Капсула, содержащая иматиниб мезилат, и способ ее получения

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности фармацевтической промышленности, и обеспечивает новую лекарственную форму иматиниба мезилата,представленную капсулой. Содержимое капсулы включает в качестве активного вещества кристаллическую форму иматиниба мезилата, маннит в качестве наполнителя и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выбранные из группы дезинтегрантов, глидантов и любрикантов. Изобретение также предусматривает способ получения капсулы. Гранулы,полученные посредством сухого гранулирования в ходе производства капсулы, обладают увеличенной насыпной плотностью, превосходной текучестью без необходимости использования связующих веществ, отсутствием слипания, устойчивостью к абсорбции атмосферной влаги. Способ получения капсулы характеризуется меньшим числом стадий, чем при производстве других лекарственных форм, например таблеток, а полученная капсула обладает высокой стабильностью при хранении и обеспечивает большее удобство при проглатывании. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и обеспечивает новую лекарственную форму иматиниба (в форме его мезилатной соли), представляющую собой капсулу, а также способ получения такой капсулы и ее применение. Сведения о предшествующем уровне техники Иматиниб (систематическое название 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-4-(3 пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамид) и, в частности, его метансульфонатная соль (иматиниб мезилат), является первым представителем класса ингибиторов тирозиновых протеинкиназ, который селективно ингибирует тирозиновую протеинкиназу Bcr-Abl как в условиях in vitro, так и в условияхin vivo. Соединение селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз Bcr-Ablположительных клеточных линий, а также свежевыделенных лейкозных клеток от пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом (ХМЛ) или острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), которые являются положительными по Филадельфийской хромосоме. ХМЛ является гематологическим расстройством, связанным со стволовыми клетками, которое характеризуется избыточной пролиферацией клеток миелоидной линии дифференцировки. Отличительным признаком ХМЛ является так называемая Филадельфийская хромосома, возникающая в результате реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22. Молекулярными последствиями такой транслокации является замена первого экзона гена c-Abl на последовательности из гена Bcr, что приводит к слитому гену Bcr-Abl, чей белковый продукт обладает повышенной тирозинкиназной активностью (см., к примеру, O.N. Witte, Role of the BCR-ABL Oncogene in Human Leukemia: Fifteenth Richard and Hinda RosenthalBiol. 1985, 5, 3116-3123). Онкобелок р 210Bcr-Abl, встречающийся при ХМЛ, представляет собой полипептид с молекулярной массой 210 кДа и содержит 902 из 927 аминокислот белка Bcr, слитых с экзонами 2-11 белка c-Abl. Онкобелок р 210BCr-Abl обнаруживают у 95% пациентов, страдающих ХМЛ, а также у 5-10% взрослых пациентов, страдающих ОЛЛ, у которых отсутствуют доказательства наличия предшествующего ХМЛ. Другой слитый белок Bcr-Abl, имеющий молекулярную массу 185 кДа и содержащий последовательность экзона 1 Bcr (426 аминокислот), слитую с экзонами 2-11 c-Abl, встречается в 10% случаев ОЛЛ у взрослых и 5-10% случаев ОЛЛ у детей, но не при ХМЛ (Е. Buchdunger, J. Zimmermann,H. Mett, et al., Selective inhibition of the platelet-derived growth factor signal transduction pathway by a protein-tyrosine kinase inhibitor of the 2-phenylaminopyrimidine class, Proc. Natl. Acad. Sci. 1995, 92, 2558-2562;Derivative CGP 41251, Cancer Research 1992, 52, 5353-5358). Кроме того, иматиниб является ингибитором рецепторных тирозинкиназ для тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), c-kit (Kit, CD117) и ингибирует PDGF- и SCFопосредованные клеточные ответы. Иматиниб имеет структурную формулу, приведенную ниже. Соединение в виде свободного основания и его соли, а также фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, впервые были раскрыты в патенте RU 2125992 (европейский эквивалент EP 0564409). Различные кристаллические формы иматиниба мезилата, такие как Форма H1 (Форма I), Форма II,Формы , 2, , , F, G, Н, I, K, а также аморфная форма были описаны в документах WO 99/03854, WO 2005/077933, WO 2005/095379, WO 2004/106326, WO 2006/054314, WO 2006/024863, WO 2006/048890,US 2006/0030568, WO 2007/023182, WO 2007/059963 и US Pat. No. 6894051. Физические свойства твердофазного состояния соединения влияют на такие характеристики, как,например, текучесть. Текучесть является важным технологическим свойством в процессе переработки активного фармацевтического ингредиента в готовый фармацевтический препарат. В частности, в том случае, когда частицы порошкообразного соединения обладают недостаточной текучестью, специалист в области создания рецептур должен при разработке рецептуры таблетки или капсулы учитывать это обстоятельство и включить в состав рецептуры глиданты, такие как, например, коллоидный диоксид кремния, крахмал, тальк или трехосновный фосфат кальция. Также важной характеристикой соединения, зависящей от его кристаллической/аморфной структуры, является скорость его растворения в водной среде. Скорость растворения активного ингредиента при попадании в жидкую среду желудка может иметь терапевтические последствия, поскольку она определяет верхний предел скорости, с которой активный ингредиент, введенный перорально, сможет поступать в системный кровоток пациента. Кроме того, конкретная кристаллическая/аморфная структура будет влиять на поведение соединения в процессе прессования, а также на его стабильность при хранении. Указанные выше важные в практическом отношении физические характеристики зависят от конформации и ориентации молекул соединения в элементарной ячейке, которая собственно и определяет конкретную полиморфную форму соединения. Полиморфная форма может отличаться температурным поведением от поведения аморфной формы или другой полиморфной формы. Температурное поведение принято определять в лабораторных условиях с использованием таких методов, как термогравиметрический анализ, определение точки плавления в капилляре, дифференциальная сканирующая калориметрия,причем эти методы могут быть использованы для того, чтобы отличить одну полиморфную форму от другой. Также различные полиморфные формы могут характеризоваться различными спектроскопическими свойствами при рентгеновской кристаллографии на порошке, твердофазной 13 С-ЯМР спектроскопии и инфракрасной спектрометрии. В настоящее время около 75% всех имеющихся фармацевтических средств и препаратов предназначены для перорального введения в организм в форме твердых лекарственных форм, среди которых преобладают таблетки и капсулы. Помимо активного фармацевтического ингредиента в состав таблеток или содержимого капсул входят различные вспомогательные вещества. В подавляющем большинстве случаев порошкообразные смеси, содержащие активный ингредиент, не могут быть переработаны в готовую лекарственную форму путем прямого прессования с использованием таблетировочного пресса или инкапсулирования в связи с неудовлетворительными технологическими свойствами порошка. При этом могут иметь место расслаивание порошкообразной смеси, неполное заполнение матрицы таблетировочного пресса или капсулы, а также невоспроизводимость показателей конечного продукта. Существующим подходом для преодоления указанных трудностей при переработке такой порошкообразной смеси в готовый продукт является гранулирование. Гранулирование влияет на такие физические свойства материалов, как, например, размер частиц, распределение, твердость, насыпная плотность и площадь поверхности. По сравнению с порошками, из которых их получают, гранулированные материалы отличаются значительно лучшей текучестью и большей плотностью. В свою очередь, это имеет следующие важные с технологической точки зрения последствия: гранулированные материалы легко поддаются точному дозированию (при подаче в таблетировочную машину или при заполнении капсул); часто наблюдается улучшение скорости растворения или диспергирования при получении гранулированных материалов; достигается гомогенное распределение активного фармацевтического ингредиента; образуется меньше пылевидных частиц, что снижает риск нанесения вреда здоровью работников и увеличивает время жизни оборудования. В настоящее время лекарственный препарат на основе иматиниба мезилата производится фирмойNovartis и поставляется на рынок под двумя зарегистрированными товарными знаками Gleevec (для США) и Glivec (для Европы, Австралии, Латинской Америки). Он представлен твердыми капсулами,содержащими 50 или 100 мг действующего вещества, и покрытыми пленочной оболочкой таблетками,содержащими 100 или 400 мг действующего вещества (см., к примеру, http://www.glivec.com/summary-ofproduct-characteristics.jsp). В состав препаратов Gleevec/Glivec иматиниб мезилат входит в виде кристаллической формы. В состав капсул Gleevec/Glivec помимо активного вещества также входят следующие компоненты: Содержимое капсулы: Микрокристаллическая целлюлоза Кросповидон (поперечно-сшитый поливинилпирролидон) Стеарат магния Безводный коллоидный диоксид кремния Капсула: Желатин Оксид железа желтый (Е 172) Диоксид титана (E171). Чернила для нанесения маркировки: Оксид железа красный (Е 172) Шеллак Соевый лецитин Гарантийный срок хранения препарата составляет 2 г. при температуре не выше 30C. Препарат должен храниться в оригинальной упаковке, представляющей собой блистер из ПВХ/алюминия, с целью защиты от проникновения влаги. Препарат Gleevec/Glivec назначают для лечения пациентов (детей и взрослых): с впервые диагностированным ХМЛ; с ХМЛ в фазе обострения, бластного криза, а также в хронической фазе при неэффективности предшествующей терапии интерфероном альфа. Также препарат Gleevec/Glivec назначают для лечения взрослых пациентов: с впервые диагностированным позитивным (с присутствием в лейкоцитах Филадельфийской хромосомы) острым лимфобластным лейкозом (Ph+-ОЛЛ) в составе химиотерапии; с острым лимфобластным лейкозом в стадии рецидива или при стойкой толерантности к химиотерапии (как монотерапия); с MDS/MPD (миелодиспластическими/миелопрофелиративными заболеваниями), связанными с генетической перестройкой рецептора PDGF; с системным мастоцитозом (СМ) с отсутствием c-Kit-мутации D816V или при отсутствии данных о мутационном статусе c-Kit-мутации; с HES/CEL (гиперэозинофильным синдромом и/или хронической эозинофильной лейкемией); с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями органов пищеварительного тракта; в качестве адъювантной терапии после резекции стромальной опухоли ЖКТ; с DFSP (неоперабельной, рекуррентной и/или метастазирующей бугорковой дерматофибросаркомой). Суточные дозы препарата зависят от конкретного заболевания и его тяжести и обычно составляют 400-800 мг в сутки в расчете на взрослого пациента. Одной из особенностей иматиниба мезилата как активного начала является его гигроскопичность,малая насыпная плотность, склонность к слипанию и низкая текучесть порошкообразного активного фармацевтического ингредиента. В связи с указанным выше существует настоятельная потребность в расширении арсенала доступных лекарственных препаратов на основе иматиниба и в разработке таких лекарственных форм, при производстве которых был бы по возможности исключен контакт с растворителем, в особенности с водным растворителем, и были бы обеспечены высокие технологические свойства, такие как высокая насыпная плотность, отсутствие слипания частиц, высокая текучесть, что, в конечном счете, должно обеспечить равномерность распределения активного фармацевтического ингредиента,точность дозирования и воспроизводимость показателей готовой лекарственной формы. Сущность изобретения Первый аспект настоящего изобретения направлен на создание лекарственной формы иматиниба мезилата, представляющей собой капсулу, содержащую кристаллический иматиниб мезилат, маннит в качестве наполнителя и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выбранные из группы дезинтегрантов, глидантов и любрикантов. В одном предпочтительном варианте содержимое капсулы имеет следующий состав (в мг): В другом предпочтительном варианте содержимое капсулы имеет следующий состав (в мг): В другом предпочтительном варианте капсула представляет собой твердую желатиновую капсулу. Второй аспект настоящего изобретения направлен на разработку способа получения предложенной лекарственной формы. Разработанный способ включает следующие стадии: а) смешивают кристаллический иматиниб мезилат, маннит и стеарат магния; б) полученную смесь подвергают компактизации вальцеванием; в) полученный компактизованный материал подвергают измельчению; г) полученные на стадии в) гранулы подвергают гомогенизации посредством смешивания с кросповидоном, коллоидным безводным диоксидом кремния и стеаратом магния; д) полученным материалом заполняют капсулы. В одном предпочтительном варианте на стадии в) измельчение проводят с помощью молотковой мельницы. Благодаря использованию разработанной рецептуры, а также благодаря использованию способа настоящего изобретения при производстве капсул исключена потребность в каком-либо растворителе, в особенности водном, что имеет потенциальное преимущество в отношении стабильности активного фармацевтического ингредиента. Также в процессе производства капсул настоящего изобретения отпадает необходимость в использовании какого-либо связующего вещества. Посредством переработки порошкообразного активного фармацевтического ингредиента в гранулы достигается увеличение насыпной плотности компактизованного материала, увеличивается текучесть полученных гранул и предотвращается слипание. Важно отметить, что текучесть материала, которым заполняют капсулы, имеет критическое значение для обеспечения быстрого, точного и воспроизводимого (в отношении дозы активного фармацевтического ингредиента) заполнения капсул. Капсулы согласно настоящему изобретению имеют преимущество перед, например, покрытыми пленочной оболочкой таблетками, поскольку пациенты, имеющие затруднения с проглатыванием таблеток, предпочитают капсулы благодаря их форме, облегчающей проглатывание. Процесс производства капсул (компактизация, гомогенизация, заполнение капсул) по сравнению с процессом производства покрытых оболочкой таблеток (компактизация, гомогенизация, прессование в таблетку, нанесение пленочной оболочки) включает меньшее число стадий, является менее трудоемким и более быстрым. Также процесс высвобождения активного вещества из капсулы является более быстрым, чем из таблетки, в связи с более рыхлой структурой содержимого капсулы в отличие от чрезвычайно плотно спрессованного материала таблетки. Капсула настоящего изобретения устойчива к абсорбции атмосферной влаги и обладает высокой стабильностью при хранении. Срок годности капсулы настоящего изобретения составляет не менее двух лет. Также настоящее изобретение направлено на применение капсулы иматиниба для перорального лечения заболевания или состояния, при которых показано применение иматиниба. Перечень фигур Фиг. 1 показывает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической формы 2 иматиниба мезилата. Фиг. 2 представляет блок-схему способа изготовления капсулы иматиниба согласно настоящему изобретению. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Для получения капсулы согласно изобретению используют кристаллическую форму иматиниба мезилата. Различные кристаллические формы иматиниба мезилата, такие как Форма H1 (Форма I), ФормаII, Формы , 2, , , F, G, Н, I, K были описаны в документах WO 99/03854, WO 2005/077933, WO 2005/095379, WO 2006/054314, WO 2006/024863, WO 2006/048890, US 2006/0030568, WO 2007/023182,WO 2007/059963 и US Pat.6894051. Предпочтительно кристаллическая форма может быть представлена такими известными из уровня техники формами, как Формыи 2. Способы получения кристаллической Формыиматиниба мезилата раскрыты, например, в US 6894051, WO 2006/024863 и WO 2006/048890. Способ получения кристаллической Формы 2 иматиниба мезилата раскрыт, например, вWO 2005/077933. Другими предпочтительными кристаллическими формами иматиниба мезилата для получения капсулы настоящего изобретения являются форма 1, которая может быть получена способом, как описано ниже в примере 1, или форма 2, имеющая основные характерные пики на дифрактограмме рентгеновских лучей на порошке при 5,0, 10,5, 12,0, 15,0, 16,6, 18,1, 18,7, 19,2, 21,4 и 23,20,2 угла 2 и описанная ниже в примере 2. Содержимое капсулы настоящего изобретения включает наполнитель. Под наполнителем в настоящем изобретении понимается вещество, используемое для придания порошкообразной смеси объема, так чтобы можно было получить стандартную лекарственную форму приемлемого размера, как предусмотрено, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Edition, A. R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, pp. 1633-1665). Обычно в большинстве коммерчески производимых твердых лекарственных форм на долю наполнителя приходится основная доля общей массы. Известен широкий спектр наполнителей, который включает такие соединения, как целлюлоза, сульфат кальция,крахмал, маннит, сахароза, лактоза, двузамещенный фосфат кальция, каолин и т.д. Однако выбор конкретного наполнителя определяется как свойствами активного начала, так и обычными требованиями,налагаемыми самим процессом производства твердой лекарственной формы, а именно достаточной текучестью смеси, достаточно низким трением между частицами порошка, отсутствием прилипания частиц порошка друг к другу или частям устройств, используемых при изготовлении твердой лекарственной формы. В случае иматиниба мезилата при создании рецептуры для капсулы необходимо принимать во внимание низкую насыпную плотность, склонность к слипанию и низкую текучесть порошкообразного активного фармацевтического ингредиента, а также его гигроскопичность. Заявители неожиданно обнаружили, что при использовании маннита в качестве наполнителя при производстве капсул настоящего изобретения получаемые посредством сухого гранулирования гранулы обладают превосходной текучестью, не слипаются, обладают устойчивостью к абсорбции атмосферной влаги, и при этом в ходе сухого гранулирования не требуется добавления связующего вещества. Также в составе содержимого капсулы настоящего изобретения может присутствовать один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (эксципиентов), которые применяются традиционно в данной области, например, по меньшей мере, один дезинтегрант, способствующий дезинтеграции содержимого капсулы при попадании ее в жидкую среду. Примеры таких агентов хорошо известны в данной области и включают, в частности, крахмалы, глины, производные целлюлозы, производные альгиновой кислоты, камеди, поперечно-сшитые полимеры (см., к примеру, Remington's PharmaceuticalSciences (18th Edition, A. R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, pp. 1633-1665). Среди предпочтительных дезинтегрантов следует отметить группу так называемых супер-дезинтегрантов,к которой относятся кроскармелоза (пример поперечно-сшитых целлюлоз), кросповидон (поперечносшитый поливинилпирролидон - представитель группы поперечно-сшитых полимеров) и натриевая соль гликолята крахмала (представитель поперечно-сшитых крахмалов). Согласно настоящему изобретению наиболее предпочтительным дезинтегрантом является кросповидон. Содержимое капсулы настоящего изобретения также может включать, по меньшей мере, один глидант. Под глидантами в данной области принято понимать вещества, которые улучшают характеристики текучести порошкообразной смеси. К числу наиболее распространенных глидантов относятся коллоидный диоксид кремния и тальк (см., к примеру, Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Edition, A. R.Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, pp. 1633-1665). Согласно настоящему изобретению наиболее предпочтительным глидантом является коллоидный безводный диоксид кремния. Также содержимое капсулы настоящего изобретения может включать один или более любрикантов(замасливателей). В настоящем изобретении под любрикантами понимают агенты, которые могут выполнять несколько функций, в частности препятствуют слипанию частиц порошкообразного материала друг с другом, уменьшают трение между частицами и могут увеличивать текучесть на стадии гранулирования. В качестве любрикантов обычно используют такие вещества, как, например, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль и т.д. (см., к примеру, Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Edition, A. R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, pp. 1633-1665. Содержимое капсулы согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит стеарат магния в качестве любриканта. В данной области техники имеется множество руководств и справочных пособий, относящихся к указанным выше и другим эксципиентам (см., например, Handbook of Pharmaceutical Excipients,APhA/Pharm. Soc. Great Britain, APhA, Washington, DC 1986). Один или несколько из этих эксципиентов могут быть выбраны и использованы с учетом конкретных желаемых свойств содержимого капсулы обычным экспериментальным методом. Специалисту в данной области будет понятно, что выбранные эксципиенты могут одновременно выполнять несколько функций, например, глиданта и любриканта и т.д. В связи с тем, что иматиниб мезилат назначают в количестве в среднем от 400 до 800 мг в расчете на иматиниб - свободное основание в сутки в расчете на взрослого пациента и в меньших дозах - для детей, стандартная лекарственная форма иматиниба мезилата должна содержать достаточно большое количество активного вещества, например, от 100 до 400 мг с целью обеспечить удобство приема (легкость при проглатывании) и, при необходимости, кратность приема (например, два раза в сутки). Учитывая данное обстоятельство, капсула настоящего изобретения будет содержать наполнитель - маннит в количестве 15-25 мас.% в расчете на общую массу содержимого капсулы. Содержимое капсулы настоящего изобретения также будет включать один или более дезинтегрантов в суммарном количестве приблизительно от 5 до 15 мас.% в расчете на общую массу содержимого капсулы. В соответствии с данным изобретением капсула предпочтительно будет содержать кросповидон в качестве дезинтегранта. Содержимое капсулы настоящего изобретения также будет включать один или более глидантов в суммарном количестве приблизительно от 0,3 до 1 мас.% в расчете на общую массу содержимого капсулы. В соответствии с данным изобретением капсула предпочтительно будет содержать коллоидный безводный диоксид кремния в качестве глиданта. Содержимое капсулы настоящего изобретения также будет включать один или более любрикантов в суммарном количестве приблизительно от 0,5 до 1,5 мас.% в расчете на общую массу содержимого капсулы. В соответствии с данным изобретением капсула предпочтительно будет содержать стеарат магния в качестве любриканта. На долю активного вещества должно приходиться приблизительно от 65 до 75 мас.% в расчете на общую массу содержимого капсулы. Капсула настоящего изобретения может представлять собой твердую капсулу. Как известно в данной области (см., к примеру, Remington's Pharmaceutical Sciences (Alfonso R. Gennaro, Ed., 18th Edition,Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1633-1665, наиболее часто в качестве твердых капсул используют капсулы, изготовленные большей частью из желатина. Такие капсулы состоят из двух частей, могут быть представлены различными размерами (в зависимости от размера в порядке убывания капсулы нумеруются от 000 до 5) и могут быть окрашены в различные цвета. В предпочтительном воплощении настоящее изобретение обеспечивает стандартные лекарственные формы, представленные твердыми капсулами, содержащими 100 или 400 мг активного начала в расчете на иматиниб - свободное основание. Предпочтительным способом получения капсулы согласно настоящему изобретению является сухое гранулирование с последующим заключением в капсулу. Способ согласно изобретению включает следующие стадии: а) смешивают кристаллический иматиниб мезилат, маннит и один или более любрикантов; б) полученную смесь подвергают компактизации вальцеванием; в) полученный компактизованный материал подвергают измельчению; г) полученные гранулы подвергают гомогенизации посредством смешивания с одним или более дезинтегрантов, одним или более глидантов и одним или более любрикантов; д) полученным материалом заполняют капсулы. В одном из предпочтительных воплощений кристаллический иматиниб мезилат представлен формой 1, которая может быть получена способом, как описано ниже в примере 1, или формой 2, имеющей основные характерные пики на дифрактограмме рентгеновских лучей на порошке при 5,0, 10,5, 12,0,15,0, 16,6, 18,1, 18,7, 19,2, 21,4 и 23,20,2 угла 2 и описанной ниже в примере 2. В следующем предпочтительном воплощении в качестве дезинтегранта используют кросповидон. В еще одном предпочтительном воплощении в качестве глиданта используют коллоидный безводный диоксид кремния. В следующем предпочтительном воплощении в качестве любриканта используют стеарат магния. Устройства для осуществления компактизации вальцеванием хорошо известны в данной области и включают, в частности, вальцовые машины, поставляемые под товарными знаками Alexanderwerk(Германия), Gerteis (Швейцария) или Powtec (Германия). Обычно рабочее давление при осуществлении компактизации вальцеванием составляет 10-300 бар, предпочтительно 30-100 бар, более предпочтительно 40-80 бар. Давление, создаваемое для достижения оптимальной компактизации, зависит, в частности, от используемого устройства и может быть легко оптимизировано специалистом в данной области. В еще одном предпочтительном воплощении измельчение осуществляют с помощью молотковой мельницы. Способы заполнения капсул хорошо известны в данной области (см., к примеру, Remington's Pharmaceutical Sciences (Alfonso R. Gennaro, Ed., 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1633-1665 и предусматривают использование как ручных, так и автоматизированных устройств. Большинство устройств для заполнения капсул работают по принципу заполнения основания капсулы содержимым, после чего избыток материала счищается. Показания к применению капсул согласно изобретению определяются содержащимся в капсулах активным фармацевтическим ингредиентом - иматинибом мезилатом, и, таким образом, совпадают с показаниями к применению имеющихся в продаже препаратов иматиниба мезилата, напримерGleevec/Glivec. Показатели биодоступности/биоэквивалентности могут быть определены в стандартных фармакокинетических исследованиях. Капсулы настоящего изобретения могут применяться по назначению врача в качестве единственного активного лекарственного средства или совместно с другими лекарственными средствами, которые могут вводиться по отношению к капсулам настоящего изобретения одновременно, последовательно или отдельно. Дозы и режимы приема капсул настоящего изобретения определяются конкретным диагнозом, тяжестью заболевания, весом и возрастом пациента, нуждающегося в лечении, приемом дополнительных лекарственных средств, наличием сопутствующих заболеваний, и лечащий врач сможет без труда определить их. В целом, дозировки и режимы введения капсул настоящего изобретения не будут отличаться от таковых для имеющихся в продаже препаратов иматиниба мезилата, например Gleevec/Glivec. В самом общем виде капсулы настоящего изобретения назначают в дозе 100-800 мг в расчете на иматиниб свободное основание в сутки, причем суточную дозу, не превышающую 400 мг, обычно принимают один раз в сутки, учитывая ее хорошую переносимость, а суточную дозу 800 мг расчете на иматиниб - свобод-6 017782 ное основание обычно делят на два приема по 400 мг. Примеры Настоящее изобретение поясняется далее примерами. Примеры раскрывают наиболее предпочтительные воплощения данного изобретения и приведены исключительно с целью лучшего пояснения его сущности. Специалисту в данной области будет понятно, что можно осуществить множество модификаций как в отношении используемых средств и материалов, так и в отношении используемых способов без отступления за рамки изобретения. Пример 1. Получение кристаллической формы 1 иматиниба мезилата. Иматиниб в форме свободного основания (200 г, 0,405 моль) суспендировали в 2,5 л изопропанола. В реакционную смесь добавляли медленно в течение 20 мин при комнатной температуре раствор метансульфоновой кислоты (38,9 г, 0,405 моль) в 400 мл изопропанола. Реакционную смесь нагревали при температуре 75-80C в течение 30 мин, а затем медленно охлаждали в течение 45 мин до температуры 40-45C. Образовавшийся осадок отфильтровывали при температуре 40-45C и промывали 250 мл изопропанола. Влажный осадок высушивали при температуре 80C в течение 6 ч. Пример 2. Получение кристаллической формы 2 иматиниба мезилата и ее характеристика. Сухой иматиниб в форме свободного основания (25 г, 0,0506 моль) суспендировали в 800 мл смеси 2-пропанол/ацетон (9:1) при комнатной температуре в реакторе на 1 л. При необходимости добавляли в ту же смесь 2 мл воды и 0,92 мл пиридина. Суспензию нагревали до 75C и по каплям добавляли в течение 10-15 мин раствор метансульфоновой кислоты (5,0 г, 0,052 моль) в 30 мл 2-пропанола. Раствор медленно перемешивали в течение 5 ч при температуре 75C. Процесс кристаллизации начинается спустя 1 ч после начала перемешивания. Спустя 5 ч суспензию охлаждали до температуры 25C, и твердое вещество отделяли от супернатанта фильтрованием. Кристаллы промывали 130 мл смеси 2-пропанол/ацетон(9:1) и высушивали под вакуумом при 70C в течение 16 ч. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке полученной кристаллической формы 2 иматиниба мезилата представлена на фиг. 1. Полученная форма характеризуется основными характерными пиками при 5,0, 10,5, 12,0, 15,0, 16,6, 18,1, 18,7, 19,2, 21,4 и 23,20,2 угла 2. Пример 3. Рецептура капсул иматиниба 100 мг и 400 мг. Для изготовления капсул настоящего изобретения используют иматиниб мезилат в кристаллической форме 1, полученной согласно примеру 1, или в форме 2, полученной согласно примеру 2. Капсулы изготавливают в соответствии с рецептурой, приведенной в таблице. Таблица. Состав капсул иматиниба 100 и 400 мг Примечания: 119,469 мг иматиниба мезилата эквивалентно 100 мг иматиниба - свободного основания; 477,877 мг иматиниба мезилата эквивалентно 400 мг иматиниба - свободного основания. 1) Пример 4. Изготовление капсул иматиниба 100 и 400 мг. Капсулы иматиниба получают способом, схематически представленным на фиг. 2 и детально описанным ниже. Количества активного фармацевтического ингредиента и вспомогательных веществ, используемых при производстве капсулы, указаны выше в таблице. Способ получения капсул включает следующие стадии: 1) стадия смешивания 2) стадия компактизации вальцеванием 3) стадия измельчения 4) стадия гомогенизации:b. гомогенизация II - гомогенизация гранул со стеаратом магния 5) стадия инкапсулирования. На стадии смешивания определенное количество кристаллического иматиниба мезилата и маннит перемешивают в течение 10 мин. К смеси добавляют стеарат магния и продолжают перемешивание в течение 5 мин. На стадии вальцевания полученную смесь пропускают между двумя валиками с определенной шероховатостью поверхности с заданными скоростями вращения шнеков, скоростью вращения валиков и давлением между валиками вальцовой машины. На стадии измельчения полученную ленту подвергают измельчению через сито с отверстиями 1,8 мм с использованием молотковой мельницы. На стадии гомогенизации полученные гранулы подвергают перемешиванию в барабанном смесителе в течение 3 мин. Определенные количества кросповидона (Тип А) и коллоидного безводного диоксида кремния пропускают через сито с отверстиями 1,0 мм, добавляют к сухим гранулам и продолжают перемешивание в барабанном смесителе в течение 10 мин. Стеарат магния пропускают через сито с отверстиями 0,6 мм, добавляют к смеси, полученной на предыдущей стадии, и продолжают перемешивание в барабанном смесителе в течение 5 мин. На стадии инкапсулирования полученной конечной смесью наполняют твердые желатиновые капсулы (1 для дозировки 100 мг и 00 для дозировки 400 мг) с помощью машины для заполнения капсул. Полученные капсулы упаковывают в подходящую упаковку. Все патенты, публикации, научные статьи и другие документы и материалы, цитируемые или упоминаемые здесь, включены в настоящее описание путем отсылки в такой степени, как если бы каждый из этих документов был включен путем отсылки индивидуально или приведен здесь в его полном виде. Конкретные используемые материалы и методы, описанные здесь, относятся к предпочтительным вариантам осуществления, приведены в качестве примеров и не предназначены для ограничения объема данного изобретения. При изучении этого описания другие объекты, аспекты и воплощения будут приходить в голову специалистам в данной области, и они охватываются рамками данного изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что различные замены и модификации могут быть произведены в отношении описанного здесь изобретения без отклонения от его объема и рамок, которые определяются прилагаемой формулой изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Лекарственная форма иматиниба мезилата, представляющая собой капсулу, содержащую кристаллический иматиниб мезилат, маннит в качестве наполнителя и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выбранные из группы дезинтегрантов, глидантов и любрикантов, отличающаяся тем, что содержимое капсулы имеет следующий состав (в мг): 2. Лекарственная форма иматиниба мезилата, представляющая собой капсулу, содержащую кристаллический иматиниб мезилат, маннит в качестве наполнителя и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выбранные из группы дезинтегрантов, глидантов и любрикантов, отличающаяся тем, что содержимое капсулы имеет следующий состав (в мг): 3. Капсула по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она представляет собой твердую желатиновую капсулу. 4. Способ получения капсулы по любому из пп.1-3, включающий следующие этапы: а) смешивают кристаллический иматиниб мезилат, маннит и стеарат магния; б) полученную смесь подвергают компактизации вальцеванием,в) полученный компактизованный материал подвергают измельчению; г) полученные на стадии в) гранулы подвергают гомогенизации посредством смешивания с кросповидоном, коллоидным безводным диоксидом кремния и стеаратом магния; д) полученным материалом заполняют капсулы. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что на стадии в) измельчение проводят с помощью молотковой мельницы.