Таблетка, содержащая твердую дисперсию n-[2,4-бис-(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида, и ее введение

ТАБЛЕТКА, СОДЕРЖАЩАЯ ТВЕРДУЮ ДИСПЕРСИЮ N-[2,4-БИС-(1,1 ДИМЕТИЛЭТИЛ)-5-ГИДРОКСИФЕНИЛ]-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН-3 КАРБОКСАМИДА, И ЕЕ ВВЕДЕНИЕ Изобретение относится к области фармацевтики,а именно к таблетке,содержащей твердую дисперсию N-[2,4-бис-(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4 оксохинолин-3-карбоксамида и способу ее введения. Заявленная таблетка характеризуется хорошей растворимостью и высокой стабильностью.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ВЕРТЕКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ИНКОРПОРЕЙТЕД (US) Перекрестные ссылки на родственные заявки В данном изобретении заявлен приоритет согласно USSN 61/088704, поданной 13 августа 2008 г.,USSN 61/088801, поданной 14 августа 2008 г., USSN 61/090096, поданной 19 августа 2008 г., USSN 61/146163, поданной 21 января 2009 г., USSN 61/181527, поданной 27 мая 2009 г., и USSN 61/183345,поданной 2 июня 2009 г., каждая из которых включена сюда в качестве ссылки полностью. Область техники Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим твердую дисперсию N-[2,4-бис-(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида, и способам получения и введения фармацевтических композиций, содержащих N-[2,4-бис-(1,1-диметилэтил)5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид. Уровень техники Кистозный фиброз (CF) является рецессивным генетическим заболеванием, которое поражает приблизительно 30000 детей и взрослых в Соединенных Штатах и приблизительно 30000 детей и взрослых в Европе. Несмотря на прогресс в лечении CF, до сих пор не найден метод лечения.CF вызывается мутациями в гене регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза(CFTR), который кодирует эпителиальный хлоридный ионный канал, ответственный за содействие в регулировании абсорбции соли и воды и секреции в различных тканях. Низкомолекулярные лекарственные средства, известные как потенцирующие средства, которые повышают вероятность открытия каналаCFTR, представляют одну из потенциальных терапевтических стратегий для лечения CF. Более конкретно, CFTR является сАМР/АТР-опосредованным каналом, который экспрессируется во множестве типов клеток, включая абсорбирующие и секреторные эпителиальные клетки, где он регулирует анионный поток через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках нормальное функционирование CFTR является критичным для поддержания транспорта электролитов в организме, включая респираторную и пищеварительную ткани. CFTR состоит из приблизительно 1480 аминокислот, которые кодируют белок в составе тандемного повтора трансмембранных доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных спиралей и нуклеотидный связующий домен. Два трансмембранных домена связаны большим полярным регулирующим (R)-доменом с множеством мест фосфорилирования, который регулирует активность канала и направленную миграцию клеток. Ген, кодирующий CFTR, идентифицирован и отсеквенирован (см. Gregory, R.J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D.P. et al. (1990) Nature 347:358-362, Riordan, J.R. et al. (1989) Science 245: 1066-1073). Дефект этого гена вызывает мутации в CFTR, приводящие к кистозному фиброзу ("CF"), наиболее распространенного фатального генетического заболевания у человека. Кистозный фиброз поражает приблизительно одного из каждых 2500 детей в Соединенных Штатах. Во всем населении Соединенных Штатов, вплоть до 10 млн людей имеют одну копию дефектного гена без очевидных признаков заболевания. Наоборот, люди с двумя копиями CF-ассоциированного гена страдают от истощения и фатального действия CF, включая хронические заболевания легких. У пациентов с CF мутации в CFTR эндогенно экспрессируются в эпителий дыхательных путей, что приводит к снижению апикальной секреции анионов, вызывающих дисбаланс в транспорте ионов и жидкости. Полученное снижение транспорта анионов участвует в усилении аккумулирования слизи в легких и сопутствующих микробных инфекциях, которые в конечном счете приводят к смерти пациента с CF. Кроме респираторных заболеваний, пациенты с CF обычно страдают желудочно-кишечными проблемами и недостаточностью поджелудочной железы, которые, оставаясь нелеченными, приводят к смерти. Кроме того, большинство мужчин с кистозным фиброзом являются бесплодными, и фертильность понижена у женщин с кистозным фиброзом. В отличие от тяжелого действия двух копий CF-связанного гена,пациенты с одной копией CF-связанного гена демонстрируют повышенную стойкость к холере и к обезвоживанию вследствие диареи, что, вероятно, объясняет относительно высокую частоту CF гена у населения. Анализ последовательности CFTR гена CF хромосом выявил множество вызывающих заболевания мутаций (Cutting, G.R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870 и Kerem,B.-S. et. al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B.-S. et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:84478451). В настоящее время было идентифицировано более 1000 вызывающих заболевания мутаций в CF гене (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). Наиболее преобладающей мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 последовательности аминокислот CFTR и обычно называется F508-CFTR. Эта мутация имеет место приблизительно в 70% случаев кистозного фиброза и связана с тяжелым заболеванием. Делеция остатка 508 в F508-CFTR препятствует правильному складыванию появляющегося белка. Это приводит к неспособности мутантного белка выходить из ER и переноситься в мембрану плазмы. В результате количество каналов, присутствующих в мембране, становится намного меньше, чем наблюдается в клетках, экспрессирующих дикий тип CFTR. В дополнение к ухудшенной направленной миграции мутация вызывает дефекты в воротном механизме ионных каналов. Вместе пониженное число каналов в мембране и дефекты в воротном механизме ионных каналов приводят к пониженной миграции анионов через эпителий, что приводит к дефектам миграции ионов и жидкости (Quinton, P.M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Исследования показали, однако, что пониженное количество F508-CFTR в мембране является функциональным, хоть и меньше, чем в диком типе CFTR (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., выше; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). В дополнение кF508-CFTR, другие, вызывающие болезни мутации в CFTR, которые вызывают дефектную миграцию,синтез и/или воротный механизм ионных каналов, могут быть активированы или подавлены для изменения секреции аниона и модификации развития заболевания и/или тяжести. Хотя CFTR переносит множество молекул в дополнение к анионам, очевидно, что эта его роль (перенос анионов) представляет один из элементов в важном механизме переноса ионов и воды через эпителий. Другие элементы включают эпителиальный Na+ канал, ENaC, Na+/2Cl-/K+ ко-транспортер, Na+-K+АТРаза помпу и K+ каналы базолатеральной мембраны, которые отвечают за поглощение хлорида в клетку. Эти элементы работают вместе для достижения направленного переноса через эпителий посредством их селективной экспрессии и локализации в клетке. Абсорбция хлорида происходит при координированном действии ENaC и CFTR, присутствующих на верхушечной мембране, Na+-K+-АТРазной помпы и Cl ионных каналов, экспрессируемых на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный перенос хлорида из люминальной стороны приводит к аккумулированию внутриклеточного хлорида,который затем может пассивно покидать клетку через Cl- каналы, что дает векторный транспорт. Расположение Na+/2Cl-/K+ ко-транспортера, Na+-K+-АТРазной помпы и K+ каналов базолатеральной мембраны на базолатеральной поверхности и CFTR на люминальной стороне координирует выделение хлорида через CFTR на люминальной стороне. Так как вода, вероятно, никогда не транспортируется активно сама по себе, ее поток через эпителий зависит от крошечных трансэпителиальных осмотических градиентов,генерируемых объемным потоком натрия и хлорида. Как описано выше, полагают, что делеция остатка 508 в F508-CFTR препятствует правильному складыванию появляющегося белка, что приводит к неспособности этого мутантного белка выходить изER и переноситься в мембрану плазмы. В результате недостаточные количества зрелого белка присутствуют в мембране плазмы и перенос хлорида в эпителиальных тканях значительно понижен. Фактически было показано, что этот клеточный феномен дефектной обработки ER ABC транспортерами через аппарат ER является основным не только для заболевания CF, но и для широкого спектра других выделенных и унаследованных заболеваний.N-[2,4-бис-(1,1-Диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид является мощным и селективным потенцирующим средством для CFTR дикого типа и мутантных (включая,например, F508, R117H и G551D) форм человеческого CFTR. N-[2,4-бис-(1,1-Диметилэтил)-5 гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид применяют для лечения взрослых пациентов с кистозным фиброзом и по меньшей мере одним аллелем G551D-CFTR. Следовательно, существует необходимость в стабильных доступных фармацевтических композициях N-[2,4-бис-(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида, применяемых для лечения пациентов, страдающих CF, и способах введения такой композиции. Сущность изобретения В общем, в одном из аспектов данное изобретение относится к фармацевтической композиции, составляющей таблетку, содержащей:a) 34,1 мас.% твердой дисперсии на массу композиции, где дисперсия содержит 80 мас.%, по существу,аморфногоN-[2,4-бис-(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3 карбоксамида (соединение 1) на массу дисперсии, 19,5 мас.% HPMCAS на массу дисперсии и 0,5 мас.%b) 30,5 мас.% микрокристаллической целлюлозы на массу композиции;c) 30,4 мас.% лактозы на массу композиции;d) 3 мас.% кроскармеллозы натрия на массу композиции;f) 0,5 мас.% коллоидного диоксида кремния на массу композиции;g) 1,0 мас.% стеарата магния на массу композиции. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, дополнительно содержащей покрытие. В еще одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, имеющей покрытие, где покрытие содержит краситель. В еще одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, имеющей содержащее краситель покрытие, где краситель содержит OPADRYII. В еще одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, имеющей покрытие, где покрытие может содержать восковое покрытие. В еще одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции по настоя-2 021706 щему изобретению, где восковое покрытие содержит порошок Карнаубского воска. В еще одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где составляемая ей таблетка дополнительно содержит чернильные изображения или чернильный текст, напечатанные на оболочке. В еще одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где составляемая ей таблетка имеет твердость 98 Н (10 Kp) 20%. В еще одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где составляемая ей таблетка содержит 150 мг соединения 1. В еще одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где составляемая ей таблетка содержит 100 мг соединения 1. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести заболевания у пациента, включающему введение указанному пациенту фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где указанное заболевание выбирают из кистозного фиброза, астмы, COPD,вызванного курением, хронического бронхита, риносинусита, запора, панкреатита, недостаточности поджелудочной железы, мужского бесплодия, вызванного врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков (CBAVD), легкого легочного заболевания, идиопатического панкреатита, аллергического бронхо-легочного аспергиллеза (АВРА), болезни печени, наследственной эмфиземы, наследственного гемохроматоза, недостаточности коагуляции/фибринолиза, такой как недостаточность белка С,наследственного отека Квинке 1 типа, недостаточности переработки липидов, такой как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемии 1 типа, акантоцитоза, лизосомной болезни накопления, такой как болезнь 1-клеток/псевдо-Харлер, мукополисахаридоз, Сэндхоф/Тай-Саш, Криглер-Наджар II типа, полиэндокринопатии/гиперинсулинемии, сахарного диабета, карликовости Ларона, недостаточности миелопероксидазы, первичного гипопаратиреоза, меланомы, гликаноза CDG типа 1, врожденного гипертиреоза,несовершенного остеогенеза, наследственной гипофибриногенемии, недостаточности ACT, несахарного диабета (DI), нейрогипофизарного DI, нефрогенного DI, синдрома Шарко-Мари-Тута, болезни Пелизауса-Мерзбахера, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона,амиотрофического латерального склероза, нарастающего надъядерного паралича, болезни Пика, нескольких полиглутаминовых неврологических расстройств, таких как Хантингтон, спинальноцеребеллярной атаксии I типа, спинальной и бульбарной мышечной атрофии, дентаторубральной паллидолюисовой атрофии и миотонической дистрофии, а также губчатых энцефалопатий, таких как наследственная болезнь Крейтцфельда-Якоба (из-за дефекта переработки белка приона), болезни Фабри, синдрома Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, COPD, сухости глаз, болезни Съоргена, остеопороза, остеопении,синдрома Горама, хлоридных каналопатий, таких как врожденная миотония (формы Томсона и Бекера),синдрома Барттера III типа, болезни Дента, гиперэкплексии, эпилепсии, гиперэкплексии, лизосомной болезни накопления, синдрома Ангельмана и первичной цилиарной дискинезии (PCD), проявления наследственных расстройств структуры и/или функции ресничек, включая PCD с зеркальным расположением органов (также известную как синдром Картагенера), PCD без зеркального расположения органов и цилиарной аплазии. В еще одном варианте данное изобретение относится к способу, где указанным заболеванием является кистозный фиброз, COPD, COPD, вызванный курением, наследственная эмфизема, недостаточность поджелудочной железы, панкреатит или сухость глаз. В еще одном варианте данное изобретение относится к способу, где указанным заболеванием является COPD. В еще одном варианте данное изобретение относится к способу, где указанным заболеванием является кистозный фиброз. В еще одном варианте данное изобретение относится к способу, где указанный пациент имеет трансмембранный рецептор кистозного фиброза (CFTR) с мутацией F508. В еще одном варианте данное изобретение относится к способу, где указанный пациент имеет трансмембранный рецептор кистозного фиброза (CFTR) с мутацией R117H. В еще одном варианте данное изобретение относится к способу, где указанный пациент имеет трансмембранный рецептор кистозного фиброза (CFTR) с мутацией G551D. В еще одном варианте данное изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где таблетку перорально вводят пациенту один раз в сутки или каждые 12 ч. В еще одном варианте данное изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где таблетку перорально вводят каждые 12 ч. В еще одном варианте данное изобретение относится к способу по настоящему изобретению, дополнительно включающему введение дополнительного терапевтического агента. В еще одном варианте данное изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где дополнительный терапевтический агент выбирают из муколитического агента, бронходилататора, антибиотика, противоинфекционного агента, противовоспалительного агента, модулятора CFTR, отличного от соединения по настоящему изобретению, или питательного агента. В еще одном варианте данное изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где дополнительным терапевтическим агентом является модулятор CFTR, отличный от соединения по настоящему изобретению. В еще одном варианте данное изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где дополнительным терапевтическим агентом является (3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5 ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойная кислота. В еще одном варианте данное изобретение относится к способу, где указанную фармацевтическую композицию перорально вводят одновременно с, до или после введения высококалорийной CF пищи с высоким содержанием жиров или закуски. В еще одном варианте данное изобретение относится к способу по настоящему изобретению, где высококалорийную CF пищу с высоким содержанием жиров или закуску вводят одновременно с указанной фармацевтической композицией. В еще одном варианте данное изобретение относится к способу, где указанную фармацевтическую композицию вводят приблизительно 30 мин спустя после введения высококалорийной CF пищи с высоким содержанием жиров или закуски. Краткое описание чертежей На чертеже представлена графическая иллюстрация профилей растворения примеров таблеток в соответствии с данным изобретением. Этот чертеж представлен в качестве примера и не ограничивает данное изобретение. Подробное описание Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсиюN-[2,4-бис-(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида,способу получения фармацевтической композиции, содержащей N-[2,4-бис-(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид, и способу введения фармацевтической композиции, содержащей твердую форму N-[2,4-бис-(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3 карбоксамида.I. Определения. В данном описании термин "активный фармацевтический ингредиент" или "API" относится к биологически активному соединению. Примеры API включают CF потенцирующий агент (например, N-[2,4 бис-(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид). В данном описании термин "соединение 1" применяют взаимозаменяемо с "N-[2,4-бис-(1,1 диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамидом", который имеет следующую структуру:"Соединение 1" также означает таутомерные формы, такие как В данном описании термин "аморфное" означает твердый материал, не имеющий высшего порядка в расположении его молекул. Аморфные твердые вещества обычно являются переохлажденными жидкостями, в которых молекулы расположены произвольно, так что отсутствует хорошо определяемое расположение, например молекулярная упаковка, и структуры высшего порядка. Аморфные твердые вещества обычно являются изотропными, т.е. демонстрируют похожие свойства во всех направлениях и не имеют определенных температур плавления. Например, аморфный материал является твердым материалом, не имеющим четкого характеристического пика кристаллизации в порошковой рентгенограмме (XRPD) (т.е. не является кристаллическим по XRPD). Вместо этого, на XRPD появляются один или несколько широких пиков (например, ореолы). Широкие пики являются характерными для аморфного твердого вещества; см. US 2004/0006237 для сравнения XRPD аморфного материала и кристаллического материала. В данном описании термин "по существу, аморфное" относится к твердому материалу, не имеющему или имеющему незначительную упорядоченность в положении молекул. Например, по существу,аморфные материалы имеют менее примерно 15% кристалличности (например, менее примерно 10% кристалличности или менее примерно 5% кристалличности). Также отмечено, что термин "по существу,аморфное" включает описание "аморфное", которое относится к материалам, не имеющим (0%) кристалличности. В данном описании термин "дисперсия" относится к дисперсной системе, в которой одно вещество,диспергированная фаза, распределено отдельными единицами во втором веществе (непрерывная фаза или носитель). Размер диспергированной фазы может значительно варьироваться (например, отдельные молекулы, коллоидные частицы наноразмеров, множественные микроны по размеру). В общем диспергированные фазы могут быть твердыми веществами, жидкостями или газами. В случае твердой дисперсии диспергированная и непрерывная фазы, обе, являются твердыми веществами. В фармацевтических областях применения твердая дисперсия может включать аморфное лекарственное средство в аморфном полимере; аморфное лекарственное средство в кристаллическом полимере/кристаллическое лекарственное средство в аморфном полимере или кристаллическое лекарственное средство в кристаллическом полимере. В данном изобретении твердая дисперсия может включать аморфное лекарственное средство в аморфном полимере или аморфное лекарственное средство в кристаллическом полимере. В некоторых вариантах твердая дисперсия включает полимер, составляющий диспергированную фазу, и лекарственное средство, составляющее непрерывную фазу, или твердая дисперсия включает лекарственное средство, составляющее диспергированную фазу, и полимер, составляющий непрерывную фазу. В данном описании термин "твердая дисперсия" обычно относится к твердой дисперсии двух или более компонентов, обычно одного или более лекарственных средств (например, одного лекарственного средства (например, соединения 1 и полимера, но может также содержать другие компоненты, такие как поверхностно-активные вещества или другие фармацевтические наполнители, где лекарственное средство (например, соединение 1) является, по существу, аморфным (например, имеет примерно 15% или менее (например, примерно 10% или менее или примерно 5% или менее) кристалличности) лекарственным средством(например,N-[2,4-бис-(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4 оксохинолин-3-карбоксамидом) или аморфным (например, не содержит кристаллическое лекарственное средство), и физическая стабильность, и/или растворение, и/или растворимость, по существу, аморфного или аморфного лекарственного средства улучшается другими компонентами. Твердые дисперсии обычно включают соединение, диспергированное в подходящем носителе, таком как твердый носитель. Например, носитель содержит полимер (например, растворимый в воде полимер или частично растворимый в воде полимер) и может включать необязательные наполнители, такие как функциональные наполнители(например, одно или более поверхностно-активных веществ) или нефункциональные наполнители (например, один или более наполнителей). Другие примеры твердых дисперсий включают совместно осажденные или совместно расплавленные N-[2,4-бис-(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4 оксохинолин-3-карбоксамид и по меньшей мере один полимер."Совместный осадок" является продуктом после растворения лекарственного средства и полимера в растворителе или смеси растворителей с последующим удалением растворителя или смеси растворителей. Иногда полимер может быть суспендирован в растворителе или смеси растворителей. Растворитель или смесь растворителей включает органические растворители и надкритические жидкости. "Совместный расплав" является продуктом после нагревания лекарственного средства и полимера до плавления необязательно в присутствии растворителя или смеси растворителей с последующим смешиванием, удалением по меньшей мере части растворителя, если возможно, и охлаждением до комнатной температуры с выбранной скоростью. В данном описании "кристалличность" относится к степени структурного порядка твердого вещества. Например, соединение 1, которое является, по существу, аморфным, имеет менее примерно 15% кристалличности или его твердая структура имеет менее примерно 15% кристалличности. В другом примере соединение 1, которое является аморфным, имеет нулевую (0%) кристалличность. В данном описании "CF потенцирующее средство" относится к соединению, которое обладает биологическим действием, характеризуемым повышенной синхронизирующей функциональностью мутантного CFTR белка, присутствующего на поверхности клетки до приблизительных уровней дикого типа. В данном описании "наполнитель" является неактивным ингредиентом в фармацевтической композиции. Примеры наполнителей включают наполнители и разбавители, поверхностно-активные вещества,связующие агенты, глиданты, смазывающие агенты, разрыхлители и подобные. В данном описании "разрыхлитель" является наполнителем, который гидрирует фармацевтическую композицию и помогает диспергировать таблетку. Примеры разрыхлителей включают кроскармеллозу натрия и/или натрия гликолят крахмала. В данном описании "разбавитель" или "наполнитель" является наполнителем, который придает объем фармацевтической композиции. Примеры наполнителей включают лактозу, сорбит, целлюлозы,фосфаты кальция, крахмалы, сахара (например, маннит, сахарозу или подобные) или любое их сочетание. В данном описании "поверхностно-активное вещество" является наполнителем, который придает фармацевтическим композициям улучшенную растворимость и/или смачиваемость. Примеры поверхностно-активных веществ включают лаурилсульфат натрия (SLS), стеарилфумарат натрия (SSF), моноолеат сорбитана полиоксиэтилена 20 (например, Tween) или любое их сочетание. В данном описании "связующий агент" является наполнителем, который придает фармацевтической композиции улучшенную когезию или прочность на разрыв (например, твердость). Примеры связующих агентов включают двухосновный фосфат кальция, сахарозу, кукурузный (маисовый) крахмал,микрокристаллическую целлюлозу и модифицированную целлюлозу (например, гидроксиметилцеллюлозу). В данном описании "глидант" является наполнителем, который придает фармацевтическим композициям улучшенные свойства текучести. Примеры глидантов включают коллоидный диоксид кремния и/или тальк. В данном описании "краситель" является наполнителем, который придает фармацевтической композиции желаемый цвет. Примеры красителей включают коммерчески доступные пигменты, такие какFDC Blue 1 Aluminum Lake, FDC Blue 2, другие красители FDC Blue, диоксид титана, оксид железа и/или их сочетания. В данном описании "смазывающий агент" является наполнителем, который добавляют к фармацевтическим композициям, которые прессуют в таблетки. Смазывающий агент способствует прессованию гранул в таблетки и выниманию таблетки с фармацевтической композицией из пресса. Примеры смазывающих агентов включают стеарат магния, стеариновую кислоту (стеарин), гидрированное масло, стеарилфумарат натрия или любое их сочетание. В данном описании "прочность таблеток на истирание" относится к свойству таблетки оставаться целой и сохранять свою форму, несмотря на внешние силы давления. Прочность таблеток на истирание может быть оценена с применением математического выражения, представленного в уравнении (1) где W0 является исходной массой таблетки и Wf является конечной массой таблетки после пропускания через фриабилятор. Прочность таблеток на истирание измеряют с применением стандартного аппарата для тестирования USP, который мнет экспериментальные таблетки при 100 об. Некоторые таблетки в соответствии с данным изобретением имеют прочность на истирание менее примерно 1% (например, менее примерно 0,75%, менее примерно 0,50% или менее примерно 0,30%). В данном описании "средний диаметр частиц" является средним диаметром частиц, измеренным с применением таких методик, как рассеянное лазерное излучение, анализ изображения или гранулометрический анализ. В данном описании "объемная плотность" равна массе частиц, деленных на общий объем, занятый частицами. Общий объем включает объем частиц, объем пустот вокруг частиц и внутренний объем пор. Объемная плотность не является характеристическим свойством материала; она может изменяться в зависимости от того, как обработан материал.II. Фармацевтическая композиция. В одном аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей CF потенцирующий агент API (например, твердую дисперсию соединения 1). В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1, где твердая дисперсия содержит примерно 25 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1, где твердая дисперсия содержит примерно 50 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1, где твердая дисперсия содержит примерно 75 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1, где твердая дисперсия содержит примерно 100 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1, где твердая дисперсия содержит примерно 150 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1, где твердая дисперсия содержит примерно 250 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию аморфного соединения 1, где твердая дисперсия содержит примерно 25 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию аморфного соединения 1, где твердая дисперсия содержит примерно 50 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию аморфного соединения 1, где твердая дисперсия содержит примерно 75 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию аморфного соединения 1, где твердая дисперсия содержит примерно 100 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию аморфного соединения 1, где твердая дисперсия содержит примерно 150 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию аморфного соединения 1, где твердая дисперсия содержит примерно 250 мг аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит полимер. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1 и HPMCAS, где твердая дисперсия содержит примерно 25 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1 и HPMCAS, где твердая дисперсия содержит примерно 50 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1 и HPMCAS, где твердая дисперсия содержит примерно 75 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1 и HPMCAS, где твердая дисперсия содержит примерно 100 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1 и HPMCAS, где твердая дисперсия содержит примерно 150 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1 и HPMCAS, где твердая дисперсия содержит примерно 250 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию аморфного соединения 1 и HPMCAS, где твердая дисперсия содержит примерно 25 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию аморфного соединения 1 и HPMCAS, где твердая дисперсия содержит примерно 50 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию аморфного соединения 1 и HPMCAS, где твердая дисперсия содержит примерно 75 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию аморфного соединения 1 и HPMCAS, где твердая дисперсия содержит примерно 100 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию аморфного соединения 1 и HPMCAS, где твердая дисперсия содержит примерно 150 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию аморфного соединения 1 и HPMCAS, где твердая дисперсия содержит примерно 250 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1 и PVP/VA, где твердая дисперсия содержит примерно 25 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1 и PVP/VA, где твердая дисперсия содержит примерно 50 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1 и PVP/VA, где твердая дисперсия содержит примерно 75 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1 и PVP/VA, где твердая дисперсия содержит примерно 100 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1 и PVP/VA, где твердая дисперсия содержит примерно 150 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1 и PVP/VA, где твердая дисперсия содержит примерно 250 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию аморфного соединения 1 и PVP/VA, где твердая дисперсия содержит примерно 25 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию аморфного соединения 1 и PVP/VA, где твердая дисперсия содержит примерно 50 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию аморфного соединения 1 и PVP/VA, где твердая дисперсия содержит примерно 75 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию аморфного соединения 1 и PVP/VA, где твердая дисперсия содержит примерно 100 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию аморфного соединения 1 и PVP/VA, где твердая дисперсия содержит примерно 150 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию аморфного соединения 1 и PVP/VA, где твердая дисперсия содержит примерно 250 мг аморфного соединения 1. В одном аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей CF потенцирующий агент API (например, твердую дисперсию соединения 1) и другие наполнители (например, наполнитель, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество, связующий агент, глидант, краситель, смазывающий агент или любое их сочетание). В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 25 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 50 мг, по существу, аморфного соединения 1. В другом варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 75 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 100 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 150 мг, по существу, аморфного соединения 1. В другом варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 250 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:a) твердую дисперсию аморфного соединения 1 и полимер;g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 25 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:a) твердую дисперсию аморфного соединения 1 и полимер;g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 50 мг аморфного соединения 1. В другом варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:a) твердую дисперсию аморфного соединения 1 и полимер;g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 75 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:a) твердую дисперсию аморфного соединения 1 и полимер;g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 100 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:a) твердую дисперсию аморфного соединения 1 и полимер;g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 150 мг аморфного соединения 1. В другом варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:a) твердую дисперсию аморфного соединения 1 и полимер;g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 250 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 25 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 50 мг, по существу, аморфного соединения 1. В другом варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей: а) твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1 и PVP/VA;g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 75 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 100 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 150 мг, по существу, аморфного соединения 1. В другом варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей: а) твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1 и PVP/VA;g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 250 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:a) твердую дисперсию аморфного соединения 1 и PVP/VA;g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 25 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:a) твердую дисперсию аморфного соединения 1 и PVP/VA;g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 50 мг аморфного соединения 1. В другом варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:a) твердую дисперсию аморфного соединения 1 и PVP/VA;g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 75 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:a) твердую дисперсию аморфного соединения 1 и PVP/VA;g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 100 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:a) твердую дисперсию аморфного соединения 1 и PVP/VA;g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 150 мг аморфного соединения 1. В другом варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:a) твердую дисперсию аморфного соединения 1 и PVP/VA;g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 250 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей: где твердая дисперсия содержит примерно 25 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 50 мг, по существу, аморфного соединения 1. В другом варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 7 5 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 100 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 150 мг, по существу, аморфного соединения 1. В другом варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 250 мг, по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:a) твердую дисперсию аморфного соединения 1 и HPMCAS;g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 25 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:a) твердую дисперсию аморфного соединения 1 и HPMCAS; где твердая дисперсия содержит примерно 50 мг аморфного соединения 1. В другом варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:a) твердую дисперсию аморфного соединения 1 и HPMCAS;g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 75 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:a) твердую дисперсию аморфного соединения 1 и HPMCAS;g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 100 мг аморфного соединения 1. В одном варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:a) твердую дисперсию аморфного соединения 1 и HPMCAS;g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 150 мг аморфного соединения 1. В другом варианте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:a) твердую дисперсию аморфного соединения 1 и HPMCAS;g) смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит примерно 250 мг аморфного соединения 1. В одном варианте фармацевтическая композиция содержит твердую дисперсию, наполнитель, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество, связующий агент, глидант и смазывающий агент, где твердая дисперсия содержит соединение 1 и полимер. В других вариантах фармацевтическая композиция содержит твердую дисперсию, наполнитель,разрыхлитель, поверхностно-активное вещество, связующий агент, глидант и смазывающий агент, где твердая дисперсия содержит от примерно 45 до примерно 65 мас.% (например, примерно 50 мас.%) соединения 1 на массу дисперсии и полимер. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция содержит твердую дисперсию, наполнитель,разрыхлитель, поверхностно-активное вещество, связующий агент, глидант и смазывающий агент, где твердая дисперсия содержит от примерно 75 до примерно 95 мас.% (например, примерно 80 мас.%) соединения 1 на массу дисперсии и полимер. Подходящие твердые дисперсии соединения 1, т.е. N-[2,4-бис-(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида, включают, без ограничений, дисперсии, описанные в публикации РСТWO 2007/079139, которая включена сюда в качестве ссылки полностью. В одном варианте фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит твердую дисперсию соединения 1. Например, твердая дисперсия содержит, по существу, аморфное соединение 1, где соединение 1 имеет менее примерно 15% (например, менее примерно 10% или менее примерно 5%) кристалличность и по меньшей мере один полимер. В другом примере твердая дисперсия содержит аморфное соединение 1, т.е. соединение 1, имеющее примерно 0% кристалличность. Концентрация соединения 1 в твердой дисперсии зависит от нескольких факторов, таких как количество фармацевтической композиции, необходимой для получения желаемого количества соединения 1 и желаемого профиля растворения фармацевтической композиции. Полимеры, применяемые в таких твердых дисперсиях, являются инертными, фармацевтически приемлемыми полимерами, которые, по меньшей мере, частично растворимы в воде или биологических жидкостях. Полимеры могут включать гомополимеры (например, полисахариды) или сополимеры (на- 13021706 пример, блок-сополимеры). В одном примере твердая дисперсия содержит, по существу, аморфный или аморфный N-[2,4-бис-(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид и по меньшей мере один полимер, независимо выбранный из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС),сукцината ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), сополимера винилпирролидона/винилацетата (PVP/VA), поливинилпирролидона (PVP), сополимеров метакриловой кислоты/метакрилата, гидроксипропилцеллюлозы (НРС) или любых их сочетаний. В другом примере твердая дисперсия содержит, по существу, аморфный или аморфный N-[2,4-бис-(1,1-диметилэтил)-5 гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид и HPMCAS или PVP/VA. В другом варианте фармацевтическая композиция включает твердую дисперсию, которая содержит,по существу, аморфное соединение 1 и HPMCAS или PVP/VA, где твердая дисперсия имеет средний диаметр частиц, измеренный методом светорассеяния (например, с применением Malvern Mastersizer отMalvern Instruments in England) более примерно 5 мкм (например, более примерно 6, более примерно 7,более примерно 8 или более примерно 10 мкм). Например, фармацевтическая композиция содержит твердую дисперсию, которая содержит аморфное соединение 1 и HPMCAS или PVP/VA, где твердая дисперсия имеет средний диаметр частиц, измеренный методом светорассеяния, более примерно 5 мкм(например, более примерно 6, более примерно 7, более примерно 8 или более примерно 10 мкм). В другом примере фармацевтическая композиция содержит твердую дисперсию, содержащую, по существу,аморфное соединение 1 и HPMCAS, где твердая дисперсия имеет средний диаметр частиц, измеренный методом светорассеяния, от примерно 7 до примерно 25 мкм. Например, фармацевтическая композиция содержит твердую дисперсию, содержащую, по существу, аморфное соединение 1 и HPMCAS, где твердая дисперсия имеет средний диаметр частиц, измеренный методом светорассеяния, от примерно 7 до примерно 25 мкм. В еще одном примере фармацевтическая композиция содержит твердую дисперсию,содержащую, по существу, аморфное соединение 1 и HPMCAS, где твердая дисперсия имеет средний диаметр частиц, измеренный методом светорассеяния, от примерно 10 до примерно 35 мкм. Например,фармацевтическая композиция содержит твердую дисперсию, содержащую, по существу, аморфное соединение 1 и HPMCAS, где твердая дисперсия имеет средний диаметр частиц, измеренный методом светорассеяния, от примерно 10 до примерно 35 мкм. В другом примере фармацевтическая композиция содержит твердую дисперсию, содержащую, по существу, аморфное соединение 1 и HPMCAS илиPVP/VA, где твердая дисперсия имеет объемную плотность примерно 0,10 г/см 3 или более (например,0,15 г/см 3 или более, 0,17 г/см 3 или более). Например, фармацевтическая композиция содержит твердую дисперсию, содержащую аморфное соединение 1 и HPMCAS или PVP/VA, где твердая дисперсия имеет объемную плотность примерно 0,10 г/см 3 или более (например, 0,15 г/см 3 или более, 0,17 г/см 3 или более). В другом случае фармацевтическая композиция содержит твердую дисперсию, содержащую, по существу, аморфное соединение 1 и HPMCAS или PVP/VA, где твердая дисперсия имеет объемную плотность от примерно 0,10 до примерно 0,45 г/см 3 (например, от примерно 0,15 до примерно 0,42 г/см 3 или от примерно 0,17 до примерно 0,40 г/см 3). В другом случае фармацевтическая композиция содержит твердую дисперсию, содержащую аморфное соединение 1 и HPMCAS или PVP/VA, где твердая дисперсия имеет объемную плотность от примерно 0,10 до примерно 0,45 г/см 3 (например, от примерно 0,15 до примерно 0,42 г/см 3 или от примерно 0,17 до примерно 0,40 г/см 3). В другом примере фармацевтическая композиция содержит твердую дисперсию, содержащую, по существу, аморфное соединение 1 и HPMCAS, где твердая дисперсия имеет объемную плотность от примерно 0,10 до примерно 0,45 г/см 3 (например, от примерно 0,15 до примерно 0,42 г/см 3 или от примерно 0,17 до примерно 0,40 г/см 3). Например,фармацевтическая композиция содержит твердую дисперсию, содержащую аморфное соединение 1 иHPMCAS, где твердая дисперсия имеет объемную плотность от примерно 0,10 до примерно 0,45 г/см 3(например, от примерно 0,15 до примерно 0,42 г/см 3 или от примерно 0,17 до примерно 0,40 г/см 3). Альтернативно, твердые дисперсии содержат, по существу, аморфное или аморфное соединение 1 иHPMCAS или PVP/VA, где, по существу, аморфное соединение 1 или аморфное соединение 1 присутствует в количестве по меньшей мере 20 мас.% (например, по меньшей мере 40, по меньшей мере 45, по меньшей мере 49 или по меньшей мере 50 мас.%) на массу твердой дисперсии. В некоторых вариантах твердая дисперсия содержит HPMCAS или PVP/VA и от примерно 20 до примерно 99 мас.% (например,от примерно 40 до примерно 90 мас.%, от примерно 42 до примерно 88 мас.%, от примерно 45 до примерно 85 мас.% или от примерно 50 до примерно 80 мас.%), по существу, аморфного или аморфного соединения 1 на массу твердой дисперсии. Например, твердая дисперсия содержит HPMCAS или PVP/VA и от примерно 40 до примерно 60 мас.% (например, от примерно 42 до примерно 57 мас.%, от примерно 45 до примерно 55 мас.% или от примерно 47 до примерно 53 мас.%), по существу, аморфного или аморфного соединения 1 на массу твердой дисперсии. В другом примере твердая дисперсия содержитHPMCAS или PVP/VA и от примерно 65 до примерно 95 мас.% (например, от примерно 67 до примерно 92 мас.%, от примерно 70 до примерно 90 мас.% или от примерно 72 до примерно 88 мас.%), по существу, аморфного соединения 1 или аморфного соединения 1 на массу твердой дисперсии. В других вариантах твердая дисперсия содержит 80 мас.% или менее (например, 60 мас.% или менее, 55 мас.% или менее или 50 мас.% или менее) полимера (например, HPMCAS, PVP/VA, PVP, сополимера метакриловой кислоты/метакрилата, НРС или любого их сочетания) на массу твердой дисперсии. В некоторых вариантах твердая дисперсия содержит от примерно 1 до примерно 80 мас.% (например, от примерно 10 до примерно 60 мас.%) полимера (например, HPMCAS, PVP/VA, PVP, сополимера метакриловой кислоты/метакрилата, НРС или любого их сочетания). Некоторые твердые дисперсии содержат от примерно 40 до примерно 60 мас.% (например, от примерно 42 до примерно 57 мас.%, от примерно 45 до примерно 55 мас.% или от примерно 47 до примерно 53 мас.%), по существу, аморфного соединения 1 на массу твердой дисперсии и от примерно 60 до примерно 40 мас.% полимера (например, HPMCAS,PVP/VA, PVP, сополимера метакриловой кислоты/метакрилата, НРС или любого их сочетания). Альтернативные твердые дисперсии содержат от примерно 40 до примерно 60 мас.% (например, от примерно 42 до примерно 57 мас.%, от примерно 45 до примерно 55 мас.% или от примерно 47 до примерно 53 мас.%) аморфного соединения 1 на массу твердой дисперсии и от примерно 60 до примерно 40 мас.% полимера (например, HPMCAS, PVP/VA, PVP, сополимера метакриловой кислоты/метакрилата,НРС или любого их сочетания). Другие твердые дисперсии содержат от примерно 65 до примерно 95 мас.% (например, от примерно 67 до примерно 92 мас.%, от примерно 70 до примерно 90 мас.% или от примерно 72 до примерно 88 мас.%), по существу, аморфного соединения 1 на массу твердой дисперсии и от примерно 45 до примерно 5 мас.% полимера (например, HPMCAS, PVP/VA, PVP, сополимера метакриловой кислоты/метакрилата, НРС или любого их сочетания). Например, твердая дисперсия содержит от примерно 65 до примерно 95 мас.% (например, от примерно 67 до примерно 92 мас.%, от примерно 70 до примерно 90 мас.% или от примерно 72 до примерно 88 мас.%) аморфного соединения 1 на массу твердой дисперсии и от примерно 45 до примерно 5 мас.% полимера (например, HPMCAS, PVP/VA, PVP, сополимера метакриловой кислоты/метакрилата, НРС или любого их сочетания). Твердые дисперсии, применяемые в вариантах данного изобретения, необязательно могут содержать поверхностно-активное вещество. Подходящие поверхностно-активные вещества включают лаурилсульфат натрия (SLS), стеарилфумарат натрия (SSF), моноолеат сорбитана полиоксиэтилена 20 (например, Tween), любое их сочетание или подобные. В одном примере твердая дисперсия содержит менее 5 мас.% (менее 3,0, менее 1,5 или менее 1,0 мас.%) поверхностно-активного вещества на массу твердой дисперсии. В другом примере твердая дисперсия содержит от примерно 0,30 до примерно 0,80 мас.%(например, от примерно 0,35 до примерно 0,70 мас.%, от примерно 0,40 до примерно 0,60 мас.% или от примерно 0,45 до примерно 0,55 мас.%) поверхностно-активного вещества на массу твердой дисперсии. В альтернативных вариантах твердая дисперсия содержит от примерно 45 до примерно 85 мас.%, по существу, аморфного или аморфного соединения 1, от примерно 0,45 до примерно 0,55 мас.% SLS и от примерно 14,45 до примерно 55,55 мас.% HPMCAS или PVP/VA на массу твердой дисперсии. Один пример твердой дисперсии содержит примерно 50 мас.%, по существу, аморфного или аморфного соединения 1, примерно 49,5 мас.% HPMCAS или PVP/VA и примерно 0,5 мас.% SLS на массу твердой дисперсии. Другой пример твердой дисперсии содержит примерно 80 мас.%, по существу, аморфного или аморфного соединения 1, примерно 19,5 мас.% HPMCAS или PVP/VA и примерно 0,5 мас.% SLS. В альтернативных вариантах твердая дисперсия содержит от примерно 45 до примерно 85 мас.%, по существу, аморфного или аморфного соединения 1, от примерно 0,45 до примерно 0,55 мас.% SLS и от примерно 14,45 до примерно 55,55 мас.% HPMCAS на массу твердой дисперсии. Один пример твердой дисперсии содержит примерно 50 мас.%, по существу, аморфного или аморфного соединения 1, примерно 49,5 мас.% HPMCAS и примерно 0,5 мас.% SLS на массу твердой дисперсии. Другая типовая твердая дисперсия содержит примерно 80 мас.%, по существу, аморфного или аморфного соединения 1, примерно 19,5 мас.% HPMCAS или PVP/VA и примерно 0,5 мас.% SLS. В дополнение к твердой дисперсии соединения 1, фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением также содержат один или более наполнитель, такой как наполнители, разрыхлители, поверхностно-активные вещества, связующие агенты, глиданты, связывающие агенты, красители или отдушки. Наполнители, подходящие в соответствии с данным изобретением, совместимы с ингредиентами фармацевтической композиции, т.е. они не должны значительно снижать растворимость, твердость, химическую стабильность, физическую стабильность или биологическую активность фармацевтической композиции. Примеры наполнителей включают лактозу, сорбит, целлюлозы, фосфаты кальция, крахмалы, сахара (например, манит, сахарозу или подобные) или любое их сочетание. В одном варианте фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере один наполнитель в количестве по меньшей мере примерно 10 мас.% (например, по меньшей мере примерно 20, по меньшей мере примерно 25 или по меньшей мере примерно 27 мас.%) на массу композиции. Например, фармацевтическая композиция содержит от примерно 10 до примерно 60 мас.% (например, от примерно 20 до примерно 55 мас.%, от примерно 25 до примерно 50 мас.% или от примерно 27 до примерно 45 мас.%) наполнителя на массу композиции. В другом примере фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере примерно 20 мас.% (например, по меньшей мере 25 мас.% или по меньшей мере 27 мас.%) лактозы на массу композиции. В еще одном примере фармацевтическая композиция содержит от примерно 20 до примерно 60 мас.% (например, от примерно 25 до примерно 55 мас.% или от примерно 27 до примерно 45 мас.%) лактозы на массу композиции. Разрыхлители, подходящие в соответствии с данным изобретением, улучшают диспергируемость фармацевтической композиции и совместимы с ингредиентами фармацевтической композиции, т.е. они не снижают химическую стабильность, физическую стабильность, твердость или биологическую активность фармацевтической композиции. Примеры разрыхлителей включают кроскармеллозу натрия, гликолят крахмала натрия или их сочетание. В одном варианте фармацевтическая композиция содержит разрыхлитель в количестве примерно 10 мас.% или менее (например, примерно 7 мас.% или менее, примерно 6 мас.% или менее или примерно 5 мас.% или менее) на массу композиции. Например, фармацевтическая композиция содержит от примерно 1 до примерно 10 мас.% (например, от примерно 1,5 до примерно 7,5 мас.% или от примерно 2,5 до примерно 6 мас.%) разрыхлителя на массу композиции. В другом примере фармацевтическая композиция содержит примерно 10 мас.% или менее (например, 7 мас.% или менее, 6 мас.% или менее или 5 мас.% или менее) кроскармеллозы натрия на массу композиции. В еще одном примере фармацевтическая композиция содержит от примерно 1 до примерно 10 мас.% (например, от примерно 1,5 до примерно 7,5 мас.% или от примерно 2,5 до примерно 6 мас.%) кроскармеллозы натрия на массу композиции. В некоторых примерах фармацевтическая композиция содержит от примерно 0,1% до примерно 10 мас.% (например, от примерно 0,5 до примерно 7,5 мас.% или от примерно 1,5 до примерно 6 мас.%) разрыхлителя на массу композиции. В других примерах фармацевтическая композиция содержит от примерно 0,5% до примерно 10 мас.% (например, от примерно 1,5 до примерно 7,5 мас.% или от примерно 2,5 до примерно 6 мас.%) разрыхлителя на массу композиции. Поверхностно-активные вещества, подходящие в соответствии с данным изобретением, улучшают растворимость фармацевтической композиции и совместимы с ингредиентами фармацевтической композиции, т.е. они не снижают химическую стабильность, физическую стабильность, твердость или биологическую активность фармацевтической композиции. Примеры поверхностно-активных веществ включают лаурилсульфат натрия (SLS), стеарилфумарат натрия (SSF), моноолеат сорбитана полиоксиэтилена 20 (например, Tween), любое из сочетание или подобные. В одном варианте фармацевтическая композиция содержит поверхностно-активное вещество в количестве примерно 10 мас.% или менее (например,примерно 5 мас.% или менее, примерно 2 мас.% или менее, примерно 1 мас.% или менее, примерно 0,8 мас.% или менее или примерно 0,6 мас.% или менее) на массу композиции. Например, фармацевтическая композиция содержит от примерно 10 до примерно 0,1 мас.% (например, от примерно 5 до примерно 0,2 мас.% или от примерно 2 до примерно 0,3 мас.%) поверхностно-активного вещества на массу композиции. В другом примере фармацевтическая композиция содержит 10 мас.% или менее (например, примерно 5 мас.% или менее, примерно 2 мас.% или менее, примерно 1 мас.% или менее, примерно 0,8 мас.% или менее или примерно 0,6 мас.% или менее) лаурилсульфата натрия на массу композиции. В еще одном примере фармацевтическая композиция содержит от примерно 10 до примерно 0,1 мас.% (например,от примерно 5 до примерно 0,2 мас.% или от примерно 2 до примерно 0,3 мас.%) лаурилсульфата натрия на массу композиции. Связующие агенты, подходящие в соответствии с данным изобретением, улучшают прочность таблетки фармацевтической композиции и совместимы с ингредиентами фармацевтической композиции,т.е. они не снижают химическую стабильность, физическую стабильность или биологическую активность фармацевтической композиции. Примеры связующих агентов включают микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный фосфат кальция, сахарозу, кукурузный (маисовый) крахмал, модифицированную целлюлозу (например, гидроксиметилцеллюлозу) или любое их сочетание. В одном варианте фармацевтическая композиция содержит связующий агент в количестве по меньшей мере примерно 1 мас.%(например, по меньшей мере примерно 10, по меньшей мере примерно 15, по меньшей мере примерно 20 или, по меньшей мере примерно 22 мас.%) на массу композиции. Например, фармацевтическая композиция содержит от примерно 5 до примерно 50 мас.% (например, от примерно 10 до примерно 45 мас.% или от примерно 20 до примерно 45 мас.%) связующего агента на массу композиции. В другом примере фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере примерно 1 мас.% (например, по меньшей мере примерно 10, по меньшей мере примерно 15, по меньшей мере примерно 20 или по меньшей мере примерно 22 мас.%) микрокристаллической целлюлозы на массу композиции. В еще одном примере фармацевтическая композиция содержит от примерно 5 до примерно 50 мас.% (например, от примерно 10 до примерно 45 мас.% или от примерно 20 до примерно 45 мас.%) микрокристаллической целлюлозы на массу композиции. Глиданты, подходящие в соответствии с данным изобретением, улучшают свойства текучести фармацевтической композиции и совместимы с ингредиентами фармацевтической композиции, т.е. они не снижают растворимость, твердость, химическую стабильность, физическую стабильность или биологическую активность фармацевтической композиции. Примеры глидантов включают коллоидный диоксид кремния, тальк или их сочетание. В одном варианте фармацевтическая композиция содержит глидант в количестве 2 мас.% или менее (например, 1,75, 1,25 мас.% или менее или 1,00 мас.% или менее) на массу композиции. Например, фармацевтическая композиция содержит от примерно 2 до примерно 0,05 мас.%(например, от примерно 1,5 до примерно 0,07 мас.% или от примерно 1,0 до примерно 0,09 мас.%) глиданта на массу композиции. В другом примере фармацевтическая композиция содержит 2 мас.% или ме- 16021706 нее (например, 1,75, 1,25 мас.% или менее или 1,00 мас.% или менее) коллоидного диоксида кремния на массу композиции. В еще одном примере фармацевтическая композиция содержит от примерно 2 до примерно 0,05 мас.% (например, от примерно 1,5 до примерно 0,07 мас.% или от примерно 1,0 до примерно 0,09 мас.%) коллоидного диоксида кремния на массу композиции. Смазывающие агенты, подходящие в соответствии с данным изобретением, улучшают прессование и вынимание прессованной фармацевтической композиции из пресса и совместимы с ингредиентами фармацевтической композиции, т.е. они не снижают растворимость, твердость или биологическую активность фармацевтической композиции. Примеры смазывающих агентов включают стеарат магния, стеариновую кислоту (стеарин), гидрированное масло, стеарилфумарат натрия или любое их сочетание. В одном варианте фармацевтическая композиция содержит смазывающий агент в количестве 2 мас.% или менее (например, 1,75, 1,25 мас.% или менее или 1,00 мас.% или менее) на массу композиции. Например,фармацевтическая композиция содержит от примерно 2 до примерно 0,10 мас.% (например, от примерно 1,5 до примерно 0,15 мас.% или от примерно 1,3 до примерно 0,30 мас.%) смазывающего агента на массу композиции. В другом примере фармацевтическая композиция содержит 2 мас.% или менее (например,1,75, 1,25 мас.% или менее или 1,00 мас.% или менее) стеарата магния на массу композиции. В еще одном примере фармацевтическая композиция содержит от примерно 2 до примерно 0,10 мас.% (например,от примерно 1,5 до примерно 0,15 мас.% или от примерно 1,3 до примерно 0,30 мас.%) стеарата магния на массу композиции. Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут необязательно содержать один или более красителей, вкусовых добавок и/или отдушек для улучшения внешнего вида, вкуса и/или запаха композиции. Подходящие красители, вкусовые добавки или отдушки совместимы с ингредиентами фармацевтической композиции, т.е. они не снижают растворимость, химическую стабильность, физическую стабильность, твердость или биологическую активность фармацевтической композиции. В одном варианте фармацевтическая композиция содержит краситель, вкусовую добавку и/или отдушку. Например, фармацевтическая композиция содержит менее примерно 1 мас.% (например, менее примерно 0,75 мас.% или менее примерно 0,5 мас.%) каждого необязательного ингредиента, т.е. красителя, вкусовой добавки и/или отдушки на массу композиции. В другом примере фармацевтическая композиция содержит менее примерно 1 мас.% (например, менее примерно 0,75 мас.% или менее примерно 0,5 мас.%) красителя. В еще одном примере фармацевтическая композиция содержит менее примерно 1 мас.% (например, менее примерно 0,75 мас.% или менее примерно 0,5 мас.%) синего красителя (например, FDC Blue 1 и/или FDC Blue 2 Aluminum Lake, коммерчески доступного от Colorcon, Inc. ofWest Point, PA.) В некоторых вариантах фармацевтическая композиция может быть получена в виде таблеток, и таблетки могут быть покрыты красителем и необязательно помечены логотипом, другим изображением и/или текстом с применением подходящих чернил. В других вариантах фармацевтическая композиция может быть получена в виде таблеток и таблетки могут быть покрыты красителем, воском и необязательно помечены логотипом, другим изображением и/или текстом с применением подходящих чернил. Подходящие красители и чернила совместимы с ингредиентами фармацевтической композиции, т.е. они не снижают растворимость, химическую стабильность, физическую стабильность, твердость или биологическую активность фармацевтической композиции. Подходящие красители и чернила могут иметь любой цвет и сделаны на основе воды или растворителя. В одном варианте таблетки делают из фармацевтической композиции и покрывают красителем, затем наносят логотип, другое изображение и/или текст с применением подходящих чернил. Например, таблетки, содержащие фармацевтическую композицию,описанную здесь, могут быть покрыты примерно 3 мас.% (например, менее примерно 6 или менее примерно 4 мас.%) пленочного покрытия, содержащего краситель. Таблетки в оболочке могут быть помечены логотипом и текстом, указывающим концентрацию активного ингредиента в таблетке, с применением подходящих чернил. В другом примере таблетки, содержащие фармацевтическую композицию, описанную здесь, могут быть покрыты примерно 3 мас.% (например, менее примерно 6 или менее примерно 4 мас.%) пленочного покрытия, содержащего синий краситель (например, OPADRY II, коммерчески доступный от Colorcon, Inc. of West Point, PA.). Окрашенные таблетки могут быть помечены логотипом и текстом, указывающим концентрацию активного ингредиента в таблетке, с применением черных чернил(например, Opacode WB, коммерчески доступный от Colorcon, Inc. of West Point, PA.). В другом варианте таблетки, содержащие фармацевтическую композицию, описанную здесь, могут быть покрыты красителем, воском и затем помечены логотипом, другим изображением и/или текстом с применением подходящих чернил. Например, таблетки, содержащие фармацевтическую композицию, описанную здесь,могут быть покрыты примерно 3 мас.% (например, менее примерно 6 или менее примерно 4 мас.%) пленочного покрытия, содержащего краситель. Окрашенные таблетки могут быть покрыты воском, таким как Карнаубский воск, в количестве примерно 0,01% мас./мас. от исходной массы оболочки таблетки. Покрытые воском таблетки могут быть помечены логотипом и текстом, указывающим концентрацию активного ингредиента в таблетке, с применением подходящих чернил. В другом примере таблетки, содержащие фармацевтическую композицию, описанную здесь, могут быть покрыты примерно 3 мас.%(например, менее примерно 6 или менее примерно 4 мас.%) пленочного покрытия, содержащего синий краситель (например, OPADRY II, коммерчески доступный от Colorcon, Inc. of West Point, PA.). Окрашенные таблетки могут быть покрыты воском, таким как Карнаубский воск, в количестве примерно 0,01% мас./мас. от исходной массы оболочки таблетки. Покрытые воском таблетки могут быть помечены логотипом и текстом, указывающим концентрацию активного ингредиента в таблетке, с применением черных чернил (например, Opacode S-1-17823 чернила на основе растворителя, коммерчески доступные от Colorcon, Inc. of West Point, PA.). Одна типовая фармацевтическая композиция содержит от примерно 5 до примерно 50 мас.% (например, от примерно 5 до примерно 25 мас.%, от примерно 15 до примерно 40 мас.% или от примерно 30 до примерно 50 мас.%) твердой дисперсии на массу композиции, содержащей от примерно 40 до примерно 60 мас.%, по существу, аморфного соединения 1 на массу дисперсии, и от примерно 60 до примерно 40 мас.% полимера на массу дисперсии; от примерно 25 до примерно 50 мас.% наполнителя; от примерно 1 до примерно 10 мас.% разрыхлителя; от примерно 2 до примерно 0,3 мас.% поверхностноактивного вещества; от примерно 5 до примерно 50 мас.% связующего агента; от примерно 2 до примерно 0,05 мас.% глиданта; и от примерно 2 до примерно 0,1 мас.% смазывающего агента. Или фармацевтическая композиция содержит от примерно 5 до примерно 50 мас.% (например, от примерно 5 до примерно 25 мас.%, от примерно 15 до примерно 40 мас.% или от примерно 30 до примерно 50 мас.%) твердой дисперсии на массу композиции, содержащей от примерно 40 до примерно 60 мас.% аморфного соединения 1 на массу дисперсии, и от примерно 60 до примерно 40 мас.% полимера на массу дисперсии; от примерно 25 до примерно 50 мас.% наполнителя; от примерно 1 до примерно 10 мас.% разрыхлителя; от примерно 2 до примерно 0,3 мас.% поверхностно-активного вещества; от примерно 5 до примерно 50 мас.% связующего агента; от примерно 2 до примерно 0,05 мас.% глиданта; и от примерно 2 до примерно 0,1 мас.% смазывающего агента. Другие типовые фармацевтические композиции содержат от примерно 5 до примерно 50 мас.% (например, от примерно 5 до примерно 25 мас.%, от примерно 15 до примерно 40 мас.% или от примерно 30 до примерно 50 мас.%) твердой дисперсии на массу композиции, содержащей от примерно 70 до примерно 90 мас.%, по существу, аморфного соединения 1 на массу дисперсии и от примерно 30 до примерно 10 мас.% полимера на массу дисперсии; от примерно 25 до примерно 50 мас.% наполнителя; от примерно 1 до примерно 10 мас.% разрыхлителя; от примерно 2 до примерно 0,3 мас.% поверхностноактивного вещества; от примерно 5 до примерно 50 мас.% связующего агента; от примерно 2 до примерно 0,05 мас.% глиданта; и от примерно 2 до примерно 0,1 мас.% смазывающего агента, или фармацевтическая композиция содержит от примерно 5 до примерно 50 мас.% (например, от примерно 5 до примерно 25 мас.%, от примерно 15 до примерно 40 мас.% или от примерно 30 до примерно 50 мас.%) твердой дисперсии на массу композиции, содержащей от примерно 70 до примерно 90 мас.% аморфного соединения 1 на массу дисперсии, и от примерно 30 до примерно 10 мас.% полимера на массу дисперсии; от примерно 25 до примерно 50 мас.% наполнителя; от примерно 1 до примерно 10 мас.% разрыхлителя; от примерно 2 до примерно 0,3 мас.% поверхностно-активного вещества; от примерно 5 до примерно 50 мас.% связующего агента; от примерно 2 до примерно 0,05 мас.% глиданта; и от примерно 2 до примерно 0,1 мас.% смазывающего агента. Одна из фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением содержит примерно 15 мас.% твердой дисперсии на массу композиции, где дисперсия содержит примерно 50 мас.%, по существу, аморфного соединения 1 на массу дисперсии, примерно 49,5 мас.% HPMCAS на массу дисперсии и примерно 0,5 мас.% SLS на массу дисперсии; примерно 35 мас.% микрокристаллической целлюлозы на массу композиции; примерно 43 мас.% лактозы на массу композиции; примерно 5 мас.% кроскармеллозы натрия на массу композиции; примерно 0,5 мас.% SLS на массу композиции; примерно 0,125 мас.% коллоидного диоксида кремния на массу композиции и примерно 0,5 мас.% стеарата магния на массу композиции. Или фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит примерно 15 мас.% твердой дисперсии на массу композиции, где дисперсия содержит примерно 50 мас.% аморфного соединения 1 на массу дисперсии, примерно 49,5 мас.% HPMCAS на массу дисперсии и примерно 0,5 мас.% SLS на массу дисперсии; примерно 35 мас.% микрокристаллической целлюлозы на массу композиции; примерно 43 мас.% лактозы на массу композиции; примерно 5 мас.% кроскармеллозы натрия на массу композиции; примерно 0,5 мас.% SLS на массу композиции; примерно 0,125 мас.% коллоидного диоксида кремния на массу композиции и примерно 0,5 мас.% стеарата магния на массу композиции. Другая фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит примерно 31 мас.% твердой дисперсии на массу композиции, где дисперсия содержит примерно 50 мас.%, по существу, аморфного соединения 1 на массу дисперсии, примерно 49,5 мас.% HPMCAS на массу дисперсии и примерно 0,5 мас.% SLS на массу дисперсии; примерно 25 мас.% микрокристаллической целлюлозы на массу композиции; примерно 38 мас.% лактозы на массу композиции; примерно 5 мас.% кроскармеллозы натрия на массу композиции; примерно 0,5 мас.% SLS на массу композиции; примерно 0,125 мас.% коллоидного диоксида кремния на массу композиции и примерно 0,5 мас.% стеарата магния на массу композиции. Или фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит примерно 31 мас.% твердой дисперсии на массу композиции, где дисперсия содержит примерно 50 мас.% аморфного соединения 1 на массу дисперсии, примерно 49,5 мас.% HPMCAS на массу дисперсии и примерно 0,5 мас.% SLS на массу дисперсии; примерно 25 мас.% микрокристаллической целлюлозы на массу композиции; примерно 38 мас.% лактозы на массу композиции; примерно 5 мас.% кроскармеллозы натрия на массу композиции; примерно 0,5 мас.% SLS на массу композиции; примерно 0,125 мас.% коллоидного диоксида кремния на массу композиции и примерно 0,5 мас.% стеарата магния на массу композиции. Другая фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит примерно 40 мас.% твердой дисперсии на массу композиции, где дисперсия содержит примерно 80 мас.%, по существу, аморфного соединения 1 на массу дисперсии, примерно 19,5 мас.% PVP/VA на массу дисперсии и примерно 0,5 мас.% SLS на массу дисперсии; примерно 27 мас.% микрокристаллической целлюлозы на массу композиции; примерно 27 мас.% лактозы на массу композиции; примерно 3 мас.% кроскармеллозы натрия на массу композиции; примерно 0,5 мас.% SLS на массу композиции; примерно 1 мас.% коллоидного диоксида кремния на массу композиции; примерно 1 мас.% стеарата магния на массу композиции и примерно 0,4 мас.% красителя на массу композиции, или фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит примерно 40 мас.% твердой дисперсии на массу композиции, где дисперсия содержит примерно 80 мас.% аморфного соединения 1 на массу дисперсии, примерно 19,5 мас.%PVP/VA на массу дисперсии и примерно 0,5 мас.% SLS на массу дисперсии; примерно 27 мас.% микрокристаллической целлюлозы на массу композиции; примерно 27 мас.% лактозы на массу композиции; примерно 3 мас.% кроскармеллозы натрия на массу композиции; примерно 0,5 мас.% SLS на массу композиции; примерно 1 мас.% коллоидного диоксида кремния на массу композиции; примерно 1 мас.% стеарата магния на массу композиции и примерно 0,4 мас.% красителя на массу композиции. Другая фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит примерно 40 мас.% твердой дисперсии на массу композиции, где дисперсия содержит примерно 80 мас.%, по существу, аморфного соединения 1 на массу дисперсии, примерно 19,5 мас.% HPMCAS на массу дисперсии и примерно 0,5 мас.% SLS на массу дисперсии; примерно 27 мас.% микрокристаллической целлюлозы на массу композиции; примерно 27 мас.% лактозы на массу композиции; примерно 3 мас.% кроскармеллозы натрия на массу композиции; примерно 0,5 мас.% SLS на массу композиции; примерно 1 мас.% коллоидного диоксида кремния на массу композиции; примерно 1 мас.% стеарата магния на массу композиции и примерно 0,4 мас.% красителя на массу композиции, или фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит примерно 40 мас.% твердой дисперсии на массу композиции, где дисперсия содержит примерно 80 мас.% аморфного соединения 1 на массу дисперсии, примерно 19,5 мас.% HPMCAS на массу дисперсии и примерно 0,5 мас.% SLS на массу дисперсии; примерно 27 мас.% микрокристаллической целлюлозы на массу композиции; примерно 27 мас.% лактозы на массу композиции; примерно 3 мас.% кроскармеллозы натрия на массу композиции; примерно 0,5 мас.% SLS на массу композиции; примерно 1 мас.% коллоидного диоксида кремния на массу композиции; примерно 1 мас.% стеарата магния на массу композиции и примерно 0,4 мас.% красителя на массу композиции. Еще одна фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением содержит примерно 34,5 мас.% твердой дисперсии на массу композиции, где дисперсия содержит примерно 80 мас.%, по существу, аморфного соединения 1 на массу дисперсии, примерно 19,5 мас.% HPMCAS на массу дисперсии и примерно 0,5 мас.% SLS на массу дисперсии; примерно 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы на массу композиции; примерно 30 мас.% лактозы на массу композиции; примерно 3 мас.% кроскармеллозы натрия на массу композиции; примерно 0,5 мас.% SLS на массу композиции; примерно 1 мас.% коллоидного диоксида кремния на массу композиции; примерно 1 мас.% стеарата магния на массу композиции. В еще одном варианте фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением фармацевтическая композиция в виде таблетки в форме каплеты, имеющей твердость 9,5 Kp15%, содержит примерно 34 мас.% твердой дисперсии на массу композиции, где дисперсия содержит примерно 80 мас.%, по существу, аморфного соединения 1 на массу дисперсии, примерно 19,5 мас.% HPMCAS на массу дисперсии и примерно 0,5 мас.% SLS на массу дисперсии; примерно 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы на массу композиции; примерно 30 мас.% лактозы на массу композиции; примерно 3 мас.% кроскармеллозы натрия на массу композиции; примерно 0,5 мас.% SLS на массу композиции; примерно 1 мас.% коллоидного диоксида кремния на массу композиции и примерно 1 мас.% стеарата магния на массу композиции. В определенных вариантах фармацевтическая таблетка в виде каплеты содержит 150 мг соединения 1. В определенных вариантах фармацевтическая таблетка в виде каплеты содержит 100 мг соединения 1. В еще одном варианте фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением фармацевтическая композиция в виде таблетки в форме каплеты, имеющей исходную твердость 11 Kp20%,содержит примерно 40 мас.% твердой дисперсии на массу композиции, где дисперсия содержит примерно 80 мас.%, по существу, аморфного соединения 1 на массу дисперсии, примерно 19,5 мас.% HPMCAS на массу дисперсии и примерно 0,5 мас.% SLS на массу дисперсии; примерно 30 мас.% микрокристалли- 19021706 ческой целлюлозы на массу композиции; примерно 30 мас.% лактозы на массу композиции; примерно 3 мас.% кроскармеллозы натрия на массу композиции; примерно 0,5 мас.% SLS на массу композиции; примерно 1 мас.% коллоидного диоксида кремния на массу композиции и примерно 1 мас.% стеарата магния на массу композиции. В определенных вариантах фармацевтическая таблетка в виде каплеты содержит 150 мг соединения 1. В еще одном варианте фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, фармацевтическая композиция в виде таблетки в форме каплеты, имеющей исходную твердость 11 Kp20%,содержит примерно 34,1 мас.% твердой дисперсии на массу композиции, где дисперсия содержит примерно 80 мас.%, по существу, аморфного соединения 1 на массу дисперсии, примерно 19,5 мас.% HPMCAS на массу дисперсии и примерно 0,5 мас.% SLS на массу дисперсии; примерно 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы на массу композиции; примерно 30,4 мас.% лактозы на массу композиции; примерно 3 мас.% кроскармеллозы натрия на массу композиции; примерно 0,5 мас.% SLS на массу композиции; примерно 1 мас.% коллоидного диоксида кремния на массу композиции и примерно 1 мас.% стеарата магния на массу композиции. В некоторых аспектах фармацевтическая таблетка в виде каплеты содержит 100 мг соединения 1. В других аспектах фармацевтическая таблетка в виде каплеты содержит цветную оболочку и напечатанный логотип или текст. В некоторых вариантах этого аспекта фармацевтическая таблетка в виде каплеты содержит синее покрытие OPADRY II и логотип или текст, нанесенный чернилами на основе воды или растворителя. В определенных вариантах фармацевтическая таблетка в виде каплеты содержит 150 мг соединения 1. В другой фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, фармацевтическая композиция в виде таблетки в форме каплеты, имеющей исходную твердость от примерно от 6 до 16 Kp,содержит примерно 34,1 мас.% твердой дисперсии на массу композиции, где дисперсия содержит примерно 80 мас.%, по существу, аморфного соединения 1 на массу дисперсии, примерно 19,5 мас.% HPMCAS на массу дисперсии и примерно 0,5 мас.% SLS на массу дисперсии; примерно 30,5 мас.% микрокристаллической целлюлозы на массу композиции; примерно 30,4 мас.% лактозы на массу композиции; примерно 3 мас.% кроскармеллозы натрия на массу композиции; примерно 0,5 мас.% SLS на массу композиции; примерно 0,5 мас.% коллоидного диоксида кремния на массу композиции и примерно 1 мас.% стеарата магния на массу композиции. В некоторых аспектах фармацевтическая таблетка в виде каплеты содержит 100 мг соединения 1. В других аспектах фармацевтическая таблетка в виде каплеты содержит цветную оболочку, восковое покрытие и напечатанный логотип или текст. В некоторых вариантах этого аспекта фармацевтическая таблетка в виде каплеты содержит синее покрытие OPADRY II и логотип или текст, нанесенный чернилами на основе воды или растворителя. В некоторых случаях цветным покрытием является синий OPADRY II. В некоторых случаях восковое покрытие содержит Карнаубский воск. В некоторых аспектах чернилами для печати логотипа или текста являются чернила на основе растворителя. В некоторых аспектах фармацевтическая таблетка в виде каплеты содержит 150 мг соединения 1. В еще одной фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, фармацевтическая композиция в виде таблетки в форме каплеты, имеющей исходную твердость примерно от 9 до 21Kp, содержит примерно 34,1 мас.% твердой дисперсии на массу композиции, где дисперсия содержит примерно 80 мас.%, по существу, аморфного соединения 1 на массу дисперсии, примерно 19,5 мас.%HPMCAS на массу дисперсии, и примерно 0,5 мас.% SLS на массу дисперсии; примерно 30,5 мас.% микрокристаллической целлюлозы на массу композиции; примерно 30,4 мас.% лактозы на массу композиции; примерно 3 мас.% кроскармеллозы натрия на массу композиции; примерно 0,5 мас.% SLS на массу композиции; примерно 0,5 мас.% коллоидного диоксида кремния на массу композиции и примерно 1 мас.% стеарата магния на массу композиции. В некоторых вариантах фармацевтическая таблетка в виде каплеты содержит 150 мг соединения 1. В некоторых аспектах фармацевтическая таблетка в виде каплеты также содержит цветную оболочку, восковое покрытие и напечатанный логотип или текст. В некоторых случаях таблетка содержит синее покрытие OPADRY II и логотип или текст, нанесенный чернилами на основе воды или растворителя. В других случаях восковое покрытие содержит карнаубский воск. В некоторых вариантах чернилами для печати логотипа или текста являются чернила на основе растворителя. В некоторых аспектах фармацевтическая таблетка в виде каплеты содержит 100 мг соединения 1. В других фармацевтических композициях в соответствии с данным изобретением, фармацевтическая композиция содержит примерно 34 мас.% твердой дисперсии на массу композиции, где дисперсия содержит примерно 80 мас.%, по существу, аморфного соединения 1 на массу дисперсии, примерно 19,5 мас.% HPMCAS на массу дисперсии и примерно 0,5 мас.% SLS на массу дисперсии; примерно 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы на массу композиции; примерно 30 мас.% лактозы на массу композиции; примерно 3 мас.% кроскармеллозы натрия на массу композиции; примерно 0,5 мас.% SLS на массу композиции; примерно 1 мас.% коллоидного диоксида кремния на массу композиции и примерно 1 мас.% стеарата магния на массу композиции. В определенных вариантах фармацевтическая композиция содержит 150 мг соединения 1. В других вариантах фармацевтическая композиция содержит 100 мг соединения 1. В другой фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, фармацевтическая композиция содержит примерно 40 мас.% твердой дисперсии на массу композиции, где дисперсия содержит примерно 80 мас.%, по существу, аморфного соединения 1 на массу дисперсии, примерно 19,5 мас.% HPMCAS на массу дисперсии, и примерно 0,5 мас.% SLS на массу дисперсии; примерно 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы на массу композиции; примерно 30 мас.% лактозы на массу композиции; примерно 3 мас.% кроскармеллозы натрия на массу композиции; примерно 0,5 мас.% SLS на массу композиции; примерно 1 мас.% коллоидного диоксида кремния на массу композиции и примерно 1 мас.% стеарата магния на массу композиции. В определенных вариантах фармацевтическая композиция содержит 150 мг соединения 1. В других вариантах фармацевтическая композиция содержит 100 мг соединения 1. В еще одной фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, фармацевтическая композиция содержит примерно 34,1 мас.% твердой дисперсии на массу композиции, где дисперсия содержит примерно 80 мас.%, по существу, аморфного соединения 1 на массу дисперсии, примерно 19,5 мас.% HPMCAS на массу дисперсии и примерно 0,5 мас.% SLS на массу дисперсии; примерно 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы на массу композиции; примерно 30,4 мас.% лактозы на массу композиции; примерно 3 мас.% кроскармеллозы натрия на массу композиции; примерно 0,5 мас.% SLS на массу композиции; примерно 1 мас.% коллоидного диоксида кремния на массу композиции и примерно 1 мас.% стеарата магния на массу композиции. В некоторых аспектах фармацевтическая композиция содержит 100 мг соединения 1. В других вариантах фармацевтическая композиция содержит 150 мг соединения 1. В других аспектах фармацевтическую композицию формуют в виде таблетки, которая включает цветное покрытие и напечатанный логотип или текст. В некоторых вариантах этого аспекта фармацевтическая таблетка содержит синее покрытие OPADRY II и логотип или текст, нанесенный чернилами на основе воды или растворителя. В другой фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, фармацевтическая композиция содержит примерно 34,1 мас.% твердой дисперсии на массу композиции, где дисперсия содержит примерно 80 мас.%, по существу, аморфного соединения 1 на массу дисперсии, примерно 19,5 мас.% HPMCAS на массу дисперсии и примерно 0,5 мас.% SLS на массу дисперсии; примерно 30,5 мас.% микрокристаллической целлюлозы на массу композиции; примерно 30,4 мас.% лактозы на массу композиции; примерно 3 мас.% кроскармеллозы натрия на массу композиции; примерно 0,5 мас.% SLS на массу композиции; примерно 0,5 мас.% коллоидного диоксида кремния на массу композиции и примерно 1 мас.% стеарата магния на массу композиции. В некоторых аспектах фармацевтическая таблетка содержит 100 мг соединения 1. В других вариантах фармацевтическая композиция содержит 150 мг соединения 1. В некоторых других аспектах фармацевтическая композиция сформована в виде таблетки и содержит цветное покрытие, восковое покрытие и напечатанный логотип или текст. В некоторых вариантах этого аспекта фармацевтическая таблетка содержит синее покрытие OPADRY II и логотип или текст, нанесенный чернилами на основе воды или растворителя. В некоторых случаях цветным покрытием является синий OPADRY II. В некоторых случаях восковое покрытие содержит Карнаубский воск. В определенных аспектах чернилами для печати логотипа или текста являются чернила на основе растворителя. Также отмечено, что фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением может быть сформована в виде таблетки, капсулы или суспензии, которая подходит для перорального введения или может быть восстановлена в водном растворителе (например, DI воде или физиологическом растворе) для перорального, ВВ введения или ингаляций (например, через небулайзер). Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции в виде таблетки,которая содержит CF потенцирующий агент API (например, твердую дисперсию N-[2,4-бис-(1,1 диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида) и другие наполнители (например, наполнитель, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество, связующий агент, глидант, краситель, смазывающий агент или любое их сочетание), каждый из которых описан выше и в примерах ниже, где таблетка имеет значение растворения по меньшей мере примерно 50% (например, по меньшей мере примерно 60, по меньшей мере примерно 70, по меньшей мере примерно 80, по меньшей мере примерно 90 или по меньшей мере примерно 99%) в течение примерно 30 мин. В одном примере фармацевтическая композиция является таблеткой, которая включает CF потенцирующий агент API (например,твердую дисперсию соединения 1) и другие наполнители (например, наполнитель, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество, связующий агент, глидант, краситель, смазывающий агент или любое их сочетание), каждый из которых описан выше и в примерах ниже, где таблетка имеет значение растворения от примерно 50 до примерно 100% (например, от примерно 55 до примерно 95% или от примерно 60 до примерно 90%) в течение примерно 30 мин. В другом примере фармацевтическая композиция является таблеткой, которая содержит твердую дисперсию, по существу, аморфного или аморфного соединения 1 и HPMCAS или PVP/VA; и наполнитель, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество, связующий агент, глидант и смазывающий агент, где таблетка имеет значение растворения по меньшей мере примерно 50% (например, по меньшей мере примерно 60, по меньшей мере примерно 70, по меньшей мере примерно 80, по меньшей мере примерно 90 или по меньшей мере примерно 99%) в течение примерно 30 мин. В еще одном примере фармацевтическая композиция является таблеткой, которая содержит твердую дисперсию, по существу, аморфного или аморфного соединения 1 и HPMCAS или PVP/VA; и наполнитель, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество, связующий агент, глидант и смазывающий агент, где таблетка имеет значение растворения от примерно 50 до примерно 100% (например, от примерно 55 до примерно 95% или от примерно 60 до примерно 90%) в течение примерно 30 мин. В одном варианте таблетка содержит твердую дисперсию, содержащую по меньшей мере примерно 25 мг (например, по меньшей мере примерно 30, по меньшей мере примерно 40 или по меньшей мере примерно 50 мг), по существу, аморфного или аморфного соединения 1; и PVP/VA и SLS. В другом варианте таблетка содержит твердую дисперсию, содержащую по меньшей мере примерно 25 мг (например, по меньшей мере примерно 30, по меньшей мере примерно 40, по меньшей мере примерно 50, по меньшей мере примерно 100 или по меньшей мере 150 мг), по существу, аморфного или аморфного соединения 1; и HPMCAS и SLS. Растворение может быть измерено с применением стандартного аппарата USP Туре II, в котором применяется среда для растворения из 0,6% лаурилсульфата натрия, растворенного в 900 мл DI воды,при перемешивании при примерно 50-75 об/мин при температуре примерно 37 С. Одну экспериментальную таблетку тестируют в каждом сосуде для тестирования аппарата. Растворение также может быть измерено с применением стандартного аппарата USP Type II, в котором применяется среда для растворения из 0,7% лаурилсульфата натрия, растворенного в 900 мл 50 мМ буфера на основе фосфата натрия (рН 6,8), при перемешивании при примерно 65 об/мин при температуре примерно 37 С. Одну экспериментальную таблетку тестируют в каждом сосуде для тестирования аппарата. Растворение также может быть измерено с применением стандартного аппарата USP Type II, в котором применяется среда для растворения из 0,5% лаурилсульфата натрия, растворенного в 900 мл 50 мМ буфера на основе фосфата натрия (рН 6,8), при перемешивании при примерно 65 об/мин при температуре примерно 37 С. Одну экспериментальную таблетку тестируют в каждом сосуде для тестирования аппарата. Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, составляющей таблетку, которая содержит CF потенцирующий агент API (например, твердую дисперсию соединения 1) и другие наполнители (например, наполнитель, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество, связующий агент, глидант, краситель, смазывающий агент или любое их сочетание), каждый из которых описан выше и в примерах ниже, где таблетка имеет твердость по меньшей мере примерно 5 Kp. В одном примере фармацевтическая композиция составляет таблетку, которая содержит CF потенцирующий агент API (например, твердую дисперсию соединения 1) и другие наполнители (например, наполнитель,разрыхлитель, поверхностно-активное вещество, связующий агент, глидант, краситель, смазывающий агент или любое их сочетание), каждый из которых описан выше и в примерах ниже, где таблетка имеет твердость по меньшей мере примерно 5 Kp (например, примерно 5,5, по меньшей мере примерно 6 или по меньшей мере примерно 7 Kp) .III. Способ получения фармацевтической композиции. Другой аспект данного изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции,включающему получение смеси твердой дисперсии, по существу, аморфного или аморфного N-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида, связующего агента,глиданта, поверхностно-активного вещества, смазывающего агента, разрыхлителя и наполнителя и прессование смеси в таблетку, имеющую значение растворения по меньшей мере примерно 50% за примерно 30 мин. Каждый из ингредиентов смеси описан выше и в примерах ниже. Более того, смесь может содержать необязательные добавки, такие как один или более красителей, одну или более вкусовых добавок и/или одну или более отдушек, описанных выше и в примерах ниже. А относительные концентрации(например, мас.%) каждого из этих ингредиентов (и любых дополнительных добавок) в смеси также представлены выше и в примерах ниже. Ингредиенты, составляющие смесь, могут добавляться последовательно или в любом сочетании добавок; и ингредиенты или сочетания ингредиентов могут добавляться в любом порядке. В одном варианте смазывающий агент является последним компонентом, добавляемым в смесь. В одном варианте смесь содержит твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1, связующий агент, глидант, поверхностно-активное вещество, смазывающий агент, разрыхлитель и наполнитель, где каждый из этих ингредиентов представлен в форме порошка (например, представлен в виде частиц, имеющих средний диаметр, измеренный светорассеянием, 250 мкм или менее (например, 150 мкм или менее, 100 мкм или менее, 50 мкм или менее, 45 мкм или менее, 40 мкм или менее или 35 мкм или менее. Например, смесь содержит твердую дисперсию аморфного соединения 1, связующий агент,глидант, поверхностно-активное вещество, смазывающий агент, разрыхлитель и наполнитель, где каждый из этих ингредиентов представлен в форме порошка (например, представлен в виде частиц, имеющих средний диаметр, измеренный светорассеянием, 250 мкм или менее (например, 150 мкм или менее,100 мкм или менее, 50 мкм или менее, 45 мкм или менее, 40 мкм или менее или 35 мкм или менее. В другом варианте смесь содержит твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1, свя- 22021706 зующий агент, глидант, поверхностно-активное вещество, смазывающий агент, разрыхлитель и наполнитель, где каждый из этих ингредиентов, по существу, не содержит воды. Каждый из ингредиентов содержит менее 5 мас.% (например, менее 2, менее 1, менее 0,75, менее 0,5 или менее 0,25 мас.%) воды на массу ингредиента. Например, смесь содержит твердую дисперсию аморфного соединения 1, связующий агент, глидант, поверхностно-активное вещество, смазывающий агент, разрыхлитель и наполнитель, где каждый из этих ингредиентов, по существу, не содержит воды. Каждый из ингредиентов содержит менее 5 мас.% (например, менее 2, менее 1, менее 0,75, менее 0,5 или менее 0,25 мас.%) воды на массу ингредиента. В другом варианте прессование смеси в таблетку осуществляется наполнением формы (например,пресс-формы) смесью и применением к смеси давления. Это может осуществляться с применением штамповочного пресса или других подобных устройств. Также необходимо отметить, что применение давления к смеси в форме может повторяться с применением того же давления во время каждого цикла прессования или с применением разного давления во время каждого цикла прессования. В другом примере смесь прессуют с применением штамповочного пресса, в котором применяется достаточное давление для сжатия таблетки, имеющей показатель растворения примерно 50% или более за примерно 30 мин(например, примерно 55% или более за примерно 30 мин или примерно 60% или более за примерно 30 мин). Например, смеси прессуют с применением штамповочного пресса с получением таблеток твердостью по меньшей мере примерно 5 Kp (по меньшей мере примерно 5,5, по меньшей мере примерно 6, по меньшей мере примерно 7, по меньшей мере примерно 11 Kp или по меньшей мере 21 Kp) . В некоторых случаях смесь прессуют с получением таблетки твердостью примерно от 6 до 21 Kp. В некоторых вариантах таблетки, содержащие фармацевтическую композицию, описанную здесь,могут быть примерно покрыты 3,0 мас.% пленочного покрытия, содержащего краситель, на массу таблетки. В определенных случаях суспензия или раствор красителя, применяемый для покрытия таблетки,содержит примерно 20% мас./мас. твердых веществ на массу суспензии или раствора красителя. В других случаях таблетки с покрытием могут быть помечены логотипом, другим изображением или текстом. В другом варианте способ получения фармацевтической композиции включает получение смеси твердой дисперсии, по существу, аморфного соединения 1, связующего агента, глиданта, поверхностноактивного вещества, смазывающего агента, разрыхлителя и наполнителя; смешивание смеси, по существу, до гомогенного состояния и прессование смеси в таблетку, как описано выше или в примерах ниже,или способ получения фармацевтической композиции включает получение смеси твердой дисперсии аморфного соединения 1, связующего агента, глиданта, поверхностно-активного вещества, смазывающего агента, разрыхлителя и наполнителя; смешивание смеси, по существу, до гомогенного состояния и прессование смеси в таблетку, как описано выше или в примерах ниже. Например, смесь смешивают перемешиванием, меланжированием, встряхиванием или подобными методами, с применением ручного смешивания, смесителя, блендера, любого их сочетания или подобных. Если ингредиенты или сочетания ингредиентов добавляют последовательно, смешивание может проводиться между последовательными добавлениями, непрерывно в процессе добавления ингредиентов, после добавления всех ингредиентов или сочетаний ингредиентов, или любого их сочетания. Смесь смешивают до тех пор, пока она не станет,по существу, гомогенной композицией.IV. Введение фармацевтической композиции. В другом аспекте в изобретении также представлен способ лечения или снижения тяжести заболевания у пациента, включающий введение указанному пациенту одной из описанных здесь композиций, и где указанное заболевание выбирают из кистозного фиброза, астмы, COPD, вызванного курением, хронического бронхита, риносинусита, запора, панкреатита, недостаточности поджелудочной железы, мужского бесплодия, вызванного врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков(CBAVD), легкого легочного заболевания, идиопатического панкреатита, аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АВРА), болезни печени, наследственной эмфиземы, наследственного гемохроматоза, недостаточности коагуляции/фибринолиза, такой как недостаточность белка С, наследственного отека Квинке 1 типа, недостаточности обработки липидов, такой как семейная гиперхолестеринемия,хиломикронемии 1 типа, акантоцитоза, лизосомной болезни накопления, такой как болезнь Iклеток/псевдо-Харлер, мукополисахаридоз, Сэндхоф/Тай-Саш, Криглер-Наджар II типа, полиэндокринопатии/гиперинсулинемии, сахарного диабета, карликовости Ларона, недостаточности милеопероксидазы,первичного гипопаратиреоза, меланомы, гликаноза CDG типа 1, врожденного гипертиреоза, несовершенного остеогенеза, наследственной гипофибриногенемии, недостаточности ACT, несахарного диабета(DI), нейрофизеального DI, непрогенного DI, зубного синдрома Шарко-Мари, болезни ПерлизаусаМерзбахера, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона,амиотрофического латерального склероза, нарастающей надъядерной плазии, болезни Пика, нескольких полиглутаминовых неврологических расстройств, таких как Хантингтон, спинально-церебеллярной атаксии I типа, спинальной и бульбарной мышечной атрофии, дентаторубальной паллидолюисовой атрофии и миотонической дистрофии, а также губчатых энцефалопатий, таких как наследственная болезнь Крейтцфельда-Якоба (из-за дефекта обработки белка приона), болезни Фабри, синдрома СтраусслераШейнкера, COPD, сухости глаз, болезни Съоргена, остеопороза, остеопении, синдрома Горана, хлорид- 23021706 ных каналопатий, таких как врожденная миотония (формы Томсона и Бекера), синдрома Барттера III типа, болезни Дента, гиперэкплексии, эпилепсии, гиперэкплексии, лизосомной болезни накопления, синдрома Ангельмана и первичной цилиарной дискинезии (PCD), термин для наследственных расстройств структуры и/или функции ресничек, включая PCD с зеркальным расположением органов (также известную как синдром Картагенера), PCD без зеркального расположения органов и цилиарной аплазии. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту по меньшей мере один раз в сутки, где композиция содержит твердую дисперсию,по существу, аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 25 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту по меньшей мере один раз в сутки, где композиция содержит твердую дисперсию,по существу, аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 50 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту по меньшей мере один раз в сутки, где композиция содержит твердую дисперсию,по существу, аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 75 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту по меньшей мере один раз в сутки, где композиция содержит твердую дисперсию,по существу, аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 100 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту по меньшей мере один раз в сутки, где композиция содержит твердую дисперсию,по существу, аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 150 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту по меньшей мере один раз в сутки, где композиция содержит твердую дисперсию,по существу, аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 250 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту по меньшей мере два раза в сутки, где композиция содержит твердую дисперсию,по существу, аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 25 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту по меньшей мере два раза в сутки, где композиция содержит твердую дисперсию,по существу, аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 50 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту по меньшей мере два раза в сутки, где композиция содержит твердую дисперсию,по существу, аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 75 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту по меньшей мере два раза в сутки, где композиция содержит твердую дисперсию,по существу, аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 100 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту по меньшей мере два раза в сутки, где композиция содержит твердую дисперсию,по существу, аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 150 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту по меньшей мере два раза в сутки, где композиция содержит твердую дисперсию,по существу, аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 250 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту по меньшей мере один раз каждые 12 ч. Композиция содержит твердую дисперсию,по существу, аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 25 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту по меньшей мере один раз каждые 12 ч. Композиция содержит твердую дисперсию,по существу, аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 50 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту по меньшей мере один раз каждые 12 ч. Композиция содержит твердую дисперсию,по существу, аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 7 5 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту по меньшей мере один раз каждые 12 ч. Композиция содержит твердую дисперсию,по существу, аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 100 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту по меньшей мере один раз каждые 12 ч. Композиция содержит твердую дисперсию,по существу, аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 150 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту по меньшей мере один раз каждые 12 ч. Композиция содержит твердую дисперсию,по существу, аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 250 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. В других аспектах данного изобретения описанную здесь фармацевтическую композицию перорально вводят пациенту каждые 24 ч. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту один раз в сутки, где композиция содержит твердую дисперсию, по существу,аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 25 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту один раз в сутки, где композиция содержит твердую дисперсию, по существу,аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 50 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту один раз в сутки, где композиция содержит твердую дисперсию, по существу,аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 75 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту один раз в сутки, где композиция содержит твердую дисперсию, по существу,аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 100 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту один раз в сутки, где композиция содержит твердую дисперсию, по существу,аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 150 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту один раз в сутки, где композиция содержит твердую дисперсию, по существу,аморфного или аморфного соединения 1, в которой твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 250 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции,включающему пероральное введение пациенту по меньшей мере один раз в сутки по меньшей мере одной таблетки, включающей фармацевтическую композицию, содержащую твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1, наполнитель, связующий агент, глидант, разрыхлитель, поверхностноактивное вещество и смазывающий агент, каждый из которых описан выше и в примерах ниже, где твердая дисперсия содержит по меньшей мере 25 мг (например, по меньшей мере 35, по меньшей мере 40 или по меньшей мере 45 мг), по существу, аморфного соединения 1. В некоторых вариантах данное изобретение относится к способу введения фармацевтической композиции, включающему пероральное введение пациенту по меньшей мере одной таблетки, содержащей:a) твердую дисперсию, содержащую примерно 25 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1; В некоторых вариантах данное изобретение относится к способу введения фармацевтической композиции, включающему пероральное введение пациенту по меньшей мере одной таблетки, содержащей:a) твердую дисперсию, содержащую примерно 50 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1;g) смазывающий агент. В некоторых вариантах данное изобретение относится к способу введения фармацевтической композиции, включающему пероральное введение пациенту по меньшей мере одной таблетки, содержащей:a) твердую дисперсию, содержащую примерно 75 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1;g) смазывающий агент. В некоторых вариантах данное изобретение относится к способу введения фармацевтической композиции, включающему пероральное введение пациенту по меньшей мере одной таблетки, содержащей:a) твердую дисперсию, содержащую примерно 100 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1;g) смазывающий агент. В некоторых вариантах данное изобретение относится к способу введения фармацевтической композиции, включающему пероральное введение пациенту по меньшей мере одной таблетки, содержащей:a) твердую дисперсию, содержащую примерно 150 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1;g) смазывающий агент. В некоторых вариантах данное изобретение относится к способу введения фармацевтической композиции, включающему пероральное введение пациенту по меньшей мере одной таблетки, содержащей:a) твердую дисперсию, содержащую примерно 250 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1;g) смазывающий агент. В некоторых вариантах данное изобретение относится к способу введения фармацевтической композиции, включающему пероральное введение пациенту по меньшей мере одной таблетки, содержащей:a) твердую дисперсию, содержащую примерно 25 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1 и PVP/VA; В некоторых вариантах данное изобретение относится к способу введения фармацевтической композиции, включающему пероральное введение пациенту по меньшей мере одной таблетки, содержащей:a) твердую дисперсию, содержащую примерно 50 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1 и PVP/VA;g) смазывающий агент. В некоторых вариантах данное изобретение относится к способу введения фармацевтической композиции, включающему пероральное введение пациенту по меньшей мере одной таблетки, содержащей:a) твердую дисперсию, содержащую примерно 75 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1 и PVP/VA;g) смазывающий агент. В некоторых вариантах данное изобретение относится к способу введения фармацевтической композиции, включающему пероральное введение пациенту по меньшей мере одной таблетки, содержащей:a) твердую дисперсию, содержащую примерно 100 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1 и PVP/VA;g) смазывающий агент. В некоторых вариантах данное изобретение относится к способу введения фармацевтической композиции, включающему пероральное введение пациенту по меньшей мере одной таблетки, содержащей:a) твердую дисперсию, содержащую примерно 150 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1 и PVP/VA;g) смазывающий агент. В некоторых вариантах данное изобретение относится к способу введения фармацевтической композиции, включающему пероральное введение пациенту по меньшей мере одной таблетки, содержащей:a) твердую дисперсию, содержащую примерно 250 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1 и PVP/VA;g) смазывающий агент. В некоторых вариантах данное изобретение относится к способу введения фармацевтической композиции, включающему пероральное введение пациенту по меньшей мере одной таблетки, содержащей:a) твердую дисперсию, содержащую примерно 25 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1 и HPMCAS; В некоторых вариантах данное изобретение относится к способу введения фармацевтической композиции, включающему пероральное введение пациенту по меньшей мере одной таблетки, содержащей:a) твердую дисперсию, содержащую примерно 50 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1 и HPMCAS;g) смазывающий агент. В некоторых вариантах данное изобретение относится к способу введения фармацевтической композиции, включающему пероральное введение пациенту по меньшей мере одной таблетки, содержащей:a) твердую дисперсию, содержащую примерно 75 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1 и HPMCAS;g) смазывающий агент. В некоторых вариантах данное изобретение относится к способу введения фармацевтической композиции, включающему пероральное введение пациенту по меньшей мере одной таблетки, содержащей:a) твердую дисперсию, содержащую примерно 100 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1 и HPMCAS;g) смазывающий агент. В некоторых вариантах данное изобретение относится к способу введения фармацевтической композиции, включающему пероральное введение пациенту по меньшей мере одной таблетки, содержащей:a) твердую дисперсию, содержащую примерно 150 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1 и HPMCAS;g) смазывающий агент. В некоторых вариантах данное изобретение относится к способу введения фармацевтической композиции, включающему пероральное введение пациенту по меньшей мере одной таблетки, содержащей:a) твердую дисперсию, содержащую примерно 250 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1 и HPMCAS;g) смазывающий агент. В некоторых вариантах данное изобретение относится к способу перорального введения фармацевтической композиции, описанной здесь, один раз в сутки. В других вариантах данное изобретение относится к способу перорального введения фармацевтической композиции, описанной здесь, два раза в сутки. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции перорально пациенту по меньшей мере один раз в сутки по меньшей мере одной таблетки, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного или аморфного соединения 1, наполнитель, связующий агент, глидант, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество и смазывающее вещество, где твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 25 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. В некоторых вариантах таблетку вводят пациенту перорально один раз в сутки. В другом способе введение включает пероральное введение пациенту два раза в сутки по меньшей мере одной таблетки,содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного или аморфного соединения 1, наполнитель,- 28021706 связующий агент, глидант, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество и смазывающее вещество,где твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 25 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Некоторые таблетки, применяемые в этом способе, содержат твердую дисперсию,содержащую по меньшей мере примерно 50 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. В другом способе введение включает пероральное введение пациенту два раза в сутки по меньшей мере одной таблетки, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного или аморфного соединения 1,наполнитель, связующий агент, глидант, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество и смазывающее вещество, где твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 50 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Некоторые таблетки, применяемые в данном способе, содержат твердую дисперсию, содержащую по меньшей мере примерно 75 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. В другом способе введение включает пероральное введение пациенту два раза в сутки по меньшей мере одной таблетки, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного или аморфного соединения 1, наполнитель, связующий агент, глидант, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество и смазывающее вещество, где твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 75 мг, по существу,аморфного или аморфного соединения 1. Другой аспект данного изобретения относится к способу введения фармацевтической композиции пероральным введением пациенту по меньшей мере один раз в сутки по меньшей мере одной таблетки, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного или аморфного соединения 1, наполнитель, связующий агент, глидант, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество и смазывающее вещество, где твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 100 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. В некоторых вариантах таблетку перорально вводят пациенту один раз в сутки. В другом способе введение включает пероральное введение пациенту два раза в сутки по меньшей мере одной таблетки, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного или аморфного соединения 1, наполнитель, связующий агент, глидант, разрыхлитель, поверхностноактивное вещество и смазывающее вещество, где твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 100 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. Другие таблетки, применяемые в данном способе, содержат по меньшей мере примерно 150 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. В другом способе введение включает пероральное введение пациенту два раза в сутки по меньшей мере одной таблетки, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного или аморфного соединения 1, наполнитель, связующий агент, глидант, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество и смазывающее вещество, где твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 150 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. В другом способе введение включает пероральное введение пациенту по меньшей мере один раз в сутки по меньшей мере одной таблетки, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного или аморфного соединения 1, наполнитель, связующий агент, глидант,разрыхлитель, поверхностно-активное вещество и смазывающее вещество, где твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 250 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. В другом способе введение включает пероральное введение пациенту один раз в сутки по меньшей мере одной таблетки, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного или аморфного соединения 1, наполнитель, связующий агент, глидант, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество и смазывающее вещество, где твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 250 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. В другом способе введение включает пероральное введение пациенту два раза в сутки по меньшей мере одной таблетки, содержащей твердую дисперсию, по существу, аморфного или аморфного соединения 1, наполнитель, связующий агент, глидант, разрыхлитель, поверхностноактивное вещество и смазывающее вещество, где твердая дисперсия содержит по меньшей мере примерно 250 мг, по существу, аморфного или аморфного соединения 1. В одном варианте способ введения фармацевтической композиции включает пероральное введение пациенту по меньшей мере один раз в сутки по меньшей мере одной таблетки, включая фармацевтическую композицию, содержащую твердую дисперсию аморфного соединения 1, наполнитель, связующий агент, глидант, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество и смазывающий агент, каждый из которых описан выше и в примерах ниже, где твердая дисперсия содержит по меньшей мере 25 мг (например,по меньшей мере 35, по меньшей мере 40 или по меньшей мере 45 мг), по существу, аморфного соединения 1. В одном варианте способ введения фармацевтической композиции включает пероральное введение пациенту по меньшей мере один раз в сутки по меньшей мере одной таблетки, включая фармацевтическую композицию, содержащую твердую дисперсию, по существу, аморфного соединения 1, наполнитель, связующий агент, глидант, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество и смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит от примерно 30 до примерно 300 мг (например, от примерно 40 до примерно 280 мг или от примерно 45 до примерно 260 мг или от примерно 50 до примерно 200 мг), по существу, аморфного соединения 1, или способ введения фармацевтической композиции включает пероральное введение пациенту по меньшей мере один раз в сутки по меньшей мере одной таблетки, включая фармацевтическую композицию, содержащую твердую дисперсию аморфного соединения 1, наполнитель, связующий агент, глидант, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество и смазывающий агент,где твердая дисперсия содержит от примерно 30 до примерно 300 мг (например, от примерно 40 до при- 29