Многоколоночный генератор с инверсией избирательности для производства сверхчистых радионуклидов

007452 Перекрестная ссылка на родственные заявки Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки под серийным 60/372327, поданной 12 апреля 2002 г., и заявки под серийным 10/159003, поданной 31 мая 2002 г., под серийным 10/261031, поданной 30 сентября 2002 г., и заявки под серийным 10/351717, поданной 27 января 2003 г. Уровень техники Использование радиоактивных материалов в диагностической медицине было с готовностью принято, потому что данные процедуры являются безопасными, минимально инвазивными, эффективными по затратам, и они предоставляют уникальную, структурную и/или функциональную информацию, которая иначе недоступна для клинициста. Возможность использования медицинской радиологии отражена более чем 13 миллионами диагностических процедур, которые выполняются каждый год только в США,что соответствует приблизительно одному из каждых четырех поступивших в стационар пациентов, получающих медицинскую радиологическую процедуру (см. Adelstein et al. Eds., Isotopes for Medicine and(1999); Bond et al., Ind. Eng. Chem. Res. (2000) 39:3130-3134). Более чем 90% указанных процедур проводят в целях диагностической визуализации, и в них используют технеций-99m (99mТс) в качестве радионуклида. 99mТс обладает уникальным сочетанием удобного производства и доступности в сочетании с соответствующим типом ядерного распада, энергии распада и химической реактивности. Указанные свойства обеспечивают 99mТс возможность соединяться с агентами биологической локализации, что позволяет визуализировать многие заболевания и по существу любую часть тела человека (см. Bremer, Radiochim. Acta (1987) 41:73-81; Steigman et al., The Chemistry of Technetium in Medicine, National AcademyPress: Washington, D. C, (1992); Schwochau, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. (1994) 33:2258-2267). Типичный жизненный цикл медицинского радионуклида, такого как 99mТс, начинающийся с приобретением необработанного материала и продолжающийся через нуклеогенез радиохимического и клинического введения очищенного и стерильного радиофармацевтического средства, схематически изображен на фиг. 1. Технеций-99m используют в качестве конкретного примера в данном обсуждении, поскольку в подавляющем большинстве всех медицинских радиологических процедур используется данный радионуклид, и аспекты новых технологий производства обычно сравнивают с данной успешной моделью. Требуемый дочерний радионуклид 99mТс образуется при 1- (или негатронным) распадом материнского молибдена-99 (99 Мо), который образуется в результате расщепления урана-235 в ядерном реакторе (см. Bremer, Radiochim. Acta (1987) 41:73-81; Schwochau, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. (1994) 33:2258-2267; Boyd, Radiochim. Acta (1987) 41:59-63: и Ali et al., Radiochim. Acta (1987) 41:65-72). Молибден-99 отделяют от предшественников и побочных продуктов его нуклеосинтеза во время химической переработки, которая представляет последнюю стадию как радиохимическую, в соответствии с фиг. 1. Такая радиохимия подвергается гораздо менее строгому контролю химической и радиоизотопной чистоты, и к ним не предъявляются биологические требования (например, стерильность и отсутствие пирогенности). После завершения химической переработки, которая включает в себя производство генераторов, пара 99 Мо/99mТс становится радиофармацевтической (в соответствии с фиг. 1) и теперь подвергается строгому контролю на химическую чистоту, стерильность и отсутствие пирогенности. Химическая чистота жизненно важна для безопасной и эффективной медицинской процедуры, потому что радионуклид в общем случае конъюгируют с агентом биологической локализации перед использованием. Данная реакция конъюгации основана на принципах координационной химии, при которых радионуклид образует хелатное соединение с лигандом, который ковалентно присоединяют к агенту биологической локализации. В химически нечистом образце присутствие ионных примесей может мешать данной реакции конъюгации. Если, например, достаточное количество 99mTc не связано с данным агентом биологической локализации, получают плохо определенные изображения ввиду недостаточной фотонной плотности, локализованной в участке-мишени, и/или в результате повышенного фона in vivo вследствие неспецифического распределения в пуле крови или окружающих тканях. Регуляция чистоты радионуклидов исходит из рисков, связанных с введением длительно живущих или высокоэнергетических, радиоактивных примесей в организм пациента, особенно, если характеристики биологической локализации и выведения из организма радиоактивных примесей неизвестны. Радионуклидные примеси представляют самую большую угрозу благополучию пациента, и такое воздействие являются первичным объектом мер клинического контроля качества, которые предпринимают, пытаясь предотвратить введение вредных и потенциально летальных доз радиации пациенту. В дополнение к мерам контроля в отношение химической и радионуклидной чистоты радиофармацевтического средства, на фиг. 1 также указано, что вводятся биологические требования. Внутреннее введение радиофармацевтических средств очевидно обязывает к тому, чтобы фармацевтическое средство было стерильным и не пирогенным, и такие требования знакомы медицинским работникам. Благоприятные радиологические и химические характеристики 99mТс дополняются экономической целесообразностью и удобством, с которым можно производить данный радионуклид, для того, чтобы соответствовать радиофармацевтическим спецификациям. Вместе взятые, данные факторы являются жизненно важными для успеха медицинской радиологии.-1 007452 Химия, лежащая в основе отделения 99mТс от 99 Мо, базируется на высоком сродстве окиси алюминия(Al2O3) к молибдату-99 (99 МоO42-) и его пренебрежимо малом сродстве к пертехнетату-99m (99mTcO41-) в физиологическом солевом растворе. На фиг. 2 показан обычный генератор 99mТс или "корова" 99mТс, в котором материнское соединение 99 МоO42- иммобилизовано на сорбенте Аl2O3, от которого удобно можно отделить 99mTcO41- восходящим элюированием физиологического солевого раствора в вакуумный контейнер (см. Bremer,Radiochim. Acta (1987) 41:73-81; Schwochau, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. (1994) 33:2258-2267; Boyd, Radiochim.Acta (1982) 30:123-145: и Molinski, Int. J. Appl. Radiat. Isot. (1982) 33:811-819). Указанный выше обычный генератор дает 99mTcO41- адекватной химической и радионуклидной чистоты для использования на пациентах и имеет преимущества легкости использования, компактного размера и безопасности в связи с наличием основного радиологического риска (т.е. 99 МоO42-), иммобилизованного на твердом носителе Аl2O3. Последнее из указанных преимуществ снижает ограничения на транспортировку генератора в радиологическую аптеку и упрощает ручную обработку техником медицинской радиологии. Учитывая особое положение 99mТс в медицинской радиологии и простую и эффективную работу обычного генератора 99mТс, показанного на фиг. 2, логика и конструкция данного генератора радионуклидов стали промышленным стандартом для медицинской радиологии. Однако данная генераторная методология не является универсально приемлемой для всех радионуклидов, особенно для тех, которые имеют материнские источники с низкой удельной активностью или тех радионуклидов, которые предложены для использования в терапевтической медицинской радиологии. Трудности использования обычной генераторной технологии с материнскими радионуклидами с низкой удельной активностью; то есть,если микроколичества материнского радиоизотопа, присутствуют в виде смеси с макроколичествами нерадиоактивного материнского изотопа (изотопов), исходят из необходимости распределения макроколичеств материнских изотопов по большому объему носителя с тем, чтобы не превысить сорбирующую способность. Большие хроматографические колонки непрактичны для применения в медицинской радиологии, поскольку требуемый дочерний радионуклид извлекается в большом объеме элюата и как таковой не подходит для клинического использования без вторичной концентрации. Радионуклиды, которые можно использовать в терапевтической медицинской радиологии, представляют уникальный вызов обычной генераторной технологии и заслуживают дальнейшего обсуждения. Использование радиации при лечении заболеваний практиковалось в течение длительного времени при основном использовании лучевой терапии наружным пучком, в настоящее время уступающей место более прицельным механизмам доставки. В качестве примера, имплантаты с герметически запаянным источником, содержащие палладий-103 или йод-125, используются при брахиотерапевтическом лечении рака предстательной железы; самарий-153 или рений-188, конъюгированные с агентами биологической локализации на основе дифосфоната, концентрируются в метастазах при паллиативном лечении боли вследствие поражения костей при раке; и радиоиммунотерапия (РИТ) использует связывание радионуклидов с пептидами, белками или антителами, которые селективно концентрируются в участке заболевания, посредством чего радиоактивный распад оказывает цитотоксические эффекты. Радиоиммунотерапия представляет наиболее селективное средство доставки цитотоксической дозы радиации к пораженным клеткам, в то же самое время щадя здоровую ткань (см. Whitlock, Ind. Eng. Chem. Res. (2000), 39:31353139: Hassfjell et al., Chem. Rev. (2001) 101:2019-2036: Imam, J. Radiation Oncology Biol. Phys. (2001) 51:271-278; и McDevitt et al., Science (2001) 294:1537-1540). Кроме того, ожидают, что недавний всплеск информации о генезе и функции заболеваний из проекта генома человека, выдвинет РИТ в ведущие виды терапии микрометастатической карциномы (например, лимфом и лейкозов) и опухолей малого и среднего размера. Радионуклиды, которые в перспективе можно использовать для РИТ, обычно имеют период радиоактивного полураспада в диапазоне от 30 мин до нескольких дней, координационную химию, которая обеспечивает возможность присоединения к агентам биологической локализации, и сравнительно высокую линейную передачу энергии (ЛПЭ). ЛПЭ определяют как энергию, оставленную в веществе на единицу длины пробега заряженной частицы (см. Choppin et al., J. Nuclear Chemistry: Theory and Applications:Pergamon Press: Oxford, 1980) и ЛПЭ -частиц существенно больше, чем -частиц. В качестве примера, -частицы, имеющие среднюю энергию в диапазоне от 5 до 9 МэВ, обычно расходуют свою энергию в пределах 50-90 мкм в ткани, что соответствует нескольким диаметрам клеток. 1 частицы с более низкой ЛПЭ, имеющие энергию от 0,5 до 2,5 МэВ, могут проходить в ткани до 10000 мкм, и низкая ЛПЭ такого 1 излучения требует до 100000 распадов на клеточной поверхности для получения вероятности гибели клетки 99,99%. Однако для одиночной -частицы на поверхности клетки значительно более высокая ЛПЭ обеспечивает 20-40% вероятность инициирования гибели клетки при условии, что -частица проходит через ядро (см. Hassfjell et al., Chem. Rev. (2001) 101:2019-2036). К сожалению, ЛПЭ, которая делает нуклиды, испускающие - и 1-частицы, мощными цитотоксическими агентами для терапии рака, также привносит много необычных вызовов при продукции и очистке данных радионуклидов для использования в медицинских приложениях. Самым главным из указанных вызовов является радиолитическая деградация материала носителя, которая происходит, когдаActa (1997) 77:103-123; и Wu et al., Radiochim. Acta (1997) 79:141-144). Радиолитическая деградация материала носителя генератора может привести к: (а) сниженной химической чистоте (например, продукты радиолизиса из матрицы носителя могут загрязнить дочерний раствор); (b) нарушенной чистоте радионуклида (например, материал носителя может высвобождать материнские радионуклиды в элюат, что именуется прорывом); (с) уменьшению выхода дочерних радионуклидов (например, -отдача может переместить материнские радионуклиды в застойные области носителя, делая продукты их распада менее доступными для очищающего элюента); (d) уменьшению скоростей потока через колонку (например, фрагментация матрицы носителя создает материалы в виде частиц, которые увеличивают падение давления при прохождении колонки); и (е) ошибочной работе (например, изменчивости чистоты продукта, не воспроизводимым выходам, меняющимся скоростям потока и т.д.). В медицинских генераторах радионуклидов обычно используют 3 основных класса сорбентов для использования в обычной методологии, изображенной на фиг. 2: (а) органические сорбенты (например,ионообменные смолы на основе сополимера полистирола-дивинилбензола, поликрилатные носители для экстракционной хроматографии и им подобные), (b) неорганические сорбенты (например, Аl2O3, неорганические гели и им подобные) и (с) гибридные сорбенты (например, неорганические каркасы, содержащие привитые на поверхность органические хелатообразующие или ионообменные функциональные группы, носители из двуокиси кремния, используемые при экстракционной хроматографии, и им подобные). Для использования в генераторах медицинской радиологии были предложены разнообразные органические сорбенты, из которых больше всего выделяются обычные катионо- и анионообменные смолыNew Systems for Nuclear Medicine Applications, Knapp et al. Eds., American Chemical Society, Washington,DC (1984) pp 215-227; Mirzadeh et al., J. Radioanal. Nucl. Chem. (1996) 203:471-488; and Lambrecht et al.,Radiochim. Acta (1997) 77:103-123), вследствие хорошо доказанной химической селективности (см. Diamond et al., In Ion Exchange, Marinsky Ed., Marcel Dekker, New York (1966) Vol. 1, p 277; и Massart, "Nuclear Science Series, Radiochemical Techniques: Cation-Exchange Techniques in Radiochemistry," NAS-NS 3113; National Academy of Sciences (1971 и широко распространенной доступности указанных материалов. К сожалению, ионообменные смолы на органической основе часто оказываются несостоятельными или крайне ограниченными в видах приложений, где используется обычная генераторная логика, и обычно это происходит при уровнях радиации гораздо ниже уровней, которые необходимы для повседневного использования у людей. В качестве примера, катионообменные смолы на основе сополимера полистирола-дивинилбензола используются в генераторе -источника 212Bi, но такие материалы ограничены приблизительно двухнедельными рабочими циклами (т.е. полезным сроком службы генератора, связанным с химической и физической деградацией) для генераторов 10-20 мКи. По сообщениям, радиолитическая деградация хроматографического носителя ведет к уменьшенным скоростям потока, сниженным выходам 212Bi и прорыву материнского радия-224 (224Ra) (см. Mirzadeh et al., J. Radioanal. Nucl. Chem. (1996)203:471-488). Аналогичным образом, генератор 212Bi, использующий органическую катионообменную смолу, ограничен сроком хранения приблизительно 1 нед при уровне активности 2-3 мКи -излучающего материнского 225 Ас (см. Mirzadeh et al. , J. Radioanal. Nucl. Chem. (1996)203:471-488; и Lambrecht et al., Radiochim. Acta(1997) 77:103-123). С недавним утверждением Администрацией пищевых продуктов и лекарственных средств США РИТ на основе иттрия-90 (90Y) для широкого использования у людей, продолжают появляться более эффективные генераторные технологии для данного радионуклида. Иттрий-90 образуется при 1-распаде материнского радионуклида стронция-90 (90Sr) и, таким образом, представляет двухкомпонентное разделение, с участием Sr (II) и Y (III) (предполагая химически чистый исходный материал 90Sr). Хотя были предложены разнообразные способы производства 90Y (см. Dietz et al., Appl. Radiat. Isot. (1992) 43:10931101; Horwitz et al., патент США 5368736 (1994); и Ehrhardt et al., патент США 5154897 (1992, для каждой технологии является проблематичной необходимость наращивания масштаба производства до уровней единиц Кюри, ввиду проблемы, возникающей вследствие радиолизиса раствора среды и матрицы носителя. Несоответствия экстракции растворителя и генераторов на основе ионного обмена для 90Y были кратко проанализированы в работах, предлагающих макроциклическую химию гость/хозяин в качестве основы для отделения 90Y от 90Sr (см. Dietz et al., Appl. Radiat. Isot. (1992) 43:1093-1101; и-3 007452 В указанных сообщениях 90Sr отделяли от 90Y в 3 М HNO3 на селективном для Sr (II) хроматографическом носителе, содержащем липофильный простой краун-эфир. Данный экстракционный хроматографический материал проявил исключительную устойчивость кизлучению из источника 60 Со, хотя было отмечено некоторое уменьшение удерживания Sr (II). К сожалению, присутствие вызванных радиолизисом газовых карманов оказывает неблагоприятное воздействие на хроматографические показатели данного обычного генератора. Вследствие этого, 90Sr десорбировали после каждого цикла переработки для минимизации радиолитической деградации носителя; однако эффективная десорбция 90Sr усложнялась с каждым повторным использованием. На использование неорганических материалов в радионуклидных генераторах большое влияние оказала обычная технология генераторов 99mТс на основе Аl2O3 (см. Bremer, Radiochim. Acta (1987) 41:7381; Schwochau, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. (1994) 33:2258-2267; Boyd, Radiochim. Acta (1987) 41:59-63;Evers et al., Патент США 5109160 (1992); Ehrhardt et al., Патент США 5382388 (1995); и Knapp et al.,патент США 5729821 (1998. Хотя неорганические сорбенты представляют усовершенствование в отношении радиолитической устойчивости, такие неорганические материалы часто проявляют низкую ионную селективность, медленную кинетику разделения и слабо определенные морфологические признаки, которые затрудняют хорошую хроматографическую работу. При использовании примера генератора 99mТс требуется двухкомпонентное разделение (т.е. 99m ТсO41- от 99 МоO42- в физиологическом солевом растворе), для которого хорошо подходит Al2O3. Однако для более сложных взаимосвязей между материнским и дочерним радионуклидом между ними в данной цепи распада могут появиться несколько сильно отличающихся химических видов (например, 224Ra и 212Bi разделяют газ, четырехвалентный катион и двухвалентный катион) и идентификация одного неорганического сорбента, способного удерживать все дочерние радионуклиды кроме требуемого, является затруднительной. Рений-188 (188Re) привлекает внимание в качестве терапевтического нуклида для предотвращения рестеноза после ангиопластики, для облегчения боли при раковом поражении костей и при определенных процедурах РИТ, учитывая схожесть его координационной химии с координационной химией его широко изученного более легкого родственного ему Тс. Рений-188 образуется при 1- распаде вольфрама-188 (188W), который образуется при двойным захвате нейтронов обогащенным 186W в ядерном реакторе с высоким потоком. Неэффективность при нуклеосинтезе 188W, приводит к материнскому радионуклиду с низкой удельной активностью; т.е. следовое количество 188W присутствует в микроколичествах изотопа 186W. Такая масса вольфрамата (WO42-) требует большой колонки с тем, чтобы не была превышена емкость Al2O3 для WO42-. Большие хроматографические колонки обеспечивают выход дочернего 188Re в больших объемах раствора, и были разработаны разнообразные процедуры вторичной концентрации для преодоления данного недостатка (см. Knapp et al., Eds., Radionuclide Generators: New Systems foral., патент США 5729821 (1998); Knapp et al., патент США 5186913 (1993); и Knapp et al., патент США 5275802 (1994. Другой редко обсуждаемый недостаток обычной генераторной методологии применительно к 188Re проявляется после того, как генератор завершил свой рабочий цикл и обогащенный изотопами 186W необходимо экстрагировать из объемной матрицы Al2O3. Извлечение обогащенного изотопами 186W для дальнейшего нейтронного облучения представляет собой важную часть экономически целесообразного производства и использования 188Re, но распределение макроколичеств материала-мишени, обогащенного изотопами 186W, по большому объему Al2O3, препятствует эффективной по затратам переработке. В Гелевом генераторе 188Re сделана попытка преодолеть некоторые из проблем, связанных с неорганическим генератором 188Re на основе Al2O3, и основан на образовании слаборастворимого геля волфрамата цирконила [ZrO(WO4)] (см. Ehrhardt et al., патент США 5382388 (1995), и Ehrhardt et al., патент США 4859431 (1989. Данная концепция имеет несколько преимуществ перед генераторами на основе Al2O3, но еще имеют основные недостатки применения обычной генераторной методологии к терапевтическим радионуклидам. Хотя генератор для 188Re, основанный на геле ZrO(WO4), может обеспечить возможность использования меньших объемов колонок, чем генераторы на основе Al2O3, извлечение ценного обогащенного изотопами 186W для последующего облучения все еще осложнено. Дополнительные соображения включают различное хроматографическое поведение и скорости потока, поскольку осажденные твердые частицы ZrO(WO4) не имеют хорошо определенных размеров или морфологии. Обсужденные здесь неорганические материалы не являются стойкими к радиолитической деграда-4 007452 ции, особенно в случае высокой ЛПЭ. Несколько ранее предложенных версий генераторов излучающего 212Bi (см. Gansow et al., in Radionuclide Generators: New Systems for Nuclear Medicine Applications; Knapp et al. Eds., American Chemical Society: Washington, DC (1984) pp 215-227; и Mirzadeh, S.Generator-Produced Alpha-Emitters. Appl. Radiat. Isot. (1998) 49:345-349) использовали неорганические титанаты для удержания длительно живущего материнского тория-228, из которого элюируют дочерний 224Ra и в последующем сорбируют на обычную катионообменную смолу. С течением времени, титанатный материал колонки поддается радиолитической деградации, создавая мелкие частицы, которые вынуждают к выполнению разделения при повышенном давлении. Гибридные сорбенты можно подразделить на экстракционные хроматографические материалы и технологически созданные неорганические ионообменные материалы. В большинстве опубликованных заявок по гибридным материалам использовались хорошо известные экстракционные хроматографические способы (см. Dietz et al., in Metal Ion Separation and Preconcentration: Progress and Opportunities; Bondet al., Eds., American Chemical Society, Washington, DC (1999) vol. 716, pp 234-250), в то время как изготовление и использование технологически созданных неорганических материалов представляет собой более поздний феномен. Экстракционная хроматография преодолела низкую ионную селективность и медленную кинетику разделения неорганических материалов посредством использования реагентов экстракции растворителя, физически сорбированных к инертному хроматографическому субстрату (см.Dietz et al., in Metal Ion Separation and Preconcentration: Progress and Opportunities; Bond et al., Eds., American Chemical Society, Washington, DC (1999) vol. 716, pp 234-250). Радиолитическая устойчивость экстракционных хроматографических носителей улучшается, когда инертный субстрат представляет собой аморфный неорганический материал, такой как двуокись кремния, при наиболее показательных результатах, отраженных в виде поддерживаемых скоростей потока в течение рабочего цикла генератора. Однако такая улучшенная радиолитическая устойчивость обманчива, поскольку в базовые химические реакции, лежащие в основе разделения материнских/дочерних радионуклидов, все еще вовлечены молекулы, имеющие органический каркас, который остается восприимчивым к радиолитической деградации. Аналогичным образом, хелатообразующие части на органической основе были внедрены в технологически созданные неорганические ионообменные материалы для улучшения ионной селективности, но такие функциональные группы все также подвержены воздействию радиолизиса. Появились предварительные сообщения об использовании гибридных сорбентов в качестве обычных носителей генераторов при производстве 213Bi (см. Lambrecht et al., Radiochim. Acta (1997) 77:103123; Wu et al., Radiochim. Acta (1997) 79:141-144; и Horwitz et al., патент США 5854968 (1998. Первоначальные исследования основывались на сорбции 225Ra органическими катионообменными смолами,которые демонстрировали существенную деградацию в течение короткого периода времени, давая сниженные выходы 213Bi, низкую чистоту радионуклидов и неприемлемо медленные скорости потока в колонке (см. Mirzadeh et al., J. Radioanal. Nucl. Chem. (1996) 203:471-488; и Lambrecht, et al., Radiochim. Acta(1997) 77:103-123). Первоначальные усовершенствования были сосредоточены на сорбции 225 Ас, материнского для 213Bi, на смоле Dipex, носителе на основе инертного силикагеля, к которому физически сорбирован хелатообразующий сложный диэфир дифосфоновой кислоты (Horwitz et al., React. Funct.Polymers (1997) 33:25-36). Субстрат из двуокиси кремния проявляет большую радиолитическую устойчивость, чем ранее использовавшиеся органические катионообменные смолы; однако наблюдалось радиолитическое повреждение (т.е. обесцвечивание), окружающее узкую хроматографическую полосу, в которую загружался материнский 225 Ас, в конечном счете ведущее к прорыву материнского 225 Ас (см.Lambrecht et al., Radiochim. Acta (1997) 77:103-123; и Wu et al., Radiochim. Acta (1997) 79:141-144). Постепенное усовершенствование данного генератора было сосредоточено на уменьшении радиационной плотности диспергированием радиоактивности материнского 225 Ас по большему объему хроматографического носителя, которое достигается загрузкой смолы Dipex 225Ac в виде порции, а не узкой хроматографической полосы (см. Wu et al., Radiochim. Acta (1997) 79:141-144). К сожалению, данный способ загрузки порциями неудобен, и смола Dipex все же подвержена радиолитической деградации хелатообразующего сложного диэфира дифосфоновой кислоты, на котором основана эффективность разделения. Несмотря на предпочтения промышленности в отношении обычного генератора, изображенного на фиг. 2, основные ограничения, обсужденные выше, сглаживаются радиолитической деградацией среды носителя при использовании высоких уровней радиоактивности с высокой ЛПЭ, которую можно использовать в терапевтической медицинской радиологии. Выраженность указанных ограничений в сочетании с конечной ответственностью за нарушенную безопасность пациента свидетельствуют в пользу разработки альтернативных генераторных технологий, особенно для терапевтически пригодных радионуклидов. Идеальная генераторная технология должна обеспечивать простоту и удобство работы, а также надежную продукцию теоретического выхода требуемого дочернего радионуклида, имеющего высокую химическую и радионуклидную чистоту. При развертывании для диагностических радионуклидов обычная генераторная технология в целом соответствует данным критериям, хотя, по наблюдениям, чистота и выход подвержены колебаниям (см. Boyd, Radiochim. Acta (1982) 30:123-145; и Molinski, Int. J. Appl. Ra-5 007452diat. Isot. (1982) 33:811-819). Однако обычный генератор плохо подходит для устройств, включающих материнские радионуклиды с низкой удельной активностью (например, обсужденный выше генератор 188W/188Re), a также радионуклидов с высокой ЛПЭ, которые можно использовать в терапевтической медицинской радиологии. Для того, чтобы безопасно и надежно произвести терапевтически полезные радионуклиды высокой химической и радионуклидной чистоты, требуется новый образец в технологии радионуклидных генераторов. Сдвиг в основных принципах, управляющих генераторными технологиями для медицинской радиологии и конкретно для терапевтических нуклидов подтверждается тем фактом, что неумышленное введение длительно живущих материнских радионуклидов терапевтических радионуклидов с высокой ЛПЭ,повредило бы уже пошатнувшемуся здоровью пациента, потенциально приводя к смерти. Ввиду того,что обычная генераторная стратегия, изображенная на фиг. 2, основана на длительном хранении материнского радионуклида на твердом носителе, который постоянно подвержен облучению с высокой ЛПЭ,нельзя дать гарантий в отношении химической и радионуклидной чистоты дочернего радионуклида в течение приблизительного 14-60-дневного рабочего цикла генератора. Дополнительная поддержка фундаментальных изменений в технологии радионуклидных генераторов исходит из быстро нарастающей тенденции в направлении автоматизации обычных задач, таких как операции синтеза в биотехнологии и скрининг крови при большом количестве анализов в единицу времени в клинической лаборатории. Радионуклидные генераторные технологии, используемые в радиологической фармации, отстают в автоматизации повседневной деятельности. В области медицинской радиологии увеличивающееся количество федеральных нормативов, защищающих здоровье пациентов, и деловая конкуренция/прибыльность, вероятно, заставят промышленность двигаться в направлении автоматизации. Внедрение регулируемых компьютером устройств доставки жидкостей в радиологическую фармацию обеспечит возможность отхода от генераторов на основе вакуумных контейнеров, показанных на фиг. 2. Уменьшение количества ручных операций также служит минимизации дозы облучения для техника медицинской радиологии, одновременно уменьшая ответственность, которую можно отнести на счет ошибки человека. Описанные выше неблагоприятные эффекты радиолитической деградации создают огромные проблемы при разработке новых терапевтических радионуклидных генераторов. Любое повреждение материала носителя обычного генератора мешает эффективному разделению, потенциально приводя к прорыву материнских радионуклидов и к потенциально фатальной дозе облучения при введении пациенту. Такое катастрофическое событие теоретически предотвращается мерами контроля качества, интегрированными в операции радиологической фармации, но любое отсутствие безопасного, прогнозируемого поведения генератора представляет большую ответственность для радиологической аптеки, больницы и их соответствующих акционеров. Описанное здесь изобретение предоставляет альтернативную радионуклидную генераторную технологию, которая способна надежно продуцировать почти теоретические выходы радионуклидов высокой химической и радионуклидной чистоты, которые можно использовать в медицине. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение предлагает способ производства раствора требуемого дочернего радионуклида, который по существу лишен примесей. Указанный способ включает этапы обеспечения контакта водного раствора материнских-дочерних радионуклидов, содержащего требуемый дочерний радионуклид, с первой разделительной средой, имеющей высокое сродство к требуемому дочернему радионуклиду, и низкое сродство к материнскому и другим дочерним радионуклидам. Материнский и требуемый дочерний радионуклиды имеют либо различные ионные заряды, либо различные плотности заряда или и то, и другое, поскольку они присутствуют в указанном растворе. Данный контакт поддерживается в течение периода времени, достаточного для того, чтобы требуемый дочерний радионуклид был связан первой разделительной средой для формирования среды, загруженной требуемым дочерним радионуклидом,и раствора, имеющего уменьшенную концентрацию требуемого дочернего радионуклида (по сравнению с исходным раствором материнских-дочерних радионуклидов). Раствор, имеющий уменьшенную концентрацию требуемого дочернего радионуклида, удаляют из среды, загруженной требуемым дочерним радионуклидом. Требуемый дочерний радионуклид удаляют из разделительной среды, загруженной требуемым дочерним радионуклидом, для формирования раствора требуемого дочернего радионуклида. Раствор требуемого дочернего радионуклида контактирует со второй разделительной средой, имеющей высокое сродство к материнскому радионуклиду и низкое сродство к требуемому дочернему радионуклиду. В предпочтительных вариантах реализации не проводят химической доводки раствора второй разделительной среды перед элюированием (защитная колонка). Указанный контакт поддерживается в течение периода времени, достаточного для связывания материнского радионуклида, в случае его присутствия, второй разделительной средой для формирования по существу лишенного примесей раствора требуемого дочернего радионуклида. По существу лишенный примесей раствор требуемого дочернего радионуклида обычно регенерируют, хотя указанный раствор можно использовать без регенерации для реакции, такой как связывание радионуклида с агентом, который можно использовать в медицине.-6 007452 Настоящее изобретение имеет несколько выгод и преимуществ. Одно из преимуществ заключается в том, что способ не требует использования воздуха или газа для отделения некоторых растворов друг от друга, что, в свою очередь, обеспечивает лучшее проведение хроматографических операций и лучшую общую химическую и радионуклидную чистоту. Преимущество предлагаемого способа состоит в том, что разделительные среды имеют более длительные полезные времена жизни, потому что они имеют тенденцию не распадаться под влиянием облучения вследствие относительно небольшого времени, которое проводят радионуклиды с высокой линейной передачей энергии, в контакте со средами. Другая выгода изобретения состоит в том, что можно получить радионуклиды, имеющие высокую чистоту. Другое преимущество изобретения состоит в том, что имеется большая широта при выборе имеющихся в продаже пар разделительных сред, и легко приготовить соответствующие элюционные растворы для продукции различных радионуклидов для медицинского и аналитического применения. Еще одна выгода изобретения состоит в том, что высокая эффективность разделения разделительных сред позволяет извлекать дочерние радионуклиды в небольшом объеме раствора элюата. Еще одно преимущество изобретения состоит в том, что сохраняется химическая целостность разделительной среды, что обеспечивает более прогнозируемое осуществление разделения и уменьшает вероятность загрязнения дочернего продукта материнскими радионуклидами. Другие выгоды и преимущества будут очевидны для специалиста в данной области техники из нижеследующего описания. Краткое описание чертежей В чертежах, составляющих часть данного описания,фиг. 1 представляет собой модифицированную схему из публикации Bond et al., Ind. Eng. Chem.Res. (2000) 39:3130-3134, которая показывает семь основных этапов при производстве радионуклидов,пригодных для использования в медицине, и соответствующие нормативные требования и требования их чистоты. Фиг. 2 представляет собой схему, которая показывает обычную генераторную методологию с использованием элюирования в восходящем потоке, как показано для 99mTс. Фиг. 3 представляет собой схематическое изображение общей логики описанного здесь многоколоночного генератора с инверсией избирательности, где PSC обозначает первичную разделительную колонку, a GC обозначает защитную колонку. На фиг. 4 показана схема радиоактивного распада от 232U до 208 Рb, с отмеченными ключевыми примесями (нуклиды радия и свинца, которые могут мешать медицинскому использованию требуемого радионуклида, 212Bi), при разработке многоколоночного генератора с инверсией избирательности для 212Bi. Фиг. 5 представляет собой график, который показывает зависимость соотношений распределения сухой массы, Dw, для Ва (II) [квадраты] и Bi (III) [кружки] от молярности [НСl] на первичной разделительной колонке со смолой ТОРО. Фиг. 6 представляет собой график зависимости импульсов в минуту на миллилитр (имп/м/мл) элюата от объема слоя (BV) элюата, пропущенного через колонку при 25 С во время процедур загрузки(0,75-4,75 BV), промывания (4,75-8,75 BV), и десорбирования (8,75-12,25 BV) при отделении Ва (II) [не заштрихованные квадраты] от Bi (III) [не заштрихованные кружки] смолой ТОРО при использовании 0,20 М НСl в качестве растворов для предварительного уравновешивания, загрузки и промывки и 1,0 МNaOAc в 0,20 М NaCl в качестве десорбирующего раствора. Горизонтальная пунктирная линия показывает фоновые импульсы. После коррекции на утечки в диапазоне 8,75-12,25 BV, 233 Ва (II) не наблюдали. Фиг. 7 представляет собой график, который показывает зависимость величин Dw для Bi (III) от молярности [Cl1-] для защитной колонки со смолой обмена катионов сульфоновой кислоты в 1,0 растворе ацетата натрия/хлорида натрия при рН 6,5 [заштрихованные квадраты] в сравнении с раствором 0,0122 М НСl при рН 1,9 [заштрихованные кружки]. Фиг. 8 представляет собой график зависимости импульсов в минуту на миллилитр (имп/м/мл) элюата от объема слоя (BV) элюата, пропущенного через колонку при 25 (2)С во время процедур загрузки(1-12 BV), промывания (12-24,5 BV) и десорбирования (24,5-37 BV) при отделении Ва (II) [не заштрихованные квадраты] от Bi (III) [не заштрихованные кружки] смолой Dipex при использовании 1,0 М HNO3 в качестве растворов для предварительного уравновешивания, загрузки и промывки и 2,0 М НСl в качестве десорбирующего раствора. Горизонтальная пунктирная линия показывает фоновые импульсы. Во время загрузки 207Bi(III) выявлен не был. Импульсы от 133 Ва(II) достигли фоновых уровней после прохождения 30 BV. Осуществление изобретения Ответ на проблемы, создаваемые радиолитической деградацией, при использовании радионуклидов с высокой ЛПЭ, найден в настоящем изобретении, которое выделяет материнские и требуемые дочерние радионуклиды из раствора, содержащего оба указанные радионуклида, с использованием способа, который называется в настоящем описании многоколоночной инверсией избирательности. Термин материн-7 007452 ский радионуклид для удобства часто используется здесь в единственном числе при понимании, что предлагаемый раствор, содержащий материнские и требуемый дочерний радионуклиды, может содержать, и обычно содержит, множество материнских радионуклидов, которые хорошо известны из схем радиоактивного распада, а также один или более дочерних нуклидов, которые включают требуемый дочерний нуклид и его дочерние нуклиды. В предусмотренном способе предпочтительно используется множество хроматографических колонок для разделения. Заполняющие указанные колонки разделительные среды имеют различные селективности в отношении материнских и требуемых дочерних радионуклидов, и указанные селективности инвертируются по отношению к селективности, которые обычно используются для аналогичных разделений, осуществляемых при обычной генераторной методологии, показанной на фиг. 2. То есть первая разделительная среда, контактирующая с водным раствором, содержащим материнский и требуемый дочерний радионуклид, имеет большую селективность в отношении требуемого дочернего радионуклида, чем в отношении родительских или других дочерних радионуклидов, которые могут присутствовать, в то время как по меньшей мере одна позднее контактирующая разделительная среда имеет большую селективность в отношении родительского, чем в отношении требуемого дочернего радионуклида. Следует отметить, что множество вторых разделительных сред можно использовать при одном разделении, причем указанные среды находятся в отдельных или одних и тех же защитных колонках, как целесообразно для конкретных используемых сред. Хранение раствора радиоактивных материнских и дочерних радионуклидов имеет значительное преимущество минимизации радиолитической деградации хроматографического разделительного материала, который ответственен за чистоту продукта, потому что большая часть радиолитического повреждения направлена на матрицу раствора, например, воду, а не на разделительную среду. Целостность разделительной среды дополнительно поддерживается использованием высоких скоростей хроматографического потока (например, автоматизированным устройством подачи жидкости) для минимизации длительности контакта между радиоактивным раствором и разделительной средой, селективной в отношении дочерних радионуклидов. Сохранение химической целостности разделительной среды приравнивается к более прогнозируемому проведению разделения и снижает вероятность загрязнения дочернего продукта материнским радионуклидом. Кроме того, путем нацеливания на экстракцию требуемых дочерних радионуклидов, как это необходимо, а не элюированием в обычном генераторе, исключается необходимость в неорганических сорбентах, устойчивых к радиолизису, и можно использовать большее разнообразие хроматографических разделительных сред с большей селективностью к растворенным веществам. Для дальнейшей минимизации вероятности загрязнения материнскими радионуклидами другую разделительную среду, селективную для материнского радионуклида (радионуклидов), вводят ниже по потоку от разделительной среды, селективной для требуемого дочернего радионуклида. Добавление второй разделительной колонки добавляет еще одно измерение безопасности, гарантируя то, что вредные длительно живущие материнские радионуклиды не вводятся пациенту. Пример такого тандемного колоночного устройства изображен на фиг. 3. Иллюстративные группы требуемого дочернего иона/материнского иона, которые можно легко разделить с использованием обсуждаемого способа, включают Y3+/Sr2+; ТсO41-/МоO42-; PdCl42-/Rh3+; In3+/Cd2+; I1-/Sb3+; ReO41-/WO42-; Tl1+/Pb2+; Sc3+/TiO2+ или Ti4+;Bi3+/Ra2+, Pb2+; Bi3+/Ac3+, Ra2+; At1-/Bi3+; и Ra2+/Ac3+, Th4+. Как показано в верхней части фиг. 3, материнским и требуемым дочерним радионуклидам дают возможность приблизиться или достичь радиоактивного стационарного состояния в матрице водного раствора, которая принимает на себя основной удар дозы радиации, а не разделительная среда, которая ответственна за эффективность химического разделения. При необходимости, раствор, содержащий материнские и требуемый дочерний радионуклиды, контактирует с (загружается в) хроматографическую колонку, содержащую первую разделительную среду, которая селективна к дочернему радионуклиду(первичная разделительная колонка), в то же самое время, давая возможность элюироваться одному или более родительским нуклидам и любым другим дочерним нуклидам, таким как относящимся к требуемым дочерним радионуклидам. Требуемый дочерний и один или более материнский радионуклиды имеют различными один или оба из (i) ионных зарядов или (ii) плотности зарядов, когда они присутствуют в указанном растворе. Таким образом, что касается ионных зарядов, один из материнского и дочернего радионуклидов может представлять собой +2 катион, а другой +3 катион, или один может представлять собой +2 катион,а другой -1 анион, или подобные, поскольку они присутствуют в растворе, используемом для контакта с первой разделительной средой. Обычно материнские и дочерние радионуклиды сохраняют свои различия в заряде в течение всего процесса разделения, но в этом нет необходимости. Например, когда ТсO41 необходимо отделить от МоO42- или ReO41- необходимо отделить от WO42-, указанные анионы сохраняют свои заряды в течение всего разделения. С другой стороны, и висмут, и актиний обычно имеют заряды+3, но висмут предпочтительно отделяется от актиния в виде растворимого комплекса с хлоридовионами, такого как анион BiCl41-, тогда как актиний не образует такой комплекс в тех же условиях и ос-8 007452 тается в виде катиона Ас 3+. Хотя большое количество видов химического разделения обычно можно описать, допуская различия результирующего ионного заряда двух или более анализируемых ионов в качестве основы для разделения, многие другие виды разделения основаны на более незначительных различиях координационной химии и/или образовании видов ионов как средство воздействия на разделение. В качестве общей аппроксимации различия координационных предпочтений и/или образование видов ионов в растворе между двумя ионами можно удобно отнести на счет различных плотностей заряда, где преобладают электростатические взаимодействия. Плотность заряда определяют как общий заряд на единицу объема, занятого данным одно- или многоатомным ионом. Концепция плотности заряда представляет собой фактор, вносящий вклад в теорию жесткой/мягкой кислоты/основания. В соответствии с данной теорией ионы, определенные как жесткие, не являются очень поляризуемыми и обычно имеют большие абсолютные величины плотности заряда (например, Li+, Al3+, F- и О 2)-, тогда как те ионы, которые определены как мягкие, имеют более низкие плотности заряда и легче поляризуются (например, Hg2+, Bi3+, I1-, ТсO41- и им подобные). Объяснения, основанные исключительно на различиях ионного заряда, не описывают адекватно многие типы разделения аналогично заряженных анализируемых ионов, которые обычно отделяются на основании различий плотностей заряда указанных анализируемых ионов; например отделение Се 3+ отLu3+ или F1- от I1-. Для разделения Ce3+/Lu3+ катионы имеют идентичные заряды, но хорошо известное сжатие лантанидов воздействует на систематическое уменьшение ионного радиуса лантанидов, и, следовательно, на ионный объем, что приводит к результирующему увеличению плотности заряда по ряду лантанидов. Данное результирующее увеличение плотности заряда может повлиять на различия в числах гидратации (первичные и вторичные сферы), образование видов ионов в растворе и координационной химии, которые по отдельности или вместе могут служить в качестве основы для разделения. В другом примере плотность заряда анионов галидов уменьшается при продвижении вниз по группе, поскольку радиус ионов (и объем) увеличивается и заряд становится более диффузным. Такие различия плотности заряда можно использовать для разделений, потому что электростатические взаимодействия, управляющие взаимодействиями иона-лиганда и иона-растворителя, различны, что предоставляет удобный химический аспект, который следует использовать для данного разделения. Концепция плотности заряда не ограничена строго одноатомными ионами и легко распространяется на многоатомные виды; например, NH41+/N(CH2CH3)1+ и ТсO41-/ТО 31-. В каждом примере ионы имеют похожий заряд, но каждый занимает различный объем, посредством этого изменяя плотность заряда и изменяя характеристики ионных взаимодействий и образования видов ионов в растворе, как отражено в таких параметрах как величины свободной энергии гидратации, общее количество гидратации, константы образования комплексов и им подобные. Элюат из первичной разделительной колонки (лишенный требуемого дочернего радионуклида раствор материнских-дочерних радионуклидов или раствор, имеющий уменьшенную концентрацию требуемого дочернего радионуклида), который содержит материнский и уменьшенное количество требуемого дочернего радионуклида, удаляется (отделяется) из первой разделительной среды, которая загружена требуемым дочерним радионуклидом. Указанный раствор можно вылить, но его предпочтительно собирают в сосуд и дают возможность снова приблизиться к стационарному состоянию радиоактивности с тем, чтобы можно было получить дополнительные количества требуемого дочернего радионуклида. Первичную разделительную колонку, содержащую дочерний радионуклид, затем обычно промывают для удаления любых остаточных примесей, которые могут присутствовать, таких как проникающие из щелей, перед элюированием дочернего радионуклида (освобождение от примесей). Для того чтобы довести до максимума удобство и эффективность данного многоколоночного генераторного способа, сведения об образовании в растворе видов дочернего радионуклида и его материнских радионуклидов используются для выбора как раствора для выделения радионуклида, так и материала или материалов второй разделительной среды второй хроматографической колонки (защитной колонки). В идеальном исполнении колонку, содержащую селективную для дочернего радионуклида первичную разделительную среду, десорбируют раствором, который дает возможность требуемому дочернему радионуклиду элюироваться непосредственно через защитную колонку без необходимости какой-либо химической корректировки среды раствора, в то время как любые примеси в виде материнского или другого дочернего радионуклида задерживаются в указанной второй колонке. Хранение раствора материала радиоактивного источника и использование многоколоночного способа с инверсией избирательности, при котором требуемый дочерний радионуклид сначала селективно экстрагируют, а затем дополнительно очищают от остаточных материнских ионов второй защитной колонкой, содержащей вторую разделительную среду, служат для минимизации радиолитического повреждения среды носителя и обеспечивают надежную продукцию почти теоретических выходов высоко чистых требуемых дочерних радионуклидов. В типичном применении первичная разделительная колонка проявляет низкое сродство к материнским и любым другим дочерним радионуклидам, тогда как защитная колонка содержит вторую разделительную среду, которая имеет высокое сродство к материнскому и низкое сродство к требуемому дочернему радионуклиду.-9 007452 Такое спаривание дает комбинированный фактор очистки (DF) материнского радионуклида от требуемого дочернего радионуклида от примерно 104 до примерно 1010 или более в условиях контакта с множеством разделительных сред. Отдельно каждая используемая колонка обеспечивает DF от примерно 102 до примерно 105 или более в условиях контакта. DF для данного, этапа умножают на DF для следующего этапа, или при экпоненциальном представлении, показатели экспонент величин DF складывают для каждого этапа. Величина DF, составляющая приблизительно 1010, представляет собой приблизительно самый большой DF, который можно легко определить с использованием обычного радиоаналитического лабораторного прибора. Фактор очистки (DF) определяют с использованием следующего уравнения: Для системы в радиоактивном стационарном состоянии (например, 224Ra и его дочерние радионуклиды, включая 212Bi и его дочерние радионуклиды) знаменатель составляет около 1. Это значит, что величина DF может быть аппроксимирована исследованием пика отделения на хроматограмме и делением максимальной величины имп./мин/мл для анализируемого радионуклида (т.е. требуемого дочернего радионуклида 212Bi) на активность примесей (т.е., материнских радионуклидов 224Ra). Альтернативно, DF можно рассчитать, определяя соотношение отношений распределения сухой массы (Dw) для анализируемого радионуклида и примеси. Предполагая, что втекающий раствор находится в радиоактивном стационарном состоянии (делая знаменатель для DF единичным), соотношение величин Dw для анализируемого радионуклида/примеси составляет что упрощается после сокращения до где твердые вещества Аo, Af, V, mR и % представляют собой, как определено в других местах. Данные соотношения активностей пропорциональны молярным концентрациям, приведенным в других местах при определении DF. Фундаментальные различия между предусмотренной технологией многоколоночного генератора с инверсией избирательности и обычной методологией, представленной на фиг. 3, заключаются, таким образом, в трех признаках: (1) среда хранения для материнских радионуклидов представляет собой раствор, а не твердый носитель, (2) при необходимости требуемый дочерний радионуклид селективно экстрагируется из раствора, содержащего материнский радионуклид, и (3) вторая разделительная среда предотвращает выход материнских радионуклидов из системы генератора. В дополнение к минимизации радиолитического повреждения хроматографического носителя, экстракция незначительных масс дочернего радионуклида (т.е. содержащегося в маленьком количестве ингредиента) использованием многоколоночного генератора с инверсией избирательности, показанного на фиг. 3, обеспечивает возможность использования небольших хроматографических колонок. Таким образом, требуемый дочерний радионуклид можно извлечь в маленьком объеме раствора, который можно развести до соответствующей дозы для клинического применения. Обычно 90% дочернего радионуклида можно доставить в менее чем приблизительно 5 объемах слоев первой разделительной среды первой колонки.- 10007452 Предусмотренный способ разделения обычно проводят при окружающей комнатной температуре. Можно использовать гравитационный поток через колонку, но предпочтительно, чтобы разделение проводилось при давлении более чем 1 атм., что можно обеспечить шприцем, приводимым в действие вручную, или электрическим насосом. Предпочтительно также использование давления менее 1 атм. (например, потока, которому способствует вакуум), которое можно достичь применением шприца. Время контакта между раствором и разделительной средой обычно представляет собой время пребывания раствора при прохождении его через колонку под любым используемым гидростатическим напором. Таким образом, хотя можно смешать данный раствор и разделительную среду и поддерживать достигнутый между ними контакт в течение периода часов или дней, сорбция разделительной средой обычно достаточно быстрая; то есть, связывание и реакции фазовой передачи являются достаточно быстрыми, так что контакт, обеспечиваемый потоком по частицам разделительной среды и через них, обеспечивает достаточное время контакта для осуществления требуемого разделения. Общая концепция инверсии избирательности между экстракцией требуемого дочернего радионуклида первичной разделительной колонкой и задержкой материнских радионуклидов и других примесей защитной колонкой представляет важный аспект данного изобретения. Кажущаяся аналогичной концепция кратко предложена для использования с диагностическим радионуклидом 64Cu [см. Zinn, патент США 5409677 (1995)], однако применение многоколоночного генератора с инверсией избирательности к радиотерапевтическим нуклидам или к диагностическим нуклидам с высокой удельной активностью ранее не было исследовано или признано, и ионные заряды как материнских, так и дочерних радионуклидов в указанном описании одинаковы, +2 для ионов меди и цинка. Плотности заряда ионов Cu2+ иZn2+ также по существу одинаковы. Таким образом, пример, приведенный для 64Cu, основан исключительно на использовании иммобилизованного лиганда к комплексу 64Cu и удаляет его из макроколичеств изотопов цинка. Одна ссылка делается на вторичное удаление цинка из продукта 64Cu не идентифицированной анионообменной смолой, которое стало необходимым ввиду низкой селективности, проявляемой образующим комплексы лигандом при первоначальном разделении. Кроме того, требуются большие объемы слоев, и продукт 64Cu доставляется в объеме 20 мл сильно кислотного раствора, который требует вторичной концентрации и нейтрализации перед тем как 64Cu может быть конъюгирован с агентом биологической локализации для использования в медицинской процедуре. Предложенная система отделения 64Cu не обсуждает ни идентичность ионных зарядов ионов, которые предстоит разделить, ни какое-либо применение для использования с генераторами радионуклидов с высокой удельной активностью или радиацией с высокой ЛПЭ, которые оба представляют уникальные проблемы для конструирования радионуклидных генераторов. Когда радиолитическая деградация материала носителя представляет меньшую проблему (например, для диагностических радионуклидов), многоколоночный генератор с инверсией избирательности,показанный на фиг. 3, продолжает обеспечивать много преимуществ. В качестве примера облучение мишени в ускорителе или реакторе часто требует использования изотопически обогащенных материаловмишеней для доведения до максимума продукции требуемых материнских радионуклидов. Такие реакции нуклеосинтеза могут быть неэффективными, продуцируя только материнские радионуклиды с низкой удельной активностью. Путем использования многоколоночного генератора с инверсией избирательности и экстракции только небольшой массы дочернего ингредиента, макроколичества изотопически обогащенных ионов-мишеней удерживаются в растворе и могут быть легче извлечены для будущего облучения. Одинаково важным является маленький объем раствора, в котором извлекается дочерний радионуклид, что стало возможным путем использования небольших колонок и логики многоколоночного генератора с инверсией избирательности. Настоящий способ обычно реализуют для работы по существу без воздуха или газа, посредством этого обеспечивая возможность лучшей производительности хроматографии. Присутствие промежуточных газовых карманов может привести к прохождению раствора через канал без протекания по слоям,через них или вокруг них; вместо этого, раствор проходит через канал, не контактируя с разделительной средой. В частности, воздух или газ, проходящий через разделительную среду, может вызвать образование местных, сквозных протоков, в которых может происходить не такой тесный, как требуется контакт между раствором и разделительной средой. Как таковые, колонки, используемые в предлагаемом способе, выполнены в виде устройства для транспортирующих и обрабатывающих жидкостей. Другое преимущество такого лишенного воздуха или газа устройства состоит в том, что в нем нет воздуха или газа, который необходимо стерилизовать фильтрацией через стерильные воздушные фильтры. Как таковые, компоненты, используемые в предусмотренном способе, могут иметь менее сложную конструкцию, чем устройства, в которых используются комбинации воздуха и жидкости. Выгоды данной генераторной технологии очень существенны, и многосторонность фундаментальной логики, представленной на фиг. 3, означает, что широкое разнообразие радионуклидов можно очистить с использованием концепции многоколоночного генератора с инверсией избирательности. В табл. 1 ниже представлен перечень радионуклидов, представляющих интерес для медицинской радиологии для визуализации или терапии, наряду с иллюстративными условиями раствора и хроматографическими ма- 11007452 териалами для их очистки с использованием многоколоночного генератора с инверсией избирательности. Перечень радионуклидов и условий разделения, представленный в табл. 1, не следует рассматривать как ограничивающий, а скорее в качестве примера, показывающего, как разнообразие пар материнских/дочерних радионуклидов, имеющих совершенно различные химические характеристики раствора,ионные заряды и плотности заряда, можно разделить и очистить для использования в приложениях медицинской радиологии. Поскольку становятся доступными новые разделительные среды, и возрастает интерес к другим радионуклидам, многоколоночный генератор с инверсией избирательности можно легко адаптировать для обеспечения удобного пути для надежной продукции радионуклидов с высокой химической и радионуклидной чистотой для использования в диагностической и терапевтической медицинской радиологии. Таблица 1 а Радионуклиды, которые можно использовать в медицине, как определено обществом медицинской радиологии (Bond et al., Ind. Eng. Chem. Res. (2000) 39:3130-3134).b Часто существует несколько путей производства, и приведенные пути представляют собой общепринятые пути для медицинской радиологии. с Широко используемые способы разделения включают: AIX= анионообменную хроматографию;CIX=катионообменную хроматографию; ЕХС=экстракционную хроматографию; АОРЕ-ЕХС= кислотный фосфорорганический экстрагирующий растворитель - ЕХС; NE-EXC=нейтральный органический экстрагирующий растворитель - ЕХС; MF-NE-EXC=многофункциональный нейтральный органический экстрагирующий растворитель - ЕХС,АВЕС=Водная двухфазная экстракционная хроматография.d Удерживающие реагенты включают карбоксилаты, полиаминокарбоксилаты, определенные неорганические анионы, хелатообразующие агенты и т.д. В предлагаемом способе и устройстве может использоваться одна или более разделительных сред. Как хорошо известно, разделительная среда или среды, используемые для данного разделения, определяются подлежащими отделению радионуклидами. Предпочтительные разделительные среды обычно представляют собой твердофазные смолы, имеющие форму бусин или соответствующий размер и морфологию, хотя можно использовать листки, сетки или волокна разделительной среды. Одной предпочтительной твердофазной разделительной средой является катионообменная смолаBio-Rad 50W-X8 в форме Н+, которая имеется в продаже от компании Bio-Rad Laboratories, Inc. of Hercules, CA. Другие полезные сильно кислые катионообменные смолы включают серии ионообменных смол Bio-Rad AGMP-50 и Dowex 50W и серии ионообменных смол Amberlite от Sigma Chemical Co.,St. Louis, МО. Анионообменные смолы, такие как серии Bio-Rad AGMP-1 и Dowex 1 анионообменных смол также могут служит в качестве разделительных сред. Другая смола, которую можно использовать в настоящем способе, представляет собой стиролдивинилбензольную полимерную матрицу, которая включает сульфоновые, фосфоновые и/или гемдифосфоновые кислотные функциональные группы, химически связанные с ней. Такая смола с гемдифосфоновой кислотой имеется в продаже от компании Eichrom Technologies, Inc., находящейся в 8205S. Cass Avenue, Darien, IL, под названием смола Diphonix. В настоящем способе смола Diphonix используется в форме Н+. Характеристики и свойства смолы Diphonix полнее описаны в патенте США 5539002, патенте США 5449462 и патенте США 5281631. Смола TEVA, имеющая соль четвертичного аммония, в частности, смесь хлоридов триоктил- и тридецилметиламмония, сорбированных на нерастворимом в воде носителе, который инертен к компонентам обменной композиции, высокоселективна для ионов, имеющих состояние четырехвалентного окисления. Например, +4 валентные ионы тория связаны со смолой TEVA в растворе азотной кислоты,тогда как ионы актиния (Ас) и радия (Ra) (чьи валентности составляют соответственно +3 и +2), по существу не экстрагируются контактом с данной смолой в тех же условиях. Смола TEVA имеется в продаже от компании Eichrom Technologies, Inc. В предусмотренном способе вторая разделительная среда (ионообменная среда) содержит лиганды или группы дифосфоновой кислоты (DPA). В данной области известны несколько типов содержащихDPA замещенных дифосфоновых кислот, и их можно использовать в настоящем изобретении. Иллюстративные лиганды дифосфоновой кислоты имеют формулу где R выбран из группы, состоящей из водорода (гидрид-), C1-C8 алкильной группы, катиона и их смесей;R1 представляет собой водород или C1-С 2 алкильную группу; и R2 представляет собой водород или связь с полимерной смолой. Когда R2 представляет собой связь с полимерной смолой, содержащие фосфор группы присутствуют в количестве от 1,0 до около 10 ммоль/г сухой массы сополимера, и величины ммоль/г основаны на полимере, где R1 представляет собой водород. Иллюстративные обменные среды, содержащие лиганды лифосфоновой кислоты, обсуждаются ниже. Одна такая обменная среда именуется смолой Dipex, которая представляет собой экстракционный хроматографический материал, содержащий экстрагирующий растворитель в виде жидкой дифосфоновой кислоты, относящийся к классу диэстерифицированных метилендифосфоновых кислот, таких как ди 2-этилгексилметилендифосфоновая кислота. Экстрагирующий растворитель сорбируется на субстрате,который инертен к подвижной фазе, таком как Amberchrom-CG71 (имеющемся у компании TosoHaas,Montgomeryville, PA) или гидрофобная двуокись кремния. В данном экстрагирующем растворителе R1 иR2 представляют собой Н, и один R представляет собой 2-(этил)гексил, а другой представляет собой Н. Было показано, что смола Dipex имеет высокое сродство к трехвалентным лантанидам, трех-, четырех- и шестивалентным актинидам и трехвалентным катионам преактинида 225 Ас и имеют более низкое сродство к катионам радия и определенным продуктам распада 225 Ас. Указанное сродство было показано даже в присутствии комплексообразующих анионов, таких как фторид, оксалат и фосфат. Активным компонентом предпочтительной смолы Dipex является жидкая дифосфоновая кислота общей формулы где R представляет собой C6-C18 алкил или арил, а предпочтительно сложный эфир, полученный из 2 этил-1-гексанола. Предпочтительное соединение представляет собой Р,Р'-бис-2-(этил)гексилметилендифосфоновую кислоту. Активный компонент сложного эфира дифосфоновой кислоты можно смещать с имеющим более низкую температуру кипения органическим растворителем, таким как метанол, этанол, ацетон, простой диэтиловый эфир, метилэтилкетон, гексаны или толуол, и наносить в виде покрытия на инертный носитель, такой как стеклянные бусины, полипропиленовые бусины, полиэфирные бусины или силикагель,как известно в данной области для использования в хроматографической колонке. Можно также использовать акриловые и полиароматические смолы, такие как AMBERLITE, имеющаяся в продаже от компании Rohm and Haas Company of Philadelphia, PA. Свойства и характеристики смолы Dipex полнее описаны в патенте США 5651883, выданномHorwitz et al. и в патенте США 5851401, выданном Horwitz et al. Смола Dipex имеется в продаже от компании Eichrom Technologies, Inc. Другая пригодная к использованию смола представляет собой смолу Dophosil. Аналогично другим смолам DPA, смола Dophosil содержит множество геминально замещенных лигандов дифосфоновой кислоты, таких как лиганды, предоставляемые винилидендифосфоновой кислотой. Лиганды химически связаны с органической матрицей, которая привита к частицам двуокиси кремния. Смола DophosilDipex имеется в продаже от компании Eichrom Technologies, Inc. Еще одна смола, которую можно использовать, имеет боковые группы -CR1 (PO3R2)2, добавленные к предварительно сформированному нерастворимому в воде сополимеру прививкой; т.е. боковые фосфонатные группы добавляют после образования частиц сополимера. Для указанных полимеров R представляет собой водород (гидрид-), C1-C8 алкильную группу, катион и их смеси, а R1 представляет собой водород или C1-С 2 алкильную группу.- 14007452 Предлагаемая боковая группа -CR1(PO3R2)2 для данной группы смол имеет формулу, показанную ниже. Частицы также содержат от 0 до 5 ммоль/г сухой массы боковых ароматических сульфонатных групп. Предлагаемый боковой метилендифосфонат при первом образовании содержит 2 группы простогоC1-C8 диалкилфосфонатного эфира. Иллюстративные C1-C8 алкильные группы указанных сложных эфиров и других отмеченных здесь C1-C8 алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил,трет-бутил, пентил, циклопентил, гексил, циклогексил, 4-метилциклопентил, гептил, октил, циклооктил,3-этилциклогексил и подобные соединения, которые хорошо известны. Изопропильная группа представляет собой предпочтительную группу R. R1 C1-С 2 алкильная группа представляет собой метильную или этильную группу, и наиболее предпочтительно, R1 представляет собой водород. После образования группы сложного алкильного эфира гидролизируются для использования, причем R в указанной выше формуле представляет собой водород (протон), ион Са 2+ или ион щелочного металла, такой как ионы лития, натрия или калия. Предпочтительно, нерастворимый сополимер содержит по меньшей мере 2 мол.% вступающего в химическую реакцию винилбензилового галоидного соединения при указанном процентном содержании,предпочтительнее составляющем от около 10 до около 95 мол.%. Один или более вступающих в химическую реакцию моноэтилен ненасыщенных мономеров, как обсуждено выше, присутствуют на уровне от примерно 2 до примерно 85 мол.%, причем данный мономер предпочтительно включает по меньшей мере 5 мол.% указанного выше моноэтилен ненасыщенного ароматического мономера, такого как стирол,этилстирол, винилтолуол (метилстирол) и винилксилол. Пригодный для использования нерастворимый сополимер также включает вступающий в химическую реакцию поперечно сшивающий агент (поперечный сшиватель). Пригодные для использования в настоящем изобретении поперечно сшивающие агенты также достаточно разнообразны. Иллюстративные, пригодные для использования поперечно-сшивающие агенты выбирают из группы, состоящей из дивинилбензола, триметилпропантриакрилата или триметакрилата, эритрит-тетракрилата или тетраметакрилата, 3,4-дигидрокси-1,5-гексадиена и 2,4-диметил-1,5-гексадиена. В настоящем изобретении особенно предпочтителен дивинилбензол. Количество вступившего в химическую реакцию поперечного сшивателя таково, что оно достаточно для достижения требуемой нерастворимости. Обычно присутствует по меньшей мере 0,3 мол.% вступившего в химическую реакцию поперечно-сшивающего агента. Вступающий в химическую реакцию поперечно-сшивающий агент предпочтительно присутствует в количестве от около 2 до около 20 мол.%. Указанные предусмотренные частицы представляют собой продукт многоэтапной реакции нуклеофильного агента, такого как CR1(PO3R2)2, который можно получить известными способами с субстратом. Так, CR1(PO3R2)2, где R представляет собой предпочтительно алкильную группу, сначала вступает в химическую реакцию с металлическим натрием или калием, гидридом натрия или литийорганическими соединениями, например, бутиллитием, или любым агентом, способным генерировать дифосфонатный карбанион. Затем полученный карбанион вступает в химическую реакцию с субстратом, который представляет собой ранее обсужденный нерастворимый поперечно-сшивающий сополимер из одного или более из винилалифатических, акриловых или ароматических соединений, и поливинилалифатическое, акриловое или ароматическое соединение, например дивинилбензол. Указанный полимер содержит по меньшей мере 2 мол.% вступившего в химическую реакцию галогенизированного производного винилароматического углеводорода,такого как группа хлорида винилбензила, предпочтительно от 10 до 95 мол.%, от примерно 2 до примерно 85 мол.% моновинилароматического углеводорода, такого как стирол, и по меньшей мере 0,3 мол.% поливинилалифатического и/или ароматического поперечного сшивателя, такого как дивинилбензол, предпочтительно 2-20 мол.%. Сополимер, содержащий привитые группы сложного метилендифосфонаттетраалкилового эфира в количестве, соответствующем приблизительно 1,0 ммоль/г сухой массы, предпочтительно от 2 до 7 ммоль/г сухой массы, предпочтительно вступает в химическую реакцию с сульфонирующим агентом,таким как хлорсульфоновая кислота, концентрированная серная кислота или трхокись серы, для внедрения сильно кислотной боковой ароматической сульфоновой группы в их структуру. Присутствие сульфонатных боковых групп придает дополнительное преимущество гидрофильности частицам и ведет к удивительному увеличению частоты комплексообразования катионов без неблагоприятного воздействия на наблюдаемую селективность. Реакция сульфонирующего агента с перивитыми содержащими сополимер метилендифосфонатными группами обычно проводится, когда выделенный продукт смолы в форме сложного эфира набухает- 15007452 под действием галогенуглеводорода, такого как дихлорметан, дихлорид этилена, хлороформ или 1,1,1 трихлорэтан. Реакцию сульфонации можно выполнить с использованием от 0,5 до 20,0 мас.% хлорсульфоновой кислоты в одном из указанных галогенуглеводородных растворителей при температуре в диапазоне от примерно -25 до примерно 50 С, предпочтительно от примерно 10 до примерно 30 С. Реакцию проводят контактом между смолой, предварительно набухавшей в течение от 0 (не набухшая) до примерно 2 ч, с указанным выше вызывающим сульфонирование раствором в течение от 0,25 до 20 ч, предпочтительно от 0,5 до 2 ч. После завершения реакции сульфонирования частицы выделяют из жидкой реакционной среды фильтрацией, центрифугированием, декантированием или подобными способами. Данный конечный,второй смоляной продукт осторожно промывают диоксаном, водой, 1 М NaOH, водой, 1 М НСl и водой, а затем сушат воздухом. Реакция сульфонирования и обработка в воде также гидролизирует группы сложного фосфонтатС 1 С 8 алкилового эфира. Когда сульфонирование не проводится, гидролиз сложных фосфонатных эфиров можно проводить реакцией с кислотой, такой как концентрированная соляная кислота, при кипячении в сосуде с обратным холодильником. Данные рассматриваемые частицы содержат в качестве боковых функциональных групп как метилендифосфонатные, так и сульфонатные группы, непосредственно связанные с атомами углерода ароматических единиц или акрилатных или метакрилатных единиц в полимерной матрице. Рассматриваемая смола проявляет высокое сродство к широкому диапазону двухвалентных, трехвалентных и многовалентных катионов по широкому диапазону величин рН. При величине рН ниже 1 смолы способны переключаться с ионообменного механизма удаления катиона на двухфункциональный ионообменный/координационный механизм вследствие координационной способности атомов кислорода фосфорила. После этого группы сульфоновой кислоты действуют, делая матрицу более гидрофильной для быстрого доступа иона металла; таким образом, группы метилендифосфоната ответственны за высокую селективность. Дополнительные детали получения данной смолы можно найти в патенте США 5618851,выданном Trochimczuk et al. Другая особенно полезная разделительная среда, которая описана в патенте США 5110474, именуется Sr Resin и имеется в продаже от компании Eichrom Technologies, Inc. Вкратце, Sr Resin включает субстрат инертной смолы, на который диспергирован раствор экстрагена простого кронэфира, растворенного в жидком растворителе. Растворитель представляет собой органическое соединение, которое имеет: (i) высокую точку кипения; то есть, приблизительно от 170 до 200 С, (ii) нерастворимое или ограниченно или растворимое в воде, (iii) способно растворить приблизительно от 0,5 до 6,0 М воды и (iv) представляет собой материал, в котором растворим простой кронэфир. Указанные растворители включают в себя спирты, кетоны, карбоновые кислоты и сложные эфиры. Подходящие спирты включают 1-октанол, который наиболее предпочтителен, хотя удовлетворительными также являются 1-гептанол и 1-деканол. Карбоновые кислоты включают октановую кислоту, которая является предпочтительной, в дополнение к гептановой и гексановой кислотам. Иллюстративные кетоны включают в себя 2-гексанон и 4-метил-2-пентанон, тогда как сложные эфиры включают бутилацетат и пентилацетат. Макроциклический полиэфир может представлять собой любой из простых дициклогексанкронэфиров, таких как дициклогексан-18-крон-6, дициклогексан-21-крон-7 или дициклогексан-24-крон-8. Предпочтительные простые кронэфиры имеют формулу: 4,4'(5')[(R,R')дициклогексан]-18-крон-6, где R иR' представляют собой один или более членов, выбранных из группы, состоящей из Н и прямоцепочечных или разветвленных алкилов, содержащих от 1 до 12 атомов углерода. Примеры включают в себя метил, пропил, изобутил, трет-бутил, гексил и гептил. Предпочтительные простые эфиры включают дихлоргексан-18-крон-6 (DCH18C6) и бис-метилциклогексан-18-крон-6 (DmeCH18C6). Наиболее предпочтительным простым эфиром является бис-4,4' (5')-[(трет-бутил)циклогексан]-18-крон-6 (Dt-BuCH18C6). Количество простого кронэфира в разбавителе может варьировать в зависимости от определенной формы простого кронэфира. Например, удовлетворительна концентрация в разбавителе наиболее предпочтительной трет-бутиловой формы (Dt-ВuСН 18 С 6) от примерно 0,1 до примерно 0,5 М, причем наиболее предпочтительной является концентрация примерно 0,2 М. Когда используется водородная форма,концентрация может варьировать от примерно 0,25 до примерно 0,5 М. В предпочтительной смоле Sr Resin используется инертный смоляной субстрат, который представляет собой неионную акриловую эфирную полимерную смолу в виде бусин, такую как AmberliteXAD-7 (от 60 до 70 мас.%), имеющую на ней слой покрытия простого кронэфира, такого как DtBuCH18C6 (от 20 до 25 мас.%), растворенного в н-октаноле (от 5 до 20 мас.%), имеющем загрузку экстрагирующим раствором 40 мас. % (см. Horwitz et al., Solvent Extr. Ion. Exch., 10(2):313-16 (1992. Наблюдалось также, что Pb Resin, родственную смолу, также имеющуюся в продаже от компанииEichrom Technologies, Inc., также можно использовать для очистки и накопления 212 Рb для продукции 212Bi. Смола Pb Resin имеет свойства, аналогичные смоле Sr Resin, за исключением того, что при изготовлении смолы Pb Resin используется спирт с более высокой молекулярной массой, т. е. изодециловый спирт (см. Horwitz et al., Anal. Chim. Acta, 292:263-73 (1994. Наблюдалось, что смола PbResin обеспечивает возможность последующего выделения Bi из смолы, в то время как наблюдалось,что 212 Рb сильно задерживается смолой Sr Resin. Усовершенствованная смола Sr Resin, также имеющаяся в продаже от компании Eichrom Technologies,Inc., является даже еще более селективной. Данная разделительная среда именуется селективной смолойSuper Pb(Sr) и включает свободно текущие частицы, имеющие от примерно 5 до примерно 50 мас.%, бис 4,4' (5') [С 3-С 8-алкилциклогексан]-18-крон-6, такого как Dt-BuCH18C6, который проявляет соотношение распределения между н-октанолом и 1 М азотной кислотой (DKpон = [Кронорганич.]/[Кронводн.]) более чем приблизительно 103, а обычно от примерно 103 до примерно 106, диспергированного на инертном, пористом носителе,таком как полимерная смола (например, Amberchrom-CG71) или частицы двуокиси кремния. Разделительная среда лишена разбавителя и, в частности, лишена разбавителя, который: (i) нерастворим или имеет ограниченную (умеренную) растворимость в воде и (ii) способен растворять существенное количество воды, которая присутствует в смоле Sr Resin (см. патент США 6511603 Bl). Предпочтительные растворы для промывания и выделения, которые используются, также выбирают на основании материнских и дочерних радионуклидов и предполагаемого использования продукта. Читатель для иллюстративного обсуждения данной разделительной среды направляется к патенту США 5854968, выданному Horwitz et al. и патент США 5863439, выданному Dietz et al. Еще одна разделительная среда особенно полезна для разделения хаотропных анионов в водном растворе. Данная разделительная среда имеется в продаже от компании Eichrom Technologies, Inc. под обозначением АВЕС и включает частицы, имеющие множество ковалентно связанных групп -Х(СН 2 СН 2O)n-CH2CH2R, где X представляет О, S, NH или N-(CH2CH2O)m-R3, где m представляет собой число, имеющее среднюю величину от 0 до примерно 225, n представляет собой число, имеющее среднюю величину от примерно 15 до примерно 225, R3 представляет водород, C1-C2 алкил, 2-гидроксиэтил или CH2CH2R, a R выбран из группы, состоящей из -ОН, простого C1-С 10 гидрокарбилового эфира,имеющего молекулярную массу приблизительно до 1/10 молекулярной массы части -(СН 2 СН 2O)n-, карбоксилата, сульфоната, фосфоната и групп -NR1R2, где каждый из R1 и R2 представляет независимо водород, С 2-С 3 гидроксиалкил или C1-С 6 алкил, или -NR1R2 вместе образуют 5- или 6-членный циклический амин, имеющий 0 или 1 атом кислорода или 0 или 1 дополнительный атом азота в кольце. Разделительные частицы имеют процент СН 2O/мм 2 площади поверхности частиц больше, чем примерно 8000 и меньше, чем примерно 1000000. Иллюстративные хаотропные анионы включают простые анионы, такие как Вг 1- и I1- и анионные радикалы, такие как ТсO41-, ReO41-или IO31-. Хаотропный анион может также представлять собой комплекс катиона металла и галоидного или псевдогалоидного аниона. Особенно полезное отделение, которое можно осуществить с использованием данной разделительной среды, представляет собой выделение 99mTcO41- из водного раствора, который также содержит ионы материнского радионуклида 99 МоO42-. Дополнительные детали, касающиеся разделительной среды АВЕС и видов ее использования, можно найти в патентах США 5603834, 5707525 и 5888397. Иллюстративные хелатообразующие смолы включают тот материал, который известен как смолаChelex, которая имеется в продаже от компании Bio-Rad Laboratories, который включает множество лигандов иминодиацетата, и аналогичные лиганды могут реагировать с 4% имеющей форму бусин агарозой, которая имеется в продаже от компании Sigma Chamical Co., St. Louis, MO. В предпочтительном способе, который использует бусины разделительной среды, бусины носителя,которые содержат разделительную среду, упакованы в колонку. Когда раствор проходит через бусины,раствор может течь по бусинам, через них или вокруг них, вступая в тесный контакт с разделительной средой. Примеры Все кислоты относились к сорту металлических микроэлементов, а все другие химические соединения относились к сорту реагентов Американского химического общества и использовались при получении. Каждую из радиоактивных меток 207Bi и 133 Ва выпаривали до сухости дважды в концентрированномHNO3 и растворяли в 0,50 М HNO3 перед использованием. Во всех случаях использовали процедуры стандартного радиометрического анализа, и частоту импульсов корректировали на уровень фона. Экстракционные хроматографические материалы готовили с использованием общей процедуры,описанной ранее (см. Horwitz et al., Anal. Chem., 63:522-525 (1991. Вкратце, раствор 0,25 M окиси трин-октилфосфина (ТОРО) в н-додекане (0,78 г) растворяют приблизительно в 25 мл этанола и объединяют с 50-100 мкм смолы Amberchrom-CG71 (3,03 г) приблизительно в 25 мл этанола. Смесь вращают при комнатной температуре на роторном испарителе в течение приблизительно 30 мин, после чего этанол дистиллируют в вакууме. Полученное твердое вещество именуется смолой ТОРО и оно соответствует 20% (мас./мас.) загрузке 0,25 М ТОРО в н-додекане на Amberchrom-CG71. Модифицированную смолу ТОРО готовят аналогичным образом, за исключением того, что данный материал не содержит разбавитель н-додекана и диспергирующий растворитель представляет собой метанол, а не этанол. Смола ТОРО содержит эквимолярную смесь Суаnех-923 (смесь окисей н-алкилфосфина) и дипентил(пентил)фосфонат загружают до 40% на 50-100 мкм Amberchrom-CG71. Процентное содержание твердых веществ для катионообменной смолы Bio-Rad AGMP-50 опре- 17007452 деляют переносом части влажной смолы в тарированный флакончик и сушкой в печи при 110 С до тех пор пока не достигается постоянная масса. Каждый гравиметрический анализ выполняют тремя повторениями для обеспечения процентного содержания твердых веществ 48,6 (0,3)%. Все смолы хранят в плотно закрытых крышкой контейнерах и не дают контактировать с воздухом в течение любого продолжительного периода времени во избежание изменения процентного содержания твердых веществ. Все соотношения распределения сухой массы определяют радиометрически контактами единовременно загружаемого количества смол с требуемыми растворами при 25(2)С. Соотношения распределения сухой массы (Dw) определяют как где Аo = частота импульсов в растворе перед контактом со смолой, Af = частота импульсов в растворе после контакта со смолой, V = объем (мл) раствора, находящегося в контакте со смолой, mR = масса (г) влажной смолы, и процентное содержание твердых веществ обеспечивает возможность превращения в сухую массу смолы. Эксперименты по захвату единовременно загруженным материалом выполняли добавлением количеств (мкл) 133 Ва или 207Bi в 0,50 М HNO3 до 1,2 мл интересующего раствора, осторожно смешивая и удаляя аликвотное количество 100 мкл для подсчета импульсов -излучения (Аo). 1 мл остающегося раствора (V) добавляют к известной массе влажной смолы (mR) и центрифугируют в течение 1 мин. Затем смесь осторожно перемешивают (так, что смола лишь суспендируется в растворе) в течение 30 мин с последующим центрифугированием в течение 1 мин и еще 30-минутным перемешиванием. После 1 мин центрифугирования для осаждения смолы раствор забирают пипеткой и фильтруют через фильтр из политетрафторэтилена для удаления любых взвешенных частиц смолы. Затем аликвотное количество 100 мкл берут для подсчета импульсов -излучения (Af). Точность всех соотношений распределения сухой массы до двух значимых однозначных чисел. Количество смолы ТОРО в 0,20 М НСl загружали в виде суспензии в одноразовую пластиковую хроматографическую колонку Bio-Spin емкостью 1,2 мл (Bio-Rad Laboratories, Inc.) для получения объема слоя (BV) 0,5 мл. Пористую пластиковую фритту помещали поверх слоя для предотвращения его разрыва во время добавления элюата. Колонку кондиционируют элюированием 3,0 мл (6 BV) 0,20 М НСl с последующим гравитационным элюированием 2,0 мл (4 BV) 0,20 М НСl, с выбросами 133 Ва и 207Bi. Колонку в последующем промывают 2,0 мл (4 BV) 0,20 М, НСl, и 207Bi выделяют с использованием 2,0 мл(4 BV) 1,0 М ацетата натрия (NaOAc) в 0,20 М NaCl. Колоночные элюаты собирают в тарированные флакончики для подсчета импульсов -излучения и все объемы считают гравиметрически с использованием соответствующих плотностей раствора. Часть 20-50 мкм смолы Dipex 40% Р,Р'-бис(2-этилгексил)метилендифосфоновой кислоты на Amberchrom-CG71, Eichrom Technologies, Inc. (см. Horwitz et al., React. Funct. Polymers, 33:25-36 (1997 в 1,0M HNO3 загружают в виде суспензии в изготовленную на заказ пластиковую хроматографическую колонку для получения BV 0,16 мл. Пористые пластиковые фритты используют для удерживания смолы на месте во время хроматографических операций, которые проводили с использованием изготовленной на заказ автоматизированной хроматографической системой низкого давления. Колонку кондиционируют элюированием 4,0 мл (25 BV) 1,0 М HNO3 с последующим элюированием 2,0 мл (12,5 BV) 1,0 М HNO3 с выбросами 133 Ва и 207Bi при скорости потока приблизительно 0,25 мл/мин. Колонку в последующем промывали 2,0 мл (12,5 BV) 1,0 М HNO3 и 207Bi выделяют с использованием 2,0 мл (12,5 BV) 2,0 М НСl. Колоночные элюаты собирают в тарированные флакончики для подсчета импульсов -излучения, и все объемы считают гравиметрически с использованием соответствующих плотностей раствора. Как обсуждалось выше, использование излучения, испускающего - и 1-частицы, предоставляет большую перспективу для терапии микрометастатической карциномы и объемных образований в виде солидных опухолей (см. Whitlock et al., Ind, End. Chem. Res. 39:3135-3139 (2000); Hassfjell et al., Chem.Rev. 101:2019-2036 (2001); Imam, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 51:271-278 (2001); и McDevitt et al.,Science 294:1537-1540 (2001. Одним перспективным -излучателем, предложенным для использования при терапии рака, является 212Bi (см. Whitlock et al., Ind, End. Chem. Res. 39:3135-3139 (2000); Hassfjell etal., Chem. Rev. 101:2019-2036 (2001); и Imam, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 51:271-278 (2001, который образуется в виде части цепи распада урана-232 (232U), показанной на фиг. 4. Висмут-212 в настоящее время получают для использования элюированием из обычного генератора, в котором относительно длительно живущий (т.е. 3,66 д) материнский радионуклид 224Ra задерживается на катионообменной смоле, a 212Bi элюируется приблизительно 1-3 М НСl или смесями НСl и HI(1998. Радиолитическая деградация катионообменной смолы ограничивает полезный срок развертывания генератора 212Bi приблизительно до 2 нед (см. Mirzadeh et al., J. Radioanal. Nucl. Chem. 203:471-488(1998, и многоколоночный генератор с инверсией селективности может предоставить преимущества- 18007452 для очистки 212Bi. Цепь распада, ведущая к 212Bi, также представляет собой базовый тест для концепции многоколоночного генератора с инверсией селективности, и следующие подробные примеры нацелены на разработку нового генератора 212Bi. Исследование периодов радиоактивного полураспада, показанное на фиг. 4, показывает, что раствор 224Ra с t1/2 =3,66 дней хорошо подходит для того, чтобы служить в качестве материала радионуклидного источника для использования в фармацевтической радиологии. 212Bi можно экстрагировать из указанного раствора с использованием первичной разделительной колонки, селективной для Bi (III), в то же самое время обеспечивая возможность для элюирования Ra (II), Ро (IV) и Рb (II). В данном примере 212Bi самой вредной радионуклидной примесью является сравнительно длительно живущий остеотропный материнский радионуклид 224Ra, причем 212Pb (t1/2=10,64 ч) представляет несколько меньший повод для беспокойства. Поведение Ra (II) можно экстраполировать из исследований, использующих более легкий представитель того же рода Ва (II), и указанная химическая аналогия использована в обсуждении ниже. На фиг. 5 показан график зависимости Dw для Ва (II) и Bi (III) от [НСl] на смоле ТОРО, экстракционном хроматографическом материале, содержащем 0,25 М окись три-н-октилфосфина (ТОРО) в н-додекане при 20% загрузке на 50-100 мкм Amberchrom-CG71. Данный график показывает потенциал смолы ТОРО для отделения Bi (III) от Ва (II) и, по аналогии,вследствие их химической схожести, Ra (II), в диапазоне 0,04-0,4 М НСl. Заметно, что величины Dw менее чем 10, полученные в результате данных исследований контакта единовременно загружаемого количества радионуклида, указывают по существу на отсутствие сорбции данного анализируемого радионуклида (т.е., Ва (II) и, по аналогии, Ra (II), по существу не должны были бы задерживаться в условиях хроматографического элюирования). Работая в хроматографическом режиме, а не в режиме единовременно загружаемого количества радионуклида, используемого для получения данных на фиг. 5, можно достичь величины DF больше чем 103 для Ва (II) (и Ra (II из Bi (III). На фиг. 5 также показано, что Dw для Bi (III) уменьшается на обеих крайних точках концентрации НСl, что указывает на то, что концентрация НСl больше чем 1 М и буферизированный раствор для отделения радионуклида с рН=3-10 могут служить в качестве эффективных отделяющих агентов. Ввиду предложенного использования in vivo радионуклида и необходимости в его конъюгации с агентом биологической локализации, предпочтительны почти физиологические величины рН, поскольку сильно кислотная среда ингибирует реакцию конъюгации и может химически атаковать агент биологической локализации. Хроматографическое исследование выполняли для оценки эффективности отделения при низких концентрациях кислоты, в частности, отделения раствором ацетата натрия (NaOAc) при рН= 6,5. Хроматографическое отделение Ва (II) от Bi (III) с использованием модифицированной смолы TRPO (тесно связанной со смолой ТОРО, содержащей окись фосфина) показано на фиг. 6, и подтверждается принцип использования NaOAc при почти нейтральном рН для отделения Bi (III) от смолы TRPO. Фиг. 6 показывает, что Ва (II) элюируется первым свободным колоночным объемом загрузочного раствора 0,20 М НСl (как прогнозировалось для Dw менее чем 10 из фиг. 5) и постоянно уменьшается до фоновых уровней после промывания объемами приблизительно двух слоев 0,20 М НСl. Небольшое количество 207Bi (III) выявляют в колоночном элюате во время загрузки, но оно статистически незначимо при уровнях радиации, вдвое меньших, чем фоновые в окне 207Bi. Невозможно было выявить 133 Ва (II) в отделяющем растворе, включающем 1,0 М NaOAc в 0,20 М NaCl, который эффективно удаляет более чем 85%Bi (III) приблизительно в объеме двух слоев. Данное исследование подтверждает, что Bi (III) можно эффективно отделить от Ва (II) и удалить из модифицированных смол TRPO и ТОРО снижением концентрации кислоты от рН=0,70 (для 0,20 М НСl) до рН=6,5 (1,0 М NaOAc). Хроматограмма на фиг. 6 показывает, что смола TRPO дает DF Ва (II) (и Ra (II от Bi (III) примерно 103, и что данная смола может служить в качестве эффективной первичной разделительной колонки в многоколоночном генераторе с инверсией селективности. Однако для обеспечения высоко чистого продукта и для минимизации вероятности попадания в организм пациента материнских радионуклидов 224Ra и 212 Рb была разработана защитная колонка, которая обеспечивает возможность элюирования 212Bi (III),тогда как 224Ra (II) и 212 Рb (II) задерживаются. На фиг. 7 показана зависимость захвата Bi (III) на микропористой смоле обмена катионов сульфоновой кислоты от [Сl1-] при двух различных величинах рН. Концентрация Сl1- приблизительно 1 М дает анионные хлоркомплексы Bi (III) (например, BiCl41-, BiCl52- и т.д.), которые не задерживаются катионообменными смолами. В результате этого, величины Dw для Bi (III), показанные на фиг. 7, достаточно низкие, свидетельствуя о небольшой, если вообще происходящей, задержке анионных хлоркомплексов Bi(III) в хроматографических условиях. Сообщают, что задержка Ra (II) смолами обмена катионов сульфоновой кислоты в данном диапазоне рН достаточно высокая (см. Massart, "Nuclear Science Series, Radiochemical Techniques: CationExchange Techniques in Radiochemistry", NAS-NS3113; National Academy of Sciences (1971, что свидетельствует о том, что 224Ra (II) не элюировался бы из катионообменной защитной колонки и не загрязнял бы элюат 212Bi (III) в какой-нибудь значительной степени.- 19007452 Сообщают, что экстракция Рb (II) из растворов менее чем 1 М НСl нейтральными фосфорорганическими экстрагентами, аналогичными тем, которые используются в смолах ТОРО и TRPO первичной разделительной колонки, достаточно низкая (см. Sekine et al., Solvent Extraction Chemistry, Marcel Dekker,New York (1977. Предложенная защитная колонка с катионообменной смолой, показанная на фиг. 7,обеспечивает дополнительную очистку от 212 Рb (II) на основании наблюдения, что Рb (II) не образует анионные хлоркомплексы в какой-либо определяемой степени при [Сl1-] менее чем 1 М. Данное наблюдение подтверждают результаты экспериментов, сообщающие о том, что 212Bi (III), пo существу лишенный его непосредственного материнского радионуклида 212 Рb (II), можно элюировать из смол обмена катионов сульфоновой кислоты 0,5 М НСl (т.е. Рb (II) задерживается катионообменной смолой в данных условиях) (см. Hassfjell et al., Chem. Rev. 101:2019-2036 (2001); Mirzadeh et al., J. Radioanal. Nucl. Chem. 203:471-488 (1996); и Mirzadeh, Appl. Radiat. Isot. 49:345-349 (1998. Данные, представленные на фиг. 5-7, в сочетании с данными литературы по Рb (II), указывают на то, что 212Bi можно эффективно отделить от его материнских радионуклидов 224Ra и 212 Рb с использованием многоколоночного генератора с инверсией селективности на основании первичной разделительной колонки с нейтральным фосфорорганическим экстрагентом. На фиг. 8 представлена альтернатива модифицированной первичной разделительной колонке со смолой TRPO (фиг. 6) для отделения 212Bi (III) от 224Ra (II) и 212 Рb. Смола Dipex представляет собой экстракционный хроматографический материал, состоящий из 40% загрузки Р,Р'-бис(2-этилгексил)метилендифосфоновой кислоты на 20-50 мкм Amberchrom-CG71 (см. Horwitz et al., React. Funct. Polymers 33:25-36 (1997. Ha фиг. 8 показано, что Bi (III) сильно задерживается из 1,0 М HNO3 смолой Dipex,тогда как Ва (II) легко элюируется. Статистически значимые количества 207Bi (III) не были выявлены во время процедур загрузки и промывания, и промывание 1,0 М HNO3 привело уровни 133 Ва (II) к фоновым после объемов пяти слоев. Отделение 2,0 М НСl удаляет более чем 93% 207Bi (III) наряду с минимальным количеством 133 Ва (II) в объемах двух слоев. Использование хелатообразующей ионообменной смолыDipex в первичной разделительной колонке дает общие величины DF более чем 103, но все еще потребовало бы использования химии защитной колонки, как описано выше, для минимизации возможности загрязнения 212Bi продукта 224Ra и 212 Рb. Каждые из приведенных здесь патентов, заявок и статей включены в настоящее описание в качестве ссылки. Использование неопределенного артикля один или некий означает включение одного или более. Из предшествующего описания следует отметить, что многочисленные модификации и изменения могут производиться без отхода от истинной сущности и объема притязаний новых концепций изобретения. Следует понимать, что не предполагаются или не должны подразумеваться никакие ограничения в отношении конкретного проиллюстрированного варианта реализации. Описание предназначено для охвата прилагаемой формулой изобретения всех таких модификаций, которые подпадают под диапазон притязаний формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения раствора требуемого дочернего радионуклида, который по существу лишен примесей, содержащий этапы:(a) обеспечения контакта водного раствора материнских-дочерних радионуклидов, содержащего требуемый дочерний радионуклид, с первой разделительной средой, имеющей высокое сродство к требуемому дочернему радионуклиду, и низкое сродство к материнским и другим дочерним радионуклидам,причем указанные материнские и дочерние радионуклиды имеют различные (i) ионные заряды, (ii) плотности зарядов или (iii) оба указанных признака, когда они присутствуют в указанном растворе, и поддержание указанного контакта в течение периода времени, достаточного для того, чтобы указанный дочерний радионуклид был связан первой разделительной средой для образования разделительной среды,загруженной желательным дочерним радионуклидом, и лишенного требуемого дочернего радионуклида раствора материнских и дочерних радионуклидов;(b) удаления лишенного требуемого дочернего радионуклида раствора материнских и дочерних радионуклидов из разделительной среды;(c) десорбирования требуемого дочернего радионуклида из разделительной среды, загруженной требуемым дочерним радионуклидом, для формирования раствора требуемого дочернего радионуклида;(d) обеспечения контакта раствора требуемого дочернего радионуклида со второй разделительной средой, имеющей высокое сродство к материнскому радионуклиду и низкое сродство к указанному требуемому дочернему радионуклиду, и поддержания контакта в течение периода времени, который достаточен для того, чтобы указанный материнский радионуклид был связан со второй разделительной средой для формирования раствора по существу лишенного примеси требуемого дочернего радионуклида. 2. Способ по п.1, в котором указанный требуемый дочерний и материнский радионуклиды имеют различные ионные заряды. 3. Способ по п.1, в котором указанный требуемый дочерний и материнский радионуклиды имеют различные плотности заряда.- 20007452 4. Способ по п.1, в котором указанный требуемый дочерний и материнский радионуклиды имеют как различные ионные заряды, так и плотности заряда. 5. Способ по п.1, в котором фактор очистки требуемого дочернего радионуклида от примесей материнских радионуклидов указанной первой разделительной среды в условиях контакта превышает или равен 102. 6. Способ по п.1, в котором фактор очистки требуемого дочернего радионуклида от примесей материнских радионуклидов указанной второй разделительной среды в условиях контакта превышает или равен 102. 7. Способ по п.1, в котором комбинированный фактор очистки требуемого дочернего радионуклида от примесей материнских радионуклидов как для первой, так и для второй разделительной сред составляет от примерно 104 до примерно 1010. 9. Способ по п.1, в котором указанный требуемый дочерний и материнский радионуклиды имеют как различные ионные заряды, так и плотности заряда. 10. Способ по п.1, в котором указанный требуемый дочерний радионуклид выбирают из группы,состоящей из 90Y, 99mТс, 103Pd, 111In, 125I, 188Re, 201Tl, 47Sc, 212Bi, 213Bi, 211At и 223Ra. 11. Способ по п.1, в котором комбинированный фактор очистки требуемого дочернего радионуклида от примесей материнских радионуклидов как для первой, так и для второй разделительной сред составляет от примерно 104 до примерно 1010. 12. Способ по п.1, в котором требуемый дочерний радионуклид представляет собой 212Bi (III). 13. Способ по п.1, в котором один материнский радионуклид представляет собой 224Ra (II).