Таблетки каптоприла

1 Предпосылки создания изобретения Настоящее изобретение относится к таблеткам, содержащим в качестве действующего ингредиента каптоприл, и к способу их приготовления. Известно, что (S)-1-(3-меркапто-2-метил-1 оксопропил)-L-пролин (имеющий международное непатентованное название "каптоприл") может служить конкурентным ингибитором экстракта коры надпочечников, снижает тонус артериальных и венозных сосудов, общее периферическое сопротивление сосудов, предварительную и конечную нагрузку на сердце, а также повышает минутный объем. Приготовление каптоприла описано в патенте Венгрии 181965. Содержание действующего ингредиента таблеток каптоприла, используемых в лечебной практике, достигает 6,25-100 мг, а ежедневная дозировка равна 6,25-300 мг. Каптоприл обладает высокой чувствительностью к окислению,поэтому дисульфид каптоприла формируется на основе тиоловой группы в рамках процесса окисления по механизму свободных радикалов. В твердых фармацевтических композициях скорость разложения возрастает на этапе сушки,являющемся частью процесса изготовления, а также пропорционально влагосодержанию композиции. При приготовлении каптоприловых составов особое внимание следует уделять выбору надлежащей системы для вспомогательного средства и вида технологического процесса изготовления, которые позволили бы минимизировать разложение и окисление действующего ингредиента. Специалистам, работающим в области изготовления лекарственных средств, хорошо известно, что каптоприл поддается разложению. Этой проблеме посвящен целый ряд патентов. Так, в соответствии с патентом Японии 8636127, устойчивость действующих ингредиентов, содержащих тиогруппу, включая каптоприл, может быть повышена благодаря использованию аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, эриторбиновой кислоты или ее натриевой соли, бисульфита натрия, сульфита натрия и/или метабисульфита натрия. Согласно патенту Японии 82 112367, в инъецируемых растворах устойчивость каптоприла можно повысить с помощью аминокислот и их солей. Кроме того,в патенте Японии 94 32776 говорится об использовании антиоксидантов. Согласно патенту США 5158777, предложено одновременное применение динатрийэдетата и аскорбиновой кислоты. Однако использование вышеупомянутых антиоксидантов, за исключением аскорбиновой кислоты, сопровождается возникновением известного риска для здоровья, поскольку эти вещества часто способны вызывать аллергические симптомы. Тем не менее, как сказано в патенте США 5158777, использование только одной аскорбиновой кислоты не позволило по 000676 2 лучить удовлетворительное стабилизирующее действие. Другая проблема, с которой пришлось столкнуться при использовании композиций каптоприла в лечебных целях, состоит в том,что их индивидуальная доза колеблется в довольно широких пределах, а при лечении хронических заболеваний применимую дозу удается регулировать только постепенным увеличением дозировки. Для того чтобы обеспечить гибкую дозировку фармацевтических составов на основе каптоприла, которую можно легко адаптировать к потребностям конкретного пациента, совершенно необходимо создание таблеток, в которых, с одной стороны, содержание действующего ингредиента могло бы меняться в широких пределах, и которые, с другой стороны, можно было бы разломать на две части (половинки). Условие поступления в организм постоянного количества действующего ингредиента предполагает, с одной стороны, необходимость предоставить в распоряжение пациентов композиции, имеющие разное содержание действующего ингредиента, с одинаковым процентным составом, а с другой стороны, необходимость сохранения этого содержания при разламывании таблетки практически одинаковым в обеих ее половинках. Очень важно вести процесс изготовления таким образом, чтобы обеспечить высокую степень гомогенности действующего ингредиента и вспомогательных средств внутри композиции. Известные процессы приготовления фармацевтических композиций, содержащих каптоприл, не полностью удовлетворяют указанным выше требованиям. В опубликованной заявке на Европейский патент ЕРА 288732 описаны пилюли с каптоприлом, заключаемые в капсулу и приготавливаемые посредством экструзии и придания шарообразной формы. Эти пилюли содержат 3-60 % действующего ингредиента и 5-50 % карбоновой кислоты, служащей для облегчения их формирования. В международной заявке РСТ WO 91/01130 описан способ приготовления осмотических композиций для перорального приема. Они представляют собой двухслойную таблетку с полупроницаемым покрытием. Один слой содержит действующий ингредиент, а второй набухающий в воде полимер, причем в слое с действующим ингредиентом выполнено отверстие, через которое этот ингредиент и поступает в организм. В описании патента США 4756911 раскрыт способ приготовления таблеток, характеризующихся длительным выходом нулевого порядка. Сердцевина таблетки содержит, по меньшей мере, 70 % действующего ингредиента и 5-15 % вспомогательного средства, служащего для образования гидроколлоидного геля, в частности, гидроксипропилметилцеллюлозы, а покрытие таблетки состоит из смеси, по меньшей 3 мере, одного гидрофильного полимера и, по меньшей мере, одного гидрофобного полимера,взятых в соотношении 4:1 - 1:4. В опубликованной заявке на Европейский патент ЕРА 669129 описан способ приготовления композиций, содержащих гелеобразующие вспомогательные средства (например, полимер с лактамовой группой и полимер с карбоксильной группой) и газообразующее вспомогательное средство (например, гидрокарбонат натрия). Наконец, в патенте США 5433951 описаны капсулы, характеризующиеся длительным выходом, с полутвердым наполнением, состоящим, по меньшей мере, из одного глицерида жирной кислоты и/или сложного эфира полиэтиленгликоля. Краткое изложение сущности изобретения Целью настоящего изобретения является получение таблеток каптоприла, которые обладали бы высокой устойчивостью и демонстрировали бы значительную гомогенность действующего ингредиента и вспомогательных средств. Эта цель достигается благодаря выбору особой комбинации компонентов наполнителясвязующего и особого соотношения этих компонентов. Согласно изобретению, предлагаются таблетки каптоприла, содержащие наполнительсвязующее, расщепляющее средство, смазывающее средство и средство придания скольжения, в составе которых наполнитель-связующее представляет собой смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы в весовом соотношении 1,5:1 - 1:1, а общее количество указанной смеси составляет 60-80 вес.% от общего веса таблетки. Кроме того, изобретение охватывает процесс приготовления таблеток каптоприла, содержащих наполнитель-связующее, расщепляющее средство, смазывающее средство и средство придания скольжения, который предусматривает использование в качестве наполнителя-связующего смеси лактозы и микрокристаллической целлюлозы в весовом соотношении 1,5:1 - 1:1, причем общее количество указанной смеси составляет 60-80 вес.% от общего веса таблетки. Подробное описание изобретения Авторы настоящего изобретения исходили из того положения, что таблетки каптоприла с высокой устойчивостью могут быть приготовлены путем установления соотношения лактозы и микрокристаллической целлюлозы в таблетках на уровне от 1,5:1 до 1:1. Этот вывод оказывается тем более неожиданным, что, если основываться на современном состоянии вопроса, то можно было предполагать, что высокой устойчивости каптоприла удастся добиться использованием системы вспомогательных средств, которая характеризу 000676 4 ется наименьшим влагосодержанием и минимальным влагопоглощением. Результаты сравнительных экспериментов,приведенные в данном описании, показывают,что с увеличением количества микрокристаллической целлюлозы, характеризующейся высоким влагопоглощением, возрастает и влагопоглощение таблеток в целом. Было, однако, совершенно неожиданно обнаружено, что при использовании относительно узкого диапазона соотношений лактозы и микрокристаллической целлюлозы количество образующегося в таблетках дисульфида каптоприла достигает некоторого минимума, что позволяет получить таблетки каптоприла с высокой устойчивостью. Общее содержание лактозы и микрокристаллической целлюлозы в таблетках каптоприла по настоящему изобретению составляет 60-80 вес. %, предпочтительнее 65-75 вес. %, и в частности, 70 вес. % по отношению к весу всей композиции. Содержание действующего ингредиента в таблетках согласно изобретению равно предпочтительно 5-150 мг. Размер частиц 90 % действующего ингредиента равен предпочтительно 3-80 мкм, а исходное содержание дисульфида каптоприла находится предпочтительно на уровне ниже 0,3 вес. %. Лактозу предпочтительнее использовать в форме моногидрата лактозы. Приведенные в настоящем описании количества и процентные величины даны применительно именно к моногидрату лактозы. Целесообразно использовать моногидрат лактозы, приготовленный распылительной сушкой и имеющий средний размер частиц порядка 50-200 мкм, в частности, 80-160 мкм. Размер частиц 90 % микрокристаллической целлюлозы, используемой для композиций согласно изобретению, составляет 20-150 мкм, в частности, 50-100 мкм. Составы по настоящему изобретению могут включать в себя расщепляющее средство,предпочтительно кукурузный крахмал, карбоксиметиловый крахмал, частично гидролизованный крахмал, карбометилцеллюлозу или сетчатый поливинилпирролидон. Количество указанного расщепляющего средства равно предпочтительно 1-20 вес.%, в частности, 5-15 вес.% по отношению к общему весу композиции. В качестве смазывающего средства составы согласно изобретению содержат предпочтительно стеарин, стеарат магния, стеарат кальция, фумарат стеарина натрия или гидрогенизированное касторовое масло. Количество смазывающего средства составляет 0,2-3 вес.%, предпочтительно 0,5-2 вес.% по отношению к общему весу композиции. Целесообразно в качестве средства для придания скольжения, вводимого в состав предлагаемых композиций, использовать диоксид кремния. Количество этого вспомогательного 5 средства берется в пределах 0,2-1 вес.%, предпочтительно 0,4-0,6 вес.%. Все вспомогательные средства - расщепляющие, придающие скольжение и смазывающие - полностью отвечают критериям, заданным в кодексах фармакопеи (например, в фармакопее США USP 23 или в VII. Венгерской фармакопее). Предпочтительный способ приготовления таблеток согласно настоящему изобретению может заключаться в так называемом непосредственном прессовании, преимуществом которого является устранение этапа сушки. В соответствии с этой технологией, перед тем как приступать к этапу таблетирования, производится гомогенизация порошка действующего ингредиента в твердом состоянии с использованием вспомогательных средств, обеспечивающих необходимую прессуемость композиции. Таблетки каптоприла согласно настоящему изобретению демонстрируют исключительно высокую устойчивость. При разламывании таблетки на две или четыре части среднеквадратичное отклонение содержания действующего ингредиента в полученных таким образом половинках и четвертинках оказывается меньше, чем в известных составах. Более детально изобретение иллюстрируется с помощью нижеследующих примеров,хотя надо понимать, что объем изобретения этими примерами отнюдь не ограничивается. В ходе рассмотрения сравнительного примера 1 исследуется влияние соотношения моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы на прессуемость порошковых смесей. Полученные данные полностью соответствуют современным теоретическим положениям; из этих данных можно видеть, что при увеличении количества микрокристаллической целлюлозы,используемой в качестве сухого связующего,порошковая смесь более легко поддается прессованию, иначе говоря, прилагая одинаковое усилие прессования, мы получаем таблетки с более высоким сопротивлением разрушению и меньшей хрупкостью. В ходе рассмотрения сравнительного примера 2 исследуется влияние соотношения лактозы и микрокристаллической целлюлозы на влагопоглощение таблеток. Результаты соответствуют данным предшествующего уровня техники; из этих данных можно видеть, что в случае хранения при относительной влажности 75% увеличение количества микрокристаллической целлюлозы с более высоким влагопоглощением(более высокой равновесной влажностью) приводит к повышению влагопоглощения таблеток. В ходе рассмотрения сравнительных примеров 3 и 4 исследуется влияние соотношения лактозы и микрокристаллической целлюлозы на стабильность содержания действующего ингредиента таблеток. Если исходить из современного состояния знаний в этой области, то резуль 000676 6 таты оказываются довольно неожиданными, так как из них следует, что при хранении таблеток в условиях относительной влажности 75% окисление каптоприла, выраженное через содержание дисульфида каптоприла в таблетках, имеет минимальное значение в интервале соотношений между моногидратом лактозы и микрокристаллической целлюлозой, равном 1,5:1 - 1:1. Основываясь на предшествующем опыте, можно было ожидать, что наиболее устойчивыми будут таблетки с наименьшим содержанием микрокристаллической целлюлозы. Однако после проведения ряда экспериментов было установлено, что если соотношение моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы отрегулировать на получение относительно узкого диапазона, то количество дисульфида каптоприла, формируемого в таблетках, снижается до минимума, причем получаемое значение оказывается меньшим, чем содержание дисульфида каптоприла в таблетках, допущенных к применению по фармакопее (например, USP 23). В ходе рассмотрения примеров 5-8 описывается приготовление таблеток каптоприла с разным составом согласно настоящему изобретению. В ходе рассмотрения сравнительного примера 9 исследуются среднеквадратичное отклонение содержания отдельного действующего ингредиента в таблетках, изготавливаемых в промышленном масштабе, и среднеквадратичное отклонение содержания отдельного действующего ингредиента в таблетках, разломанных, соответственно, на две или четыре части. Из результатов эксперимента следует, что в случае, когда таблетки каптоприла согласно изобретению разламываются, соответственно,на две или четыре части, среднеквадратичное отклонение содержания действующего ингредиента в таких частях таблеток оказывается чрезвычайно малым. Таким образом, оказывается предпочтительным применение именно фармацевтических композиций согласно изобретению,поскольку они удовлетворяют особым требованиям, предъявляемым при лечении каптоприлом, другими словами, когда при подборе индивидуальной дозы для конкретного пациента ее приходится увеличивать, таблетки согласно изобретению можно, не колеблясь, разламывать на две или четыре части, учитывая незначительную величину среднеквадратичного отклонения содержания действующего ингредиента в полученных половинках и четвертинках таблеток. В ходе рассмотрения сравнительного примера 10 определяется содержание дисульфида в пробах, подвергнутых испытанию на стабильность в условиях нагрузки. Таблетки, содержащие 12,5 мг каптоприла, заключали в вытяжную прозрачную упаковку из пластмассовой пленки на основе ПВХ/ПВДХ и прикрывали алюминиевой фольгой. Таблетки согласно изобретению сравнивали с таблетками, которые характери 7 8 держание дисульфида каптоприла возрастает с 0,30% до 5,04%. По результатам примера 11 видно, что таблетки согласно настоящему изобретению обладают исключительно высокой устойчивостью во влагонепроницаемой упаковке типа "холодного пузыря". Пример 1 (сравнительного характера).(Влияние соотношения моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы на прессуемость порошковых смесей). Состав (мг/таблетку) (г/5000 таблеток). зуются соотношением лактозы и микрокристаллической целлюлозы, выходящим за пределы диапазона по настоящему изобретению, но в остальном имеют такой же состав. Заключенные в вытяжную упаковку таблетки хранили при температуре 40 С и относительной влажности 75% в течение 3-х месяцев. По истечении этого периода хранения содержание дисульфида каптоприла в таблетках согласно изобретению увеличилось с первоначального значения 0,31% до 3,32%, тогда как в контрольных таблетках соэксперимента 1/2 Каптоприл Моногидрат лактозы Микрокристаллическая целлюлоза Кукурузный крахмал Стеарин Сумма масс Соотношение лактозы и микрокристаллической целлюлозы Затем измеряли сопротивление разрушению (на измерительном приборе Schleuniger 4M), хрупкость (на измерительном устройстве моделиRoche с частотой вращения 100 об. в 4 мин) и время расщепления при температуре 37 С в дистиллированной воде (на измерительном приборе Erweka). Результаты опыта сведены в таблицу 1. Компоненты смеси просеивали через сито с ячейками 0,5 мм, после чего гомогенизировали в быстродействующей мешалке модели Lodige 5M в течение 5 мин. Гомогенизированный порошок прессовали в таблетки в эксцентриковой таблетировочной машине модели Fette E XI,пользуясь таблетировочными пуансонами с плоскими кромками, развивающими сжимающее усилие соответственно 5 кН, 10 кН и 15 кН. Таблица 1. Результаты испытаний таблетокэксперимента 1/1 1/2 5 10 15 5 10 15 Усилие сжатия Сопротивление разрушению Приведенные данные показывают, что при изменении соотношения моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы в пользу последней улучшается прессуемость порошковой смеси (увеличиваются значения сопротивления разрушению, соответствующие такому же усилию сжатия, и уменьшается хрупкость) и оказывается вполне удовлетворительным время расщепления (менее 1 мин). Если смесь содержит примерно одинаковые количества лактозы и микрокристаллической целлюлозы (эксперимент 1/3), то хрупкость оказывается менее 0,5%, что как раз и составляет отличительный признак таблеток с чрезвычайно высокой механической прочностью. В приведенной выше таблице эксперимент 1/3 соответствует композиции согласно настоящему изобретению. Пример 2 (сравнительного характера).(Влияние соотношения моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы на влагопоглощение таблеток). Состав (мг/таблетку) (г/1000 таблеток). Каптоприл Моногидрат лактозы Микрокристаллическая целлюлоза Кукурузный крахмалAerosil 200 Стеарат магния Сумма масс Примечания:= гидрогенизированное касторовое масло;= коллоидный кремнезем. Таблетки приготовляются с использованием методики и оборудования, описанных в примере 1; объем партии составляет 1000 таблеток. Прессование таблеток производится с помощью таблетирующих пуансонов и матрицы диаметром 12 мм, обеспечивающих усилие сжатия в 20 кН. Влагопоглощение определяется при хранении таблеток в установке для кондиционирования воздуха (LABORMIM, LP-23) при температуре 40 С и относительной влажности 75%(это значение относительной влажности получают с помощью насыщенного раствора сернокислого аммония; флуктуации температуры и влажности контролируют с помощью термометра-гигрометра модели "LOMBIK HOMERO esSZOVETKEZET", тип 06912). В течение двухнедельного периода хранения температура колебалась от 39,7 С до 40,4 С, а влажность - от 73% до 88%. Влагопоглощение таблеток измеряли по прошествии времени хранения соответственно в 1, 2, 4, 8 и 14 дней. Его определение производится на основе увеличения веса таблеток (по аналитическим весам модели SARTORIUS А 200 S) с последующим вычислением с использованием следующего уравнения:m1 = вес пробы перед хранением;m2 = вес пробы после хранения. В кондиционер помещали не только таблетки, но и компоненты, используемые для их приготовления, и в заданные моменты времени измеряли влагопоглощение каптоприла (действующего ингредиента) и вспомогательных средств. Результаты эксперимента сведены в таблицы 2 и 3. Таблица 2. Влагопоглощение таблеток в проц. соотношении масс Период хранения (в днях)соста- Соотношение лактозы и микрокристаллической целлюлозы ва 0 1 2 4 8 2/1 5,5:1 0,0 0,27 0,37 0,31 0,27 2/2 2,25:1 0,0 0,33 0,45 0,37 0,34 2/3 1,17:1 0,0 0,43 0,56 0,48 0,45 2/4 0,625:1 0,0 0,51 0,66 0,54 0,53 2/5 0,3:1 0,0 0,66 0,82 0,68 0,67 Таблица 3. Влагопоглощение действующего ингредиента и вспомогательных средств (в проц. соотношении масс) Компонент Время хранения (в днях) 0 1 2 4 8 14 Каптоприл 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Моногидрат лактозы 0,0 0,01 0,01 0,01 0,02 0,02 Микрокристаллическая целлюлоза 0,0 0,94 1,28 1,15 1,07 1,24 Кукурузный крахмал 0,0 1,44 1,82 1,58 1,49 1,58 11 Из вышеприведенных данных видно, что при увеличении количества микрокристаллической целлюлозы в таблетках влагопоглощение таблетки повышается, причем это согласуется с тем установленным фактом, что при хранении моногидрат лактозы не впитывает влагу, тогда как влагопоглощение микрокристаллической целлюлозы находится на уровне выше 1%. Учитывая, что высокое влагопоглощение микрокристаллической целлюлозы известно из предшествующего уровня техники, можно считать, что полученные значения соответствуют ожиданиям. В приведенном выше эксперименте настоящему изобретению соответствует состав 2/3. Пример 3 (сравнительного характера).(Влияние соотношения моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы на устойчивость каптоприла). В этом эксперименте содержание в таблетках каптоприлового действующего ингредиента определяли путем измерения содержания дисульфида каптоприла до и после хранения (условия хранения идентичны описанным в примере 2). Количество дисульфида каптоприла в таблетках определяли по методу высокоэффективной жидкостной хроматографии, описанному в фармакопее USP 23. Для измерений использовали жидкостный хроматограф модели VARIANUNICAM LC-3 и интегратор HEWLETTPACKARD HP 3394A. Содержание дисульфида в таблетках выражается через весовые проценты от номинального содержания каптоприла в таблетках. Результаты сведены в таблицу 4. Таблица 4. Количество дисульфида каптоприла в таблетках, выраженное в вес.% от номинального содержания каптоприла (%-ное соотношение масс). Период хранения (в днях)со- Соотношение лактозы и микростава кристаллической целлюлозы 0 1 2 4 8 14 2/1 5,5:1 0,28 0,46 0,73 0,95 2,13 5,15 2/2 2,25:1 0,30 0,45 0,62 0,91 1,39 3,47 2/3 1,17:1 0,28 0,46 0,56 0,91 1,39 2,69 2/4 0,625:1 0,34 0,56 0,78 1,05 1,55 3,25 2/5 0,3:1 0,34 0,62 0,73 1,02 1,96 3,60 Из приведенных данных следует, что при увеличении содержания микрокристаллической целлюлозы в таблетках (то есть уменьшении содержания лактозы) количество дисульфида каптоприла, формирующегося в таблетках, проходит через некоторое минимальное значение,иначе говоря, при вполне конкретном соотношении моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы разложение композиции (образование дисульфида) оказывается наименьшим. Этот экспериментальный результат выглядит неожиданным, поскольку, если исходить из теоретических положений, основанных на предшествующем опыте, можно было ожидать более высокой интенсивности окисления каптоприла, то есть образования более значительного количества дисульфида каптоприла в системе с более высоким влагосодержанием, другими словами, с более высоким содержанием микрокристаллической целлюлозы. Пример 4 (сравнительного характера).(Влияние соотношения моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы на устойчивость каптоприла). С целью выявления оптимального соотношения с более высокой точностью в данной се рии экспериментов стабильность содержания каптоприла в таблетках определяли путем использования соотношений лактозы и микрокристаллической целлюлозы, близких к тем, которые можно считать предпочтительными применительно к примерам 2 и 3. Состав таблеток подбирали так, чтобы получаемые значения находились в интервале между композициями 2/2 и 2/4. Использованные составы приведены в таблице 5. Стабильность определяли на основе значений до и после хранения, время которого составило, соответственно, 2 и 4 недели, посредством измерения содержания дисульфида каптоприла в таблетках по методу высокоэффективной жидкостной хроматографии, описанному в главе "Таблетки каптоприла" фармакопеи USP 23. Для измерений использовали жидкостный хроматограф модели VARIAN MODEL 5000, ультрафиолетовый детектор PYE UNICAM LC-3 и интегратор HEWLETT-PACKARDHP 3394A. Содержание дисульфида в таблетках выражается через весовые проценты от номинального содержания каптоприла в таблетках. Результаты сведены в таблицу 5. Таблица 5. Состав (мг/таблетку) (г/1000 таблеток)состава 4/1 4/2 4/3 Соотношение моногидрата лактозы и мик 2:1 1,6:1 1,25:1 рокристаллической целлюлозы Каптоприл 100,0 100,0 100,0 Моногидрат лактозы 260,0 234,0 217,0 Микрокристаллическая целлюлоза 130,0 146,0 173,0 Кукурузный крахмал 60,0 60,0 60,0Aerosil 200 2,80 2,80 2,80 Стеарат магния 1,60 1,60 1,60 Средний вес 560,0 560,0 560,0 Примечания:= гидрогенизированное касторовое масло;= коллоидный диоксид кремния. Таблетки приготовляются с использованием методики и оборудования, описанных в примере 1; объем партии составляет 1000 таблеток. Для прессования таблеток использовались таблетирующие пуансоны и матрица с диаметром 12 мм, обеспечивающие усилие сжатия в 12 кН. Влагопоглощение происходит при хранении таблеток в установке для кондиционирования воздуха (LABORMIM, LP-23) при температуре 40 С и относительной влажности 75 % (это значение относительной влажности получают с помощью насыщенного раствора сернокислого аммония; флуктуации температуры и влажности контролируют с помощью термометрагигрометра модели "LOMBIK HOMERO es периода хранения температура колебалась от 39,6 С до 40,5 С, а влажность - от 72% до 78%. Влагопоглощение таблеток определяли по прошествии времени хранения в 4 недели на основе увеличения веса таблеток (по аналитическим весам модели SARTORIUS А 200 S) с последующим вычислением с использованием следующего уравнения:m1 = вес пробы перед хранением;m2 = вес пробы после хранения. Результаты эксперимента сведены в таблицу 6. 4/1 Соотношение лактозы и микрокристаллической целлюлозы Содержание дисульфида каптоприла в % при хранении в течение 2 недель Содержание дисульфида каптоприла в % при хранении в течение 4 недель Влагопоглощение в % Экспериментальные результаты полностью согласуются с данными, полученными в примере 3. Так, при увеличении содержания микрокристаллической целлюлозы в таблетках(то есть уменьшении содержания лактозы) количество дисульфида каптоприла, образующегося в таблетках при хранении, достигает некоторого минимального значения, и при конкретном соотношении моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы наблюдается минимум разложения таблеток (образования дисульфида). Результаты этих двух серий экспериментов оказываются довольно неожиданными, поскольку, если исходить из предшествующего уровня знаний, можно было в системе с более высоким влагосодержанием ожидать более высокой интенсивности окисления каптоприла, то есть образования более значительного количества дисульфида каптоприла. Можно было предполагать, что при более значительном содержании микрокристаллической целлюлозы будет иметь место более сильное разложение каптоприла и будет формироваться большее количество дисульфида каптоприла. Однако оказалось, что при соотношении лактозы и микрокристаллической целлюлозы в пределах от 1,5:1 до 1:1 имеет место неожиданный новый эффект. Пример 5. Таблетки с содержанием действующего ингредиента 12,5 мг. Размер партии - 2 миллиона таблеток (140 кг). Использованные вещества: Компонент Каптоприл (размер частиц - для 90 % от 3,5 до 46,9 мкм) Моногидрат лактозы Микрокристаллическая целлюлоза Кукурузный крахмал Гидрогенизированное касторовое масло Коллоидный диоксид кремния Стеарат магния Все вышеперечисленные вещества, за исключением стеарата магния, перемешивали в мешалке емкостью 450 л в течение 20 мин, после чего добавляли стеарат магния и продолжали перемешивание еще 2 мин. Таблетирование осуществляли в таблетировочной машине модели Fette Perfecta 2000 (43 участка прессования),пользуясь разрезными пуансонами с плоскими кромками с частотой вращения 40 об./мин. Сопротивление таблеток разрушению составило 35-45 Н, время расщепления достигало 2-3 мин,действующий ингредиент растворялся в течение 5 мин со 100 %-ной интенсивностью, и относительное среднеквадратичное отклонение (ОСО) содержания отдельного действующего ингредиента было равно 3,7 %. При хранении таблеток в течение 3 месяцев при температуре 40 С в стеклянной емкости, закрытой полиэтиленовой крышкой, количество образующегося дисульфида каптоприла составило 1,6%; тогда как сопротивление разрушению, время расщепления и скорость растворения действующего ингредиента практически не претерпели изменений. Полученные данные позволяют сделать вывод, что таблетки с каптоприлом, приготовленные в соответствии с этим примером, полностью отвечают требованиям фармакопеи (USP 23, таблетки каптоприла). Соотношение лактозы и микрокристаллической целлюлозы в этих таблетках равно 1,16:1. Пример 6. Таблетки с содержанием действующего ингредиента 25 мг. Размер партии - 100 000 таблеток (14 кг). Использованные вещества: Компонент Количество в кг Каптоприл (размер частиц - для 90 % от 5,5 до 69,6 мкм) 2,50 Моногидрат лактозы 4,90 Микрокристаллическая целлюлоза 4,90 Кукурузный крахмал 1,50 Гидрогенизированное касторовое масло 0,10 Коллоидный диоксид кремния 0,06 Стеарат магния 0,04 Все вышеперечисленные вещества, за исключением стеарата магния, перемешивали в мешалке емкостью 50 л в течение 20 мин, после чего добавляли стеарат магния и продолжали перемешивание. Таблетирование осуществляли в таблетировочной машине модели Manesty B3B 16 с 16 участками прессования, пользуясь расщепленными в двух местах прессовочными пуансонами с плоскими кромками с частотой вращения 30 об./мин. Сопротивление таблеток разрушению составило 40-55 Н, время расщепления достигало 2-3 мин, действующий ингредиент растворялся в течение 10 мин со 100 %-ной интенсивностью. Относительное среднеквадратичное отклонение (ОСО) для отдельных таблеток было равно 1,9%. При хранении таблеток в стеклянной емкости, закрытой полиэтиленовой крышкой, при температуре 40 С в течение 3 месяцев количество дисульфида каптоприла составило 1,5%, тогда как сопротивление разрушению, время расщепления таблеток и скорость растворения действующего ингредиента остались практически неизменными. Полученные данные позволяют сделать вывод, что таблетки с каптоприлом, приготовленные в соответствии с этим примером, полностью отвечают требованиям фармакопеи (USP 23, таблетки каптоприла). Пример 7. Таблетки с содержанием действующего ингредиента 50 мг. Размер партии - 50 000 (14 кг). Использованные вещества: Компонент Количество в кг Каптоприл (размер частиц - для 90 % от 2,3 до 36,5 мкм) 2,50 Моногидрат лактозы 5,85 Микрокристаллическая целлюлоза 3,90 Кукурузный крахмал 1,50 Гидрогенизированное касторовое масло 0,14 Коллоидный диоксид кремния 0,07 Стеарат магния 0,04 Все вышеперечисленные вещества, за исключением стеарата магния, перемешивали в мешалке емкостью 50 л в течение 20 мин, после чего добавляли стеарат магния и продолжали перемешивание еще 2 мин. Таблетирование осуществляли в таблетировочной машине модели Manesty BB3B с 27 участками прессования,пользуясь расщепленными в двух местах прессовочными пуансонами с плоскими кромками с частотой вращения 30 об./мин. Сопротивление таблеток разрушению составило 45-65 Н, время расщепления достигало 2-3 мин, действующий ингредиент растворялся в течение 10 мин со 100%-ной интенсивностью, и относительное среднеквадратичное отклонение (ОСО) содержания отдельного действующего ингредиента было равно 3,7%. При хранении таблеток в стеклянной емкости, закрытой полиэтиленовой крышкой, при температуре 40 С в течение 3 месяцев количество образующегося в таблетках дисульфида каптоприла составило 1,7%, тогда как сопротивление разрушению, время расщепления таблеток и скорость растворения действующего ингредиента практически не претерпели изменений. Полученные данные позволяют сделать вывод, что таблетки с каптоприлом, приготов 17 ленные в соответствии с этим примером, полностью отвечают требованиям фармакопеи (USP 23, таблетки каптоприла). Соотношение лактозы и микрокристаллической целлюлозы в этих таблетках составило 1,5; 1. Пример 8. Таблетки с содержанием действующего ингредиента 100 мг. Размер партии - 500 000 таблеток (140 кг). Использованные вещества: Компонент Количество в кг Каптоприл (размер частиц - для 90 % от 4,3 до 65,3 мкм) 25,00 Моногидрат лактозы 52,50 Микрокристаллическая целлюлоза 45,00 Кукурузный крахмал 15,00 Гидрогенизированное касторовое масло 1,40 Коллоидный диоксид кремния 0,70 Стеарат магния 0,40 Все вышеперечисленные вещества, за исключением стеарата магния, перемешивали в мешалке емкостью 450 л в течение 20 мин, после чего добавляли стеарат магния и продолжали перемешивание еще 2 мин. Таблетирование осуществляли в таблетировочной машине модели Manesty BB3B с 35 участками прессования,пользуясь расщепленными пуансонами с плоскими кромками с диаметром 12 мм при частоте вращения 30 об./мин. Сопротивление таблеток разрушению составило 70-90 Н, время расщепления достигало 1,5-3 мин, растворение действующего ингредиента в течение 10 мин превышало 90%, и относительное среднеквадратичное отклонение (ОСО) содержания отдельного действующего ингредиента было равно 3,7%. При хранении таблеток в стеклянной емкости, закрытой полиэтиленовой крышкой, при температуре 40 С в течение 3 месяцев количество образующегося в таблетках дисульфида каптоприла составило 1,7%, тогда как сопротивление разрушению, время расщепления таблеток и скорость растворения действующего ингредиента практически не претерпели изменений. Полученные данные позволяют сделать вывод, что таблетки с каптоприлом, приготовленные в соответствии с этим примером, полностью отвечают требованиям фармакопеи (USP 23, таблетки каптоприла). Соотношение лактозы и микрокристаллической целлюлозы в этих таблетках составило 1,16:1. Пример 9. Определение среднеквадратичного отклонения содержания действующего ингредиента в таблетках согласно изобретению при их разламывании пополам и на четыре части. Испытание проводили с использованием разломанных поперек таблеток с содержанием действующего ингредиента, равным 25 мг. Для приема доз 12,5 мг и 6,25 мг пациенту надо при 18 лечении разломать таблетку, соответственно, на две или четыре части. В ходе этого испытания среднеквадратичное отклонение содержания действующего ингредиента в целых таблетках определяли путем измерения содержания отдельного действующего ингредиента каждой из 10 таблеток с последующим вычислением относительного среднеквадратичного отклонения (ОСО) содержания действующего ингредиента. Затем каждую из 10 таблеток обоих составов разламывали вручную пополам и определяли относительное среднеквадратичное отклонение веса и содержания действующего ингредиента для разломанных пополам таблеток путем поочередного измерения веса и содержания каптоприла в половинках таблеток, остающихся соответственно в правой и левой руке. После этого остающиеся половинки разламывали вручную еще на две части и определяли относительное среднеквадратичное отклонение для разломанных на четыре части таблеток, поочередно измеряя вес и содержание каптоприла в четвертинках таблеток, остающихся соответственно в правой и левой руке. Содержание каптоприла в целых, разломанных на две и не четыре части таблетках определяли в соответствии с указаниями, данными в главе "Таблетки каптоприла" фармакопеи USP 23, посредством измерения содержания отдельного действующего ингредиента по методу высокоэффективной жидкостной хроматографии. Результаты сведены в таблицу 7. Таблетка, подвергОСО для веса в % нутая испытанию Целая Половинка Четвертинка Таблица 7 ОСО для содержания действующего ингредиента в % 2,0 8,2 12,9 Приведенные данные свидетельствуют о том, что при разламывании таблеток соответственно на две и четыре части среднеквадратичное отклонение веса и содержания действующего ингредиента половинок и четвертинок таблеток оказывается меньше 15%-ного предела, допускаемого для этого параметра. Таким образом, таблетки согласно настоящему изобретению выгодно использовать в лечебной практике в тех случаях, когда их предстоит разламывать на две или четыре части с целью подбора оптимальной дозы. Пример 10 (сравнительного характера). В ходе эксперимента, иллюстрируемого сравнительным примером 10, таблетки согласно изобретению (пример 2,2/3) сравнивали с таблетками, имеющими соотношение лактозы и микрокристаллической целлюлозы, выходящее за пределы, установленные для изобретения; в остальном же значения содержания действующего ингредиента (12,5 мг) и других компонентов в обеих группах таблеток совпадали. Таблетки заключали в вытяжную прозрачную упа 19 ковку (оболочка, образованная пластмассовой пленкой на основе ПВХ/ПВДХ и закрытая алюминиевой фольгой) и подвергали пробы испытанию на стабильность в условиях нагрузки,после чего измеряли содержание дисульфида. Заключенные в вытяжную упаковку таблетки хранили при температуре 40 С и относительной влажности 75% в течение 3-х месяцев. Измеряли содержание дисульфида каптоприла в таблетках до и после хранения. Результаты эксперимента сведены в таблицу 8. Таблица 8 Содержание дисульфида каптоприла перед хранением после хранения Пример 11. Испытание на устойчивость таблеток согласно настоящему изобретению (с содержанием действующего ингредиента 12,5 мг), упакованных во влагонепроницаемый "холодный пузырь". Таблетки по настоящему изобретению(пример 2,2/3, с содержанием действующего ингредиента 12,5 мг) заключали в оболочку,образованную алюминиевой фольгой в сочетании с пластиком (полиамидимид/ПЭ/ПВХ) с помощью упаковочной машины с глубокой вытяжкой и заваривали эту оболочку алюминиевой фольгой. Таблетки хранили при температуре 402 С и относительной влажности 75% в течение 3 месяцев, после чего определяли содержание в них дисульфида каптоприла методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в соответствии с указаниями фармакопеи USP 23. Полученные результаты сведены в таблицу 9. Таблица 9 Содержание дисульфида каптоприла Проба до хранения после хранения Пример 2,2/3 0,19% 0,62 % Как можно видеть, содержание дисульфида каптоприла в таблетках увеличивается лишь на очень незначительную величину, оставаясь на гораздо более низком уровне, чем допустимое предельное значение, даже при хранении в условиях воздействия агрессивных сред. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Таблетки каптоприла, содержащие наполнитель-связующее, расщепляющее средство,смазывающее средство и средство придания скольжения, в которых наполнитель-связующее представляет собой смесь лактозы и микрокри 20 сталлической целлюлозы в весовом соотношении 1,5:1 - 1:1, а общее количество указанной смеси составляет 60-80 мас.% от общей массы таблетки. 2. Таблетки каптоприла по п.1, в которых общее количество смеси лактозы и микрокристаллической целлюлозы составляет 67-75 мас.% от общей массы таблеток. 3. Таблетки каптоприла по п.2, в которых общее количество смеси лактозы и микрокристаллической целлюлозы составляет 69-70 мас.% от общей массы таблеток. 4. Таблетки по любому из пп.1-3, в которых расщепляющее средство представляет собой кукурузный крахмал, карбоксиметиловый крахмал, частично гидролизованный крахмал,карбоксиметилцеллюлозу или сетчатый поливинилпирролидон в количестве 1-20 мас.% по отношению к общей массе таблеток. 5. Таблетки по любому из пп.1-3, в которых смазывающее средство представляет собой стеарин, стеарат магния, стеарат кальция, фумарат стеарила натрия или гидрогенизированное касторовое масло в количестве 0,2-3 мас.% по отношению к общей массе таблеток. 6. Таблетки по любому из пп.1-3, в которых средство для придания скольжения представляет собой коллоидный диоксид кремния в количестве 0,2-1 мас.% по отношению к общей массе таблеток. 7. Таблетки по любому из пп.1-3, в которых лактоза представляет собой моногидрат лактозы со средним размером частиц 50-200 мкм. 8. Таблетки по п.7, в которых лактоза представляет собой моногидрат лактозы со средним размером частиц 80-160 мкм. 9. Таблетки по любому из пп.1-3, в которых 90% микрокристаллической целлюлозы имеют средний размер частиц 20-150 мкм. 10. Таблетки по п.9, в которых 90% микрокристаллической целлюлозы имеют средний размер частиц 50-100 мкм. 11. Способ приготовления таблеток каптоприла, содержащих наполнитель-связующее,расщепляющее средство, смазывающее средство и средство придания скольжения, который предусматривает использование в качестве наполнителя-связующего смеси лактозы и микрокристаллической целлюлозы в весовом соотношении 1,5:1 - 1:1, причем количество указанной смеси составляет 60-80 мас.% по отношению к общей массе таблеток. 12. Способ по п.11, который предусматривает использование лактозы, микрокристаллической целлюлозы, расщепляющих средств,смазывающих средств и/или средств для придания скольжения, указанных в любом из пп.2-10.