 раз; в) третью неорганическую кислоту можно использовать при концентрации от 0,01 до 3 М, предпочтительно от 0,05 до 0,2 М, более предпочтительно приблизительно 0,1 М; г) 227 Ас и 227Th можно десорбировать из разделительной среды на основе ДГА с использованием водного раствора третьей неорганической кислоты в количестве от 1 до 30 объемов колонки. Предпочтительно количество составляет от 3 до 20 объемов колонки, более предпочтительно от 5 до 10 объемов колонки; д) здесь указано, что поток третьей неорганической кислоты в водном растворе пропускают в обратном направлении. Это выражение используют для указания направления потока, противоположного направлению потока, используемого на стадиях (ii) и (iii), когда подают исходную смесь и элюируют целевой 223Ra. Таким образом, направление подачи исходной смеси считают прямым направлением, и подразумевается, что поток всегда подают в этом направлении, за исключением случаев, когда предусмотрено обратное направление потока или обратный поток. Когда поток пропускают в обратном направлении, расход может составлять 0,02-1 об. кол./мин (объем колонки в мин); е) десорбция указанных 227 Ас и 227Th из разделительной среды на основе ДГА позволяет регенерировать более 99% (например, от 99 до 99,9%) 227 Ас, подаваемого на смолу на стадии (ii). Предпочтительно это количество составляет более 99,5%. Приблизительно 99,9% является наиболее предпочтительным; ж) элюирование указанных 227 Ас и 227Th из указанной разделительной среды на основе ДГА позволяет регенерировать более 70% (например, от 70 до 99,5%) 227Th, подаваемого на смолу на стадии (ii). Предпочтительно это количество составляет более 85% и более предпочтительно по меньшей мере 90%. Количество, составляющее приблизительно 95-99% или более, является наиболее предпочтительным; з) 227 Ас и 227Th могут быть элюированы из разделительной среды на основе ДГА не в форме комплекса, а например, в форме простой соли, находящейся в растворе (например, в качестве соли третьей неорганической кислоты); и) использования комплексообразующих агентов, таких как ДТПУК, можно избежать, и в одном воплощении все растворы, используемые на стадии (iv), по существу, не содержат комплексообразующих агентов, таких как ДТПУК. Дополнительным фактором, который имеет важное значение для промышленного производства, является скорость. При всех операциях с изотопами распад материала не прекращается. В частности, это является проблемой для фармацевтического продукта крупномасштабного производства, поскольку его необходимо получить, анализировать, испытать и аттестовать, распределить и употребить в качестве лекарственного средства перед тем, как его доза значительно изменится. В случае продукта 223Ra с периодом полураспада 11 суток это оказывает значительное давление на каждую стадию способа. Таким образом, предпочтительно обеспечивать как можно меньшее количество стадий процесса и, кроме того, как можно более быстрое их выполнение без снижения радиохимической чистоты. Более быстрое выполнение операций также обеспечивает возможность обработки более высоких доз и более высоких концентраций, поскольку радиолиз разделительной среды может быть ограничивающим фактором. Доза облучения разделительной среды представляет собой произведение активности и времени контакта, и, таким образом, при снижении времени контакта можно обрабатывать материал более высокой активности без риска потери эффективности разделения. Благодаря высокой оптимизации условий, обеспеченной в настоящем изобретении, возможно проводить обработку относительно больших партий (например, от 1 до 50 ГБк) исходной смеси на небольшом объеме разделительной смолы, выполняя элюирование с использованием минимального объема растворителя при высокой степени очистки. В результате период времени между началом стадии (ii) по-7 022226 дачи и элюированием очищенного 223Ra на стадии (iii) можно сократить до не более 4 ч (например, от 0,5 до 4 ч). Этот период времени предпочтительно составляет не более 2,5 ч, предпочтительно не более 1 ч. Стадию извлечения можно осуществлять в течение любого требуемого периода времени, но ее также предпочтительно осуществлять менее чем за 1 ч. Далее изобретение дополнительно проиллюстрировано со ссылками на приведенные ниже неограничивающие примеры и прилагаемые чертежи, где на фиг. 1 представлен естественный прирост дочерних изотопов в образце 227 Ас; на фиг. 2 представлено схематическое изображение экспериментальной установки для осуществления способа с пропусканием обратного потока через смолу с ДГА согласно эксперименту 1; на фиг. 3 показано извлечение изотопов в способе с использованием смолы с ДГА согласно эксперименту 1; на фиг. 4 представлено схематическое изображение экспериментальной установки для осуществления способа с использованием смолы с ДГА согласно эксперименту 2; на фиг. 5 показано элюирование 223Ra в различных фракциях в способе с использованием смолы с ДГА согласно эксперименту 2; на фиг. 6 представлено схематическое изображение экспериментальной установки для осуществления способа с использованием смолы с ДГА согласно эксперименту 3; на фиг. 7 показано распределение 227 Ас во фракциях, собранных в соответствии со способом с использованием смолы с ДГА согласно эксперименту 3; на фиг. 8 показано распределение изотопов во фракциях, собранных в соответствии со способом с использованием смолы с ДГА согласно эксперименту 3, при использовании альтернативного раствора. Примеры Разветвленный ДГА Смола с ДГА обладает свойствами, преимущественными для применения в способе отделения 223Ra, поскольку она имеет способность к разделению Ra и Ас и дает возможность извлечения Ас. Также очень предпочтительно извлекать 227Th, поскольку в этом случае существенно снижается время образования 223Ra. Показано, что для обеспечения 72% прироста 223Ra в 227 Ас необходимо приблизительно 8 недель, если 227Th не присутствует. Однако, если 227Th извлекают, приблизительно на 60% меньше 227 Ас и, таким образом, соответственно меньше времени требуется для получения такого же количества 223Ra. Ранее выполненные эксперименты показали, что 227Th трудно поддается извлечению из смолы в достаточно небольшом объеме, при использовании нормальных условий потока. Смола с ДГА, эксперимент 1 В данном эксперименте десорбирующий раствор пропускают в обратном потоке. Характеристики эксперимента приведены в табл. 1. Таблица 1. Описание эксперимента для смолы с разветвленным ДГА - фабричная предварительная набивка в картридж Supelco объемом 2 мл Нормированная активность 227 Ас, 227Th и 223Ra в различных жидких факторах и в картридже представлены. Результаты показывают превосходное отделение 223Ra от его предшественников в подаваемой фракции (S и W). Расчеты на основе измерений 227Th показывают, что активность 227 Ас в SW фракциях составляет -1,41,87 Бк, т.е. от 0 до 0,47 Бк, исходя из погрешности счета 3 с/сут. Это можно сравнить с активностью 227 Ас перед разделением, составляющей 2,41059103 Бк. Таким образом, при использовании очень низкого значения 0,47 Бк эффективность отделения 227 Ас приблизительно составляет 500000. Таким образом, отношение 227Ac/223Ra в SW фракции составляет от 0 до 2,3 БкАс/МБк Ra, исходя из погрешности счета 3 с/сут. Эту величину можно сравнить с существующим пределом 45 БкАс/МБк Ra для лекарственного препарата Alpharadin, т.е. смола с ДГА позволяет отделить 223Ra от 227 Ас с получением содержания 227 Ас значительно ниже установленного ранее предела. Более того, представленные результаты показывают извлечение всего поддающегося определению 227 Ас и большей части 227Th с первыми 6 мл десорбирующего раствора (Е 1-Е 2), когда поток пропускают в обратном направлении. В Е 3-Е 7 фракциях и картридже не обнаружено значительной активности 227 Ас и можно обнаружить приблизительно 3% 227Th. Потери в выходе 223Ra через картридж также незначительны. На первый взгляд может показаться необычным, что фракции с наибольшей активностью также-8 022226 имеют относительно высокую погрешность. Причина состоит в том, что активности 227 Ас косвенно оценивают из активности 227Th, как описано ранее. Расчеты дополнительно осложнены тем, что образующееся количество 227Th и 223Ra из косвенного определяемого 227 Ас необходимо вычитать из данных детектора гамма-излучения из сверхчистого германия, чтобы активность нуклида можно было пересчитать на время разделения. Вследствие этого некоторые значения 227Th и 223Ra также приобретают относительно высокую погрешность. Смола с ДГА, эксперимент 2 Элюирование 223Ra через смолу с разветвленным ДГА изучали в отдельном эксперименте для подтверждения низких потерь в выходе 223Ra из предшествующего эксперимента. При использовании раствора 223Ra без предшественников погрешность данных для 223Ra не зависит от его прироста из 227 Ас. Характеристики эксперимента приведены в табл. 2. Экспериментальная установка схематически показана на фиг. 4 Таблица 2. Описание эксперимента для смолы с разветвленным ДГА - набивка в 4 картриджа Supelco объемом 0,5 мл Представленные результаты подтверждают предшествующие результаты и показывают, что приблизительно 99,5% 223Ra проходит через картридж объемом 2 мл, при использовании 1 объема картриджа на промывку (S, E1-E2). Преимуществом является то, что небольшой объем 1 мл подачи + 2 мл промывки требуется для отделения 223Ra от его предшественников и что время контакта минимизируют, поскольку операции подачи и промывки занимают приблизительно 3 мин при расходе 1 мл/мин. Смола с ДГА, эксперимент 3 Целью данного эксперимента было исследование эксплуатационных характеристик смолы с разветвленным ДГА при подаче 227 Ас в растворах двух различных молярных концентраций (8 М HCl и 4 МHCl) и использовании объема промывки 7 мл (по сравнению с 2 мл, необходимыми для отделения 223Ra,как было обнаружено в эксперименте 2 со смолой с ДГА). Эксперименты осуществляли с четырьмя установленными друг на друга картриджами объемом 0,5 мл. Описание эксперимента представлено в табл. 3. Экспериментальная установка схематически показана на фиг. 6. Таблица 3. Описание эксперимента для смолы с разветвленным ДГА - набивка в 4 картриджа Supelco объемом 0,5 мл Результаты показывают, что большая часть 227 Ас распределяется в первом и втором картриджах после добавления 7 мл промывочного раствора 8 М HCl (см.). В SW фракции не было обнаружено заметного количества 227 Ас, т.е. не было зарегистрировано выщелачивания 227 Ас после промывки в 3,5 раза большим количеством 8 М HCl, чем необходимо для отделения 223Ra. Th-227 полностью остается в первой четверти картриджа, тогда как 223Ra полностью извлекают в SW фракцию. Когда используют 4 М HCl вместо 8 М HCl для подачи и промывки, 227 Ас проходит через картридж и его извлекают в SW фракцию вместе с 223Ra, тогда как 227Th остается в первой четверти картриджа(см.). Результаты показывают важность подачи Ас-содержащей исходной смеси в растворе высокой молярности (т.е. 8 М HCl) для отделения Ас от Ra. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения ионовii) подачу указанной исходной смеси на разделительную среду на основе дигликольамида (ДГА)iii) элюирование указанных ионов 223Ra из указанной разделительной среды на основе ДГА с использованием второй неорганической кислоты во втором водном растворе с получением элюированного раствора ионов 223Ra иiv) десорбцию из разделительной среды на основе ДГА указанных ионов 227 Ас и 227Th путем пропускания третьей неорганической кислоты в третьем водном растворе через разделительную среду на основе ДГА в обратном направлении и, при необходимости,v) хранение указанной смеси ионов 227 Ас и 227Th в течение периода времени, достаточного для образования ионов 223Ra путем радиоактивного распада, чтобы таким образом снова получить исходную смесь, включающую ионы 227 Ас, 227Th и 223Ra. 2. Способ по п.1, где по меньшей мере 99,5% ионов 227 Ас, подаваемых на смолу на стадии (ii), регенерируют на стадии (iv). 3. Способ по п.1 или 2, где по меньшей мере 95% ионов 227Th, подаваемых на смолу на стадии (ii),регенерируют на стадии (iv). 4. Способ по любому из пп.1-3, где активность ионов 227 Ас в исходной смеси составляет по меньшей мере 1 ГБк. 5. Способ по любому из пп.1-4, где исходную смесь хранят в виде соли и приводят в контакт с разделительной средой только тогда, когда требуется отделение ионов 223Ra, где указанный контакт осуществляют в течение не более 1 суток каждые 1-8 недель. 6. Способ по любому из пп.1-5, где разделительная среда на основе ДГА представляет собой смолу на основе ДГА, включающую N,N,N',N'-тетракис-2-этилгексилдигликольамидные связующие группы. 7. Способ по любому из пп.1-6, где указанную первую, вторую и третью неорганическую кислоту независимо выбирают из H2SO4, HNO3 и HCl, причем предпочтительной является HCl. 8. Способ по любому из пп.1-7, где первый элюированный раствор содержит примеси в количестве не более 45 Бк ионов 227 Ас на 1 МБк ионов 223Ra. 9. Способ по любому из пп.1-8, где стадии подачи исходной смеси на разделительную среду на основе ДГА и получения первого элюированного раствора ионов 223Ra обеспечивают отношение разделения, определяемое отношением ионов 223Ra к 227 Ас, по меньшей мере 10000:1. Фиг. 1. Прирост 227Th и 223Ra в 227 Ас. Вертикальная линия показывает время,необходимое для 72% прироста 223Ra Фиг. 2. Установка для осуществления способа с использованием смолы с ДГА согласно эксперименту 1 Фиг. 3. Нормированная активность 727Ac, 227Th и 223Ra в различных фракциях в смоле с разветвленным ДГА после элюирования. Вертикальные отрезки показывают погрешность счета 3 с/сут. Обозначения: SW: образец + фракция промывки (8 М HCl), E1-E7: элюированные фракции 1-7 (0,1 М Фиг. 4. Экспериментальная установка для осуществления способа с использованием смолы с ДГА согласно эксперименту 2 Фиг. 5. Нормированная активность 223Ra в различных фракциях (71 мл) и в смоле с разветвленным ДГА после элюирования. Вертикальные отрезки показывают погрешность счета 3 с/сут Фиг. 6. Экспериментальная установка для осуществления способа с использованием смолы с ДГА согласно эксперименту 3 Фиг. 7. Нормированная активность 227 Ас, 227Th и 223Ra в различных фракциях в смоле с разветвленным ДГА после элюирования. Вертикальные отрезки показывают погрешность счета 3 с/сут. Обозначения: SW: образец + фракция промывки (8 М HCl), C1-C4: картриджи после элюирования Фиг. 8. Нормированная активность 227 Ас, 227Th и 223Ra в различных фракциях в смоле с разветвленным ДГА после элюирования. Вертикальные отрезки показывают погрешность счета 3 с/сут. Обозначения: SW: образец + фракция промывки (4 М HCl), C1-C4: картриджи после элюирования