Способ поиска лекарственного вещества
Формула / Реферат
1. Способ получения информации по меньшей мере об одной химически активной области по меньшей мере одной молекулы-мишени, включающий
предоставление набора соединений, включающих множество, по существу, жестких химических измерителей,
причем каждый из указанных измерителей состоит из жесткого каркаса и по меньшей мере одного фрагмента, присоединенного к нему одинарной ковалентной связью, которая является свободной с точки зрения вращения;
каждый из указанного множества измерителей обеспечивает по меньшей мере одну, по существу, жесткую треугольную геометрическую подструктуру точек связывания, так что по меньшей мере 50% виртуального пространства охватывается, по существу, жесткими треугольными геометрическими подструктурами указанных измерителей, и каждая точка указанного пространства покрывается по меньшей мере 5 различными измерителями из указанного набора;
указанное виртуальное пространство определено с использованием набора из по меньшей мере шести химических областей связывания, включая кислотную, основную, гидрофобную функции, донор водородной связи, акцептор водородной связи, ароматическое кольцо, и интервал возможных расстояний между химическими точками связывания включает диапазон от 2 до 12 Е, указанный набор и указанный интервал определяют пространство возможных треугольных конфигураций, каждая конфигурация включает триплет расстояний внутри указанного интервала, образующих треугольник, и триплет типов связывания для вершин треугольника;
часть указанного пространства определяют как охваченную, если существует по меньшей мере одна, по существу, жесткая треугольная подструктура, способная к химическому связыванию с треугольной конфигурацией точек связывания, выбранной в указанной части;
взаимодействие по меньшей мере одной указанной мишени с указанным множеством измерителей;
измерение взаимодействия указанных измерителей по меньшей мере с одной из указанных мишеней;
анализ указанных результатов исследований для получения информации об указанной по меньшей мере одной химически активной области.
2. Способ по п.1, в котором пространство включает участок в диапазоне от 4 до 8 Е, указанный участок охватывается по меньшей мере на 50%.
3. Способ по п.1, включающий выбор по меньшей мере одного из указанных диапазонов, а указанное множество измерителей основано по меньшей мере на одной указанной мишени.
4. Способ по п.1, в котором указанный охват покрывает по меньшей мере 50% точек указанного пространства, которое включает основание.
5. Способ по п.1, в котором анализ содержит характеризацию указанной химически активной области мишени.
6. Способ по п.5, в котором характеризация содержит идентификацию конфигурации, которая соответствует конфигурации связанного измерителя.
7. Способ по п.5, в котором идентификация содержит идентификацию конфигурации, которая не соответствует конфигурации связанного измерителя.
8. Способ по п.7, в котором идентификация содержит идентификацию при помощи статистического анализа указанных результатов исследований.
9. Способ по п.8, в котором идентификация содержит идентификацию при помощи кластеризации.
10. Способ по п.5, в котором идентификация содержит предположение, что каждый измеритель указывает единственную конфигурацию.
11. Способ по п.5, в котором идентификация содержит предположение, что, по меньшей мере, некоторые измерители указывают множество конфигураций.
12. Способ по п.5, в котором идентификация содержит классификацию измерителей по химическим группам на вершинах указанных конфигураций.
13. Способ по п.5, включающий реконструкцию пространственной карты, по меньшей мере части указанной химически активной области по результатам по меньшей мере двух опытов, причем указанная часть включает по меньшей мере четыре химические области связывания.
14. Способ по п.13, в котором указанная часть включает по меньшей мере шесть химических областей связывания.
15. Способ по п.12, включающий реконструкцию пространственной карты по меньшей мере части указанной химически активной области по меньшей мере по двум указанным идентифицированным конфигурациям, причем указанная часть включает по меньшей мере четыре химические области связывания.
16. Способ по п.15, в котором указанная часть включает по меньшей мере шесть химических областей связывания.
17. Способ по п.13, в котором реконструкция содержит
тест-реконструкцию множества пространственных карт из указанных конфигураций;
оценку указанных карт и
выбор пространственной карты на основании ее оценки.
18. Способ по п.13, в котором реконструкция содержит
тест-реконструкцию множества пространственных карт из указанных конфигураций;
кластеризацию указанных карт согласно общим структурам и
выбор пространственной карты, основанной на относительном свойстве кластера, которому она принадлежит.
19. Способ по п.18, в котором указанное сравниваемое свойство включает размер.
20. Способ по п.13, в котором указанная пространственная карта включает достаточно точек связывания для обеспечения связывания лекарственного вещества в виде малой молекулы, имеющей химический профиль, соответствующий точкам связывания.
21. Способ по п.20, в котором указанная пространственная карта включает по меньшей мере 6 точек связывания.
22. Способ по п.21, в котором указанная пространственная карта включает по меньшей мере 8 точек связывания.
23. Способ по п.1, в котором указанное множество измерителей содержит набор измерителей по меньшей мере с 10000 измерителями.
24. Способ по п.1, в котором указанное множество измерителей содержит набор измерителей по меньшей мере с 50000 измерителями.
25. Способ по п.1, в котором указанный охват покрывает по меньшей мере 50% точек указанного пространства, которое включает кислоту.
26. Способ по п.1, в котором указанное пространство включает участок в диапазоне от 4 до 12 Е, указанный участок охватывается по меньшей мере на 50%.
27. Способ по п.1, в котором указанное пространство включает участок в диапазоне от 8 до 12 Е, указанный участок охватывается по меньшей мере на 50%.
28. Способ по п.1, в котором по меньшей мере 0,5% указанных измерителей связывается по меньшей мере с одной указанной мишенью.
29. Способ по п.1, в котором по меньшей мере 1% указанных измерителей связывается с указанной мишенью.
30. Способ по п.1, в котором по меньшей мере 3% указанных измерителей связывается с указанной мишенью.
31. Способ по п.1, в котором по меньшей мере 0,1% указанных измерителей связывается по меньшей мере с одной мишенью.
32. Способ по п.1, в котором по меньшей мере 50% указанных измерителей определяют путем добавления групп к набору менее чем 100 каркасов.
33. Способ по п.1, в котором по меньшей мере 50% указанных измерителей определяют путем добавления групп к набору менее чем 50 каркасов.
34. Способ по п.1, в котором, по меньшей мере, указанное множество измерителей использует менее чем 15 различных химических групп для определения химического поведения указанных измерителей.
35. Способ по п.1, в котором, по меньшей мере, указанный набор измерителей использует менее чем 10 различных химических групп для определения химического поведения указанных измерителей.
36. Способ по п.1, в котором указанным исследованием является функциональное исследование.
37. Способ по п.1, в котором указанным исследованием является исследование связывания.
38. Способ по п.1, в котором указанным исследованием является клеточное исследование.
39. Способ по п.1, в котором указанным исследованием является поточное исследование.
40. Способ по п.36, в котором указанное функциональное исследование выполняют в присутствии природного субстрата указанной мишени.
41. Способ по п.1, в котором указанная мишень содержит белок, включающий биохимически активную область, адаптированную к сцеплению с субстратом.
42. Способ по п.41, в котором указанная химически активная область содержит область, включающую указанэую биохимически активную область.
43. Способ по п.41, в котором указанная химически активная область содержит управляющую область указанного белка.
44. Способ по п.1, в котором анализ содержит анализ успешного связывания по меньшей мере 60 измерителей.
45. Способ по п.1, в котором анализ содержит анализ успешного связывания по меньшей мере 10 измерителей.
46. Способ по п.1, в котором анализ содержит анализ успешного связывания по меньшей мере 100 измерителей.
47. Способ по п.5, в котором идентификация содержит идентификацию по меньшей мере 40 различных конфигураций.
48. Способ по п.5, в котором идентификация содержит идентификацию по меньшей мере 10 различных конфигураций.
49. Способ по п.5, в котором идентификация содержит идентификацию по меньшей мере 100 различных конфигураций.
50. Способ по п.16, включающий
сравнение указанной карты с базой данных лидеров и
выбор лидера из указанной базы данных для дальнейшего применения, чувствительного к сходству или отсутствию сходства между указанным лидером и указанной картой.
51. Способ по п.16, включающий сравнение указанной карты с базой данных лидеров и отклонение лидера из указанной базы данных от дальнейшего применения, чувствительного к сходству между указанным лидером и указанной картой.
52. Способ по п.16, включающий конструирование лидера, имеющего сходство с указанной картой.
53. Способ по п.52, в котором конструирование содержит конструирование с использованием указанных измерителей или каркасов, применяемых для определения указанных измерителей.
54. Способ по п.5, включающий сравнение указанных конфигураций с базой данных лидеров и выбор лидера из указанной базы данных для дальнейшего применения, чувствительного к соответствию указанных конфигураций с указанным лидером.
55. Способ по п.5, включающий конструирование лидера на основании указанных конфигураций.
56. Способ по п.5, включающий выбор по меньшей мере одного из указанных измерителей в качестве лидера для поиска лекарственного вещества.
57. Способ по п.1, включающий сравнение связывания измерителей с подобным связыванием геометрии для получения данных пространственных несоответствий и анализ указанных данных пространственных несоответствий для предоставления геометрической информации об указанной мишени.
58. Способ по п.1, включающий создание набора лидеров лекарственных веществ для указанной мишени на основании указанной информации.
59. Способ по п.58, включающий удаление известных лидеров лекарственных веществ для указанной мишени из указанного набора.
Текст
010258 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к способам определения сродства молекул, например, для применения при поиске новых лекарственных веществ. Уровень техники Разработка нового фармацевтического препарата, от концепции до готовности к продаже, обычно стоит сотни миллионов долларов и занимает многие годы. Процесс разработки начинается с этапа подбора молекулы (потенциального фармацевтического препарата) для мишени, т.е. белка организма человека или микроорганизма. Подбор молекулы к фармацевтическому препарату известно как определение лидера лекарственного вещества, поскольку он может привести к разработке лекарственного средства. Затем молекулу модифицируют для большей активности, большей селективности и большей фармацевтической пригодности (например, меньшей токсичности и более легкого способа введения). Частота неудач на этих этапах очень высока. С развитием комбинаторной химии и техник автоматизированного скрининга разработан новый способ поиска лекарственного вещества. В таком новом способе большую библиотеку молекул химически тестируют в отношении мишени молекулой, имеющей наилучшее соответствие, используемую в качестве стартовой точки для поиска лидера и/или в качестве лидера. Некоторые из таких библиотек сконструированы эмпирически, например, на основании доступных молекул и/или молекул, действие которых известно в качестве фармацевтических препаратов. Другие библиотеки сконструированы таким образом, чтобы иметь широкий диапазон, насколько это возможно, различных молекул. Другие библиотеки сконструированы таким образом, чтобы отдельные молекулы могли иметь наибольшие шансы, насколько это возможно, соответствовать мишени. Обычно молекулы отбирают таким образом, чтобы они были настолько различными, насколько это возможно, и были подобны лекарственному веществу (например,размер, химическое поведение) с тем, чтобы при обнаружении соответствия, они могли служить в качестве лидера. Некоторые ссылки на такие библиотеки и/или другие способы поиска включают Pickett S.D. et al., J.Chem. Inf. Comput. Sci. 36(6), p.1214-23 (1996) и Ferguson A.M. et al., J. Biomol. Scr. 1(2), p.65 (1996),Bunin A.B. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, p.4708-12 (1994), Ellman J. et al., Proc. Natl. Acad. Aci. USA 94, p.2779-82 (1997) и Maly D.J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97(6), p.2419-24 (2000), описания которых включены в настоящее описание посредством ссылки. Известен другой виртуальный тип скрининга, основанный на структуре. В виртуальном способе создают модель мишени (например, при помощи рентгеновской кристаллографии, оценки третичной структуры, аналогии). Затем определяют сродство большого количества молекул путем вычисления поведения при стыковке модели молекулы с моделью мишени. Из-за относительно примитивного состояния молекулярного моделирования и в результате отсутствия доступных моделей такой способ в настоящее время не является особо успешным.Sunesis, inc., в D.J. Maly et al. PNAS 97(6), p.2419-24 (2000), описание которого включено в настоящее описание посредством ссылки, предлагает использовать большие фрагменты молекул в качестве лидеров с последующим соединением вместе таких найденных соответствующих лидеров в более крупные лидеры, которые снова тестируют на соответствие. Фрагменты снабжают заранее определенными линкерами для соединения вместе. Заявка РСТ PCT/US99/06734 (WO 99/49314), описание которой включено в настоящее описание посредством ссылки, также описывает схему использования фрагментов с последующим соединением фрагментов для предоставления лидеров. Раскрытие изобретения Аспект некоторых вариантов осуществления относится к способу определения характеристик мишеней, в котором множество малых измерительных молекул взаимодействует с мишенью, и мишень характеризуют на основании анализа взаимодействий измерительных молекул с мишенью. В иллюстративном варианте настоящего изобретения ни одна из измерительных молекул не используется в качестве лидера или в качестве фрагмента лидера, и не является молекулой, выбранной для взаимодействия на основании их разнообразия по типу лекарственного вещества. Скорее, измерительные молекулы выбирают на основании ожидаемой способности к измерению различных химических и/или физических размеров мишени. В иллюстративном варианте настоящего изобретения, поскольку количество измерительных молекул является относительно небольшим (например, 106), такое количество охватывает пространство определения характеристик молекулы-мишени и может быть достаточным для обеспечения относительно полного определения характеристик мишени. В других вариантах осуществления требуется и/или достигается только частичное определение характеристик. Альтернативно или дополнительно,поскольку измерительные молекулы выбирают из соображений широты охвата, их также используют в качестве лидеров или в качестве фрагментов лидера. В иллюстративном варианте настоящего изобретения полный способ поиска лекарственного вещества содержит:(b) необязательно выбор набора измерительных молекул, используемых для мишени, или использо-1 010258 вание универсальной библиотеки;(c) определение характеристик мишени с использованием набора измерительных молекул;(d) реконструкция фармацевтической модели мишени на основании определения характеристик; и(e) использование модели в способе поиска, например, для выбора, отклонения, фильтрования и/или разработки лидера лекарственного вещества. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения обычные измерительные молекулы могут производить одно или несколько измерений, и способ обработки, например кластеризация, необязательно используется для извлечения конкретных измерений, сделанных при помощи молекул. В иллюстративном варианте настоящего изобретения измерительные молекулы представляют собой набор химических измерителей, из которых некоторые, обычно небольшое количество, связываются с мишенью, обычно с одним или несколькими активными участками мишени. Связывание измерителя с мишенью может быть определено с использованием различных способов анализа, включающих по существу любой способ, известный в данной области техники, например, путем поиска изменения в химическом или биологическом поведении мишени или путем поиска уменьшения количества свободных измерительных молекул в образце. В конкретном примере функциональный анализ протеазы (например, HIV белка) содержит присоединение флуоресцентной молекулы к белку (или другому пептиду). Протеазе предоставляют возможность взаимодействия с измерителем, и предполагают, что такое взаимодействие уменьшит или нейтрализует (или усилит) ее сродство к белку, причем изменение сродства можно определить путем измерения флуоресцентных протеаз (например, поляризации) в смеси белка и протеазы. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения каждый измеритель выбирают так,чтобы он имел сродство к одной или нескольким конкретным геометрическим компоновкам. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения общую геометрию области мишени реконструируют из определения сродства (и/или отсутствия сродства) множества измерителей. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из измерителей сконструирован из каркаса, к которому присоединено множество конкретных химических групп. Три такие группы определяют треугольник групп, который включает как определение групп на вершинах, так и определение расстояния между вершинами. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения каркасы и группы выбирают так, чтобы треугольники были относительно жесткими, однако,может быть желательной некоторая степень нежесткости длин сторон треугольника (расстояние между группами). Каждый такой треугольник групп соответствует конкретной пространственной компоновке трех участков связывания, которые соответствуют группам. Необязательно, расстояние между группами изменяется для различных измерителей с тем, чтобы обеспечивался диапазон треугольников с различными желаемыми комбинациями групп и расстояний между группами. Как будет показано ниже, библиотека измерителей, которая включает охватывающий набор таких треугольников для измерений, относительно как расстояния, так и группы, не является чрезмерно большой. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения каркас и/или группы выбирают так, чтобы иметь минимальную гибкость с тем, чтобы они более специфично определяли геометрические характеристики, которым они соответствуют. Каркасы и/или группы необязательно выбирают так, чтобы они имели низкую молекулярную массу с тем, чтобы улучшить соединение измерителей и/или мишеней с низким сродством и, возможно, предоставить информацию для таких случаев. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения при выборе измерителей для библиотеки измерений обеспечивают некоторую степень перекрывания треугольника с группами. Например, может быть предоставлен коэффициент повторения перекрываний 2 или 3 (например, каждый треугольник присутствует по меньшей мере в 2 или 3 измерителях). Предполагается, что это увеличивает возможность поиска треугольника, который связывается, особенно с точки зрения проблем, которые могут иметь место, например, пространственные несоответствия, химическое несоответствие и/или растворимость. Обычно точное повторение треугольника с группами недостижимо, поэтому для обеспечения перекрывания используют почти подобные треугольники. В некоторых случаях треугольники выбирают с тем, чтобы, по меньшей мере, для некоторых пар групп на мишени как треугольник с меньшим расстоянием между одинаковыми группами, так и треугольник с большим расстоянием между одинаковыми группами, являлись пригодными для связывания. Это обеспечивает коэффициент перекрывания без повторений. Альтернативно, может быть использован коэффициент перекрывания 2 или 3, более низкий или более высокий, например, 4 или 6, и/или возможно дробный коэффициент (например, среднее значение перекрывания). Перекрывание в библиотеке может быть однородным, или для некоторых треугольников и/или молекул может быть обеспечено большее перекрывание, например, для молекул, где существует более высокая вероятность пространственных несоответствий из-за каркаса и/или других групп, или на основании экспериментальных результатов, которые указывают на то, что определенные измерители и/или треугольники связываются с трудом. Следует отметить, что если необходимо, чтобы молекула деформировалась для образования связи,-2 010258 то вероятность ее связывания обычно ниже. Таким образом, действительное перекрывание между двумя несходными треугольниками двух измерителей может быть неравномерным и зависеть от общей вероятности связывания. В общем случае, если вероятность поиска связывания в исследованиях является ничтожно малой, предполагается, что измеритель не присоединен. Это помогает определить область деформации, которая может быть использована для определения покрытия и перекрывания. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения молекулы являются главным образом жесткими, поэтому отсечение степени деформации является более четко определяемым и ограниченным. Конкретный пример способа поиска лекарственного вещества согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения является следующим:(a) Синтезируют библиотеку малых молекул, разработанных для охвата всех возможных 3-точечных фармакофоров (все комбинации 3 элементарных химических групп и расстояний между ними). Это представляет собой конечную библиотеку, которая может включать, например, 100000 соединений. Ее называют УБС (универсальной библиотекой скрининга) вследствие генерализованной природы способности (например, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения) ее использования для картирования широкого диапазона мишеней, для которых разработаны лекарственные вещества в виде малых молекул.(b) Для любой мишени, проводят скрининг УБС в отношении такой мишени, отыскивая слабо активные компоненты (сродство 100 микроМ). Теоретические рассуждения и экспериментальные данные указывают на то, что для любой мишени следует ожидать 100-1000 попаданий.(c) Проводят численный анализ активных молекул, отыскивая: 1. 3-точечные фармакофоры (3 РР), вовлеченные в связывание попаданий. 2. Реконструкцию топографии участка связывания в терминах химических групп, вовлеченных в связывание. Создают полный фармакофор (10-20 точек) участка связывания.(d) Проводят численную идентификацию молекул, которые могут дополнять достаточно многочисленный (например, 6-8 точек для наномолярного связывания) поднабор полного фармакофора. Необязательно зная, какие части этих молекул не являются непосредственно вовлеченными в связывание, их разрабатывают, таким образом, чтобы удовлетворить заранее определенным качествам, соответствующим лекарственному веществу (например, используя правило Липинского 5).(e) Используя хорошо известные химические данные, выбирают молекулы, наиболее пригодные для синтеза и, исходя из других показателей (например, токсичности) и синтезируют их в качестве возможных кандидатов лекарственного вещества.(f) Проводят тестирование и итерации. Аспект некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения относится к оценке пространственной компоновки мест связывания на молекуле-мишени. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения малые молекулы выбирают таким образом, чтобы каждая из них моделировалась, как набор геометрических подструктур, которые могут самостоятельно связываться с мишенью. В одном примере геометрические подструктуры могут представлять собой три группы, организованные в треугольник. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения результаты исследований анализируют для определения, какая из многих геометрических подструктур в малых молекулах действительно связывается с молекулой-мишенью. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения используют способ кластеризации для определения, какая геометрическая подструктура связывается, группируя вместе молекулы, которые связываются и которые имеют подобные геометрические подструктуры. Результатом способа кластеризации может быть список всех возможных подструктур связывания. Необязательно, подструктуры, используемые для анализа и для разработки измерителей, являются треугольными. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения способ, основанный на оценке, используется для преобразования списка геометрических подструктур (например, треугольников) в полные геометрические структуры при помощи:(a) создания возможных структур из списка подструктур;(c) выбор между структурами на основании их оценки. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения оценка представляет собой вероятность того, что две подструктуры совместно используют часть структуры, и необязательно более высокую оценку предоставляют структуре, в которой часть является совместно используемой, как представляющей собой структуру, более способную к связыванию. Альтернативно или дополнительно, оценка представляет собой вероятность связывания двух различных групп с одним и тем же местом связывания, и необязательно дают более высокую оценку, если большее число групп совместно использует один и тот же участок связывания, поскольку это представляет собой минимизацию точек фармакофора до требуемого минимума. Также могут быть использованы и другие эвристические правила. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения набор всех потенциальных моделей не является реально построенным. Вместо этого производят поиск пространства моделей и спе-3 010258 циально строят (и/или отклоняют) модели, основанные на определении подструктур. В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения используют способ кластеризации, включающий, например:(а) создание (всех) возможных структур из найденных треугольников, необязательно используя конкретные правила конструирования;(b) поиск наиболее общих больших подструктур, которые совместно используются многочисленными подструктурами; и(c) выбор конкретной общей подструктуры, необязательно используя способ оценки, такой как размер кластера, размер ребра и пороговая обработка размера кластера, возможно выбирая наиболее общую подструктуру из всех тех, которые пересекают некоторый порог. В некоторых случаях может быть предоставлена более чем одна полученная в результате конечная структура. Следует отметить, что реальный фармакофор может не ограничиваться размером и не быть точно определенным сущностью, например, точка, которая является формально внешней активной областью,может действовать как фармакофор, если лекарственное вещество в виде малой молекулы, связывающееся с такой точкой, включает хвост, который блокирует активную область от взаимодействия с субстратом. Однако часто "релевантность" области связывания находится дальше от активной области,управляющей области и/или области конформационных изменений. Дополнительно, сродство связывания белка часто существенно уменьшается при смещении в сторону от таких областей. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения структуры для кластеризации создают следующим способом:(b) добавляют точку к базовой подструктуре, если существует два треугольника, которые вместе с треугольником на подструктуре определяют тетраэдр; и(c) (b) повторяют до тех пор, пока не закончатся неиспользованные треугольники для добавления. Аспект некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения относится к поиску одной или нескольких молекул (например, лидера лекарственного вещества), которые предполагаются соответствующими мишени, из множества геометрических и/или химических измерений области мишени. Измерения необязательно используют для создания реконструированной модели мишени, в отношении которой могут быть применены различные способы обработки модели, например, использование подходящей вычислительной техники и программного обеспечения. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения измерения обеспечивают путем взаимодействия мишени с множеством измерительных молекул и определения степени связывания измерительных молекул с мишенью. Например,набор геометрии треугольников определяют соответствием измерителей и находят корреляцию с восстановленной трехмерной моделью области мишени. Необязательно область мишени сравнивают со структурами известных фармацевтических препаратов или веществ, подобных фармацевтическим препаратам, например, библиотекой лидеров лекарственных веществ. Альтернативно или дополнительно, геометрию области мишени используют для выбора наиболее подходящего кандидата из относительно небольшого множества веществ. Альтернативно или дополнительно, в ходе процесса разработки лекарственного вещества используют нахождение соответствия для выбора или отклонения модификаций лидеров лекарственных веществ, которые действительно соответствуют или нет геометрии области мишени. В конкретном примере, если существует желание соответствовать правилам Липинского путем добавления или удаления Н-связанных доноров/акцепторов, знание, какие группы являются важными для связывания, может указать, какие из них не следует удалять, а знание, какие части молекулы являются несущественными, может указать, где могут быть сделаны присоединения без нарушения связывания. Аспект некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения относится к библиотеке измерителей для измерения биохимической мишени. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения библиотека содержит большое количество молекул, сконструированных путем присоединения групп к относительно небольшому количеству каркасов. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения группы выбирают так, чтобы иметь настолько низкую молекулярную массу, насколько это возможно. Альтернативно или дополнительно, библиотеку разрабатывают для покрытия, желаемым способом, набора фармацевтически определенных геометрических подструктур. Возможно, геометрические подструктуры являются треугольниками с различными группами на вершинах. В одном примере диапазон размеров различных треугольников является равномерно покрытым. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения библиотеку выбирают для обеспечения одинаковых (перекрывающих) геометрических подструктур, основанных на некоторых каркасах и/или некоторых молекулах, например, каждую подструктуру предоставляют дважды или трижды. Необязательно, перекрывание разработано с учетом пространственных несоответствий и/или разных химических составов разных каркасов и/или измерителей. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения используемые каркасы включают по меньшей мере два, по меньшей мере пять, по меньшей мере семь, по меньшей мере 10 или любое большее или среднее количество, такое как, по меньшей мере, все из следующих каркасов: моно-4 010258 углерод; пиррол; пиразинохиназолин хинолина; изоиндолоиндол; изоиндолоиндол с присоединенной кислородной группой; индоло[2,3-b]хинолин; пирролизин; 2,2'-бипирролон; индолизин; тиофен; 1 Нпиррол; фуран; бензол; пиридин; пиримидин; пиразин; 6 Н-тиено[2,3-b]пиррол; 1,6-дигидропирроло[2,3b]пиррол; 1H-индол; тиено[2,3-d]пиримидин; 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин; хинолин; изохинолин; хиноксалин; 3,4-дигидробензо[е][1,4]диазепин-5-он; 3,8-дигидро-4H-пирроло[2,3-е][1,4]диазепин-5 он; 3,4-дигидротиено[2,3-е][1,4]диазепин-5-он; 3,6-дигидро-4H-пирроло[3,2-е][1,4]диазепин-5-он; 5 Н,11H-дибензо[b,f][1,5]диазоцин-6,12-дион; 1,4-дигидро-10 Н-1,4,10-1,4,10-триазабензо[а]циклопента[е]циклооктен-5,11-дион; 4H,10 Н-1-тиа-4,10-диазабензо[а]циклопента[е]циклооктен-5,11-дион; дипирроло[1,2-c;2',1'-е]имидазол-5-он; 1,4,7,9-тетрагидро-1,4,6,9-тетраазадициклопента[а,е]циклооктен-5,10 дион; 4,7,9-тригидро-1-тиа-4,6,9-триазадициклопента[а,е]циклопентен-5,10-дион; 2,4,9-тригидро 1 лямбда 4,6-дитиа-4,9-диазадициклопента[а,е]циклооктен-5,10-дион; 6,9-дигидро-5 Н-1-тиа 5,8,9,триазациклопента[а]азулен-4-он; 3,10,дигидро-4 Н-[1,4]диазепино[5,6-b]индол-5-он; 3,6-дигидро 4 Н-[1,4]диазепино[6,5-b]индол-5-он; 7,8-дигидро-1 Н-1,7,10-триазациклогепта[е]инден-6-он; 8,9-дигидро 3 Н-3,6,9-триазациклогепта[е]инден-10-он; 7,8-дигидро-1 Н-1,5,8-триазациклогепта[f]инден-9-он; 8,9 дигидро-5,6,9,11-тетраазациклогепта[b]нафтален-10-он; 3,4-дигидро[1,4]диазепино[5,6-b]хинолин-5-он; 11 Н-10,11-диазабензо[b]флуорин;-аминокислоты; сополимерные гели; бицикло[2,2,2]октан; 2-метилен-2,3 дигидробензо[1,4]диоксин; 6,7-дигидро-2 Н-пиразино[1,2-а]пирамидин; 9 Н-флуорен; 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан; 1-азабицикло[2,2,2]октан; пирридо[2,3-d]пиримидин; 5-метилен-1,5-дигидропиррол-2-он; бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин; 1,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин; 4,10-дигидро-1,4 а,10-триазапенантрен-9-он; 1,5-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-2-он; 1,2,3,5 тетрагидроимидазо[1,2-а]пиримидин; тиазоло [3,2-а]тиено[2,3-d] пиримидин-5-он; 1,9-дитиа-4 а,10 диазациклопента[b]флуорен-4-он; 5,6-дигидро-1-тиа-5,7,8,9 а-тетраазациклопента[е]азулен-4-он; 6,10 дигидро-5 Н-1-тиа-5,7,10 а-триазабензо[е]азулен-4-он; 4,5-дигидро-3-тиа-4,5 а,10-триазациклопента[а]флуорин; 8 Н-1-тиациклопента[а]инден; 3-тиа-4,5 а,10-триазациклопента[а]флуорин; 6,7,9,11-тетрагидро-10 тиа-6,9-диазаиндено[1,2-а] азулен-5,8-дион; 2,3,6,7,12 а-гексагидропиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-b]индол 1,4-дион; 5,10-дигидро-4 Н-2,3 а,10-триазациклопента[а]флуорин; 5 Н-пиридо[4,3-b]индол; 11 Н-индолизино[1,2-b]хинолин-9-он; 1,2-дигидро-2,4 а,9,-триазаантрацен-3,10-дион; 6 Н-изоиндоло[2,1-а]индол; 1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он; 5,10-дигидродибензо[b,е][1,4]диазепин-11-он; 5,11-дигидробензо[е]пиридо[3,2-b][1,4]диазепин-6-он; 4,9-дигидро-3-тиа-4,9-диазабензо[f]азулен-10-он; бензо[g]хиноксалин; пиразино[2,3-b]хиноксалин; пиридо[2,1-b]хиназолин-11-он; 1-тиа-4 а,9-диазациклопента[b]нафтален-4-он; 2-метилен-4 Н-бензо[1,4]тиазин-3-он. В общем случае большее количество каркасов, облегчает нахождение правильных размеров измерителей, а также имеет дело с более широким диапазоном условий пространственного несоответствия и/или различных химических составов. С другой стороны, меньшее количество каркасов, способствует единообразию химического поведения и способов синтеза. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения используемые группы включают по меньшей мере 2, по меньшей мере 4, по меньшей мере 6, или любое большее количество, например, все из ниже перечисленных групп: Me, Et, Pr, Ph, CO2H, OH, NH2, кетон, галоген, такой как Cl или Br, другие кислоты, такие как SO3H, PO3H2, и NH-C=NH(-NH2) (гуанидин). В общем случае использование большего количества групп может предоставить более высокую точность при определении связывания, учитывая возможный размер библиотеки. Также можно упростить способы синтеза, используя меньше групп. Аспект некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения относится к выбору библиотеки измерителей для использования в характеризующей мишени. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения оценивают диапазон размеров геометрии мишени, так же как типы связей мест связывания. Набор молекул, который охватывает диапазон возможных размеров и типы связи выбирают из более доступного набора молекул. Выбор может быть, например, электронным с выбранными молекулами, предназначенными для проведения синтеза в ответ на выбор, или выбор является физическим, с уже доступными измерительными молекулами. Необязательно, оценивание использует различную информацию, известную о мишенях. Альтернативно или дополнительно, оценивание производится с использованием первой библиотеки скрининга, которая является, например, более гибкой в сродстве своих типов связи и/или использует молекулы, которые являются более гибкими. Необязательно измерители выбирают таким образом, чтобы библиотека могла иметь значимое количество повторений, например, чтобы охватить пространственные несоответствия и/или другие свойства молекул, которые могут препятствовать связыванию. Необязательно, библиотека включает по меньшей мере одну или возможно больше, чем одну многоточечную геометрию связывания, по меньшей мере, для некоторой физической геометрии, например, треугольников и пятиугольников. Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения такая библиотека может быть использована сама по себе или как часть другой библиотеки для различных применений. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения такую охватывающую библиотеку-5 010258 используют для увеличения возможности связывания любого из измерителей в библиотеке с мишенью,желательно, значительного количества измерителей. Отмечено, что стандартная библиотека лидеров часто совсем не обеспечивает связывания. Необязательно результаты связывания используют для получения информации о мишени, особенно статистической информации. Необязательно статистическую информацию используют для предоставления структурной информации о мишени. Необязательно, структурная информация содержит химическую и/или геометрическую структуру значимой части мишени, например ее активной области. Следует отметить, что в иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения, даже если единичное связывание обнаруживается один раз, полезная информация о мишени является доступной, и используется любая библиотека, которая способствует гарантии такого связывания. Аспект некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения относится к разработке и/или созданию библиотеки измерителей для использования в характеризующих молекулах-мишенях при помощи геометрических и /или физических измерений. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения конструирование библиотеки содержит:(a) идентификацию молекул, которые могут быть подходящими в качестве измерителей;(b) определение, обеспечивают ли идентифицированные молекулы требуемые измерители; и(c) подтверждение, что молекулы являются реальными, например, реально синтезируемыми и/или имеющими желаемое химическое поведение. Следует отметить, что такая последовательность является гибкой, например, как показано ниже. В одном примере такой способ используют, если по меньшей мере часть библиотеки измерителей основана на существующих библиотеках. В некоторых библиотеках (с) уже выполняется при компоновке библиотеки. Кроме того, в одном из случаев, прежде чем выбрать молекулы, используют известные существующие результаты связывания некоторых молекул в качестве входных данных, вместо выбора измерителя и физического тестирования сродства связывания. Альтернативно, в виде группы могут быть предоставлены измерители-кандидаты, например, если в библиотеку добавлен новый каркас. Затем возникает большое количество кандидатов как присоединения различных групп к каркасу. Однако в этом случае может быть выполнен противоположный этап - каркас может быть отклонен, поскольку он не добавляет любые (или достаточные) измерители, которые не перекрываются с существующими измерителями. Для некоторых частей охваченного пространства могут быть пригодны каркасы, которые создают небольшое количество измерителей. В альтернативном способе методология химической разработки применима для разработки измерителей и/или каркасов, которые имеют желаемые свойства и/или геометрию, например для заполнения в недостающих частях измеряемого пространства. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения одно или несколько из нижеследующего рассматривается как желаемые свойства измерителей, однако, необходимо, чтобы измеритель не имел всех свойств или даже любого из следующих свойств, для того, чтобы быть пригодным в некоторых вариантах настоящего изобретения:(a) Высокая жесткость. Это может позволить более точные измерения, однако, небольшая степень гибкости может быть подходящей, чтобы предоставить полное покрытие всего пространства. Жесткость означает, что длина и/или относительные углы связей существенно не изменяются.(b) Низкая масса. Это может увеличить возможность связывания, даже если сродство является низким, и связываются только три точки на измерителе.(c) Небольшой размер. Это может позволить более легко измерять мишени и более легко избегать пространственных несоответствий.(d) Нетоксичность. Это может позволить использовать измерители в живых клетках. Однако из-за разной чувствительности разных клеток это часто не может быть гарантировано.(e) Хорошее химическое поведение. Это означает, что измеритель является растворимым и связывается в условиях, которые не деформируют измеритель или деформируют на известную величину.(f) Сильное связывание. Это означает в одном варианте осуществления настоящего изобретения,например, 1-100 микромоль, что полезно, например, при низкой растворимости или высокой токсичности. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения одно или несколько из нижеследующего рассматривается как желаемые свойства каркасов, однако необходимо, чтобы каркас не имел всех свойств или даже любого из следующих свойст, для того, чтобы быть пригодным для некоторых вариантов настоящего изобретения:(a) Легкость введения групп (например, синтезированных измерителей) и получение чистых растворов конкретных измерителей.(b) Предоставление широкого диапазона размеров.(c) Наличие многих (например, 3, лучше 4, 5) точек присоединений. Поскольку каждый атом водорода в молекуле потенциально является точкой присоединения, в иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения пригодная точка присоединения является доступной для химической(d) Какие (относительно редкие в других измерителях) возможности для химических составов и/или размеры измерителей добавлены в библиотеку путем включения каркаса.(e) Допустимо введение различных сочетаний групп, поскольку не все сочетания будут работать со всеми каркасами. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения одно или несколько из нижеследующего рассматривается как желаемые свойства библиотеки измерителей:(a) Охват области расстояний между связями.(b) Химический охват. Предоставляют широкий диапазон групп в точках на противоположных концах связей.(c) Охват подструктур. Для выбранной подструктуры, например, треугольника, все возможные конфигурации треугольников в мишени могут связываться по меньшей мере с одним измерителем в библиотеке.(d) Компактность. Более маленькие библиотеки лучше. Для практических задач библиотека не может быть очень маленькой, однако, обычно нет необходимости в очень больших библиотеках.(e) Разнообразие свойств измерителей в библиотеке для соответствия плотности покрытия измерителей, например, длины с менее жесткими связями для покрытия недостающих или пространственно отдаленных связей.(f) Однородность покрытия. Могут быть обеспечены различные типы однородности, например, однородность в абсолютных размерах или однородность, откорректированная для химических зависимостей. Например, плотность расстояний для коротких длин связей должна быть больше, чем для длин длинных связей для обеспечения одинаковой нормализованной плотности для различных длин.(g) Степень и тип перекрывания. Поскольку более сильное перекрывание обычно лучше для реконструкции и химической генерализации, это часто дается ценой размера библиотеки и стоимости. Тройное перекрывание (например, каждый треугольник обеспечен тремя измерителями) представляет собой пример компромисса. Однако в общем случае желаемые свойства могут зависеть от мишени, окружающей среды и/или типа способа поиска, предназначенного для применения. Более конкретно, отмечено, что в некоторых случаях созданная библиотека является только частичной, например, охватывающей только часть пространства, подходящей только для части мишени, имеющей более низкое разрешение, имеющей меньшее(или отсутствие) перекрывание и/или имеющей недостаток для некоторых типов мишеней. Широкий аспект некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения относится к молекулам, таким как измерители и каркасы, и способам их синтеза, которым можно найти применение для библиотек согласно иллюстративным вариантам осуществления настоящего изобретения. Таким образом, согласно иллюстративным вариантам осуществления настоящего изобретения предоставлен способ получения информации о химически активной области молекулы-мишени, включающий предоставление набора по существу жестких химических измерителей; осуществление реакции указанной мишени со множеством измерителей указанного набора измерителей; исследование связывания указанных измерителей с указанной мишенью для получения множества результатов исследований; и анализ указанных результатов исследований для получения информации об указанной химически активной области. Необязательно указанные измерители позволяют вращение групп указанных измерителей. Альтернативно или дополнительно, указанные измерители конструируют, используя жесткий каркас. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения составляющие атомы указанных измерителей не перемещаются более чем на 1, пока, по меньшей мере, к мишени не приложено 20 кКал/М. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения анализ содержит идентификацию множества пространственных и химически специфичных конфигураций связывания с указанной активной областью мишени. Необязательно указанная конфигурация содержит конфигурацию треугольников. Альтернативно или дополнительно, идентификация содержит идентификацию конфигурации,которая соответствует конфигурации связанного измерителя. Альтернативно или дополнительно, идентификация содержит идентификацию конфигурации, которая не соответствует конфигурации связанного измерителя. Необязательно, идентификация содержит идентификацию при помощи статистического анализа указанных результатов исследования. Необязательно идентификация содержит идентификацию при помощи кластеризации. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения идентификация содержит предположение, что каждый измеритель обозначает единичную конфигурацию. Альтернативно или дополнительно, идентификация содержит предположение, что, по меньшей мере, некоторые измерители-7 010258 обозначают множество конфигураций. Альтернативно или дополнительно, идентификация содержит классификацию измерителей при помощи химических групп на вершинах указанных конфигураций. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения способ содержит реконструкцию пространственной карты по меньшей мере части указанной химически активной области из по меньшей мере двух указанных результатов исследований, указанной части, включающей по меньшей мере четыре области химического связывания. Необязательно указанная часть включает по меньшей мере шесть областей химического связывания. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения способ содержит реконструкцию пространственной карты по меньшей мере части указанной химически активной области из по меньшей мере двух конфигураций, причем указанная часть включает по меньшей мере четыре химические точки связывания. Необязательно, указанная часть включает по меньшей мере шесть химических областей связывания. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения реконструкция содержит: тест-реконструкцию множества пространственных карт из указанных конфигураций; оценку указанных карт; и выбор пространственной карты на основании ее оценки. Альтернативно или дополнительно, реконструкция содержит: тест-реконструкцию множества пространственных карт из указанных конфигураций; кластеризацию указанных карт согласно общим структурам; и выбор пространственной карты, основанной на относительном свойстве кластера, которому она принадлежит. Необязательно указанное сравниваемое свойство содержит размер. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения указанная пространственная карта включает достаточно точек связывания для гарантии связывания лекарственного вещества в виде малой молекулы, имеющего химический профиль, соответствующий точкам связывания. Необязательно указанная пространственная карта включает по меньшей мере 6 точек связывания. Необязательно указанная пространственная карта включает по меньшей мере 8 точек связывания. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения указанный набор измерителей содержит набор измерителей по меньшей мере с 10000 измерителями. Необязательно указанный набор измерителей содержит набор измерителей по меньшей мере с 50000 измерителей. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения указанные измерители содержат группы, размещенные в пространственных конфигурациях, где указанные измерители выбирают для охвата виртуального пространства пространственных химических конфигураций. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения по существу каждая точка виртуального пространства, которая охватывается указанными измерителями, покрывается по меньшей мере двумя измерителями. Необязательно по существу каждая точка виртуального пространства, которое охвачено указанными измерителями, покрывается по меньшей мере тремя измерителями. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере 0,5% указанных измерителей связывается с указанной мишенью. Необязательно, 1% указанных измерителей связывается с указанной мишенью. Необязательно, 3% указанных измерителей связывается с указанной мишенью. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, 50% указанных измерителей определяют путем добавления групп к набору менее чем 100 каркасов. Необязательно, 50% указанных измерителей определяют путем добавления групп к набору менее чем 50 каркасов. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, указанный набор измерителей использует менее чем 15 различных химических групп для определения химического поведения указанных измерителей. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, указанный набор измерителей использует менее чем 10 различных химических групп для определения химического поведения указанных измерителей. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения указанное исследование является функциональным исследованием. Альтернативно или дополнительно, указанное исследование является исследованием связывания. Альтернативно или дополнительно, указанное исследование является клеточным исследованием. Альтернативно или дополнительно, указанное исследование является проточным исследованием. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения указанное функциональное исследование выполняют в присутствии природного субстрата указанной мишени. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения указанная мишень содержит белок, включающий биохимически активную область, адаптированную к связыванию с субстратом. Необязательно указанная химически активная область содержит область, включающую биохимически активную область. Альтернативно или дополнительно, указанная химически активная область содержит-8 010258 управляющую область указанного белка. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения анализ содержит анализ успешного связывания по меньшей мере 60 измерителей. Альтернативно или дополнительно, анализ содержит анализ успешного связывания по меньшей мере 10 измерителей. Альтернативно или дополнительно, анализ содержит анализ успешного связывания по меньшей мере 100 измерителей. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения идентификация содержит идентификацию по меньшей мере 40 разных конфигураций. Альтернативно или дополнительно, идентификация содержит идентификацию по меньшей мере 10 разных конфигураций. Альтернативно или дополнительно, идентификация содержит идентификацию по меньшей мере 100 разных конфигураций. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения способ содержит сравнение указанной карты базы данных лидеров; и выбор лидера из указанной базы данных для дальнейшего применения, чувствительного к сходству или отсутствию сходства между указанным лидером и указанной картой. Альтернативно или дополнительно, способ содержит сравнение указанной карты базы данных лидеров; и отклонение лидера из указанной базы данных от дальнейшего использования, чувствительного к сходству между указанным лидером и указанной картой. Альтернативно или дополнительно, способ содержит конструирование лидера, имеющего сходство с указанной картой. Необязательно конструирование содержит конструирование, использующее указанные измерители или каркасы, используемые для определения указанных измерителей. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения способ содержит сравнение указанных конфигураций с базой данных лидеров; и выбор лидера из указанной базы данных для дальнейшего использования, чувствительного к соответствию указанных конфигураций с указанным лидером. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения способ содержит конструирование лидера на основании указанных конфигураций. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения способ содержит выбор по меньшей мере одного из указанных измерителей в качестве лидера для поиска лекарственного вещества. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения способ содержит сравнение связывания измерителей с подобной геометрией связывания для получения данных о пространственных несоответствиях; и анализ данных пространственных несоответствий для предоставления геометрической информации об указанной мишени. Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения также предоставлен способ идентификации наличия множества пространственных химических конфигураций в мишени,включающий исследование мишени множеством измерителей, имеющих известные пространственные химические конфигурации на своих вершинах для обеспечения множества результатов исследований; определение массива пространств, причем одно пространство для каждого набора химического поведения вершин каждой конфигурации; указание указанных результатов согласно указанным пространствам для создания кластеров и идентификацию наличия конфигурации в указанной мишени из указанных кластеров. Необязательно указание содержит распространение указания, чувствительного к функции распространения. Необязательно указанная функция распространения является зависимой от оцененной энергии связывания измерителя с указанной мишенью. Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения также предоставлен способ реконструкции пространственной формы конфигурации химического связывания мишени из набора подформ, каждая из которых обозначает часть указанной конфигурации связывания, включающий выбор основания из указанных подформ; выбор по меньшей мере двух подформ, имеющих свойство, при котором они соответствуют друг другу, по меньшей мере, вдоль одной их стороны, и соответствуют указанному основанию вдоль другой их стороны; накопление указанных подформ для указанного основания и повторение указанного выбора и указанного накопления до тех пор, пока все указанные подформы используют или не используют, таким образом, обеспечивая форму конфигурации связи указанной мишени. Необязательно способ вариационно содержит повторение указанного выбора, накопления и повторения с использованием разного порядка выбора подформ. Необязательно способ содержит повторение указанного выбора основания и указанного изменяющегося повторения выбора для множества разных типов выбора оснований. Необязательно способ содержит кластеризацию множества таких форм согласно формам, совместно используемым подкомпоненты. Необязательно способ содержит выбор формы подкомпонентов в качестве полученной в результате формы на основании указанной кластериза-9 010258 ции. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения указанные подформы содержат треугольники. Альтернативно или дополнительно, указанные подформы определяют химическое поведение на своих вершинах, причем говорят, что две стороны соответствуют, если соответствует химическое поведение на их вершинах. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения две стороны указываются как соответствующие, если их длины подобны. Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения также предоставлен способ выбора каркаса для использования при создании части библиотеки скрининга, включающий предоставление потенциальной каркасной молекулы,включающей набор возможных точек присоединения групп; определение жесткости молекулы и отклонение указанной потенциальной каркасной молекулы, чувствительной к недостатку жесткости указанного каркаса. Необязательно указанный недостаток жесткости является абсолютным. Альтернативно, указанный недостаток жесткости является относительным к другим потенциальным каркасам. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения способ содержит выбор каркаса на основании количества его колец. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения способ содержит определение множества измерительных молекул, которые могут быть созданы путем добавления групп к указанной потенциальной каркасной молекуле; определение существующей части библиотеки,пространственные химические конфигурации которой добавляют при помощи указанных молекул и выбор указанной потенциальной каркасной молекулы, если могут быть добавлены одна или несколько значимых пространственных химических конфигураций к указанной части библиотеки. Необязательно способ содержит выбор каркаса на основании количества конфигураций, добавленных указанным каркасом. Альтернативно или дополнительно, указанные значимые пространственные конфигурации являются конфигурациями ранее не предоставленными или не перекрывающимися. Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения также предоставлен способ выбора измерительной молекулы для добавления к библиотеке скрининга, включающий предоставление набора химических молекул и по меньшей мере части библиотеки скрининга; выбор потенциальной измерительной молекулы из указанного набора химических молекул; определение жесткости указанной потенциальной измерительной молекулы и отклонение указанной потенциальной измерительной молекулы, чувствительной к недостатку жесткости указанной измерительной молекулы. Необязательно указанный недостаток жесткости является абсолютным. Альтернативно, указанный недостаток жесткости является относительным к другим потенциальным каркасам. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения способ включает определение охвата, в пространстве химических конфигураций, указанной части библиотеки скрининга; определение по меньшей мере одной пространственной химической конфигурации указанной потенциальной молекулы; и выбор указанной потенциальной измерительной молекулы, если она добавляет по меньшей мере одну значимую пространственную химическую конфигурацию к указанной библиотеке скрининга. Необязательно предоставление набора молекул содержит создание указанных молекул с использованием одного каркаса, к которому селективно присоединяют группы. Альтернативно или дополнительно, предоставление набора молекул содержит предоставление химической библиотеки. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения указанный измеритель выбирают, если он добавляет по меньшей мере одну пространственную химическую конфигурацию, заранее не предоставленную или перекрывающую предоставленную конфигурацию. Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения также предусмотрен способ создания по меньшей мере части библиотеки скрининга, включающий выбор каркасной молекулы, к которой могут быть добавлены группы; определение множества потенциальных измерителей, которые могут быть созданы путем присоединения групп к указанному каркасу; и выбор поднабора указанных измерителей, которые существенно не перекрываются в химических конфигурациях. Необязательно способ содержит отклонение потенциальных измерителей, которые добавляют более шести пространственных химических конфигураций. Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения также предусмотрен способ сокращения библиотеки скрининга, включающий для каждой молекулы по меньшей мере в части указанной библиотеки определение по существу всех пространственных химических конфигураций некоторого числа точек связывания, предоставляемых молекулой; и- 10010258 удаление множества молекул, которые добавляют избыточные пространственные химические конфигурации. Необязательно указанное определенное число представляет собой три. Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения также предусмотрен способ сокращения библиотеки скрининга, включающий для каждой молекулы по меньшей мере в части указанной библиотеки вычисление вероятности связывания указанных молекул с энергетической точки зрения и удаление, по меньшей мере, некоторых молекул, вероятность связывания которых ниже порогового значения. Необязательно указанную вероятность связывания вычисляют с использованием формулы,которая находится в обратной зависимости от гибкости молекулы. Альтернативно или дополнительно,указанную вероятность связывания оценивают, по меньшей мере, на основании растворимости молекулы. Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения также предусмотрен способ разработки библиотеки скрининга для задачи проектируемой молекулы-мишени, включающий определение желаемого диапазона расстояний между точками связывания, предназначенными для непосредственной идентификации при помощи указанной библиотеки; определение желаемого перекрывания между единицами измерения, предоставляемыми измерительными молекулами указанной библиотеки; определение набора желаемых типов связей таким образом, чтобы они отличались друг от друга; и создание множества измерителей, причем указанные измерители, каждый определяет множество типов связывания и расстояния между ними, так что указанные измерители покрывают пространство пространственных химических конфигураций, которое включает указанные расстояния и указанные типы связывания с указанным желаемым перекрыванием. Необязательно создание множества групп содержит создание путем присоединения групп к каркасам. Альтернативно или дополнительно, указанные измерители покрывают пространство пространственных химических конфигураций треугольников точек связывания. Альтернативно или дополнительно, указанная задача проектируемой молекулы-мишени содержит белки. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения указанное число перекрываний представляет собой по меньшей мере два. Альтернативно, указанное число перекрываний представляет собой по меньшей мере четыре. Альтернативно, указанное число перекрываний представляет собой по меньшей мере шесть. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения указанные измерители являются по существу жесткими. Альтернативно или дополнительно, указанное покрытие учитывает естественную гибкость связывания. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения создание содержит создание по существу одинаковых конфигураций при помощи разных измерителей, таким образом, обеспечивая по меньшей мере часть указанного перекрывания. Необязательно создание содержит предоставление коэффициента повторения по меньшей мере два. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения создание содержит создание по существу разных конфигураций при помощи разных измерителей, разные конфигурации которых перекрываются вследствие степени их гибкости, таким образом, обеспечивая по меньшей мере часть указанного перекрывания. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения способ содержит создание набора лидеров лекарственных веществ для указанной мишени на основании указанной информации. Необязательно способ содержит удаление известных лидеров лекарственных веществ для указанной мишени из указанного набора. Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения также предусмотрен набор лидеров, созданных при помощи одного из способов, описанных выше. Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения также предусмотрен лидер лекарственного вещества, включающий множество жестких каркасных секций молекулы; по меньшей мере одно соединение, взаимодействующее с указанными каркасными секциями молекулы; и множество групп, присоединенных к указанным каркасам. Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения также предусмотрена библиотека скрининга, содержащая по меньшей мере 10000 молекул, созданных путем присоединения групп к набору менее чем из 50 каркасных молекул. Необязательно, менее чем 20 каркасных молекул используют для создания указанных по меньшей мере 10000 молекул. Альтернативно или дополнительно, указанные каркасы включают по меньшей мере одну из следующих каркасных молекул: тиофен; 1 Н-пиррол; фуран; бензол; пиридин; пиримидин; пиразин; 6 Н-тиено[2,3-b]пиррол; 1,6-дигидропирроло[2,3-b]пиррол; 1 Н-индол; тиено[2,3d]пиримидин; 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин; хинолин; изохинолин; хиноксалин; 3,4 дигидробензо[е][1,4]диазепин-5-он; 3,8-дигидро-4 Н-пирроло[2,3-е][1,4]диазепин-5-он; 3,4-дигидро- 11010258 тиено[2,3-е][1,4]диазепин-5-он; 3,6-дигидро-4 Н-пирроло[3,2-е][1,4]диазепин-5-он; 5H,11 Ндибензо[b,f][1,5]диазоцин-6,12-дион; 1,4-дигидро-10 Н-1,4,10-1,4,10-триазабензо[а]циклопента[е]циклооктен-5,11-дион; 4 Н,10 Н-1-тиа-4,10-диазабензо[а]циклопента[е]циклооктен-5,11-дион; дипирроло[1,2 с;2',1'-е]имидазол-5-он; 1,4,7,9-тетрагидро-1,4,6,9-тетраазадициклопента[а,е]циклооктен-5,10-дион; 4,7,9 тригидро-1-тиа-4,6,9-триазадициклопента[а,е]циклопентен-5,10-дион; 2,4,9-тригидро-1 лямбда 4,6-дитиа-4,9-диазадициклопента[а,е]циклооктен-5,10-дион; 6,9-дигидро-5 Н-1-тиа-5,8,9-триазациклопента[а]азулен-4-он; 3,10-дигидро-4 Н-[1,4]диазепино[5,6-b]индол-5-он; 3,6-дигидро-4 Н-[1,4]диазепино[6,5b]индол-5-он; 7,8-дигидро-1 Н-1,7,10-триазациклогепта[е]инден-6-он; 8,9-дигидро-3 Н-3,6,9 триазациклогепта[е]инден-10-он; 7,8-дигидро-1 Н-1,5,8-триазациклогепта[f]инден-9-он; 8,9-дигидро 5,6,9,11-тетраазациклогепта[b]нафтален-10-он; 3,4-дигидро[1,4]диазепино[5,6-b]хинолин-5-он; 8,9 дигидро-4,8,11-триазациклогепта[а]нафтален-7-он; 11 Н-10,11-диазабензо[b]флуорин;-аминокислоты; сополимерные гели; бицикло[2,2,2]октан; 2-метилен-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин; 6,7-дигидро-2 Н-пиразино[1,2-а]пирамидин; 9 Н-флуорен; 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан; 1-азабицикло[2,2,2]октан; пирридо[2,3-d]пиримидин; 5-метилен-1,5-дигидропиррол-2 он; бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин; 1,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин; 4,10-дигидро 1,4 а,10-триазапенантрен-9-он; 1,5-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-2-он; 1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2 а]пиримидин; тиазоло[3,2-а]тиено[2,3-d]пиримидин-5-он; 1,9-дитиа-4 а,10-диазациклопента[b]флуорен-4 он; 5,6-дигидро-1-тиа-5,7,8,9 а-тетраазациклопента[е]азулен-4-он; 6,10-дигидро-5 Н-1-тиа-5,7,10 атриазабензо[е]азулен-4-он; 4,5-дигидро-3-тиа-4,5 а,10-триазациклопента[а]флуорин; 8 Н-1-тиациклопента[а]инден; 3-тиа-4,5 а,10-триазациклопента[а]флуорин; 6,7,9,11-тетрагидро-10-тиа-6,9-диазаиндено[1,2-а]азулен-5,8-дион; 2,3,6,7,12 а-гексагидропиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион; 5,10 дигидро-4 Н-2,3 а,10-триазациклопента[а]флуорин; 5 Н-пиридо[4,3-b]индол; 11 Н-индолизино[1,2-b]хинолин-9-он; 1,2-дигидро-2,4 а,9,-триазаантрацен-3,10-дион; 6 Н-изоиндоло[2,1-а]индол; 1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он; 5,10-дигидродибензо[b,e][1,4]диазепин-11-он; 5,11-дигидробензо[е]пиридо[3,2-b][1,4]диазепин-6-он; 4,9-дигидро-3-тиа-4,9-диазабензо[f]азулен-10-он; бензо[g]хиноксалин; пиразино[2,3-b]хиноксалин; пиридо[2,1-b]хиназолин-11-он; 1-тиа-4 а,9-диазациклопента[b]нафтален-4-он; 2-метилен-4 Н-бензо[1,4]тиазин-3-он. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере 4 указанных каркаса имеют ровно одно кольцо. Альтернативно или дополнительно по меньшей мере 4 указанных каркаса имеют ровно два кольца. Альтернативно или дополнительно по меньшей мере 4 указанных каркаса имеют ровно три кольца. Альтернативно или дополнительно по меньшей мере 4 указанных каркаса имеют ровно четыре кольца. Альтернативно или дополнительно, указанная библиотека включает по меньшей мере 50000 таким образом созданных молекул. Альтернативно или дополнительно, указанная библиотека включает по меньшей мере 100000 таким образом созданных молекул. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения указанные каркасы включают по меньшей мере три указанные следующие каркасные молекулы. Альтернативно или дополнительно,указанные каркасы включают по меньшей мере десять указанных следующих ниже каркасных молекул. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения указанные созданные молекулы по существу являются жесткими. Альтернативно или дополнительно, указанные молекулы охватывают пространство конфигураций пространственных геометрических паттернов типов точек связывания,включающих по меньшей мере 25% паттернов, которые существуют в белковых мишенях. Необязательно указанные молекулы охватывают по меньшей мере 50% паттернов. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения указанные молекулы охватывают пространство, определяющее по меньшей мере 4 отличных химических типа точек связывания. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения указанные молекулы охватывают пространство, определяющее по меньшей мере 5 отличных химических типа точек связывания. Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения также предоставлена библиотека скрининга, содержащая по меньшей мере 100 измерительных молекул, созданных присоединением групп к по меньшей мере одному из следующих каркасов: тиофен; 1 Н-пиррол; фуран; бензол; пиридин; пиримидин; пиразин; 6 Н-тиено[2,3-b]пиррол; 1,6-дигидропирроло[2,3-b]пиррол; 1 Н-индол; тиено[2,3-d]пиримидин; 6,7 дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин; хинолин; изохинолин; хиноксалин; 3,4-дигидробензо[е][1,4]диазепин-5-он; 3,8-дигидро-4 Н-пирроло[2,3-е][1,4]диазепин-5-он; 3,4-дигидротиено[2,3 е][1,4]диазепин-5-он; 3,6-дигидро-4H-пирроло[3,2-е][1,4]диазепин-5-он; 5H,11H-дибензо[b,f][1,5]диазоцин-6,12-дион; 1,4-дигидро-10 Н-1,4,10-1,4,10-триазабензо[а]циклопента[е]циклооктен 5,11-дион; 4 Н,10 Н-1-тиа-4,10-диазабензо[а]циклопента[е]циклооктен-5,11-дион; дипирроло[1,2-с;2',1'е]имидазол-5-он; 1,4,7,9-тетрагидро-1,4,6,9-тетраазадициклопента[а,е]циклооктен-5,10-дион; 4,7,9 тригидро-1-тиа-4,6,9-триазадициклопента[а,е]циклопентен-5,10-дион; 2,4,9-тригидро-1 лямбда 4,6 дитиа-4,9-диазадициклопента[а,е]циклооктен-5,10-дион; 6,9-дигидро-5 Н-1-тиа-5,8,9-триазациклопента[а]азулен-4-он; 3,10-дигидро-4 Н-[1,4]диазепино[5,6-b]индол-5-он; 3,6-дигидро-4H-[1,4]диазепино[6,5b]индол-5-он; 7,8-дигидро-1 Н-1,7,10-триазациклогепта[е]инден-6-он; 8,9-дигидро-3 Н-3,6,9-триаза- 12010258 циклогепта[е]инден-10-он; 7,8-дигидро-1 Н-1,5,8-триазациклогепта[f]инден-9-он; 8,9-дигидро-5,6,9,11 тетраазациклогепта[b]нафтален-10-он; 3,4-дигидро[1,4]диазепино[5,6-b]хинолин-5-он; 8,9-дигидро 4,8,11-триазациклогепта[а]нафтален-7-он; 11 Н-10,11-диазабензо[b]флуорин; -гидроксикислоты; аминокислоты; сополимерные гели; бицикло[2,2,2]октан; 2-метилен-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин; 6,7 дигидро-2 Н-пиразино[1,2-а]пирамидин; 9 Н-флуорен; 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан; 1-азабицикло[2,2,2]октан; пиридо[2,3-d]пиримидин; 5-метилен-1,5-дигидропиррол-2-он; бензо[4,5]имидазо[1,2 а]пиримидин; 1,4-дигидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин; 4,10-дигидро-1,4 а,10-триазапенантрен-9 он; 1,5-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-2-он; 1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиримидин; тиазоло[3,2 а]тиено[2,3-d]пиримидин-5-он; 1,9-дитиа-4 а,10-диазациклопента[b]флуорен-4-он; 5,6-дигидро-1-тиа 5,7,8,9 а-тетраазациклопента[е]азулен-4-он; 6,10-дигидро-5 Н-1-тиа-5,7,10 а-триазабензо[е]азулен-4-он; 4,5-дигидро-3-тиа-4,5 а,10-триазациклопента[а]флуорин; 8 Н-1-тиациклопента[а]инден; 3-тиа-4,5 а,10 триазациклопента[а]флуорин; 6,7,9,11-тетрагидро-10-тиа-6,9-диазаиндено[1,2-а]азулен-5,8-дион; 2,3,6,7,12 а-гексагидропиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион; 5,10-дигидро-4H-2,3 а,10-триазациклопента[а]флуорин; 5 Н-пиридо[4,3-b]индол; 11 Н-индолизино[1,2-b]хинолин-9-он; 1,2-дигидро 2,4 а,9,-триазаантрацен-3,10-дион; 6 Н-изоиндоло[2,1-а]индол; 1,5-дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-он; 5,10-дигидродибензо[b,е][1,4]диазепин-11-он; 5,11-дигидробензо[е]пиридо[3,2-b][1,4]диазепин-6-он; 4,9 дигидро-3-тиа-4,9-диазабензо[f]азулен-10-он; бензо[g]хиноксалин; пиразино[2,3-b]хиноксалин; пиридо[2,1-b]хиназолин-11-он; 1-тиа-4 а,9-диазациклопента[b]нафтален-4-он; 2-метилен-4 Н-бензо[1,4]тиазин 3-он. Необязательно указанные молекулы создают с использованием по меньшей мере одного из следующих каркасов: тиофен; 1 Н-пиррол; фуран; бензол; пиридин; пиримидин; пиразин; 6 Н-тиено[2,3b]пиррол; 1,6-дигидропирроло[2,3-b]пиррол; 1H-индол; тиено[2,3-d]пиримидин; 6,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин; хинолин; изохинолин; хиноксалин; 3,4-дигидробензо[е][1,4]диазепин-5-он; 3,8-дигидро-4 Н-пирроло[2,3-е][1,4]диазепин-5-он; 3,4-дигидротиено[2,3-е][1,4]диазепин-5-он; 3,6 дигидро-4 Н-пирроло[3,2-е][1,4]диазепин-5-он; 5 Н,11 Н-дибензо[b,f][1,5]диазоцин-6,12-дион; 1,4-дигидро 10 Н-1,4,10-1,4,10-триазабензо[а]циклопента[е]циклооктен-5,11-дион; 4 Н,10 Н-1-тиа-4,10-диазабензо[а] циклопента [е] циклооктен-5,11-дион; дипирроло[1,2-е;2',1'-е]имидазол-5-он. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения указанные по меньшей мере 100 молекул содержат по меньшей мере 300 молекул. Альтернативно или дополнительно, указанные по меньшей мере 100 молекул указанной библиотеки созданы с использованием единственной указанной каркасной молекулы. Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения также предоставлена библиотека скрининга, содержащая набор по меньшей мере 10000 по существу жестких молекул. Необязательно указанный набор содержит по меньшей мере 50000 по существу жестких молекул. Альтернативно или дополнительно, указанный набор содержит по меньшей мере 100000 по существу жестких молекул. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения указанный набор выбирают таким образом, чтобы в общем случае иметь ожидаемое соотношение связывания по меньшей мере 0,1% библиотеки для белковых мишеней. Необязательно указанное ожидаемое соотношение связывания составляет по меньшей мере 0,5%. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения указанный набор разрабатывают для предоставления молекул с равномерной вероятностью попаданий для генерализованной мишени в соотношении 1:100 для всего набора. Необязательно указанное соотношение составляет 1:10. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения, указанный набор охватывает пространство пространственных химических конфигураций, причем каждая такая конфигурация определяет некоторое множество точек связывания, имеющее расстояния между ними, причем набор покрывает по существу все возможные конфигурации в пространстве в данном диапазоне расстояний. Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения также предусмотрена библиотека скрининга, содержащая множество по меньшей мере 5000 измерительных молекул, причем каждая из таких молекул определяет по меньшей мере одну пространственную конфигурацию точек типов связывания, в которой по существу каждая точка в пространстве таких конфигураций покрывается при помощи по меньшей мере двух различных измерительных молекул. Необязательно каждая точка покрывается по меньшей мере двумя по существу идентичными пространственными конфигурациями. Альтернативно или дополнительно, каждая точка покрывается по меньшей мере двумя по существу разными пространственными конфигурациями. Альтернативно или дополнительно, указанное пространство является пространством треугольников, определенных типом связывания на вершинах и расстояниями между вершинами. Необязательно указанное пространство включает расстояния: между 4 и 8 (ангстрем=10-10 м). Альтернативно или дополнительно, указанное пространство включает расстояния от 2 до 10. Альтернативно или дополнительно, указанное пространство включает по меньшей мере 5 различных типов связывания. Необязательно указанное пространство включает по меньшей мере 7 различных типов связывания. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения указанное пространство- 13010258 включает направленные во все стороны типы связывания. Альтернативно или дополнительно, указанное пространство включает направленные типы связывания. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения по существу указанная каждая точка в указанном пространстве покрывается, по меньшей мере, тремя измерителями. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения по существу все измерители включают множество конфигураций указанного пространства. Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения также предусмотрен способ получения информации о поведении связывания молекулы-мишени, включающий предоставление набора по существу жестких химических измерителей, причем предполагается, что значимое количество указанных измерителей связывается с указанной мишенью; осуществление реакции указанной мишени с множеством измерителей указанного набора измерителей и физический анализ структуры указанной мишени, связанной с измерителем. Необязательно физический анализ содержит анализ с использованием ЯМР. Альтернативно или дополнительно, физический анализ содержит анализ с использованием рентгеновской кристаллографии. Альтернативно или дополнительно, физический анализ содержит анализ с использованием связывания с набором измерителей. Альтернативно или дополнительно, способ в сущности содержит наложение множества структур, полученных при помощи указанного физического анализа. Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения также предусмотрен способ конструирования лидера, включающий предоставление набора по существу жестких химических измерителей; осуществление реакции указанной мишени с множеством измерителей указанного набора измерителей; и исследование связывания указанных измерителей с указанной мишенью для получения множества результатов исследований; и конструирование лидера на основании указанных результатов исследований. Необязательно конструирование лидера содержит соединение вместе найденного множества измерителей, для которых в указанном исследовании было установлено, что они связываются. Альтернативно или дополнительно, конструирование лидера содержит модификацию существующих молекул, чтобы иметь группы, которые соответствуют найденным местам связывания при помощи указанного исследования. Краткое описание чертежей Не ограничивающие варианты осуществления настоящего изобретения будут описаны со ссылкой на следующее описание иллюстративных вариантов осуществления совместно с чертежами. Чертежи,как правило, не отражают масштаб, и любые измерения предназначены только для иллюстративных целей, а не для ограничения. На чертежах идентичные структуры, элементы или части, которые показаны более чем на одном чертеже, предпочтительно обозначены одинаковой или подобной ссылочной позицией на всех чертежах, на которых они показаны, на которых фиг. 1 представляет собой схематическую диаграмму белковой мишени, включающей множество точек связывания; фиг. 2 - блок-схему способа поиска лекарственного вещества согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения; фиг. 3 - блок-схему способа измерения мишени согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения; фиг. 4 А схематически показывает иллюстративный измеритель согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения; на фиг. 4 В показан измеритель фиг. 4 А, взаимодействующий с белковой мишенью фиг. 1; фиг. 5 - блок-схема способа определения, какие треугольники действительно связываются с мишенью ссгласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения; фиг. 6 А - блок-схема способа определения пространственной компоновки для мест связывания по результатам способа фиг. 5 согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения; фиг. 6 В - блок-схема альтернативного способа определения пространственной компоновки для мест связывания из результатов способа фиг. 5 согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения. Подобное описание иллюстративных вариантов осуществления 1. Обзор 2. Иллюстративный способ поиска лекарственного вещества 3. Подробности способа 3.1 Измерение мишени 4. Иллюстративные исследования 4.1 Функциональные исследования 4.2 Исследования связывания- 14010258 5. Измерители, общее представление 5.1 Иллюстративный измеритель 5.2 Количество групп в единице измерения 5.3 Количество групп в измерителе 5.4 Типы групп 5.5 Перекрывание единиц измерения в наборе 6. Реконструкция 6.1 Выделение треугольника 6.2 Реконструкция компоновки конфигурации 6.3 Варианты реконструкции 6.4 Альтернативные способы реконструкции 7. Анализ 7.1 Обзор 7.2 Верификация реконструкции 7.3 Сила связывания 7.4 Взаимодействия внутри связей 7.5 Геометрический анализ 7.6 Определение пространственных несоответствий 7.7 Идентификация управляющих областей 7.8 Другие виды анализа карт 8. Применение в способах поиска лекарственных веществ 8.1 Обзор 8.2 Создание лекарственного вещества 8.3 Создание лидера 8.4 Описание лидера 8.5 Поиск лидера 8.6 Отклонение лидера 8.7 Целевое картирование 8.8 Проверка пригодности мишени 8.9 Секционирование мишени 8.10 Анализ и усовершенствование лекарственного вещества и лидера 8.11 Выбор лекарственного вещества 8.12 Усовершенствование лекарственного вещества 8.13 Неудачный анализ и повторная разработка лекарственного вещества 8.14 Дополнительный анализ, имеющий отношение к поиску лекарственного вещества 8.15 Направленный способ поиска лекарственного вещества 8.16 Создание удобной модели 9. Иллюстративные приложения поиска 9.1 Обзор 9.2 Разработка лекарственного вещества, основанная на скрининге 9.3 Альтернативная разработка лекарственного вещества, основанная на скрининге 9.4 Разработка лекарственного вещества на основании структуры 9.5 Модульная сборка лигандов 10. Иллюстративные применения, не связанные с поиском 11. Использование известной информации 12. Итерационное измерение 13 Измерители, физические свойства 13.1 Обзор 13.2 Каркас 13.3 Объемная геометрия измерителей 13.4 Гибкость 13.5 Длины измерителей 13.6 Стабильность в окружающей среде 13.7 Однозначность измерителей и перекрывание сторон и треугольников 13.8 Масса и размер измерителей 14. Конкретная и общая разработка набора измерителей 14.1 Пример размера библиотеки охвата 14.2 Выбор поднабора измерителей 14.3 Разработка библиотеки измерителей 14.4 Способ построения библиотек 14.5 Способ выбора каркаса- 15010258 14.6 Способ выбора измерителя 14.7 Синтез измерителя 14.8 Разработка смешанной библиотеки 14.9 Обеспечение надежности библиотеки 14.10 Человеческий фактор во время разработки библиотеки 15. Эксперименты и примеры 15.1 Эксперимент 1 15.2 Эксперимент 2 16. Книга синтеза 16.1 Каркас 6-членного кольца бензолов, пиримидинов 16.2 6,6,5,6-циклический каркас индоло[2,3-и]хинолина 16.3 6,5,5,6-тетрациклические каркасы изоиндолоиндолов и изоиндолоиндолонов 16.3.1 Изоиндолоиндолоны 16.4 Одноатомный каркас 16.5 6,7-бициклический каркас бензодиазепинов 16.6 6,6,6-трициклический каркас пиразинохинозалинона 16.7 Каркас 5-членного кольца пиррола 16.8 Тиофены и родственные каркасы 16.8.1 5,5-бициклические каркасы 16.8.2 5,6-бициклические каркасы 16.8.3 5,8,5 и 5,8,6-трициклические и 5,5,8,6 и 5,5,8,5-тетрациклические каркасы 16.8.4 5,7-бициклический каркас 16.8.5 5,6,5,6-тетрациклические и 5,6,5-трициклические каркасы 16.8.6 5-6-5-6-тетрациклический каркас 16.8.7 5-6-5-трициклический каркас 1. Обзор Высокая специфичность многих биологических молекул, таких как ферменты, обусловлена присутствием, например, в таких молекулах, конкретно пространственно расположенных мест связывания. Предполагается, что молекула субстрата для успешного взаимодействия с ферментом, должна соответствовать (по меньшей мере, части) конкретного пространственного расположения. В фармацевтической промышленности такая специфичность может быть использована путем поиска малых молекул, которые имитируют форму или химическое сродство молекулы субстрата. В обычных способах поиска лекарственного вещества такие малые молекулы находят путем испытаний миллионов малых молекул, и после нахождения молекулы, которая проявляет некоторое сродство, "проводят" ее тонкую химическую настройку до тех пор, пока не будет найдено лучшее связывание. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения конкретное пространственное расположение картируют и такую карту используют для облегчения процесса поиска лекарственного вещества и, конечно, поиска новых пригодных лекарственных веществ в виде малых молекул. Следует отметить, что в общем случае пространственная геометрия мест связывания является трехмерной. Далее в описании молекулу называют мишенью, а пространственное расположение называют областью мишени или фармакофором. Однако как будет очевидно, способ картирования согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения и/или его производные имеют применение помимо поиска лекарственного вещества, например, при разработке гербицидов и целевых антител. Таким образом, используемые термины применяются для удобства, а не для ограничения желаемой области действия, если не указано иное. Фиг. 1 является схематической диаграммой белковой мишени 100, включающей множество мест связывания 102 (и 108). Как показано, места связывания 102 расположены в области мишени 104, которая разработана для связывания с субстратом белка. В некоторых белках интересующая область мишени является управляющей областью белка 106 (с местами связывания 108), которая при связывании изменяет поведение белка (например, изменение конфигурации принимающей области субстрата белка). Возможно, множество нефункциональных мест связывания 110 находят на внешней стороне белка. Хотя нижеследующее описание сконцентрировано на нахождении малых молекул для воздействия на ферментативные белки, мишень 100 может быть любой биомолекулой, на биологическую активность которой можно повлиять желаемым образом при помощи связывания молекулы с ней. Например, мишень 100 может быть одной или несколькими ДНК, РНК, белками передачи сигналов, такими как гормоны, структурные гормоны, факторы роста, другими белками, антителами, клеточными рецепторами, каналами ионов, цитокинами, комплексами, мембранами, токсинами (биологическими и синтетическими),лекарственными веществами в виде малых и больших молекул и углеводородами. Также предусмотрено небиологическое применение, например, для исследования ферментов, используемых в качестве моющих средств и промышленного использования. Дополнительно, искомые молекулы не должны быть малыми молекулами для некоторых применений, например, это может быть пептид, белок, антитело или комплекс металла.- 16010258 Согласно иллюстративным вариантам осуществления настоящего изобретения картирование области мишени 104 (или 106) обеспечивают созданием множества измерений геометрического и/или химического сродства области мишени и последующей корреляцией измерений для обеспечения трехмерной модели области мишени 104. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения измерения производят с использованием набора определенных измерительных молекул. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения измерители выбирают для некоторой связи геометрического и/или химического сродства с необязательно небольшим диапазоном гибкости. В наборе измерителей большой диапазон геометрии, размеров и/или сродства необязательно предоставлен с использованием большого количества определенных измерителей. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения каждая измерительная молекула создает множество измерений одновременно и существует перекрывание между измерениями, созданное при помощи разных измерительных молекул. Необязательно предоставлен этап обработки, в котором устанавливают взаимосвязь сложного измерения с измерителями для получения указания отдельных измерений, которые затем используют для реконструкции трехмерной карты. Дополнительная побочная информация необязательно используется для обработки и/или для анализа и/или для использования результатов обработки. Различные примеры такой вторичной информации описаны ниже. 2. Иллюстративный способ поиска лекарственного вещества Фиг. 2 представляет собой блок-схему способа поиска лекарственного вещества 200 согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения. На шаге 202 предоставляют мишень 100, для которой должно быть разработано лекарственное вещество. Необязательно на шаге 204 выбирают поднабор измерителей для измерения мишени 100. Альтернативно, используют один набор измерителей для всех мишеней. На шаге 206 используют измерители для измерения пространственной компоновки мест взаимодействия 102 и/или 108. На шаге 208 модель по меньшей мере части активных и/или управляющих областей мишени 100 реконструируют из измерений. На шаге 210 и 212 определяют одну или несколько молекул, которые соответствуют измерениям. На шаге 214 соответствующие молекулы дополнительно обрабатывают для предоставления лекарственного вещества. Дополнительные подробности этого способа описаны ниже. Альтернативные способы также описаны ниже. 3. Подробности способа 3.1 Измерение мишени Фиг. 3 представляет собой блок-схему способа измерения мишени 300 согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения. На шаге 302 некоторое количество мишени 100 и один или несколько измерителей объединяют в контейнер, и возможно оставляют для инкубации (304) с тем,чтобы измерители могли связаться с местами взаимодействия на мишени 100. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения также инкубируют мишень с субстратом или другой молекулой. Такая инкубация может быть предоставлена по разным причинам, например, для усовершенствования конформационного изменения мишени для облегчения при растворении, для поддержания мишени в активном состоянии и/или части функционального анализа. Мишень может быть в относительно чистом состоянии, например, очищенный сегмент репликатированной ДНК. Альтернативно, мишень может быть предоставлена в более естественной окружающей среде, например, в живой клетке или связанная с молекулами (например, эффекты взаимодействия которых могут быть неизвестны). Необязательно множество перекрывающихся измерителей (т.е. перекрывание в них является возможным для измерения одинаковой или подобной пространственной геометрии) инкубируют вместе в одном и том же исследовании. На шаге 306 необязательно определяют степень связывания измерителя с мишенью 100. Используемый способ может зависеть от используемого типа исследования, различные примеры которого предоставлены ниже. Альтернативно или дополнительно, на шаге 308 определяют влияние на функцию мишени 100, различные примеры предоставлены ниже. Следует отметить, что исследования, подходящие для поиска связывания тестируемой молекулы с молекулой-мишенью, хорошо известны для поиска лекарственного вещества и многие являются подходящими для настоящего изобретения, возможно без изменений. Процесс исследования затем может быть повторен с другим измерителем и/или в других условиях(310), таких как растворитель, температура и рН. Могут быть использованы различные условия, например, для определения силы связывания и/или для компенсации не имеющихся в наличии измерителей,например, путем стимуляции конформационных изменений на мишени 100. Повторение может зависеть от предварительных измерений и/или ошибок измерения. В иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения исследования проводят в 1100 микромолярной концентрации измерителя. Однако могут быть использованы другие концентрации. Концентрация может зависеть, например, от растворимости измерителя и/или различных токсинов или других эффектов, связанных с измерителем. Во многих случаях используемые концентрации будут зависеть от чувствительности исследования.- 17010258 Чистота мишени может быть важна или может быть не важна, например, в зависимости от сродства измерителя при наличии примесей и/или чувствительности исследований к примесям. 4. Иллюстративные исследования 4.1 Функциональные исследования Многие типы способов функциональных исследований известны специалистам в данной области техники. В общем случае обработанную мишень предоставляют с ее природным субстратом (для белков) и измерение ферментативной активности используют для определения функционального эффекта измерителя относительно базовой линии или управляемой части вещества. Устройства автоматизированных параллельных исследований, такие как произведенные Tecan (Switzerland), Zymark (США) или Cybio(DE) могут выполнять многофункциональные исследования параллельно, например, для разных измерителей и/или для лучшей статистики на одном соответствии измеритель-мишень. Функциональные исследования могут быть проведены на различных уровнях, например, на молекулярном или клеточном уровне организма. В общем случае известные функциональные исследования могут быть использованы для исследования функциональности измерителя. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения измеритель действует подобно лиганду мишени и конкурирует или воздействует каким-либо иным способом на функциональность мишени. Такие эффекты могут быть разных типов, например, измеритель может связываться в месте предполагаемого связывания нормального субстрата, но, кроме того, блокировать субстрат от связывания, измеритель может связываться способом, который не блокирует субстрат, но мог бы, если измеритель был больше (подходящий для исследования связывания), и/или измеритель может быть скорее агностическим, чем антагонистичным в своем поведении, усиливающем сродство мишени для субстрата. Могут быть исследованы мишени ДНК, например, с использованием способов репликации (например, чтобы посмотреть, ингибирована или усилена репликация). Альтернативно, мишени ДНК исследуют путем определения их взаимодействия с элементом ДНК после тестового связывания. Такие элементы ДНК обычно включают субстрат, к которому присоединено множество коротких сегментов ДНК в известном порядке, с сегментами, выбранными для связывания (например, специфичными и комплементарными) с частями, разыскиваемыми для последовательности ДНК и/или соответствующих секций нелинейного сегмента ДНК. Ожидается, что тип и/или относительные частоты связывания с различными короткими сегментами ДНК на участке ДНК, зависит от степени и/или места связывания измерителя с молекулой ДНК. Например, измеритель может блокировать некоторую часть молекулы ДНК от соответствия с сегментом элемента ДНК. В другом примере измеритель может стимулировать конформационное изменение в молекуле ДНК, изменение которой будет мешать связыванию с одним сегментом элемента ДНК, но который может позволить связывание с ранее неподходящим сегментом элемента ДНК. 4.2 Исследования связывания При исследовании связывания непосредственно измеряли связывание измерителя с мишенью. Однако следует отметить, что исследование связывания может быть менее показательным, чем функциональное исследование, поскольку измеритель может связываться с внешней стороной области мишени, и не предоставлять полезной информации об области мишени. Дополнительно, чувствительность исследования связывания может быть ниже, поскольку чувствительность поиска связывания обычно ниже и, как правило, уровень связывания также достаточно низок. Однако в некоторых случаях не может быть применено функциональное исследование, например, если измеритель взаимодействует с субстратом, или если не известна функция измерителя, или выполнение может быть трудным или затратным по времени,например, если для исследования требуются живые клетки. Также измеритель может связываться в активной области без связывания, влияющего на функциональность, как измеряемый конкретным функциональным исследованием. Могут быть использованы различные типы исследований связывания, известные в данной области техники, например, как описано в Handbook of Drug Screening, edited by Ramakrishna Seethala and Prabhavathi B. Fernandes, in Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volume 114, New York, NY, Marcel Dekker,2001, описание которого включено в настоящее описание посредством ссылки. Как функциональное исследование, так и исследования связывания могут быть выполнены многими способами по современным методикам, представляющим собой роботизированное выполнение тестов, и появляющимися способами, представляющими собой проточный анализ (например, использующими элементы ДНК). Следует отметить, что 100000 тестовых систем стали доступными, что означает,что некоторые варианты осуществления настоящего изобретения, использующие скрининг библиотеки измерителей, могут быть полностью завершены за один этап (день). Необязательно это используют для того, чтобы не проводить очистку системы подачи измерителей между скринингом мишеней. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения исследование связывания (функциональное исследование) включает модификацию измерителя, например, присоединение флуоресцентного вещества к измерителю. В зависимости от точки присоединения это может быть причиной конформационных изменений в некоторых измерителях и/или причиной пространственных несоответствий. Предполагается, что перекрывание между измерителями может преодолеть эту проблему, по меньшей- 18010258 мере, в значимом количестве случаев. В других вариантах осуществления настоящего изобретения измерители не изменяются или изменяются не на материальном уровне. Например, для ЯМР исследования связывания или исследования связывания рентгеновской кристаллографией изменение не требуется. В исследованиях, основанных на радиоактивности, в измерителях могут быть использованы радиоактивные изотопы. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения для обеспечения поиска связывания и/или более лучшего исследования данных ЯМР при изготовлении измерителей используют нерадиоактивные изотопы(изотопы с половинным спином). В таких исследованиях несвязанные измерители могут быть отделены от мишеней, например, с использованием способов, известных в данной области техники, например, если мишень связывается с поверхностью, промывание может удалить несвязанные измерители. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения связывание измерителя не имеет функционального влияния на мишень, которая может быть найдена или измерена, например, воздействие частотой колебаний флуоресцентного хвоста, присоединенного к измерителю или мишени. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения измеритель связывается с мишенью способом,подобно способу лиганда мишени. Могут быть использованы различные методики, например, известные в данной области техники (например, ЯМР, ИК), для анализа объединенных структур мишень/измеритель. Необязательно после поиска измерителя связывания или другого субстрата, набор измерителей используют для измерения объединенных структур мишень/измеритель. В некоторых исследованиях связывания может быть одновременно исследовано и возможно поразному множество маркированных различными способами измерителей, например, путем присоединения разных флуоресцентных маркеров к разным измерителям, используемым совместно, и/или с использованием разных радиоактивных изотопов для разных измерителей. Необязательно исследование связывания (и/или функциональное исследование) может включать изменение разных параметров окружающей среды, таких как температура, рН и/или другие переменные окружающей среды, например, для определения силы связывания. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения исследование связывания используют для определения базовой линии уровня связывания измеряемых активных областей внешней стороны мишени. В одном из примеров степень связывания конкретного измерителя с альфа-спиралями белка может быть известна из аналога мишени. Однако общее связывание с мишенью включает связывания с неспиральными частями белка и/или областями мишени. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения отмечено, что ожидается большое количество попаданий и/или предоставляется перекрывание между измерителями. В результате используют более низкое количество и/или более быстрое исследование, поскольку шум, вызванный низкими уровнями связывания, может быть меньшей проблемой. В одном из примеров объединяют пограничные результаты двух исследований на основании повторения треугольных измерений между измерителями, используемыми в исследованиях. 5. Измерители, общее представление 5.1 Иллюстративный измеритель Фиг. 4 А представляет собой схематическое изображение иллюстративного измерителя 400 согласно варианту осуществления настоящего изобретения. Измеритель 400 содержит каркас 402 и четыре химические группы 406, 410, 414 и 422, присоединенные к каркасу 402 посредством связей 404, 408, 412 и 420, соответственно. Это только иллюстративный измеритель, так как свойства всех таких элементов могут изменяться, например, как описано ниже. Более конкретно, один или несколько типов групп, количество групп, тип связи, расстояние между группой и каркасом, тип каркаса и место соединения с каркасом могут изменяться для разных измерителей,наборов измерителей и/или вариантов осуществления настоящего изобретения. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения множество групп взаимодействует для определения единицы измерения. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения задачей измерителя является поиск мест взаимодействия, которые связываются с такими группами, которые определяют единицу измерения и расстояния между группами. Соответствие единицы измерения молекуле измерителя может быть указано связыванием измерителя. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения основной единицей измерения является треугольник(или другая геометрическая форма), определенная поднабором всех групп. Как будет описано ниже,форма треугольника имеет конкретные свойства, которые делают ее пригодной для некоторых вариантов осуществления изобретения. В общем случае, если измеритель включает более чем определенное количество групп в единице измерении (например, более чем две группы для линейной единицы измерения,более трех групп для треугольника), одним измерителем может быть обеспечена более чем одна единица измерения. Таким образом, в иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения показано, что множество различных треугольных единиц измерений определены в одном измерителе. В некоторых вариантах осуществления и по некоторым причинам измерители могут включать только одну единицу измерения, например, измеритель 400 включает только одну четырехточечную единицу измерения,но четыре треугольные единицы измерения. Иллюстративные способы определения, какие из разных- 19010258 возможных единиц измерения действительно связаны, описано ниже. Геометрия одного треугольника показана пунктирными линиями 416, 418 и 420, которые определяют расстояние между парами групп измерителя 400. Как отмечено выше, в иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения задачей измерителя является определение мест взаимодействия,которые связываются с такими группами (406, 410, 414) на расстояниях, определенных пунктирными линиями 416, 418 и 420 (например, стороны треугольника). При условии, что измеритель 400 включал только группы 406, 410 и 414, затем может быть использовано связывание измерителя 400 с мишенью 100, в качестве показателя, что три участка взаимодействия, типа, подходящего для связывания с группами 406, 410 и 414, находятся приблизительно на соответствующих расстояниях, определенных измерителем 400. Поскольку измеритель 400 определяет многочисленные треугольники, связывание измерителя 400 указывает, что связывается по меньшей мере один из треугольников, определенный группами. Фиг. 4 В показывает измеритель 400, взаимодействующий с мишенью 100, в трех местах 450, 452 и 454 взаимодействия. Невзаимодействующие группы и оставшаяся часть измерителя не показаны. 5.2 Количество групп в единице измерения Как отмечено, каждое множество групп определяет единицы измерения. Хотя настоящее изобретение ориентировано в некоторых вариантах его осуществления на две, три, четыре и/или другое количество групп и/или наборов измерителей, включающих смесь разных единиц измерения, в иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения основной используемой единицей измерения является треугольник с тремя группами. Использование треугольника может предоставить одно или несколько из следующих потенциальных преимуществ:(а) Треугольник определяет устойчивое пространственное взаимоотношение, которое может быть пригодным в качестве модульного компонента при "конструировании" модели в трехмерных измерениях области мишени, из результатов связывания.(b) Существует меньше возможных треугольников, чем четырех сторонних единиц измерения (например). Таким образом, создание библиотеки, которая включает единицы измерения, которые покрывают все пространство, менее затратное по времени. Кроме того, как это описано в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения для обеспечения перекрывания между единицами измерения,такие перекрывающиеся единицы измерения более легко обеспечиваются, если существует меньшее количество единиц измерения. Возможно, что химические ограничения могут не допускать конструкции библиотек измерителей с единицами измерений более высоких порядков.(c) Треугольник всегда лежит в плоскости (например, три точки определяют пространство), которая может быть математически пригодной для некоторых способов реконструкции.(d) Для некоторых применений треугольник представляет собой наименьшее количество точек связывания, которое может быть результатом в измеряемом связывании с активной областью мишени. Обычное лекарственное вещество включает шесть или более точек связывания, часто вплоть до десяти или более. Напротив, единица измерения более высокого порядка может связываться слишком сильно. В других применениях оптимальное количество групп в единице измерения, конечно, может быть выше или ниже. Альтернативно, используют единицу измерения, включающую две группы, например, определяющие линию. Альтернативно или дополнительно, используют четырех- или более высокую валентность единицы измерения, например, для более однозначного определения конфигурации места связывания. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения может быть использована смесь единиц измерения разных валентностей в наборе измерителей и/или при реконструкции, например, 2-точечные,3-точечные, 4-точечные и 5-точечные единицы измерения, которые могут или не могут быть плоскостью. 5.3 Количество групп в измерителе В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения существует определенное количество групп в измерителе, между четырьмя и десятью, однако может быть предоставлено меньшее(например, три) или большее количество. Некоторые каркасы могут быть ограничены в количестве разных групп, положениями групп и/или возможными комбинациями групп. Обычно является желательным большее количество групп, если группы определяют разные треугольные единицы измерения. Наоборот,измерители с многочисленными точками присоединения и/или измерители со многими группами могут быть более подвержены пространственным несоответствиям и/или другим неблагоприятным взаимодействиям между группами, которые ингибируют связывание. Поскольку каркас сам по себе имеет химические свойства и может быть рассмотрен, как имеющий группы, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения такие свойства не учитываются,например, во время разработки библиотеки и/или во время анализа результатов связывания. Альтернативно, свойства каркаса могут быть учтены, например, только во время анализа и/или во время разработки библиотеки. 5.4 Типы групп В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения группы выбирают так, чтобы были отражены типы связей, которые, как предполагается, лекарственное вещество образует с мишенью. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения группы выбирают на основании их- 20010258 химического поведения. Если конкретное поведение демонстрируется несколькими группами, в иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения выбирают только одну наименьшую из групп. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения многоцелевые группы, которые могут связываться с несколькими разными участками связывания, используют вместо групп, которые могут связываться только с одним типом участка мишени. Специфичность выбранной группы может зависеть, например, от общего количества групп, их размера и их податливости к химической обработке. Следует отметить, что некоторые группы являются направленными, в то время как другие являются ненаправленными. Причем возможно, что ненаправленные связи могут быть предпочтительнее направленных связей. В некоторых иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения выполняют два уровня измерений, низкий уровень разрешения и высокий уровень разрешения. Более специфические группы могут быть использованы в измерениях с высоким уровнем разрешения. Дополнительные подробности и способы для необязательного уменьшения количества групп, используемых в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, описаны ниже. Нижеследующее представляет собой список групп, одна или несколько из которых могут быть присоединены к мишени:f. Гидрофобная группа. Обычно ненаправленная, однако, иногда, например, кольца, может быть направленной предпочтительно в перпендикулярном направлении к плоскости кольца. В других вариантах осуществления настоящего изобретения могут быть также использованы разные группы, например, предоставляющие одну или несколько галогеновых, карбонильных, фосфатных и сульфатных связей. Следует отметить, что разные группы могут сильно отличаться своим химическим сродством или могут меньше отличаться или даже несущественно. В некоторых иллюстративных наборах измерителей несущественное различие между сродством групп используется для точной настройки различий измерения между типами связей. Относительно направленных связей в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предполагается, что связь имеет достаточную пространственную гибкость так, что небольшое количество, например, семь, разных направленных связей могло быть достаточным для покрытия всех возможных направлений связей. Альтернативно, может быть использовано меньшее или большее количество направлений связи. Необязательно разные направленные связи имеют разное количество направлений представленных в библиотеке измерителей. Угловое распределение направлений может быть, например,равномерным, или оно может быть неравномерным, например, зависящим от типа связи. Может существовать несколько разных размеров гидрофобных связей. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения выбирают два размера и предоставляют разными группами. Ароматическое кольцо может также служить в качестве гидрофобной группы большого размера. Альтернативно или дополнительно, используют ароматическое кольцо для соответствия ароматических связей с другими кольцами и/или некоторыми типами водородных связей. В вышеописанном выборе групп и направлений в результате получают 25 особых групп, которые могут быть присоединены к каркасу. Иллюстративный набор групп описан ниже. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения используют поднабор вышеописанных групп. Используется свойство вращательной гибкости доноров водородных связей и/или их получателей. Хотя такая гибкость обычно уменьшает вероятность химического связывания, масса атома водорода, используемая в группе с водородной связью, достаточно низка так, что уменьшение вероятности может существенно не влиять на результаты способа измерения, по меньшей мере, для некоторых измерителей и исследований. Альтернативно или дополнительно, вращательная гибкость допустима для ароматических колец. Хотя ароматические кольца имеют высокую массу, большая площадь связи кольца компенсируют уменьшение в силе связывания, вызванное возможной вращательной гибкостью кольца. Альтернативно или дополнительно, некоторые полярные связи могут быть представлены одной группой, такой как ОН, которая может действовать как донор водородной связи, так и акцептор. Необязательно, например, если можно обойтись без химической информации, используют более обычные группы и охватывается меньшее количество треугольников в библиотеке. 5.5 Перекрывание единиц измерения в наборе В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения пространство треугольников,как целое, охвачено при помощи предоставления множества треугольников, каждый с достаточной свободой по своим параметрам (например, длина связи, химическое сродство), таким образом, что предполагается, что каждое треугольное расположение точек связывания связывается с одним из треугольников с измеряемой степенью. Необязательно покрытие каждого треугольника в пространстве треугольников перекрывается покрытием других треугольников для гарантии того, что отсутствуют непокрытые части- 21010258 пространства. Как будет объяснено более подробно ниже, в иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения библиотеку измерителей разрабатывают таким образом, чтобы каждое возможное треугольное расположение точек связывания было найдено (или подходило по параметрам) более чем одним измерителем. В некоторых случаях не могут быть предоставлены полностью конгруэнтные треугольники,кроме предоставления треугольников, которые приблизительно конгруэнтны (например, подобные группы, длины сторон). Такие конгруэнтные треугольники могут иметь или не иметь одинаковое покрытие в пространстве треугольников. Например, при условии одинаковых групп предоставляют два треугольника со следующими длинами сторон: (3, 4, 5) и (3,1; 3,9; 5,2) (измерения в ангстремах). Такие треугольники могут, например, покрывать часть пространства треугольников из (2, 3, 4) или (4, 5, 6). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, некоторое пространство треугольников охвачено набором треугольников с перекрывающимся покрытием. Например,для одной и той же части пространства треугольников, предоставленные треугольники представляют собой (2, 3, 4,5) и (2,5; 3,5; 5,3), которые имеют перекрывание, но разное покрытие. Поскольку перекрывание пригодно для разных случаев, например, как описано ниже, оно действительно увеличивает размер библиотеки. Если обеспечено перекрывание, используемый способ реконструкции необязательно принимает в расчет перекрывание. 6. Реконструкция После того, как способ 300 (фиг. 3) повторяют для необходимого количества измерителей, измеренное сродство измерителя 400 к мишени 100 необязательно используют для реконструкции модели пространственного распределения области взаимодействия 102. Иллюстративный способ описан ниже. В иллюстративном (теоретическом) способе картирования конкретной молекулы-мишени, который использует библиотеку с 75000 измерителями, предполагается, что примерно 400 измерителей могут связаться с мишенью. Из-за повторений треугольников в библиотеке и/или из-за перекрывания покрытия неконгруэнтных треугольников в иллюстративной библиотеке, количество реальных треугольников, определенных областью мишени и связанное измерителями, предполагается меньше. В одном (теоретическом) примере количество "реальных" треугольников, которое определено областью мишени и связано измерителями, представляет собой 100 различных треугольников. Беря в качестве примера 10-точечный фармакофор, такой фармакофор может включать, например,1098/6 треугольников, что составляет 120 треугольников. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения не все такие треугольники идентифицированы, например, из-за высокой схожести между треугольниками (ниже возможности различения) или из-за отсутствия связывания (например, изза пространственных несоответствий). Конечно, 10-точечная структура может быть реконструирована с менее чем 100% количеством треугольников, особенно если недостающие треугольники отсутствуют случайным образом. Например, 50% треугольников может быть достаточным. Однако в реальной ситуации требования ниже. Обычный фармакофор может включать 20 точек, из которых для обеспечения хорошего связывания обычно только от 8 до 10 точек обязательно должны быть идентифицированы. Таким образом, любая структура фармакофора, которая включает 8-10 верных точек, может служить в качестве хорошей исходной точки для производства лекарственного вещества. Меньшее количество идентифицированных точек также может быть пригодным, например, как описано ниже. Хотя для реконструкции компоновки могут быть использованы различные способы, в иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения используют двухэтапный способ. Сначала оценивают "реальные" треугольники из результатов исследования, необязательно с использованием алгоритма кластеризации. Затем находят подходящую компоновку, использующую треугольники, необязательно с использованием алгоритма поиска, основанного на оценке, или алгоритма кластеризации. В других вариантах осуществления могут быть использованы одноэтапный или многоэтапный способы. 6.1 Выделение треугольников В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения этот этап способа имеет две части, однако в других вариантах осуществления этот этап имеет одну часть или более двух частей. В одной части определяют, какие единицы измерения треугольников соответствуют. Эта часть может быть менее тривиальной, например, из-за такого факта, что каждый измеритель включает большое число треугольников. Однако повторение треугольников между измерителями может помочь при различении. Другой необязательной частью способа является определение реальных включенных расстояний, а не тех, которые определены единицей измерения. Например, реальное расстояние между двумя группами может составлять 4,3 , в то время как единицы измерения треугольников связывания имеют расстояния 4 и 5 . В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения желательно оценить реальное расстояние 4,3 по результатам связывания. Необязательно это обеспечивается перекрыванием покрытия разных единиц измерения треугольников. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения две части способа предоставлены в одном сложном способе, например, с использованием кластеризации. Альтернативно, может быть использован двухэтапный способ. Необязательно используется итера- 22010258 ционный способ с оценкой того, какие единицы измерения связаны, которые используются для оценки реальных расстояний, и реальные расстояния используются для улучшения более ранней оценки того,какие единиц измерения связаны. Фиг. 5 представляет собой блок-схему способа 500 определения, какие треугольники действительно связываются с мишенью согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения. На шаге 502 для каждого типа треугольника (определенного при помощи групп треугольника) определяют пространство. Каждое такое пространство имеет три измерения, причем каждое измерение представляет собой длину стороны треугольника. На шаге 504 отмечают в пространстве в месте x,y,z, если показано, что измеритель, включающий такой тип треугольника с длинами сторон x,y,z связывается с мишенью. Следует отметить, что для двух разных каркасов точное соответствие треугольников может быть сложным для создания. Кроме того, треугольники могут быть почти соответствующими, например, имеющими несущественное отличие длин сторон. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения результаты исследования используют в качестве бинарных входных данных для определения, является ли связь более легкой или нет. Альтернативно, например, если наблюдаются конформационные изменения или существует единица измерения активности и/или связывания, может быть предоставлена сила связи при помощи непрерывной или многоэтапной амплитуды, с использованием отметок попаданий. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения, если один измеритель включает большое число треугольников, попадание отмечается в каждом одном из релевантных пространств. Альтернативно или дополнительно, если один треугольник может соответствовать двум разным типам треугольников, например, вследствие перекрывания между сродством групп, он также отмечается в большом количестве пространств. Необязательно амплитуда отметки нормализована на количество пространств, которое отмечено измерителем. Альтернативно или дополнительно, в каждом пространстве предоставляются разные амплитуды,чувствительные к априорной вероятности связывания. На шаге 506 отметки попаданий восстанавливают функцией пространственного распространения. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения функция распространения представляет собой вероятность того, что треугольник образует связь на разных расстояниях, представленных при помощи охвата. Альтернативно или дополнительно, охват находится между пространствами, например, если две группы перекрываются своим сродством. Альтернативно, показатель попаданий изначально предоставляется как функция распространения. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения охват определяется как где х представляет собой разницу между длинами сторон, а х является значением, представляющим сложность связывания молекулы для того, чтобы она могла образовать связь. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретениях является функцией х, например,x=ax. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения параметр "а" составляет 1,414. Возможно,функция распространения является неоднородной в пространстве, например, для отображения характеристик неоднородности связи. Необязательно, по меньшей мере, некоторые функции распространения выводят эмпирически при помощи измерителей связывания, имеющих управляемые расстояния между связями, с мишенями, имеющими известные модели. Альтернативно или дополнительно, такое эмпирическое тестирование используют для других целей, например, для определения гибкости в длине связи,многочисленного химического сродства групп и/или симметрии функции распространения. Необязательно также мишени классифицируют согласно их гибкости. Необязательно в итерационном процессе после оценки модели, оценивают гибкость мишени и/или решают, например, образовать таблицу и использовать для корректировки используемой функции распространения. Затем охваченные попадания комбинируют, например, путем добавления, и в результате (508) находят пики. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения пики выбирают на основании их формы. Альтернативно или дополнительно, пики выбирают на основании их амплитуды, пересекающей порог. Такой порог может представлять собой, например, количество треугольников, которое необходимо для связи, для указания возможного соответствия. Порог может быть одинаковым дх:я всех пространств или он может быть разным. Необязательно порог и/или способ принятия решения выбирают на основании статистик кластеризации, например, из таблицы предыдущих эмпирических результатов. Альтернативно или дополнительно, порог выбирают так, чтобы было найдено минимальное количество соответствий. Необязательно если существует большое количество под-пороговых соответствий, используют разный набор измерителей для процесса связывания. Отмечено, что в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения для любого данного триплета точек связывания обычно существует 12 треугольников или более, которые предположительно могут связываться. Например,- 23010258 предполагается, что как более короткая сторона, так и более длинная сторона связываются с парой мест связывания, имеющей промежуточное расстояние между ними. Дополнительно каждый тип треугольника может появляться многократно, например, три раза в наборе. В некоторых наборах каждая (или некоторая) точка треугольника в пространстве треугольников покрывается 24 треугольниками - 8 треугольников разработаны так, что имеют короткие и длинные стороны в различных сочетаниях, по 3 раза, если каждый треугольник предоставляется 3 раза. Дополнительное перекрывание может быть обеспечено при помощи неоднозначных групп. Необязательно при помощи анализа корреляции между пространствами и измерителями также может быть найдено четырехточечное (или больше) геометрическое соответствие. 6.2 Реконструкция компоновки конфигурации Фиг. 6 А представляет собой блок-схему способа 600 определения пространственной компоновки мест связывания из результатов способа фиг. 5 согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения способ содержит конструкцию всех конфигураций (например, трехмерные формы), которые могут быть сконструированы из идентифицированных треугольников и ранжирование конфигураций с использованием способа оценки, в конечном счете, отбирая конфигурацию с наивысшей оценкой. На шаге 602 конструируют все возможные конфигурации, которые могут быть сконструированы из треугольников, найденных на фиг. 5. Альтернативно, для построения вычислительной модели всех возможных конфигураций в иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения конфигурации создают специально. Например, в сочетании со способом оценки, описанным выше, конфигурация может быть сконструирована или ее конструкция улучшена, только если она является подходящей, чтобы иметь пригодную оценку. Например, как только решение конфигурации имеет оценку ниже наибольшей найденной, такое более низкое решение игнорируется. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения способ конструирования создается путем постепенного выстраивания структуры фрагмент за фрагментом. Например, треугольник добавляют к существующей конфигурации только, если имеется длина стороны и/или группы, соответствующая длине стороны с парой групп на структуре. Порог разницы размеров может быть определен для допущения соответствия двух сторон. Альтернативно или дополнительно, может быть определен предел соответствия между группами. Необязательно, требуются группы для соответствия на концах соответствующей стороны или имеющие перекрывания химического поведения. Такие пороги могут зависеть от длины и/или типов групп и/или других свойств измерителей и/или мишени. Отмечено, что первый измеритель может связываться с конкретным местом связывания с использованием способа связывания, отличающегося от второго измерителя, если только данное место связывания поддерживает оба способа связывания. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения конструкция конфигурации является последовательным выбором треугольника из списка доступных (связанных) треугольников до тех пор, пока не будут до конца использованы все треугольники. Использованные треугольники могут оставаться в списке для повторного использования. Альтернативно, конфигурация может быть постепенно построена с использованием модулей, каждый из которых сконструирован из подмоделей и, в конечном счете, из треугольников. На шаге 604 вычисляется оценка для каждой конфигурации. Такая оценка необязательно представляет собой эвристическое значение, обозначающее обоснованность результатов исследования, выведенных из мишеней, имеющих конфигурацию. Могут быть использованы различные способы вычисления оценки. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения способ вычисления оценки основан на конкретном совместном соединении треугольников в конфигурацию и/или на возможности самих треугольников быть изначально верными. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения оценка является продуктом вычисления оценки для каждой общей стороны треугольника. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения оценка для стороны треугольника, которая является общей между двумя треугольниками, представляет собой оцененную вероятность двух сторон двух треугольников, связывающихся в одну и ту же пару мест связывания. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения оценка является продуктом указанной выше функции распространения для осей х, у и z. Альтернативно или дополнительно, могут быть использованы другие, более простые оценки, например,на основании только разности размеров сторон. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения оценка не зависит от нехватки треугольников. Например, если созданная конфигурация включает трех точечную конфигурацию, для которой отсутствует подходящее соответствие измерителей, не предполагается, что конфигурация является неверной, а оценка заниженной. Альтернативно, оценка может быть занижена в ответ на существование треугольников, которые найдены в конфигурации и не найдены на любом соответствующем измерителе, например, на основании их подсчета. Альтернативно или дополнительно, некоторые конфигурации могут быть управляемыми на основании эвристики, например, правил, которые описывают, какая компоновка обычно выглядит подходящей.- 24010258 Альтернативно или дополнительно, для управления некоторыми конфигурациями используют предыдущую информацию, например, неполную модель или знание молекулы, которая хорошо связывается с мишенью. На шаге 606 структуру с наивысшей оценкой выбирают в качестве карты компоновки мест связывания мишени. Как отмечалось выше, шаги 602-606 могут быть выполнены как итерационный поиск и способ конструирования, например, со структурами, которые специально строятся в процессе продвижения поиска, и указывает определенные структуры, имеющие оценку выше порога (и поэтому могут от нее зависеть). Многие подходящие способы поиска известны в данной области техники, например, в области поиска на графе и в области поискового дерева игры (например, для программ игры в шахматы). 6.3 Варианты реконструкции В иллюстративном варианте осуществления изобретения мишень может иметь несколько активных областей. В иллюстративном варианте осуществления изобретения реконструкция позволяет заново создать структуру неперекрывающихся конфигураций, с каждой неперекрывающейся частью карты одной области мишени. Необязательно такая реконструкция может быть необходимой даже для одной активной области, если достаточно треугольников (например, групп измерителей), которые соединяют между собой необъединенные части, непригодны для связывания (по разным причинам) и/или были недоступны в используемом наборе измерителей таким образом, что непрерывная структура не может быть реконструирована из треугольников, которые действительно соответствуют. Необязательно указанная выше реконструкция позволяет треугольнику проявиться только один раз в реконструированной конфигурации. Даже если треугольник действительно появился дважды (или более) в реальной конфигурации, избыточность подобных треугольников обычно может быть все еще возможной для реконструкции структуры. Альтернативно или дополнительно, для треугольника допустимо появляться более чем один раз, однако, это может влиять на оценку, например, уменьшая ее. Альтернативно, используют итерационный экспериментальный подход, как описано выше, чтобы блокировать часть мишени (например, подходящим антителом или лекарственным веществом в виде малой молекулы) и наблюдать, соответствует ли все еще треугольник. Необязательно вмешательство пользователя возможно, например, для рассмотрения конечной структуры или некоторых структур кандидатов. Например, если вычисление не может быть сделано, человек может сделать выбор среди вариантов, усилить влияние некоторых соответствий и/или частей конфигурации и/или удалить некоторые варианты из анализа на основании, например, человеческого опыта и усмотрения и/или дополнительной информации о мишени различных типов. Следует отметить, что возможно результат кластеризации и/или способ реконструкции формы представляет собой входные данные для интерактивного процесса и/или дальнейшей разработки лекарственного вещества. Например, применение указанных выше способов может показать, где не хватает более точных данных для создания полного результата и/или где существуют неоднозначности между возможными решениями. Следует отметить, что полученная структура может иметь зеркальную (например, симметрию) неоднозначность из-за использования только треугольников. Необязательно такая неоднозначность разрешается путем использования по меньшей мере одной 4-х или более точечной единицей измерения, необязательно сконструированной или выбранной для связывания в только одном из вариантов. Альтернативно или дополнительно, эффект пространственных несоответствий используют для различения вариантов. Альтернативно или дополнительно, используют предыдущую информацию для их различения. 6.4 Альтернативные способы реконструкции Фиг. 6 В представляет собой блок-схему альтернативного способа 620 реконструкции с использованием кластеризации реконструкции формы согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения. На шаге 622 выбирают треугольник из набора найденных треугольников, которые были найдены для связывания в исследовании и кластеризации фиг. 5. Такой треугольник используют в качестве основы для конструирования структуры. На шаге 624 выбирают пару треугольников из оставшихся найденных треугольников так, чтобы два треугольника совместно использовали сторону с каждым другим, и каждый треугольник также совместно использовал сторону с частью структуры (например, у которой две стороны структуры могли или не могли быть сторонами одного и того же треугольника, зависящего, например, от реализации). При добавлении к структуре пары треугольников структура вырастает на одну точку в пространстве. Шаг 624 повторяют (626) до тех пор, пока могут быть добавлены пары треугольников. Это дополняет одну потенциальную структуру. Часто существует несколько возможных вариантов выполнения на шаге 624, например, для отбора пар треугольников, и/или поиска, куда их добавить. На шаге 628 выполняют три возможные структуры путем повторения шагов 624 и 626 для каждого возможного варианта пар треугольников и их место. Этот процесс может быть выполнен, априори, например, путем полного перебора множества потоков каждый раз, когда множество пар треугольников является доступным для выбора и/или каждый раз такие пары могут быть присоединены к различным местам.- 25010258 На шаге 630 повторяют шаги 622-628 путем подбора всех возможных треугольников в качестве базового, по очереди (или параллельно). Альтернативно, могут быть использованы другие способы создания всех возможных структур из треугольников. Необязательно используют способ отбрасывания, например, если структура является явно неподходящей или невозможной для использования значительного процента треугольников (например, 30, 50, 70% или любой меньшей, средней или большей величины),структура исключается. Обычно, чем большее количество треугольников можно игнорировать, тем легче получить структуру (например, даже в условиях шума). Однако структура может быть меньше ограничена результатами исследований и может быть менее зависимой. На шаге 632 все структуры найдены в созданной потенциальной структуре. Необязательно найдены только некоторые подструктуры, например, только самые большие или только те, которые больше некоторого размера. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения используемый способ является максимально вероятным алгоритмом для поиска наиболее вероятной структуры. На шаге 634 такие подструктуры кластеризованы, причем каждая точка представляет структуру, в которой найдена подструктура. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения пространство кластеризации определяют для типа треугольника (например, типа заместителя в треугольнике), и пространство охватывают при помощи сторон треугольников. Таким образом, например, 10 точечную подструктуру 20-точечной структуры создают в пространстве, которое включает одинаковое количество типов групп в качестве субстрата с местом в пространстве, определенным при помощи трех Декартовых местоположений каждой из точек (например, 30 измерений для 10-ти точечного пространства). При различных ориентациях необязательно имеют дело с выбором основного треугольника в качестве базового треугольника. Альтернативно или дополнительно, пространство создают структурами вращательно симметричным способом (или таким образом проанализированным) так, чтобы были сравнимы результаты из различных ориентаций. Иллюстративный алгоритм описан R. Nussinov, H.J. Wolfson, вTechniques", PNAS, том 88, стр. 10495-10499, декабрь 1991, включенном в настоящее описание посредством ссылки. На шаге 636 отбирают наилучшую структуру. Предполагается, что если подструктура является достаточно общей и достаточно большой, то она является как верной, так и пригодной. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения порог применяют для выбора только таких подструктур со структурами и кластерами, которые выше минимального значения. Также могут быть применимы другие способы отбора, например, охват, например, на основании аккумулированной оценки соответствия пар треугольников (такое соответствие может быть пороговым во время конструирования, например,с использованием заданного порога). Альтернативно, используют другие способы поиска больших общих подструктур. Следует отметить, что поскольку способом кластеризации можно создавать структуры, которые действительно не используют все треугольники и являются неполными, полная карта фармакофора является не существенной для многих вариантов осуществления настоящего изобретения, например, для создания и поиска лидера. 7. Анализ 7.1 Обзор Указанный выше способ измерения и реконструкции области мишени может быть использован для обеспечения широкого диапазона информации. Качество информации и ее тип могут быть разных видов. Ниже следуют иллюстративные типы параметров, которые могут быть использованы для классификации такой информации:(a) Полнота. Информация может быть полной или частичной, например, полная модель области мишени или модель только части области.(b) Основанная на фактах или статистическая. Примером фактической информации является точная модель. Примером статистической информации является набор относительных вариантов набора вероятных моделей.(c) Независимость. Информация может быть независимой от другой информации, например, быть точной моделью, или она может быть зависимой, например параметрической моделью, чье точное значение зависит от дополнительной информации. Дополнительно, информация, выведенная с использованием указанных выше способов, может быть использована как часть информации различных процессов.(d) Обоснование. Информация может быть поддержана другой информацией или она может существовать сама по себе, или даже конфликтовать с другой информацией.(e) Позитивность. Информация может быть позитивной тем, что она указывает, что существует, если желательно, или негативной, тем что она может быть использована в основном для удаления некоторых возможностей. Поскольку собранная информация может быть о местах связывания, в одном из случаев информация также относится к геометрии мишени не в местах связывания. Как будет описано ниже, например,геометрическая структура может также влиять на пригодность лидера лекарственного вещества. В некоторых варианта осуществления настоящего изобретения анализ используют для получения- 26010258 информации о самих мишенях, например, их относительного сродства связывания и/или их химического поведения (например, зависимости от рН). Такая информация может быть обычной, или она может быть для групп мишеней, например, разной для разных семейств белков и одинаковой внутри семейства. Как может быть принято во внимание, такой широко различающийся диапазон информации может быть подвержен многими методами анализа, некоторые из которых описаны ниже, и для многих приложений, некоторые из которых также описаны ниже. Более конкретно, некоторые иллюстративные способы анализа направлены на создание дополнительной информации об области мишени и для определения ошибки и анализа, и некоторые иллюстративные приложения объединены как часть способа поиска лекарственного вещества. В некоторых случаях результаты анализа объединяют при реконструкции в качестве геометрической и/или химической информации. Альтернативно или дополнительно, информация связана с реконструкцией и/или мишенью, например, способом, подобно способу, использованному для лидера лекарственного вещества. Такой способ обычно зависит от типа базы данных, использованной для хранения информации. 7.2 Верификация реконструкции В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения определен размер и/или тип ошибки компоновки. В одном из вариантов проанализирована реконструированная компоновка для создания теоретических значений связывания для используемого набора измерителей. Различия между такими теоретическими значениями связывания и реальными значениями связывания может быть использовано для указания частей компоновки, которые не являются точными и/или для указания степени неточности компоновки и/или полностью процесса реконструкции. Альтернативно или дополнительно, применяется физическая верификация, например, путем применения дополнительного способа тестирования и/или библиотеки исследований для выбора между альтернативами или для верификации. 7.3 Сила связывания В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения анализируют созданную компоновку для оценки относительной силы связывания точек связывания в области мишени. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения моделируют реконструированную компоновку и вычисляют теоретические значения связывания для набора измерителей. Различие в значениях связывания может быть частично вызвано уменьшением или увеличением сродства области мишени. Такие оценки обычно являются статистическими по своей природе, поскольку существует большое количество переменных, которые влияют на вероятность связывания. Однако предполагается, что если известны длина и тип связи и может быть определено точное позиционирование измерителя в области мишени(например, и его энергетические последовательности), то, по меньшей мере, может быть предоставлен статистический анализ силы связывания. Необязательно путем анализа молекул с известным поведением или путем сравнения связывания различных, но подобных треугольников-измерителей предоставляют базовую линию. 7.4 Взаимодействия внутри связей В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения для определения взаимодействия между связыванием различных точек связывания используют анализ. Например, такой анализ может сравнивать вклад точки связывания в связывание некоторого измерителя по сравнению с тем, что ожидается (например, на основании энергии и других вычислениях) и/или по сравнению с наблюдаемым вкладом такой точки связывания при связывании другого измерителя. Это может указывать, например,на влияние связывания в одном месте взаимодействия на сродство соседних мест взаимодействия. Необязательно такие взаимодействия оценивают и/или моделируют с использованием модели распределения электрического заряда в мишени. 7.5 Геометрический анализ Для некоторых задач и до некоторой степени точности считается, что определенная компоновка может представлять собой слепок области мишени. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения анализируют геометрию области мишени. Дополнительная информация может быть представлена путем определения, какие измерители не связались или связались с более низким сродством (которое, предполагается, что, если геометрия связывания была подобной в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, является следствием пространственных несоответствий). Это может помочь в дальнейшем определении геометрии области мишени. Следует отметить, что некоторые пространственные несоответствия могут быть предсказаны из геометрии компоновки. Для любого неудачного связывания, которое не имеет других очевидных причин и должно соответствовать определенной геометрии, можно предположить, что это является результатом выступающей материи, которая не определяет заметную точку связывания. Более подробно это описано ниже. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения геометрический анализ используется для определения размера входного отверстия в области 104 (например, где показана стрелка 400 на фиг. 4 В). Небольшое отверстие и/или некоторые группы на входе отверстия могут исключать возможность некоторых размеров и/или типов лекарственного вещества. Альтернативно или дополнитель- 27010258 но, геометрический анализ используется для классификации мишени, например, на основании размера субстрата, на котором она может работать. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения геометрический анализ (например, для определения субстрата) подкрепляется химическим анализом групп области 104 мишени. Определение геометрии также может быть пригодным при решении,какие способы маркирования малых молекул и/или измерителей могут работать (например, без использования больших флуоресцентных маркеров, если входное отверстие небольшое). Следует предположить, что в некоторых случаях может быть проще реконструировать геометрию области мишени, чем паттерн ее химического связывания или наоборот. 7.6 Определение пространственных несоответствий В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения пространственные несоответствия определяют в методе анализа и/или применяют для предоставления дополнительной геометрической и/или химической информации о мишени. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения пространственные несоответствия во время процесса связывания определяют путем сравнения сродства различных измерителей с одинаковыми треугольниками. Такое сравнение необязательно учитывает одно или несколько входных отверстий, химическое поведение измерителя, степень соответствия геометрии связывания и/или другие места связывания. Пространственные несоответствия, например, возникают, когда близкое или потенциальное перекрывание измерителя и молекулы-мишени уменьшает сродство связывания. Поскольку форма измерителя известна, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, можно предположить, что относительно жесткие пространственные несоответствия являются результатом не участвующих групп измерителя и/или самого каркаса. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения пространственные несоответствия используются для создания карты мест вблизи мишени, которые взаимодействуют с атомами измерителя, таким образом, возможно указывая занятые (например, атомами, электрическими полями) части мишени, которые, очевидно, не вызывают взаимодействия связывания с любым измерителем в заметной степени. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения карту используют для предоставления дополнительной информации о форме активной области в мишени 100. Альтернативно или дополнительно, карту используют для помощи при разработке лекарственного вещества, например, путем отфильтровывания потенциальных лекарственных веществ, которые могли бы иметь те же самые пространственные несоответствия. Необязательно некоторый уровень фильтрования может быть достигнут простым соответствием геометрии лекарственного вещества геометрии измерителей, которые должны были бы хорошо связываться, но не связываются. Анализ геометрического и/или химического сродства также может быть использован для определения формы природного субстрата мишени, например, если она явно неизвестна, и/или для определения,какая часть субстрата занята мишенью 104. 7.7 Идентификация управляющих областей В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения результаты связывания и/или реконструкции анализируют для поиска одной или нескольких управляющих областей мишени. Обычно управляющие области не связаны с "основным" субстратом мишени, вместо связывания с отдельным гормоном или другой модифицированной молекулой. Такое вторичное связывание обычно влияет на поведение связывания области мишени. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения управляющие области определяются размером и отсоединением от реконструкции компоновки основной области мишени. Альтернативно или дополнительно, управляющие области идентифицируют тестовыми связываниями с парами измерителей (или в присутствии различных молекул, необязательно выбранных априори или после определения наличия управляющих областей) для поиска зависимости связывания внутри измерителя. Альтернативно или дополнительно, управляющие области идентифицируют исходя из формы реконструированной компоновки. Альтернативно или дополнительно, наличие управляющих областей находят по наличию оставшихся связываний измерителей, которые не являются необходимыми или не установлены при реконструкции. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения в зависимости от того, желательно или нежелательно связывание с управляющей областью, могут быть использованы различные идентификации управляющих областей для скрининга лидеров лекарственного вещества. 7.8 Другие виды анализа карт Карта или модель мишени может быть проанализирована для сбора другой информации согласно иллюстративным вариантам осуществления настоящего изобретения. Например, как отмечалось выше,расстояние точки связывания от управляющей области или активной области может влиять на тип поиска лекарственного вещества. Например, лекарственное вещество, которое связывается с управляющей областью, может иметь усиливающее влияние на мишень, например влияние агониста. Молекула, которая связывается рядом с управляющей областью или активной областью, или внутри активной области может повлиять на мишень так, что она станет менее чувствительной к сигналам и/или не способной- 28010258 действовать, например, антагонистический эффект. Таким образом, в иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения место области связывания на мишени используют для помощи при определении, какой тип терапевтического эффекта ожидать от разработанного лекарственного вещества. Например, область связывания вблизи области мишени может указывать на лекарственное вещество,хвост которого блокирует доступ к области мишени. В другом примере области связывания, которые находятся с внешней стороны области мишени, могут быть использованы для усовершенствования разработки лекарственного вещества. Лекарственное вещество может быть сконструировано (или найдено) так, чтобы включать части,которые связываются с областью мишени, и части, которые связываются с внешней стороной области мишени. Сочетание областей связывания обеспечивает силу связывания большую, чем та, которая обеспечивается отдельно каждой областью, поскольку часть молекулы, связанная с областью мишени, может предоставлять желаемый терапевтический эффект. Альтернативно или дополнительно, молекула, которая связывается с двумя отдельными областями, может вызвать конформационные изменения или предотвратить такие изменения в молекуле мишени. 8. Применение в способах поиска лекарственного вещества 8.1 Обзор Поиск лекарственного вещества является очень долгим и дорогостоящим процессом, посредством которого находят лекарственные вещества для лечения болезней. Процесс начинается с идентификации мишени, которая подвергается воздействию лекарственного вещества, поиска потенциальных лекарственных веществ, которые воздействуют на мишень, и затем определения, какое, если это имеет место, из потенциальных лекарственных веществ является безопасным и надежным. Часто не находят подходящее лекарственное вещество и одного из кандидатов лекарственных веществ модифицируют различными способами в попытке сделать его более подходящим. Одной из причин сложностей процесса поиска лекарственных веществ является сложность определения, какая молекула может воздействовать на мишень. Как будет описано ниже, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, способы настоящего изобретения используют, по меньшей мере, для уменьшения до некоторой степени таких трудностей. Другая причина сложности заключается во многих неожиданных эффектах потенциальных лекарственных веществ, которые делают их неподходящими и/или не поддающимися прогнозированию. Напротив, как описано ниже, некоторые способы настоящего изобретения могут быть использованы, по меньшей мере, для уменьшения до некоторой степени таких трудностей. Обычно способами поиска лекарственных веществ стараются ответить на два вопроса. Первый существует ли/какая существует молекула лекарственного вещества, которая сильно связывается и воздействует на молекулу мишени. Второй - как оценить, что такие молекулы лекарственных веществ имеют профиль ADMET свойств (ADMET означает Токсичность Абсорбционного Распределения метаболического Выделения), который обеспечивает успех при клинических испытаниях. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения способ, материалы и/или устройства, изложенные в настоящем описании, используются для отбора, разработки и/или определения цели, направленной в сторону потенциальных молекул лекарственных веществ, которые имеют химические характеристики, известные или предполагающие улучшение ADMET профиля. Правила Липинского являются примером. Следует принять во внимание, что, зная, какие части молекулы являются важными для связывания, а какие нет (в соответствии, например, сравнения молекулы с моделью мишени), можно легко модифицировать (или запланировать для усовершенствования) потенциальные соединения лидеров лекарственных веществ для прочного связывания и/или удовлетворения любых хорошо определенных качеств. В общем случае указанные выше способы и особенно различные модели мишени могут быть пригодными при отборе молекул или поиске способов, которые соответствуют карте и отклоняют такие,которые не соответствуют. Другие способы указанных выше процессов измерений также описаны ниже,например, использующие дополнительный этап картирования для проверки теории. Как можно предположить, различные способы (существующие и новые) поиска лекарственных веществ по-разному могут быть задействованы путем применения иллюстративных вариантов осуществления настоящего изобретения. Следует принять во внимание, что разные варианты осуществления настоящего изобретения могут быть выполнены автоматизированным способом. Однако из-за дорогостоящих анализов в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения приложение является полуавтоматическим, например,с использованием способов для изменения процесса поиска, например, путем добавления этапа фильтрования или этапа создания кандидата, поскольку все еще допускается использование мнения человека,например, решение, являются ли соответствующими некоторый генерализованный и неопределенный критерии. В некоторых случаях весь процесс является управляемым с использованием человеческого интеллекта вместе с одним из различных этапов, например, картирования и/или отклонения лидеров,проводимыми вручную. Например, изменение порогов и повторное выполнение этапа является, например, решением, которое может быть оставлено за человеком. 8.2 Создание лекарственного вещества Один относительно новый тип поиска лекарственного вещества является на самом деле созданием- 29010258 нового лекарственного вещества, разработкой новой молекулы, чтобы иметь желаемые функции. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения указанная выше химическая и/или геометрическая карта мишени используется для помощи в этом процессе. Например, синтез может сопровождаться демонстрацией, какую форму должна иметь активная часть лекарственного вещества (или ограничивать диапазон возможных форм). В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения синтез лекарственного вещества включает получение измерителей из библиотеки и их модификацию, например, замещение групп с тем, чтобы они лучше соответствовали мишени. В некоторых случаях заменяемые группы имеют одинаковое сродство, но разную силу связывания, например, при выборе NH2 или ОН для донора водородной связи, и выборе оптимального размера гидрофобной группы. Следует принять во внимание, что сила,основанная на классификации групп, также может быть использована при конструировании библиотеки,например, предоставляя многочисленные силы доноров водорода или многочисленные размеры или гидрофобные группы. Одним из возможных применений является достижение более лучшей равномерности силы связывания между группами. Другим является обеспечение библиотеки с более высокой точностью. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения каркасы и/или части молекул для использования в синтезе лекарственных веществ конструируют как результат процессов картирования мишени. Например, путем анализа геометрии мишени может быть найден набор каркасов, который охватывает (с присоединенными группами) наибольшие пространства мишеней. Специфические мишени могут быть, например, сконструированы из подкаркасов или выбраны из библиотек химических веществ,например, с использованием способа подобно описанному ниже, для поиска измерителей в библиотеках. Наборы групп или кластеры групп могут быть выбраны, например, на основании статистического анализа, какие группы кластеризованы вместе в семье мишеней или в общем списке мишеней. Необязательно мишени выбирают так, чтобы они были иллюстративными для предполагаемых будущих мишеней. Конечно, предполагается, что в некоторых случаях идеальное лекарственное вещество не может быть создано с использованием таких способов синтеза, но синтезированное лекарственное вещество может быть хорошей стартовой точкой для усовершенствования лекарственного вещества. 8.3 Создание лидера Часто проще, чем синтез лекарственного вещества, является создание лидера, в котором лидер, который не ожидается в качестве подходящего лекарственного вещества, создается и затем совершенствуется и модифицируется с использованием способов, известных в данной области техники. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения карту используют для описания потенциальной молекулы для синтеза в качестве лидера лекарственного вещества. В иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения карту используют в качестве набора ограничений, и поиск производят для поиска молекулы, соответствующей ограничениям. Дополнительными ограничениями могут быть,например, известные способы синтеза, форма базовой молекулы, используемой в качестве стартовой точки. Иллюстративным программным обеспечением, которое может быть использовано, является LUDI,продаваемое MSI (США). Система LUDI работает путем присоединения базовых химических компонентов для того, чтобы получить требуемое соответствие - фармакофор или другую молекулу. Затем может быть синтезирована потенциальная молекула и усовершенствована до лекарственного вещества, как хорошо известно специалистам в данной области техники. В альтернативном способе может быть сконструирована потенциальная молекула лекарственного вещества путем соединения вместе молекул библиотеки измерителей или других молекул, имеющих подходящие группы или структуры так, чтобы полученная молекула имела более высокое сродство, чем один измеритель. Такая молекула затем может быть оптимизирована, например, путем удаления не являющихся необходимыми групп и/или присоединения групп для обеспечения различных желаемых свойств. Необязательно измерители присоединяют с использованием каркаса, а не непосредственно друг к другу. Необязательно путем анализа, какие измерители связаны (например, используя кластеризацию),возможно достижение более лучшей оценки желаемого размера и/или химических свойств фрагментов,предназначенных для соединения. Например, выбор двух измерителей для того, чтобы их соединить вместе, может быть основан на реальном связывании дополнительных (или других измерителей), например, 2, 4, 5, 6 или более измерителей. Для каждого такого набора измерителей, который связывается, для соединения выбирают наилучший измеритель или другие молекулы. Альтернативно или дополнительно,измерители с большей специфичностью используют для определения, какое из нескольких возможных измерений треугольника измерителя действительно связано. Такие измерители с более высокой специфичностью могут быть созданы, например, путем удаления групп из существующих измерителей (или создание таких измерителей с использованием любого способа, известного в данной области техники). Такие измерители с более высокой специфичностью также могут быть использованы для других вариантов осуществления настоящего изобретения, например, для улучшения статистики кластеризации. Однако обычно из-за относительно большого количества возможных таких измерителей их используют, если существует способ ограничения диапазона возможных треугольников. Альтернативно, большое количество измерителей с более высокой специфичностью, например, измерители с 1, 2, 3 или 4 треугольника- 30
МПК / Метки
МПК: G01N 31/00, G01N 33/48, G06F 19/00
Метки: лекарственного, способ, вещества, поиска
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-10258-sposob-poiska-lekarstvennogo-veshhestva.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способ поиска лекарственного вещества</a>
Система доставки лекарственного вещества по нулевому порядку, нулевому порядку – двухстадийной, возрастающей или убывающей доставки препарата
Номер патента: 5537
Опубликовано: 28.04.2005
Авторы: Флашнер-Барак Моше, Розенбергер Веред, Лернер Е.Ицхак
МПК: A61K 9/22
Метки: двухстадийной, система, нулевому, препарата, вещества, убывающей, доставки, возрастающей, лекарственного, порядку
Формула / Реферат:
1. Устройство доставки лекарственного вещества, включающее ядро, содержащее лекарственное вещество, цилиндрическую пробку, вставленную в ядро, и оболочку, по меньшей мере, частично окружающую ядро, в котором оболочка, по существу, непроницаема для лекарственного вещества. 2. Устройство доставки лекарственного вещества по п.1, отличающееся тем, что цилиндрическая пробка выполнена пустотелой. 3. Устройство доставки лекарственного вещества по п.1,...
Способ для идентификации, поиска и обработки технических чертежей
Номер патента: 3743
Опубликовано: 28.08.2003
Автор: Вонг Тин Чеунг Конрад
МПК: G06F 17/30
Метки: способ, чертежей, технических, обработки, поиска, идентификации
Формула / Реферат:
1. Способ в автоматизированном процессе обработки данных для идентификации, обработки и поиска технических чертежей в цифровом формате, содержащий следующие стадии: (i) анализ цифровых и текстовых данных на чертеже при использовании центрального процессора в соответствии с заранее заданными алгоритмами, идентификация ряда цифровых блоков на каждом техническом чертеже, содержащих предопределенные ключевые слова, с последующей идентификацией...
Система и способ поиска, управления, доставки и представления знаний
Номер патента: 8675
Опубликовано: 29.06.2007
Автор: Омойгуй Ноза
МПК: G06F 17/30
Метки: поиска, доставки, система, способ, знаний, управления, представления
Формула / Реферат:
1. Система для извлечения, управления, доставки и представления знаний, содержащая первый сервер, программируемый для добавления и поддержания семантической информации, специфической для предметной области; второй сервер, осуществляющий связь с первым сервером, причем второй сервер программируется для содержания информации, специфической для предметной области, используемой для классификации и категоризации семантической информации; клиент,...
Способ прогнозирования перспективных площадей для поиска месторождений углеводородов
Номер патента: 585
Опубликовано: 29.12.1999
Автор: Зейлик Борис Семенович
МПК: G01V 11/00, G01V 8/00
Метки: месторождений, площадей, поиска, способ, углеводородов, прогнозирования, перспективных
Формула / Реферат:
Способ прогнозирования перспективных площадей для поиска месторождений углеводородов путем проведения геолого-геофизических исследований для выявления структур, в пределах которых могут быть найдены месторождения нефти и газа, отличающийся тем, что в границах крупных и гигантских осадочных бассейнов по космофотоматериалам выделяют центральные поднятия, в контурах которых на основе дешифрирования космофотоматериалов выделяют срединную...
Способ поиска хранимых на устройствах хранения данных электронных документов и их фрагментов
Номер патента: 2016
Опубликовано: 22.10.2001
Авторы: Матвеев Лев Лазаревич, Акимов Александр Иванович
МПК: G06F 17/30
Метки: способ, поиска, данных, фрагментов, устройствах, электронных, документов, хранимых, хранения
Формула / Реферат:
1. Способ поиска похожих по текстовому и/или смысловому содержимому фрагментов в электронных документах, хранимых на устройствах хранения данных, заключающийся в индексировании каждого сохраняемого в архиве документа, разбиении упомянутых документов на фрагменты и формировании тематик из одного и более фрагмента, определении параметров поиска, проведении поиска, ранжировании полученного в результате поиска списка фрагментов документов,...