Фармацевтическая композиция, содержащая зофеноприл и hctz, для лечения гипертензии

012845 Область изобретения Изобретение относится к пероральным лекарственным формам, содержащим кальциевую соль зофеноприла, в частности к твердым пероральным лекарственным формам, содержащим комбинацию полиморфной модификации А зофеноприла, по существу без примеси полиморфной модификации В, и гидрохлортиазида (HCTZ), и к способам их получения. Лекарственные формы по изобретению обладают хорошей стабильностью и могут быть эффективно использованы в лечении пациентов, страдающих от гипертензии. Предшествующий уровень техники Известно, что кальциевая соль зофеноприла [(4S9-(2S)-3-(бензоилтио-2-метилпропионил-4(фенилтио)-L-пролина], ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), первоначально описанная в US4316906, эффективна в лечении эссенциальной гипертензии легкой и средней степени тяжести и хорошо переносится. В ЕР 1102745 предложен синтетический способ получения полиморфной модификации А кальциевой соли зофеноприла, по существу без примеси полиморфной модификации В.HCTZ представляет собой очень хорошо известный диуретический агент, обычно используемый в комбинации с другими активными веществами, в частности, с ингибиторами АПФ, для снижения гипертензии. Хотя многие из этих комбинаций не показали синергетического эффекта, они обычно демонстрируют улучшенную эффективность по сравнению с монотерапиями с применением каждого отдельного компонента. Комбинацию HCTZ с зофеноприлом до сих пор собственно не исследовали. Было показано, что она эффективна у крыс (J. Cardiovasc. Pharmacol. 1989, 13(6), 887-894), но нет никаких подтверждений ее воздействий на людей. В частности, нет никаких указаний на взаимосвязь между относительной концентрацией этих двух активных веществ и их фармакологическими эффектами. Поэтому было трудно определить, могла ли такая комбинация оказывать какое-либо полезное благоприятное воздействие. Кроме того, в литературе не смогли найти ни одного указания на важность использования конкретной кристаллической формы зофеноприла. Нестабильность зофеноприла при хранений объясняется, вероятно, присутствием двух тиогрупп в его молекуле. Поэтому приготовление стабильной композиции,содержащей зофеноприл, представляет собой задачу, пользующуюся большим спросом. Описание изобретения Согласно изобретению предложена стабильная при хранении фармацевтическая композиция, содержащая HCTZ в сочетании с зофеноприлом или одной из его солей, для лечения гипертензии легкой и средней степени тяжести. Фармацевтическая композиция по изобретению пригодна для перорального введения, предпочтительно в форме твердых желатиновых капсул и более предпочтительно в форме таблеток (таблетки зофеноприла кальция были зарегистрированы в Европе в 2000 г.) и показана для лечения гипертензии легкой и средней степени тяжести. Стабильная твердая пероральная лекарственная форма по изобретению содержит: а) количество зофеноприла или одной из его солей более 10 мас.%, предпочтительно от 12 до 16%,исходя из общей массы твердой пероральной формы,б) количество HCTZ более 4%, предпочтительно от 5 до 7% от общей массы твердой пероральной формы,в) фармацевтически приемлемые добавки, подходящие для приготовления твердых пероральных лекарственных форм. В предпочтительном воплощении изобретения твердая пероральная лекарственная форма содержит в качестве активных ингредиентов: а) стандартную дозу 30 мг кальциевой соли зофеноприла; б) стандартную дозу примерно 12,5 мг гидрохлортиазида. В особенно предпочтительном воплощении изобретения твердая лекарственная форма содержит полиморфную модификацию А кальциевой соли зофеноприла, по существу без примеси полиморфной модификации В. Как описано в ЕР 1102745, выражение "полиморфная модификация А зофеноприла кальция, по существу без примеси полиморфной модификации В" означает полиморфную модификацию А зофеноприла кальция, в которой концентрация полиморфной модификации В составляет менее 15%,предпочтительно менее 7%. Твердые лекарственные формы по настоящему изобретение, в частности таблетки, могут быть получены следующим образом: 1) зофеноприл или его соль и HCTZ просеивают с кукурузным крахмалом в смеси с частью эксципиентов: моногидратом лактозы и микрокристаллической целлюлозой; 2) влажную грануляцию осуществляют распылением раствора гипромеллозы в очищенной воде(гранулирующий раствор). Грануляцию распылением в псевдоожиженном слое используют для улучшения сыпучести прессуемой смеси относительно прямого прессования; 3) после сушки добавляют оставшиеся порции моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы, а также безводный коллоидный диоксид кремния и стеарат магния;-1 012845 4) ядра таблеток массой 235 мг изготавливают на таблеточном прессе с использованием 9 мм прессустройств с разделительной насечкой на одной стороне; 5) на ядра затем наносят оболочку до средней массы 240 мг. Твердая пероральная лекарственная форма по изобретению может содержать традиционные добавки. В композиции в виде таблетки могут быть использованы такие агенты для таблетирования, как разрыхлители, связывающие вещества, покрывающие агенты, смазывающие вещества, скользящие вещества, разбавители, пластификаторы и другие агенты. Предпочтительно, разрыхлитель представляет собой кукурузный крахмал, связывающее вещество выбрано из микрокристаллической целлюлозы и гипромеллозы, скользящее вещество представляет собой безводный коллоидный диоксид кремния, разбавитель выбран из микрокристаллической целлюлозы и моногидрата лактозы, смазывающее вещество представляет собой стеарат магния. Покрытые пленкой таблетки, полученные согласно описанному способу, могут быть упакованы в непрозрачные покрытые слоем PVDC (поливинилиденхлорида) (40 г/м 2) твердые PVC (поливинилхлоридные) блистерные полоски, герметически закрытые алюминиевой фольгой. Описанная твердая композиция демонстрирует прекрасную стабильность при хранении в различных условиях. Характеристики таблетки, включая скорость растворения, по существу не изменяются после хранения. В отличие от этого, с похожими препаратами, содержащими только зофеноприл кальция, то есть без HCTZ, наблюдали постепенное снижение скорости растворения после хранения в течение 3 и 6 месяцев при 40 С и 75% относительной влажности (RH). Эти данные показывают, что присутствие HCTZ неожиданно улучшает стабильность препарата, делая его более подходящим для применения в терапии. Кроме того, фотостабильность таблеток, содержащих зофеноприл кальция и HCTZ, была еще больше, чем та, которую наблюдали с таблетками, содержащими только зофеноприл кальция. Комбинация зофеноприла или одной из его солей, предпочтительно кальциевой соли, с HCTZ по изобретению исследовали на пациентах-людях, страдающих от гипертензии легкой и средней степени тяжести, получающих монотерапии зофеноприлом и HCTZ для сравнения. Данные, полученные от группы из 10 пациентов, показывают, что комбинация этих двух веществ оказывает совместное воздействие. Дополнительные данные показывают, что комбинации HCTZ и полиморфной модификации А зофеноприла кальция, по существу без примеси полиморфной модификации В, оказывают несколько более сильное воздействие на снижение гипертензии по сравнению с комбинациями HCTZ и полиморфной модификации В кальциевой соли зофеноприла. Для цели настоящего изобретения препараты полиморфной модификации В кальциевой соли зофеноприла могут содержать 20% или меньше полиморфной модификации А и получены способом, аналогичным тому, который описан в ЕР 1102745. Примеры Пример 1: Зофеноприл кальция (полиморфная модификация А, по существу без примеси полиморфной модификации В), HCTZ, моногидрат лактозы (40% от общей массы), микрокристаллическую целлюлозу (63% от общей массы), кукурузный крахмал просеивали все вместе для удаления каких-либо агрегатов: влажная грануляция включала распыление жидкости для грануляции, состоящей из раствора гипромеллозы в очищенной воде. Гранулят сушили и после просеивания добавляли моногидрат лактозы(60% от общей массы), микрокристаллическую целлюлозу (37% от общей массы) и безводный коллоидный диоксид кремния. После перемешивания добавляли стеарат магния, и конечную смесь использовали для изготовления ядер таблеток массой 235 мг таблеточным прессом с использованием 9 мм прессустройств с разделительной насечкой на одной стороне. На ядра затем наносили оболочку до средней массы 240 мг. Конечная композиция имеет следующий состав: Перед заключительным нанесением оболочки таблетки показали остаточную влажность 3-4%, среднюю массу 235 +- 4 мг, прочность на сжатие 50-110 Н, истираемость не более 0,5% и время распада не более 10 мин. Пример 2. Тест на стабильность Таблетки, полученные согласно примеру 1, программировали на условия длительного (24 и 36 месяцев), промежуточного (12 месяцев) и ускоренного (6 месяцев) хранения. Эти исследования проводили с опытными партиями и промышленными партиями. Опытные партии исследовали в условиях длительного (25 С 2 С; 60% RH5%) и ускоренного (40 С 2 С, 75% RH5%) хранения; тогда как промышленные партии исследовали в условиях длительного (25 С 2 С; 60% RH5%), промежуточного(25 С 2 С; 60% RH5%) и ускоренного (40 С 2 С, 75% RH5%) хранения. Кроме того, для того чтобы определить необходимость защиты от света, проводили тест на фотостабильность покрытых пленкой таблеток, содержащих 30 мг зофеноприла кальция и 12,5 мг гидрохлорида. Во всех исследованных условиях таблетки продемонстрировали хорошую стабильность и отсутствие уменьшения содержания зофеноприла кальция и гидрохлортиазида; все небольшие вариации в концентрации эксципиентов и примесей всегда соответствовали указанным срокам годности.-3 012845 Пример 3. Фотостабильность Покрытые пленкой таблетки, содержащие 30 мг зофеноприла кальция и 12,5 мг гидрохлорида, демонстрируют лучшую фотостабильность по сравнению с таблетками, содержащими только зофеноприл кальция (согласно ICH инструкции CPMP/ICH/279/95, условия облучения 485 Втч/м 2 для УФ (ультрафиолетового) излучения и 1,2106 лкч (Ih) для излучения в видимой области спектра) Пример 4. Тест на растворение Тест на растворение представляет собой непрямое измерение биодоступности продукта, параметр,который должен быть определен в пероральных лекарственных формах. Была установлена норма растворения Q не менее 75% от заявленного количества каждого лекарственного вещества через 45 мин. Тест проводили согласно способу 2.9.3 Европейской фармакопеи на шести таблетках, индивидуально покрытых пленкой. Тест на растворение проводили на таблетках, только что полученных согласно примеру 1, и на таблетках, используемых для тестов на стабильность. Для сравнения одновременно тестировали таблетки, приготовленные согласно способу, аналогичному способу из примера 1, но содержащие в качестве активного вещества только зофеноприл кальция. Таблетки из примера 1 сохраняют похожий профиль растворения после хранения в заданных условиях, тогда как таблетки только с зофеноприлом кальция демонстрируют пониженные скорости растворения. Активность Антигипертензивный эффект комбинации из примера 1 был протестирован в отношении каждого отдельного компонента в той же терапевтической дозе и относительно комбинации, содержащей 30 мг полиморфной модификации В зофеноприл кальция и 12,5 мг HCTZ. Всего 24 пациента с гипертензией легкой и средней степени тяжести получали лечение один раз в сутки (утром) в течение шести недель. Кровяное давление измеряли сфигмоманометром (242 ч после последнего приема лекарства). В следующей таблице суммированы результаты в показателях снижения диастолического и систолического кровяного давления (ДКД и СКД) относительно исходного уровня. Среднее изменение ДКД и СКД после последнего лечения в сравнении с исходным уровнем лечебной группы: Было обнаружено, что 30 мг кальциевой соли зофеноприла в виде полиморфной модификации А в сочетании с 12,5 мг гидрохлортиазида подходят для более эффективного лечения гипертензии. В указанных дозировках активных агентов кальциевая соль зофеноприла более эффективна в снижении повышенного кровяного давления до нормальных уровней при использовании в комбинации с HCTZ в сравнении с монотерапией зофеноприлом. Более того, при введении гидрохлортиазида в комбинации с кальциевой солью зофеноприла в виде полиморфной модификации А, эта комбинация более эффективна по сравнению с комбинацией, содержащей кальциевую соль зофеноприла в виде полиморфной модификации В в той же дозе. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция в виде твердой пероральной лекарственной формы, содержащая: а) эффективное количество зофеноприла или его соли при условии, что указанное количество составляет более 10 мас.% от общей массы твердой пероральной формы; б) эффективное количество HCTZ (гидрохлортиазида) при условии, что указанное количество составляет более 4 мас.% от общей массы твердой пероральной формы; в) фармацевтически приемлемые эксципиенты. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая зофеноприл или одну из его солей в количествах от 12 до 16 мас.% и HCTZ в количествах от 5 до 7 мас.%. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая кальциевую соль зофеноприла. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая полиморфную модификацию А кальциевой соли зофеноприла, по существу без примеси полиморфной модификации В. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, содержащая 30 мг полиморфной модификации А кальциевой соли зофеноприла и 12,5 мг HCTZ на стандартную лекарственную форму. 6. Фармацевтическая композиция по пп.1-5 для лечения гипертензии у людей. 7. Способ приготовления фармацевтической композиции по пп.1-6, включающий: а) просеивание зофеноприла или его солей и HCTZ в смеси с кукурузным крахмалом и частью эксципиентов; б) подвергание смеси со стадии (а) грануляции распылением в псевдоожиженном слое с использованием раствора гипромеллозы в очищенной воде в качестве гранулирующей жидкости; в) добавление после сушки оставшейся порции моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы вместе с безводным коллоидным силикагелем и стеаратом магния, и г) изготовление ядер таблеток массой 235 мг на таблеточном прессе с использованием 9 мм прессустройств с разделительной насечкой на одной стороне. 8. Способ по п.7, дополнительно включающий нанесение оболочки на таблетки до средней массы 240 мг на стандартную дозу.