Очистка карбоксальдегида

1 Данное изобретение относится к удалению загрязнений из 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида, сырьевого материала, используемого при производстве NDISACC-(4-(4-дихлорфенил) бензил)А 82846 В, гликопептидного антибиотика, применяемого в борьбе с устойчивыми к ванкомицину инфекциями. А 82846 В является продуктом ферментации, выделенным из бульона культуры Amycolatopsis orientalis, который продуцирует смесь близко родственных факторов коферментации, причем А 82846 В идентифицируется как главный антибактериальный агент смеси. А 82846 В восстановительно алкилируется 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегидом,образуяNDISACC-(4-(4-дихлорфенил)бензил) А 82846 В. При понижении уровня примесей в альдегидном сырьевом материале наблюдается увеличение общего выхода, чистоты и безопасности конечного антибиотического продукта. Настоящее изобретение предоставляет усовершенствованный способ удаления загрязнений из синтезированного 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида. Кроме того, изобретение предлагает способ очистки 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида, который включает реакцию 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида с бисульфитом натрия в водно-ацетонитрильном растворе, имеющем концентрацию ацетонитрила, достаточную для того, чтобы вызвать осаждение бисульфитного аддукта, выделение осадка бисульфитного аддукта из раствора, перемешивание выделенного бисульфитного аддукта в водно-ацетонитрильном растворе, имеющем концентрацию воды, достаточную для того, чтобы вызвать осаждение регенерированного альдегида и превращение бисульфитного аддукта в 4'хлор-4-бифенилкарбоксальдегид. Бисульфитный аддукт представлен формулой и будет называться здесь аддуктом бисульфита. Этот тип очистки альдегида ранее проводили в водно-спиртовом растворе, см. Horning,Е.С., Organic Synthesis, Collective Vol.3, 438-440(1955). Водный спирт может использоваться в качестве растворителя в настоящем изобретении, но фильтрация нового аддукта бисульфита и регенерированного альдегида является затруднительной и нежизнеспособной в промышленном масштабе. При усовершенствованном осуществлении настоящего изобретения используется водный ацетонитрил. Использование данного растворителя позволяет улучшить выход и чистоту очищенного альдегида. При взаимодействии 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида с бисульфитом натрия отношение бисульфита натрия к 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегиду не является критическим. Это соотношение может варьировать от 1:1 до 10:1 2 бисульфита натрия к 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегиду. Предпочтительное соотношение для этой реакции составляет примерно от 1:1 до 1,3:1 бисульфита натрия к 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегиду. Растворитель не является критическим до тех пор, пока осаждается аддукт бисульфита. Может использоваться водный метанол, но было найдено, что предпочтительным является водный ацетонитрил. При данном предпочтительном осуществлении отношение ацетонитрила к воде в процессе этой реакции может варьировать примерно от 2:1 до 13:1. Предпочтительный интервал составляет примерно от 5:1 до 7:1 ацетонитрила к воде. Температура не является критической для данной реакции и может меняться примерно от 0 до 100 С. Реагенты обычно смешивают при температуре примерно от 45 до 55 С и затем охлаждают до температуры примерно от 15 до 25 С. При перемешивании выделенного аддукта бисульфита в растворе и превращении аддукта бисульфита в 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегид растворитель не является критическим до тех пор, пока осаждается регенерированный альдегид. Может использоваться водный метанол, но было найдено, что водный ацетонитрил является предпочтительным. При данном предпочтительном осуществлении отношение ацетонитрила к воде в процессе этой реакции может варьироваться примерно от 1:1 до 1:5. Предпочтительный интервал составляет примерно от 1:3 до 1:5 ацетонитрила к воде. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре примерно от 15 до 25 С. Величина рН раствора во время реакции может быть в интервале или кислотном, 0-3, или щелочном, 10-14. Предпочтительный интервал значений рН составляет примерно от 12 до 14. Примеры 1 и 2 показывают лучший выход альдегида в том случае, когда превращение аддукта бисульфита в 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегид осуществляют в водно-ацетонитрильном растворе при щелочных условиях. Примеры 2 и 3 показывают наличие примеси 4,4'-дихлорбифенила, называемого здесь далее 4,4'-ДХБФ, по определению полихлорированный бифенил. Пример 3 показывает полное удаление 4,4'-ДХБФ в водно-ацетонитрильном растворе в щелочных условиях. Пример 1. Получение аддукта бисульфита 4,4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида. 0,50 г 4,4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида растворяли в 15 мл метанола и 2 мл воды при нагревании. Добавляли 0,30 г бисульфита натрия и перемешивали в течение 10 мин при 4550 С. Раствор охлаждали до 0-5 С и перемешивали в течение 1 ч. Аддукт бисульфита выпадал в осадок, отфильтровывался и промывался 5 мл метанола, а затем промывался 10 мл ацетона. Выход составил 97,1%(a) 0,15 г аддукта бисульфита перемешивали в 10 мл воды, 5 мл метанола и добавляли 2N хлористо-водородную кислоту до рН 2. Раствор слегка нагревали в течение 10 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Образовывалась суспензия, и твердый 4'хлор-4-бифенилкарбоксальдегид отфильтровывали;(b) 0,15 г аддукта бисульфита перемешивали в 10 мл воды, 5 мл ацетонитрила и добавляли 5 М гидроокись натрия до рН 12. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Образовывалась суспензия, и твердый 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегид отфильтровывали. ЯМР-спектр твердых веществ показал чистый альдегид от стадии (b) и отношение аддукта бисульфита к альдегиду 1,25:1 от стадии (а). Пример 2. Сравнения растворителя и рН. 2,8 М Раствор бисульфита натрия (1,2 эквивалента по отношению к альдегиду) в воде добавляли к теплому органическому раствору 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида (0,46 М для ацетона и ацетонитрила, 0,28 для спиртов). После охлаждения до комнатной температуры и часового перемешивания фильтрование суспензий дало белые твердые вещества, которые анализировали на содержание 4,4'-ДХБФ. Затем изучали превращение аддуктов бисульфита в альдегид либо в кислотных (рН 0,9-1,1, НСl),либо в щелочных (рН 11-13, NaOH) условиях,используя те же самые органические растворители, проверяемые при образовании производных, и при времени реакции 2-2,2 ч. Результаты представлены в табл. 1. Данные по количеству аддукта бисульфита, оставшегося после предпринятой попытки превращения, получали с использованием 1 Н ЯМР интегрирования спектров, полученных на выделенных продуктах. Образцы исходного альдегида, используемые в данном исследовании, содержали 0,64% 4,4'ДХБФ. Сокращение АЦН обозначает ацетонитрил, сокращение ИПС относится к изопропиловому спирту и 3 А С обозначает 3 А спирт. Таблица 1 Оставшийся Выход 4,4'-ДХБФ в 4,4'Расальдегида,извлеченном ДХБФ аддукт битвори% альдегиде в ад- сульфита, % тель дукте НСl NaOH HCl NaOH HCl NaOHAцетон 50 ppm 18 0 80,0 88,5 70 ppm 80 ppm Метанол 100 ррm 88 17 16,3 90,7 70 ppm 100ppm АЦН НД 93 0 8,8 93,2 НД НД 3 А С НД 94 16 8,1 92,4 НД НД ИПС НД 94 7,7 8,0 86,0 НД НДНД - не детектировалось при пределе детектирования 50 ppm (ppm - частей на млн). Пример 3. Оптимизация превращения альдегида в аддукт бисульфита. Переменными, исследовавшимися при оптимизации примера 2, являются концентрация альдегида в ацетонитриле, концентрация бисульфита натрия в воде и время реакции. Оценивали выход высушенного аддукта бисульфита и количество остаточного 4,4'-ДХБФ. Результаты суммированы в табл. 2. Образцы исходного 4 альдегида, использованные в данном исследовании, содержали 0,64% 4,4'-ДХБФ. Таблица 2 Концен- КонценВыход 4,4'АЦН: Вре Серия трация аль- трация аддукта ДХБФ,мя, ч Н 2 О дегида, М H2SO4, M бисульфита, г ppm А 0,38 1,7 3,8 2 6,9 НД В 0,31 2,3 6,7 3 6,8 НД С 0,23 3,5 12,5 4 6,3 465K 0,23 1,7 6,3 4 7,4 НДНД - не детектировалось при пределе детектирования 30 ppm, в каждом опыте использовали 5 г альдегида. Исследование выявило общую концентрацию как важный фактор, связанный с удалением 4,4'-ДХБФ. Реакции с большей концентрацией,Е и F, не были эффективны в отношении удаления 4,4'-ДХБФ. Последним наблюдением было то, что фильтруемость аддуктов бисульфита снижается при уменьшении отношения ацетонитрила к воде. Пример 4. Изучение превращения бисульфита в альдегид. Приготавливали крупный образец аддукта бисульфита, свободного от 4,4'-ДХБФ, и проводили сравнение количества воды, количества ацетонитрила и времени реакции при температуре окружающей среды. Оцениваемыми параметрами являлись выход и фильтруемость (+ означает эффективную фильтрацию, - означает плохо фильтрующийся материал). Для каждого испытания аддукт бисульфита (4 г) перемешивали в смеси воды и ацетонитрила. Добавляли 50% раствор гидроокиси натрия, чтобы довести рН до 12. Результаты опытов суммированы в табл. 3. Таблица 3H O, АЦH, Н 2O: Концен- Время, Выход, ФильтСерия 2 мл мл АЦН трация, М ч Исследование показало, что относительно высокое отношение воды к ацетонитрилу является важным для высокого выхода альдегида. Кроме того, наиболее разбавленные реакционные среды приводят к плохой фильтруемости альдегида. Пример 5. Очистка альдегида: удаление примесей. Условия очистки альдегида:b) 1,7 М раствор бисульфита (1,2 молярных эквивалента бисульфита относительно альдегида); с) время реакции контролировалось по ЯМР анализам извлеченных аликвот;d) промывка влажной лепешки большим объемом АЦН. 2. Превращение аддукта в альдегид а) концентрация аддукта бисульфита 0,28 М;b) соотношение воды и АЦН 4:1; с) время реакции 2 ч при рН 12-14, проверялось ЯМР анализом извлеченных аликвот. Эксперимент начинали с 25 кг 4'-хлор-4 бифенилкарбоксальдегида. В очищенном альдегиде не обнаруживался 4,4'-ДХБФ, и общее количество примесей снижалось от 0,9 до 0,3%. Выход очищенного альдегида составил 22,2 кг(89%). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения аддукта бисульфита 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида, включающий реакцию 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида с бисульфитом натрия с получением аддукта бисульфита, причем реакцию проводят в водно-ацетонитрильном растворе, имеющем концентрацию ацетонитрила, достаточную для того, чтобы вызвать осаждение аддукта бисульфита. 2. Способ по п.1, в котором соотношение ацетонитрила и воды составляет примерно от 2:1 до 13:1. 3. Способ получения аддукта бисульфита 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида, включающий(1) реакцию 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида с бисульфитом натрия в водно 6 ацетонитрильном растворе, имеющем концентрацию ацетонитрила, достаточную для того,чтобы вызвать осаждение аддукта бисульфита;(2) выделение осадка аддукта бисульфита из раствора;(3) перемешивание аддукта бисульфита в водно-ацетонитрильном растворе, имеющем концентрацию воды, достаточную для того,чтобы вызвать осаждение регенерированного альдегида;(4) превращение аддукта бисульфита в 4'хлор-4-бифенилкарбоксальдегид. 4. Способ по п.3, в котором соотношение ацетонитрила и воды на стадии (1) составляет примерно от 2:1 до 13:1. 5. Способ по п.3, в котором соотношение ацетонитрила и воды на стадии (3) составляет примерно от 1:3 до 1:5. 6. Способ по п.3, в котором рН раствора на стадии (3) составляет примерно от 12 до 14. 7. Способ по п.6, в котором рН раствора на стадии (3) составляет примерно от 10 до 14. 8. Способ получения аддукта бисульфита 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида, включающий(1) реакцию 4'-хлор-4-бифенилкарбоксальдегида с бисульфитом натрия в водно-ацетонитрильном растворе, имеющем концентрацию ацетонитрила, достаточную для того, чтобы вызвать осаждение аддукта бисульфита; и(2) выделение осадка аддукта бисульфита из раствора. 9. Способ по п.8, в котором соотношение ацетонитрила и воды на стадии (1) составляет примерно от 2:1 до 13:1. 10. Соединение формулы