Косметические или дерматологические препараты, содержащие n-аце­тилцистеин

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки КОСМЕТИЧЕСКИЕ ИЛИ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ NАЦЕТИЛЦИСТЕИН Настоящее изобретение относится к дерматологическому или косметическому препарату с улучшенным запахом, включающему N-ацетилцистеин и полиольную систему, содержащую один или более полиолов, в качестве средств маскирования запаха. Эмульсии согласно настоящему изобретению применимы в лечении дерматологических расстройств или косметических состояний кожи. 016043 Настоящее изобретение относится к косметическим или дерматологическим препаратам с улучшенным запахом для местного применения, содержащим N-ацетилцистеин.N-Ацетилцистеин (далее также называемый как NAC) представляет собой безопасное лекарственное средство, практически без вредных эффектов, главным образом известное в качестве муколитического средства. Далее, N-ацетилцистеин (NAC) был описан как активное средство для лечения некоторых других заболеваний и состояний, включающих кожные состояния, такие как морщины, пятна и прочие гистологические изменения, связанные со старением кожи или обусловленные воздействием внешних факторов; и кожные заболевания, такие как патологии, включающие гиперкератоз и болезни с участием протеаз(например, см. патент WO 9500136), псориаз, ксероз, ихтиоз, ладонный гиперкератоз и подошвенный гиперкератоз (например, см. патент ЕР 1570840). Однако неприятный серный запах, распространяемый N-ацетилцистеином, и его химическая неустойчивость создают проблемы для местного применения содержащих его препаратов. Ранее прилагались многочисленные усилия, чтобы контролировать выделение дурнопахнущих сернистых соединений в композициях, содержащих N-ацетилцистеин. Патент US 5733535 описывает применение общеупотребительных хелатирующих реагентов, таких как соли цинка, для уменьшения выделения скверного запаха, распространяемого N-ацетилцистеином и такими продуктами его разложения,как тиол и сероводород. Делались также разнообразные попытки свести к минимуму уровень скверного запаха путем использования отдушек и комбинации специальных химических ароматизаторов в качестве материалов, маскирующих запах. Употребление цинка или производных цинка для устранения скверного запаха, связанного с N-ацетилцистеином, также описано в патентных заявках WO 9304669, WO 9534280 и WO 9600060. Проблема снижения или устранения неприятного запаха от композиций, содержащихN-ацетилцистеин, разрешалась в патенте US 5691380 применением эмульсионной системы на основе кремния. Далее, известно применение циклодекстринов в качестве соединений, поглощающих запах (например, см. патенты ЕР 1006993 и US 5879666). Авторы настоящего изобретения теперь обнаружили, что проблема образования неприятного запаха, связанного с препаратами для местного применения, содержащими N-ацетилцистеин, может быть разрешена добавлением в названные препараты полиольной системы, состоящей из одного или более полиолов в качестве средств контроля запаха. Поэтому цель настоящего изобретения состоит в представлении дерматологического или косметического препарата с улучшенным запахом для местного применения, который включаетN-ацетилцистеин (NAC) и физиологически приемлемый носитель, отличающегося тем, что названный препарат включает полиольную систему в качестве средства контроля запаха. Термин "полиольная система", применяемый здесь, подразумевает один или более полиолов, выбранных из группы, состоящей из глицерина, сложных эфиров глицерина и алифатических кислот, т.е. глицерина, частично этерифицированного алифатическими кислотами, выбранными из алифатических кислот, содержащих атомы углерода числом от 8 до 22, включающих октановую (каприловую) кислоту,пеларгоновую кислоту, декановую (каприновую) кислоту, додекановую (лауриновую) кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту, олеиновую кислоту и линолевую кислоту; сложные эфиры полиглицерина и алифатических кислот, т.е. полиглицерина, имеющего степень полимеризации в диапазоне от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 6, более предпочтительно 3, частично этерифицированного, предпочтительно моноэтерифицированного алифатическими кислотами, выбранными из насыщенных и частично ненасыщенных алифатических кислот, содержащих атомы углерода в числе от 8 до 20, включающих октановую (каприловую) кислоту, нонановую (пеларгоновую) кислоту, декановую (каприновую) кислоту, додекановую (лауриновую) кислоту,тетрадекановую (миристиновую) кислоту, гексадекановую (пальмитиновую) кислоту, октадекановую(стеариновую) кислоту, изооктадекановую (изостеариновую) кислоту, цис-9-октадеценовую (олеиновую) кислоту, цис-9,12-октадекандиеновую (линолевую) кислоту, эйкозановую (арахиновую) кислоту, докозановую (бегеновую) кислоту и цис-13-докозеновую (эруковую) кислоту; углеводные многоатомные спирты, выбранные из эритрита, ксилита, маннита и сорбита; и сахариды, выбранные из декстрозы, сахарозы,лактозы и мальтодекстринов. Среди вышеупомянутых сложных эфиров глицерина и алифатических кислот предпочтительными являются сложные моноэфиры; более предпочтительны сложные моноэфиры со стеариновой кислотой,изостеариновой кислотой и олеиновой кислотой, в особенности стеарат глицерина и олеат глицерина. Среди вышеупомянутых сложных эфиров полиглицерина и алифатических кислот предпочтительными являются моноэтерифицированные полиглицерины, имеющие степень полимеризации от 3 до 6, в особенности 3; более предпочтительны сложные моноэфиры со стеариновой и изостеариновой кислотой,наиболее предпочтительны полиглицерил-2-диизостеарат, диизостеарил-полиглицерил-3-дилинолеат и полиглицерил-3-диизостеарат.-1 016043 В предпочтительном аспекте настоящего изобретения полиольная система представляет собой сложный эфир полиглицерина и алифатической кислоты, в частности полиглицерил-2-диизостеарат, полиглицерил-3-диизостеарат или смесь таковых. В еще одном предпочтительном аспекте полиольная система представляет собой комбинацию двух или более чем двух полиолов; в более предпочтительном аспекте полиольная система представляет собой комбинацию одного или более, предпочтительно двух,сложных эфиров полиглицерина и алифатических кислот с одним или более, предпочтительно двумя,углеводными многоатомными спиртами, как определено выше; в еще более предпочтительном аспекте полиольная система представляет собой комбинацию двух сложных моноэфиров полиглицерина со стеариновой или изостеариновой кислотой, в частности полиглицерил-2-диизостеарата и полиглицерил-3 диизостеарата, и по меньшей мере одного сахарида, как определено выше, в особенности ксилита. Полиольная система способна не только контролировать неприятные запахи, обеспечивая препарат с улучшенным запахом, но и повышать устойчивость препарата. Термин "контролировать/контролирующий", как применяемый здесь, означает, что полиольная система способна предотвращать/предотвращающая, уменьшать/уменьшающая или устранять/устраняющая развитие скверного запаха от препаратов с N-ацетилцистеином (NAC). Термин "улучшенный запах", как применяемый здесь, означает, что скверный запах, выделяемый препаратами с N-ацетилцистеином (NAC), сводится к минимуму или отсутствует, особенно в отношении неприятного серного запаха. Препараты не обязательно лишены запаха; если желательно, могут быть добавлены отдушки и ароматизаторы. Термин "местный", как применяемый здесь, означает нанесение на поверхность кожи. Термин "физиологически приемлемый", как применяемый здесь, означает совместимость с кожей без ненадлежащей токсичности, несовместимости, нестабильности или аллергической реакции. Препараты согласно настоящему изобретению находятся в форме эмульсий, предпочтительно эмульсий типа "масло-в-воде", которые включают масляную фазу и водную фазу."Физиологически приемлемый носитель", как определено в настоящем изобретении, включает компоненты масляной фазы и компоненты водной фазы. Компоненты масляной фазы включают разветвленные и неразветвленные углеводороды, например вазелиновое масло (петролатум), парафиновое масло, сквалан, сквален, полиизобутен и полидецен, предпочтительно вазелиновое масло, полидецен и сквалан; силиконовые масла, например диметикон, фенилтриметикон, циклопентасилоксан и диметиконол; алифатические кислоты, выбранные из насыщенных и частично ненасыщенных алифатических кислот, имеющих от 8 до 20 атомов углерода, например октановую (каприловую) кислоту, нонановую (пеларгоновую) кислоту, декановую (каприновую) кислоту, додекановую (лауриновую) кислоту, тетрадекановую (миристиновую) кислоту, гексадекановую (пальмитиновую) кислоту, октадекановую (стеариновую) кислоту, изооктадекановую (изостеариновую) кислоту,цис-9-октадеценовую (олеиновую) кислоту, цис-9,12-октадекандиеновую (линолевую) кислоту, эйкозановую (арахиновую) кислоту, докозановую (бегеновую) кислоту и цис-13-докозеновую (эруковую) кислоту; С 1-С 20-алкиловые и -алкениловые сложные эфиры насыщенных и частично ненасыщенных алифатических кислот, имеющих от 10 до 20 атомов углерода, например децилолеат, изодецилолеат, диоктилмалеат, диизопропилпальмитат, изогексилпальмитат, этилгексилпальмитат, лауриллактат, миристиллактат, цетиллактат, изостеарилнеопентаноат, этилгексилизостеарат, миристилмиристат, гексиллаурат,изогексиллаурат, изогексилпальмитат, изопропилпальмитат, гексадецилстеарат, децилстеарат,изопропилизостеарат, диизопропиладипат, диизогексиладипат, дигексилдециладипат, изоцетилстеароилстеарат, С 12-С 15-алкиллактаты и комбинации таковых, предпочтительно децилолеат, этилгексилпальмитат, лауриллактат; диоктилмалеат, миристилмиристат, изопропилпальмитат и изостеарилнеопентаноат; алифатические спирты, например лауриловый, миристиловый, цетиловый, гексадециловый, стеариловый, изостеариловый, гидроксистеариловый, олеиловый, бегениловый и эруциловый спирты, предпочтительно цетиловый спирт и цетилстеариловый спирт; триглицериды алифатических кислот и смеси таковых, например каприл-каприновый триглицерид. Масляная фаза далее включает сложные эфиры глицерина и полиглицеринов в качестве компонентов полиольной системы, как определено выше. Компоненты водной фазы включают воду; органические соли, например цитрат натрия, тартрат натрия-калия и динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (динатрий-ЭДТА); неорганические соли, такие как хлорид натрия, метабисульфит натрия и сульфат магния; буферные реагенты, например гидроксид натрия, бикарбонат натрия, карбонат цинка, карбонат магния, карбонат кальция, гидроксид магния, гидрофосфат натрия, ацетат кальция, гидроксид кальция, лактат кальция, малеат кальция, олеат кальция и комбинации таковых; консерванты, например липопроизводные глицина, такие как, например,производное глицина и каприловой кислоты, и производное глицина и ундециленовой кислоты, эфирные масла, такие как, например, эвкалиптовое, тимоловое, коричное масла и масло герани, и диглюконат хлорексидина; аминокислоты, например аргинин и лизин; желатинирующие средства, например производные целлюлозы, ксантановую камедь, альгинаты и каррагенины, полимеры акриловых кислот, например карбомеры и метакрилатные производные.-2 016043 Водная фаза далее включает глицерин, углеводные многоатомные спирты и сахаридные компоненты полиольной системы, а также N-ацетилцистеин (NAC). Предпочтительно вода, используемая в настоящем изобретении, представляет собой деминерализованную воду. Количество воды в препаратах согласно настоящему изобретению употребляется относительно общего количества других используемых компонентов так, что общий вес препарата равен 100% по весу препаратов для местного применения. Масляная фаза применяется в количестве от около 25 до около 45 вес.% от общего веса препарата. Предпочтительно масляная фаза составляет количество от около 20 до около 30 вес.%. Водная фаза находится в количестве от около 55 до около 85 вес.% от общего веса препарата. Предпочтительно водная фаза составляет количество от около 60 до около 70 вес.%. Полиольная система присутствует в количестве от около 0,5 до около 30 вес.% от общего веса препарата. Предпочтительно полиольная система находится в количестве от около 2 до около 10 вес.%. N-Ацетилцистеин (NAC) присутствует в количестве от около 1 до около 15 вес.% от общего веса препарата. Предпочтительно N-ацетилцистеин (NAC) составляет количество от около 5 до около 10 вес.%. Препарат согласно настоящему изобретению может включать, если желательно, широкое многообразие необязательных компонентов, таких как, например, отдушки, растительные экстракты, солнцезащитные добавки и красящие средства. Такие необязательные компоненты могут быть добавлены к препарату после того, как масляная фаза и водная фаза скомбинированы или смешаны друг с другом. Компоненты, добавляемые к препарату после того, как масляная и водная фазы должным образом смешаны,называются как "компоненты после смешения". Способ приготовления лекарственного средства и/или косметического препарата для местного применения, предназначенного для обработки поверхности кожи млекопитающего, в частности человека, названный способ, включающий смешение N-ацетилцистеина (NAC) с физиологически приемлемым носителем, в котором названный препарат включает полиольную систему в качестве средства контроля запаха, также входит в настоящее изобретение. Еще одной целью настоящего изобретения является применение препаратов согласно изобретению для лечения косметических состояний и/или дерматологических расстройств. Термин "косметические состояния", как применяемый здесь, включает, но не ограничивается таковыми, неглубокие морщины и грубые, глубокие морщины, складки кожи, провисания кожи, нарушения цвета, возрастные пигментации и прочие признаки старения кожи, сокращение размера пор, обеспечивая эффект осветления кожи, защиту кожи от повреждения вследствие воздействия ультрафиолетового излучения, ветра, низкой влажности, агрессивных поверхностно-активных веществ, абразивов и т.п. Термин "дерматологические расстройства", как применяемый здесь, включает гиперкератоз, ксероз,болезни с участием протеаз, ихтиоз, псориаз, юношеские угри и кожные воспаления с участием лейкотриенов как медиаторов. Препараты согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены любым способом, известным в технологии. В общем, такие способы получения включают стадию приготовления масляной фазы и водной фазы в отдельных сосудах и затем смешение масляной и водной фаз. Масляная фаза получается смешением компонентов масляной фазы вместе при постоянном перемешивании в смесительном резервуаре, отдельном от смесительного резервуара, содержащего компоненты водной фазы, в течение времени, зависящего от размеров используемого смесительного резервуара, и тем самым надлежащее время смешения может варьировать от минут до часов. Если нужно обеспечить расплавление твердых компонентов, масляная фаза может быть нагрета до температуры от около 40 до около 90 С, предпочтительно от около 60 до около 75 С. Водная фаза готовится растворением твердых и жидких компонентов в воде при осторожном перемешивании, в течение времени, зависящего от размеров используемого смесительного резервуара, и тем самым надлежащее время смешения может варьировать от минут до часов. Если требуется получение эмульсии, водная фаза может быть нагрета до такой же температуры расплавления масляной фазы. Масляную фазу затем смешивают вместе с водной фазой при постоянном перемешивании до однородности. Смешение двух фаз может происходить в том же резервуаре или баке, в котором первоначально смешивали масляную фазу или водную фазу. Полученную смесь охлаждают примерно до комнатной температуры в известном охладительномрезервуаре подходящего типа, пока смесь не достигнет желаемой температуры. Если желательно, компонент после смешения, как определено выше, может быть примешан до однородности при продолжающемся более медленном перемешивании. Затем смесь может храниться в закупоренном контейнере и затем упакована. Все компоненты препаратов согласно настоящему изобретению представляют собой имеющиеся в продаже соединения или могут быть легко получены согласно методикам, хорошо известным в технологии. Чтобы лучше иллюстрировать настоящее изобретение, ниже представлены примеры. Все части,процентные доли и пропорции, упоминаемые здесь и в прилагаемых пунктах формулы изобретения,приведены в весовых единицах (общий состав), если не оговорено иное. Теперь описывается способ получения препарата А с использованием вышеперечисленных компонентов. Компоненты масляной фазы смешивали между собой в контейнере из нержавеющей стали при комнатной температуре, в течение 15 мин при постоянном перемешивании. В то же время компоненты водной фазы также смешивают друг с другом. В отдельном контейнере твердые компоненты водной фазы были смешаны вместе в сухом состоянии и затем медленно просеяны в вихревую воронку перемешиваемой деминерализованной воды, и смешение продолжали в течение примерно 5 мин так, что как только достигалась однородная дисперсия, добавляли остальные компоненты водной фазы. Затем масляную фазу добавили к водной фазе при постоянном перемешивании в течение примерно 15 мин с получением желаемой эмульсии. Следуя аналогичным процедурам, получили нижеперечисленные препараты W и В. Теперь описывается способ получения препарата C с использованием вышеперечисленных компонентов. Компоненты масляной фазы смешивали между собой в контейнере из нержавеющей стали и нагревали до температуры между 60 до 80C в течение 15 мин при постоянном перемешивании. В то же время компоненты водной фазы также смешивают друг с другом. В отдельном контейнере твердые компоненты водной фазы были смешаны вместе в сухом состоянии и затем медленно просеяны в вихревую воронку перемешиваемой деминерализованной воды, и смешение продолжали в течение примерно 5 мин так, что как только достигалась однородная дисперсия, добавляли остальные компоненты водной фазы. Водную фазу затем нагревали и процесс нагревания продолжали, пока водная фаза не достигла температуры между 60 до 80 С. Когда как водная, так и масляная фазы достигли температуры между 60 до 80C, масляную фазу добавили к водной фазе при постоянном перемешивании в течение примерно 15 мин. Полученную эмульсию затем охладили при перемешивании до достижения комнатной температуры.-5 016043 Следуя аналогичным процедурам, получили нижеперечисленные препараты D-G. Пример 3. Чтобы продемонстрировать активность полиольной системы в контроле неприятного запаха, было проведено испытание с использованием препарата A из примера 1, а именно препарата, содержащего полиольную систему контроля скверного запаха, и препарата W из примера 1, а именно соответствующего препарата без названной системы. Субъективную оценку запаха провели с помощью 10 различных экспертов после нанесения препарата на поверхность кожи руки, через 10 мин после нанесения. Эксперты присвоили интенсивности неприятного запаха контрольное значение 5 для препарата W. Результаты оценки, полученные с препаратом A, приведены в нижеследующей таблице. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Дерматологический или косметический препарат для местного применения, который включаетN-ацетилцистеин (NAC) и физиологически приемлемый носитель, где указанный препарат включает полиольную систему в качестве средства контроля запаха и где указанная полиольная система включает комбинацию двух или более полиолов, из которых по меньшей мере один выбран из группы сложных эфиров глицерина или полиглицерина и алифатических кислот, содержащих от 8 до 22 атомов углерода,а другой выбран по меньшей мере из одного из группы углеводных многоатомных спиртов, включающей эритрит, ксилит, маннит и сорбит; и сахаридов, выбранных из декстрозы, сахарозы, лактозы и мальтодекстринов. 2. Препарат по п.1, в котором полиольная система включает также глицерин. 3. Препарат по п.1, в котором сложные эфиры глицерина и алифатических кислот включают глицерин, частично этерифицированный алифатическими кислотами, выбранными из алифатических кислот,включающих октановую (каприловую) кислоту, пеларгоновую кислоту, декановую (каприновую) кислоту, додекановую (лауриновую) кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту, олеиновую кислоту и линолевую кислоту. 4. Препарат по п.1, в котором сложные эфиры полиглицерина и алифатических кислот включают полиглицерины, имеющие степень полимеризации в диапазоне от 3 до 10, частично этерифицированные алифатическими кислотами, выбранными из насыщенных и частично ненасыщенных алифатических кислот, содержащих от 8 до 20 атомов углерода, включающих октановую (каприловую) кислоту, нонановую (пеларгоновую) кислоту, декановую (каприновую) кислоту, додекановую (лауриновую) кислоту,тетрадекановую (миристиновую) кислоту, гексадекановую (пальмитиновую) кислоту, октадекановую(стеариновую) кислоту, изооктадекановую (изостеариновую) кислоту, дис-9-октадеценовую (олеиновую) кислоту, цис-9,12-октадекандиеновую (линолевую) кислоту, эйкозановую (арахиновую) кислоту, докозановую (бегеновую) кислоту и цис-13-докозеновую кислоту (эруковую кислоту). 5. Препарат по п.4, в котором сложные эфиры полиглицерина и алифатических кислот имеют степень полимеризации, варьирующую от 3 до 6, и являются моноэтерифицированными. 6. Препарат по любому из пп.1-5, который включает дополнительно отдушки, растительные экстракты, солнцезащитные средства и красящие средства. 7. Препарат по любому из пп.1-6, который находится в форме эмульсии. 8. Препарат по п.7, в котором эмульсия представляет собой эмульсию типа "масло-в-воде", включающую масляную фазу и водную фазу. 9. Применение препарата по любому из пп.1-8 в производстве лекарственного средства для лечения дерматологических расстройств. 10. Применение по п.9, в котором дерматологические расстройства включают гиперкератоз, ксероз,болезни связанные с протеазами, ихтиоз, псориаз, юношеские угри и кожные воспаления с участием лейкотриенов как медиаторов. 11. Применение препарата по любому из пп.1-8 в лечении косметических состояний. 12. Применение п.11, в котором косметические состояния включают неглубокие морщины и грубые, глубокие морщины, складки кожи, провисания кожи, нарушения цвета, возрастные пигментации и прочие признаки старения кожи, сокращение размера пор, обеспечивая эффект осветления кожи, защиту кожи от повреждения вследствие воздействия ультрафиолетового излучения, ветра, низкой влажности,агрессивных поверхностно-активных веществ, абразивов. 13. Способ получения дерматологического средства и/или косметического препарата для местного применения, предназначенного для обработки поверхности кожи млекопитающего, включающий смешение N-ацетилцистеина (NAC) с физиологически приемлемым носителем, в котором названный препарат-8 016043 включает полиольную систему в качестве средства контроля запаха, где указанная полиольная система включает комбинацию двух или более полиолов, из которых по меньшей мере один выбран из группы сложных эфиров глицерина или полиглицерина и алифатических кислот, содержащих от 8 до 22 атомов углерода, а другой выбран по меньшей мере из одного из группы углеводных многоатомных спиртов,включающей эритрит, ксилит, маннит и сорбит; и сахаридов, выбранных из декстрозы, сахарозы, лактозы и мальтодекстринов. 14. Применение полиольной системы, включающей комбинацию двух или более полиолов, из которых по меньшей мере один выбран из группы сложных эфиров глицерина или полиглицерина и алифатических кислот, содержащих от 8 до 22 атомов углерода, а другой выбран по меньшей мере из одного из группы углеводных многоатомных спиртов, включающей эритрит, ксилит, маннит и сорбит; и сахаридов, выбранных из декстрозы, сахарозы, лактозы и мальтодекстринов, для подавления неприятного запаха дерматологического или косметического препарата для местного применения, включающего