Способ получения водорастворимых дитерпенов и их применение

012836 Область техники В данном изобретении описано получение водных растворов плохо растворимых или не растворимых в воде дитерпенов, например форсколина, с концентрацией приблизительно до 6%. Эти растворы получают, используя в качестве солюбилизирующего агента соответствующим образом замещенный циклодекстрин. В отсутствие циклодекстрина форсколин почти не растворим в воде и образует растворы с концентрацией не более 0,001%. Водные растворы форсколина и/или родственных ему соединений,содержащие значительное количество активного компонента, можно использовать локально и систематически с пользой для здоровья. Предшествующий уровень техники Некоторые активные лекарственные компоненты, по сути, не растворимы или очень плохо растворимы в воде или водных растворителях. Очень часто их предполагаемое использование требует применять их в воде или водных растворителях. Получение терапевтически активной концентрации таких не растворимых в воде активных лекарственных компонентов в устойчивой форме является целью многих исследований. Хотя методика молекулярно-структурной модификации не растворимого в воде активного лекарственного компонента может быть приемлема, внесение структурных изменений, способствующих растворимости в воде, может приводить к ослаблению или изменению требуемых лекарственных свойств. Поэтому разработка способов солюбилизации активных компонентов иными методами, без изменения их нативной структуры, была бы очень желательна. Растворимость лекарственных препаратов в воде необходима по многим аспектам. Водные лекарственные формы возможно стерилизовать традиционными способами, например фильтрацией и т.д., для получения пригодных для систематического назначения препаратов. Водные препараты также предпочтительно применять в дерматологии, гинекологии, отологии, ринологии и для терапии слизистых оболочек. Особенно полезны глазные водные лекарственные препараты. Форсколин (CAS66575-29-9) является природным дитерпеном лабданового типа, получаемым изColeus forskohlii (Bhat, S.V.; Bajwa, B.S.; Domauer, H.; de Souza, N.J.; Fehlabar, H.-W.; Tetrehedron Lett.,(1977), 18, 1669). Он обладает некоторыми полезными лекарственными свойствами. Форсколин проявляет положительную инотропную, антигипертензивную и бронхоспазмолитическую активность (Bhat, S.V.; Dohadwalla, A.N.; Bajwa, B.S.; Dadkar, N.; Domauer, H.; de Souza, N.J.; J MedChem, (1983), 26,486). Он понижает внутриглазное давление (Caprioli J., Sears M.; Lancet (1983); Apr 30; 1 (8331): 958-60;Badian M. et al.; Klin Monatsbl Augenheilkd (1984,); 185: 5226, Zeng S., et al. Yan Ke Xue Bao (1995); 11: 173-176, Lee P.Y., et al.; Arch Ophthalmol (1987); 105: 249-252; Meyer B.H., et al.; S Afr Med J (1987); 71: 570-571; Seto C., et al.; Jpn J Ophthalmol (1986); 30: 238-244; Burstein N.I. et al.; Exp Eye Res (1984); 39: 745-749; Brubaker R.F. et al.; Arch Ophthalmol (1987); 105: 637-641). Использование форсколина, сильнодействующего неадренергического стимулятора аденилатциклазы, сделало возможным неинвазивное изучение в человеческом глазе эффектов стимуляции аденилатциклазы, т.е. усиленного образования циклического АМФ при движении внутриглазной жидкости. Основываясь на результатах, свидетельствующих о снижении внутриглазного давления, уменьшении притока и не меняющейся возможности оттока, автор данного исследования утверждает, что полученные данные подтверждают идею о том, что активация рецептора аденилатциклазы реснитчатого эпителиального комплекса может ослаблять общий приток внутриглазной жидкости (Sears, M.L.; Am J Ophthalmol. 1985 Jul 15; 100(1): 194-198). В других сообщениях показано, что инъекция в стекловидное тело или локальный прим внутрь форсколина значительно снижают внутриглазное давление у кроликов, уменьшая приток внутриглазной жидкости и не влияя на возможность ее оттока. Локальное применение суспензии форсколина вызвало у здоровых испытуемых людей значительное снижение внутриглазного давления и потока жидкости, не изменяя возможность ее оттока. (Caprioli J. et al.; Lancet 1983; Apr 30; 1 (8331): 958-60).Ha 18 здоровых мужчинах (3 группы по 6 человек) проводили в слепую двойное внутрииндивидуальное сравнение глазных капель, содержащих форсколин (0,3-0,6-1,0%). Это исследование показало, что глазные капли, содержащие форсколин в концентрации 0,3-0,6-1,0%, снижают внутриглазное давление у здоровых мужчин. Снижение внутриглазного давления составляло 23-28% и длительность эффекта составляла от 3 до 5 ч, увеличиваясь пропорционально концентрации (Witte P.U. In: Proceedings of the International symposium on forskolin, Bombay, India, 1985, 175-182). Другая группа исследователей описывает результаты двух исследований применения глазных капель, содержащих форсколин, на взрослых пациентах с открытоугольной глаукомой. В первом исследовании участвовали 26 пациентов (без группы плацебо). Во втором исследовании 11 пациентов принимали форсколин от глаукомы. У лиц, участвовавших в первом исследовании, снижалось внутриглазное давление на срок от 1 до 4 ч. Во втором исследовании форсколин снижал внутриглазное давление на срок до 6 ч. Изменение внутриглазного давления не наблюдалось у группы плацебо. В этих исследованиях использовали 1% суспензию форсколина в карбоксиметилцеллюлозе (Pinto-Pereira L. In: Proceedings ofthe International symposium on forskolin, Bombay, India, 1985, 183-190). Повышение уровня цАМФ и наблюдающаяся в результате активация протеинкиназы имеет широ-1 012836 кий спектр биологической активности. Благодаря этим свойствам форсколин может иметь широкое применение. Chemical Abstracts за 2001 г. приводит более 1500 ссылок, посвященных физиологическим свойствам форсколина, что является следствием разнообразия его активности. Однако форсколин очень плохо растворим в воде. Предпринимались напряжнные усилия для получения растворимых в воде производных форсколина путем изменения его молекулярной структуры. Успех подобных попыток всегда был неполон (Lal,В.; Gangopadhyay, A.K.; Rajagopalan, R.; Ghate, A.V.; BioorganicMedicinal Chemistry, (1998), 6(11),2061-2073; Lal, В.; Gangopadhyay, A.K.; Gidwani, R.M.; Fernandez, M.; Rajagopalan, R.; Ghate, A.V.; BioorganicMedicinal Chemistry, (1998), 6(11), 2075-2083). В качестве альтернативы химической модификации молекулярной структуры лекарственного препарата используются физико-химические методики увеличения растворимости немодифицированного лекарственного препарата в воде. Особо следует отметить технологии, включающие мицеллярную солюбилизацию с использованием поверхностно-активных веществ, которые образуют водорастворимые мицеллы, содержащие лекарственный препарат. Другая близкая методика состоит в комплексообразовании молекулы лекарственного препарата с молекулой-носителем. Молекула-носитель обычно обладает хорошей растворимостью в воде. Молекула(ы)-носитель(и) не связана ковалентными связями с молекулой(ами) лекарственного препарата, а образует с ней (с ними) слабый комплекс посредством нековалентных взаимодействий, и удерживает е(их) в водном растворе. Циклодекстрины представляют собой циклические олигосахариды, которые признаны пригодными в качестве лекарственных наполнителей. Обычные циклодекстрины называют -, -, - и циклодекстринами в зависимости от числа молекул глюкозы в структуре циклического олигосахарида. Эти циклодекстрины представляют собой (-1,4)-связанные олигосахариды -D-глюкопиранозы, содержащие относительно гидрофобную центральную полость и гидрофильную наружную поверхность. Так как вращение молекул сахара вокруг соединяющих их связей не является совершенно свободным, эти молекулы не являются в точности правильными цилиндрами. Они имеют форму тора или усеченного конуса. Вторичные гидроксильные группы располагаются вдоль внешнего широкого края, а первичные гидроксильные группы - вдоль узкой внутренней стороны тора. Данные о растворимости этих молекул в воде и диаметре центральной полости были получены и опубликованы (Loftsson, Т.; Brewster, M.E.; J Pharmaceutical Sciences, (1996), 85, 1017 и Rajewski, R.A.;Stella, V.J.; J Pharmaceutical Sciences, (1996), 85, 1142). В качестве примера приведена структура циклодекстрина, содержащего семь единиц глюкозы-Циклодекстрин содержит шесть молекул ангидроглюкозы в кольце; - и -циклодекстрины содержат соответственно восемь и девять, -, -, - и -циклодекстрины имеют водорастворимость при 25 С соответственно 14,5, 1,85, 23,2 и 8,19 г/100 мл. -, -, - и -Циклодекстрины иногда называют природными циклодекстринами, их водорастворимость имеет самое нижнее значение из приемлемого диапазона. Тем не менее, они являются очень хорошими солюбилизирующими агентами для некоторых нерастворимых в воде молекул. Из литературы известны молекулярные модификации этих -, -, - и циклодекстринов, созданные для улучшения водорастворимости вышеупомянутых природных циклодекстринов. Эти модифицированные циклодекстрины обладают значительно лучшей растворимостью, чем их природные прототипы; их можно классифицировать как метилированные производные циклодекстрина, 2-гидроксипропилированные - и -циклодекстрины, сульфобутилированные циклодекстрины, разветвленные циклодекстрины, ацилированные - и -циклодекстрины. Циклодекстрины можно метилировать способом Куна-Тришманна, промышленным способом Уокера с метилхлоридом при повышенном давлении и метилированием по Хакамори, с использованием метилгалогенида и гидрида натрия (Szente, L.; Szejtli, J.; Advanced Drag Delivery Reviews, (1996), 36, 17).-2 012836 Первые две технологии используются для получения смеси произвольно метилированных циклодекстринов. С другой стороны, сообщается, что путем метилирования по Хакамори получаются полностью метилированные гептакис-2,3,6-три-О-метилированные циклодекстрины. Введение замещающих метальных групп вместо водорода, входящего в гидроксильные группы исходного -циклодекстрина, значительно улучшает растворимость произвольно метилированного циклодекстрина, обозначенного в данном изобретении как ПРОМЕБЦД, для отличия от исходного -циклодекстрина.-Циклодекстрин содержит 21 гидроксильную группу (14 вторичных гидроксильных групп и семь первичных гидроксильных групп). Водорастворимость ПРОМЕБЦД увеличивается пропорционально количеству метильных групп, пока оно не достигнет приблизительно 13-14, и уменьшается, когда степень метилирования приближается к 21 метоксигруппе на молекулу -циклодекстрина. В качестве примера серийно выпускаемого ПРОМЕБЦД можно привести соединение, производимое Wacker Chemie и продаваемое под названием CAVASOL W7 М Pharma (CAS128446-36-6). Водорастворимость таких ПРОМЕБЦД составляет обычно около 220 г на 100 мл воды. У таких ПРОМЕБЦД средняя степень метилирования составляет приблизительно от 1,7 до 1,9 на единицу ангидроглюкозы. Такие ПРОМЕБЦД выпускаются серийно и, как отмечалось ранее, обладают очень хорошей растворимостью в воде. Общая структура таких ПРОМЕБЦД показана ниже. Структура ПРОМЕБЦД Реакция циклодекстринов с пропиленоксидом в щелочном растворе приводит к замещению гидроксильных групп в циклодекстринах производными 2-гидроксипропила. Более высокая степень замещения гидроксильных групп пропиленоксидом также приводит к образованию олигомерной боковой цепи,состоящей из гидроксипропиленоксида. На следующей иллюстрации представлена общая структура подобного 2-гидрокси-пропилциклодекстрина, обозначенного в данном изобретении как ГПБЦД. Эти вещества выпускаются серийно. Структура ГПБЦЦ Как и ГПБЦЦ, -циклодекстрин можно гидроксипропилировать с образованием гидроксипропил циклодекстрина, обозначенного в данном изобретении как ГПГЦД. Эти вещества выпускаются серийно. Структура ГПГЦД Была опубликована обзорная статья, посвященная применению циклодекстрина в области офталь-3 012836 мологии (Loftssona, Т.; Jarvinen, Т.; Advanced Drug Delivery Reviews, (1999), 36, 59). В патенте US 6346273 описана водная солюбилизация форсколина, достигаемая при использовании поливинилпирролидона и поверхностно-активного вещества, полиэтиленгликоль-глицерил тририцинолеата. Максимальная растворимость форсколина, достигнутая в этом патенте, составляет 0,2%. Патент US 4476140 описывает композицию и способ лечения глаукомы введением терапевтически эффективного количества вещества, представляющего собой форсколин, колфорсин или полиоксимодифицированные производные лабдана. Сообщается, что концентрация активного агента от 0,1 до 4% является физиологически эффективной при местном введении в глаз в виде суспензии. Патенты US 5070209, 4978678, 5023344, 4871764 описывают новые 12-галогенированные производные форсколина, промежуточные соединения и способы их получения, а также методы понижения внутриглазного давления, использующие эти соединения или композиции. Патент ЕР 0268256 описывает новые 12-галогенированные производные форсколина, промежуточные соединения и способы их получения, а также методы понижения внутриглазного давления, использующие эти соединения или композиции. Однако приводимые здесь данные предшествующего уровня техники не описывают солюбилизацию немодифицированного форсколина с получением прозрачных водных растворов с концентрацией 1% и выше. Данное изобретение описывает получение водных растворов плохо растворимых или не растворимых в воде дитерпенов, например форсколина, с концентрацией приблизительно до 6%. Эти растворы получают, используя в качестве солюбилизирующего агента соответствующим образом замещенный циклодекстрин. В отсутствие циклодекстрина форсколин почти не растворим в воде и образует растворы с концентрацией не более 0,001%. Водные растворы форсколина и/или родственных ему соединений, содержащие значительные количества активного компонента, можно использовать локально и систематически с пользой для здоровья. Описание изобретения Форсколин имеет следующую структуру: Структура форсколина Близкородственный изомер, называемый изофорсколин, имеет следующую структуру: Структура изофорсколина Сообщается, что изофорсколин обладает многими сходными с форсколином фармакологическими свойствами. Мы использовали шесть серийно выпускаемых форм циклодекстрина, а именно -, -, циклодекстрины и их производные, такие как ПРОМЕБЦД, ГПБЦД, ГПГЦД, для того, чтобы повысить растворимость форсколина, который довольно плохо растворим в воде. Чтобы повысить растворимость форсколина с помощью циклодекстринов, выбранный циклодекстрин и форсколин смешивали с водой в определенных соотношениях. Водный раствор фильтровали, чтобы удалить любые нерастворенные частицы, и получали прозрачный раствор форсколина в воде. Альтернативно, циклодекстрин и форсколин в определенных соотношениях растворяли в соответствующем растворителе, например этаноле, ацетоне или этилацетате. Растворитель удаляли, получая белый порошок. Как далее будет показано в примерах, этот порошок легко растворим в воде. Также в водный раствор форсколина можно вводить добавки. Обычно эти добавки используют для поддержания стерильности, уровня рН, осмотического давления и т.д. Существует широкий выбор таких добавок. Хотя в иллюстрирующем примере в качестве консерванта используется хлорид бензалкония, консервантом может также быть хлорид бензетония, хлорбута-4 012836 нол, метилпарабен, пропилпарабен, тимеросал и т.д. Антиоксидант, например динатриевую соль ЭДТК, используют для стабилизации препарата; из числа других антиоксидантов также можно использовать бисульфит натрия, метабисульфит натрия, тиомочевину. Требуемая вязкость раствора, главным образом для глазных растворов, составляет от 25 до 50 сП. Можно использовать усиливающие вязкость агенты, например поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу. Приведенные ниже примеры служат только для иллюстрации и не ограничивают широкие возможности данного изобретения. Способы осуществления изобретения Пример 1. Определение растворимости форсколина в воде. Форсколин (300 мг) высушивали при 105 С в течение 6 ч. 200 мг высушенного форсколина размешивали в 100 мл воды в течение 48 ч при температуре окружающей среды для определения его собственной растворимости. Полученный в результате раствор фильтровали через 0,45 мкм нейлоновый фильтр и анализировали на содержание форсколина с помощью ВЭЖХ. Содержание форсколина, определенное с помощью ВЭЖХ, составило 0,01 мг/мл или 0,001% мас./об. Другими словами, растворимость форсколина в воде составила около 0,001% мас./об. Пример 2. Форсколин (98,5% чистота, 25 мг) добавляли к 1 мл воды, содержащей 500 мг гидроксипропилциклодекстрина (ГПБЦД) в растворенном состоянии (около 50%). Суспензию размешивали при 75 об./мин (ОВМ) в изотермическом вибраторе в течение 60 ч при температуре около 30 С. Полученный в результате раствор фильтровали через 0,45 мкм нейлоновый фильтр и анализировали с помощью ВЭЖХ на содержание форсколина. 1,33 мг/мл или 0,133% мас./об. Пример 3. Форсколин (98,5% чистота, 50 мг) добавляли к 1 мл воды, содержащей 500 мг гидроксипропилциклодекстрина (ГПГЦД) в растворенном состоянии (около 50%). Суспензию размешивали при 75 ОВМ в изотермическом вибраторе в течение 60 ч при температуре около 30 С. Полученный в результате раствор фильтровали через 0,45 мкм нейлоновый фильтр и анализировали с помощью ВЭЖХ на содержание форсколина. 1,52 мг/мл или 0,152% мас./об. Пример 4. Эксперименты проводили, изменяя кристалличность форсколина в результате перекристаллизации из метиленхлорида и из этилацетата. Полученный в результате аморфный форсколин использовали для комплексообразования с гидроксипропилциклодекстрином (ГПГЦД). Форсколин(29,3 мг), перекристаллизованный с метиленхлоридом (99,0% чистота), добавляли к 3 мл воды, содержащей 1,5 г гидроксипропилциклодекстрина (ГПГЦД) (около 50%). Суспензию размешивали при 75 ОВМ в изотермическом вибраторе в течение 160 ч при температуре 30 С. Полученный в результате раствор фильтровали через 0,45 мкм нейлоновый фильтр и анализировали с помощью ВЭЖХ на содержание форсколина. 1,74 мг/мл или 0,174% мас./об. Пример 5. Форсколин (30,3 мг), перекристаллизованный из этилацетата (98,8% чистота), добавляли к 3 мл воды, содержащей 1,5 г гидроксипропилциклодекстрина (ГПГЦД) (около 50%). Суспензию размешивали при 75 ОВМ в изотермическом вибраторе в течение 160 ч при температуре 30 С. Полученный в результате раствор фильтровали через 0,45 мкм нейлоновый фильтр и анализировали с помощью ВЭЖХ на содержание форсколина. 3,38 мг/мл или 0,338% мас./об. Пример 6. Форсколин (98,5% чистота, 330 мг) добавляли к 10 мл воды, содержащей 4 г ПРОМЕБЦД (около 40%). Суспензию перемешивали при 75 ОВМ в изотермическом вибраторе в течение 40 ч при температуре 30 С. Полученный в результате раствор фильтровали через 0,45 мкм нейлоновый фильтр и анализировали с помощью ВЭЖХ на содержание форсколина. 20,46 мг/мл или 2,046% мас./об. Пример 7. Растворимость форсколина в воде определяли при различных концентрациях ПРОМЕБЦД в пределах от 5 до 66%. Получившееся отношение было почти линейным, что указывает на то,что растворимость форсколина увеличивается с увеличением концентрации ПРОМЕБЦД. Пример 8. Стандартную водную композицию форсколина с циклодекстрином получали следующим образом, используя в качестве примера циклодекстрина ПРОМЕБЦД. ПРОМЕБЦД (100 г) помещали в однолитровую колбу с механической или магнитной мешалкой. В колбу добавляли форсколин (5,5 г). Затем в колбу добавляли воду (400 мл) и содержимое перемешивали при комнатной температуре. Получали прозрачный раствор. Любые нерастворенные частицы форсколина, видимые в растворе, ресуспендировали и перемешивали. В колбу добавляли и растворяли в ней хлорид бензалкония (50 мг) и динат-5 012836 риевую ЭДТК (500 мг). Доводить рН содержимого до требуемого значения можно 0,1H гидроокисью натрия (обычно рН составляет от 3,5 до 7,5). Добавляли рассчитанное количество раствора хлорида натрия для поддержания осмотического давления раствора, эквивалентного осмотическому давлению в 0,9% растворе хлорида натрия. После стерильной фильтрации общий объем раствора доводили до 500 мл. Полученный таким образом раствор содержал приблизительно 1% форсколина в растворенном состоянии. Также можно использовать другие циклодекстрины, и в зависимости от того, какой циклодекстрин используется, различается содержание растворенного в воде форсколина. Пример 9. Форсколин (50 мг) растворяли в 5 мл ацетона, и отдельно в 5 мл ацетона растворяли 1 г ПРОМЕБЦД. Оба раствора смешивали и растворитель - ацетон - упаривали при пониженном давлении. Остаток высушивали и растворяли в 5 мл воды. Этот остаток растворялся очень легко в результате перемешивания в течение 1 ч, образуя прозрачный бесцветный раствор. Пример 10. Вместо форсколина также можно использовать изофорсколин. В одном препарате изофорсколин (50 мг) суспендировали в воде, содержащей подходящее количество циклодекстрина, например 20 г ПРОМЕБЦД приблизительно на 100 мл воды. После перемешивания при комнатной температуре раствор фильтровали, и полученный в результате раствор анализировали с помощью ВЭЖХ, которая показала наличие изофорсколина в количестве примерно 0,5%. Можно изменять количество растворенного изофорсколина, варьируя количество ПРОМЕБЦД. Пример 11. Представленный пример иллюстрирует биологическую активность препарата. Антиглаукомную активность композиции форсколина изучали на кроликах альбиносах. Для экспериментов использовали 1% раствор форсколина в воде, описанный в примере 8. Схема изучения. Модельное животное: кролик альбинос. Число групп: 4. Число животных в каждой группе: 6 в экспериментальной группе и 2 в контрольной группе. Материалы и методы. Выбрали шесть кроликов альбиносов Новозеландской линии, обоих полов,имеющих вес 1,0-1,5 фунта. Кроликов содержали в чистом и хорошо проветриваемом открытом месте. Ежедневно каждому кролику давали стандартный корм и неограниченно давали воду на протяжении всего периода исследования. Глазную гипертензию вызывали способом, описанным Bonomi et al. (Invest Ophthalmol. 1976 Sep; 15(9): 781-4). Ha протяжении трех недель кроликам каждый день делали субконъюнктивальную инъекцию в каждый глаз по 0,3 мл бетнезола, содержащего 4 мг/мл натрия бетаметазона (внутриглазное давление (ВГД) на третьей неделе стало максимальным, что согласуется с литературными данными). Перед субконъюнктивальными инъекциями использовали локальные обезболивающие пропракаиновые глазные капли. У каждого кролика левый глаз оставляли в качестве глаукомного контроля, а правый подвергали терапии против глаукомы, используя форсколин, тимолол и плацебо. В каждом случае данные ВГД измеряли в интервале от 30 до 210 мин, используя бесконтактный тонометр (БКТ). Результаты. Среднее значение 6 измерений ВГД левого глаза (контрольного) составляло 12-13 мм рт.ст. ВГД животных контрольных групп составляло 4-4,5 мм рт.ст. Статистический анализ. Данные ВГД для плацебо, форсколина и тимолола подвергали однофакторному дисперсионному анализу (One-Way ANOVA). Значение р составило 0,0022, что является весьма достоверным и указывает на то, что вариация в значениях столбца не случайна. Данные ВГД для плацебо и форсколина подвергали проверке по критерию Стьюдента, чтобы определить значимо ли различие средних значений для форсколина и плацебо. Было установлено, что значение р составляет 0,0177, что считается достоверным. Данные ВГД для плацебо и тимолола имели значение р 0,0087, что также является достоверным.-6 012836 Проверке по критерию Стьюдента также подвергали данные ВГД для форсколина и тимолола. Было установлено, что значение р составляет 0,3999, что считается недостоверным, исходя из чего предполагается, что активность препарата форсколина не значительно отличается от тимолола. Вывод. Композиция форсколина обладает антиглаукомной активностью, сопоставимой с тимололом. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ растворения по крайней мере одного из натурального или синтетического форсколина,изофорсколина или 7-деацетилфорсколина в воде, включающий: а) суспендирование форсколина, изофорсколина или 7-деацетилфорсколина в воде, содержащей произвольно метилированный -циклодекстрин (ПРОМЕБЦД), где ПРОМЕБЦД является единственным комплексообразующим/солюбилизирующим агентом; б) перемешивание при комнатной температуре; в) фильтрование с получением чистого водного раствора, содержащего от 0,09 до 6% форсколина,изофорсколина или 7-деацетилфорсколина. 2. Способ по п.1, в котором по крайней мере один из форсколина, изофорсколина или 7 деацетилфорсколина получен из растительного источника Coleus forskohlii. 3. Способ по п.1, где до стадии (а) ПРОМЕБЦД и форсколин, изофорсколин или 7 деацетилфорсколин растворяют при перемешивании в растворителе, выбранном из группы, состоящей из этанола, ацетона, этилацетата, метиленхлорида, далее растворитель удаляют, а остаток растворяют и суспендируют в воде. 4. Способ растворения по крайней мере одного из натурального или синтетического форсколина,изофорсколина или 7-деацетилфорсколина в воде, включающий: а) растворение форсколина, изофорсколина или 7-деацетилфорсколина в органическом растворителе, выбранном из этанола, ацетона, этилацетата, метиленхлорида; б) перекристаллизацию форсколина, изофорсколина или 7-деацетилфорсколина из органического растворителя; в) комплексообразование с форсколином, изофорсколином или 7-деацетилфорсколином в воде, содержащей ПРОМЕБЦД,где ПРОМЕБЦД является единственным комплексообразующим/солюбилизирующим агентом; г) перемешивание при комнатной температуре от 4 до 160 ч и д) фильтрование с получением чистого водного раствора, содержащего от 0,09 до 6% форсколина,изофорсколина или 7-деацетилфорсколина. 5. Способ по п.1, где чистый водный раствор подходит для офтальмологического, местного или систематического применения. 6. Способ лечения глаукомы или глазной гипертензии у человека или животного, включающий введение чистого водного раствора, содержащего примерно от 0,09 до 6% по крайней мере одного из синтетического или натурального форсколина, изофорсколина или 7-деацетилфорсколина в комплексе с ПРОМЕБЦД, где ПРОМЕБЦД является единственным комплексообразующим/солюбилизирующим агентом. 7. Способ лечения синдрома сухого глаза у человека или животного, включающий введение чистого водного раствора, содержащего примерно от 0,09 до 6% по крайней мере одного из синтетического или натурального форсколина, изофорсколина или 7-деацетилфорсколина в комплексе с ПРОМЕБЦД,где ПРОМЕБЦД является единственным комплексообразующим/солюбилизирующим агентом. 8. Способ лечения глаукомы или глазной гипертензии у человека или животного, включающий введение чистого водного раствора, содержащего примерно от 0,09 до 6% по крайней мере одного из синтетического или натурального форсколина, изофорсколина или 7-деацетилфорсколина в комплексе с ПРОМЕБЦД и содержащего также один или несколько антиоксидантов, где ПРОМЕБЦД является единственным комплексообразующим/солюбилизирующим агентом. 9. Способ лечения глаукомы или глазной гипертензии у человека или животного, включающий введение чистого водного раствора, содержащего примерно от 0,09 до 6% по крайней мере одного из синтетического или натурального форсколина, изофорсколина или 7-деацетилфорсколина в комплексе с ПРОМЕБЦД и содержащего также одно или несколько веществ, обладающих антиглаукомным действием, где ПРОМЕБЦД является единственным комплексообразующим/солюбилизирующим агентом. 10. Способ лечения синдрома сухого глаза у человека или животного, включающий введение чистого водного раствора, содержащего примерно от 0,09 до 6% по крайней мере одного из синтетического или натурального форсколина, изофорсколина или 7-деацетилфорсколина в комплексе с ПРОМЕБЦД и содержащего также производные гиалуроновой кислоты, где ПРОМЕБЦД является единственным комплексообразующим/солюбилизирующим агентом. 11. Способ лечения синдрома сухого глаза у человека или животного, включающий введение чистого водного раствора, содержащего примерно от 0,09 до 6% по крайней мере одного из синтетического-7 012836 или натурального форсколина, изофорсколина или 7-деацетилфорсколина в комплексе с ПРОМЕБЦД и содержащего также поливинилпирролидон, где ПРОМЕБЦД является единственным комплексообразующим/солюбилизирующим агентом. 12. Способ повышения растворимости по крайней мере одного из натурального или синтетического форсколина, изофорсколина или 7-деацетилфорсколина в воде, включающий:A) суспендирование форсколина, изофорсколина или 7-деацетилфорсколина в воде, содержащей произвольно метилированный -циклодекстрин (ПРОМЕБЦД); Б) перемешивание при комнатной температуре;B) фильтрование с получением чистого водного раствора, содержащего примерно от 0,09 до 6% по крайней мере одного из синтетического или натурального форсколина, изофорсколина или 7 деацетилфорсколина. 13. Чистый водный раствор, содержащий примерно от 0,09 до 6% по крайней мере одного из синтетического или натурального форсколина, изофорсколина или 7-деацетилфорсколина в комплексе с произвольно метилированным -циклодекстрином (ПРОМЕБЦД). 14. Способ лечения глаукомы у человека или животного, включающий введение чистого водного раствора по п.13. 15. Способ лечения глазной гипертензии у человека или животного, включающий введение чистого водного раствора по п.13. 16. Способ лечения синдрома сухого глаза у человека или животного, включающий введение чистого водного раствора по п.13.